CN101090899B - 用作蛋白激酶抑制剂的2,5和2,6双取代的氮茚类似物 - Google Patents

用作蛋白激酶抑制剂的2,5和2,6双取代的氮茚类似物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)、(Ia)和(II)的化合物及其盐和生理功能衍生物，其中取代基-Y连接于氮茚的5-或6-位。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的2,5和2,6双取代的氮茚类似物
技术领域
本发明涉及用作药剂的通式(I)的氮茚(benzazole)或其盐或生理功能衍生物或立体异构体。本发明的化合物对于治疗与在哺乳动物，尤其是人中的细胞的异常和过度的增生相关的疾病是非常有用的。具体而言，它们用于治疗所有形式的癌症。
另外，还公开了制备所述氮茚衍生物的方法。
背景技术
蛋白激酶在调节细胞功能方面起到重要作用。其包括如细胞生长和分裂，细胞分化和细胞死亡的过程，以及许多其它的细胞活性。蛋白激酶催化磷酸酯残基从ATP转移到靶标蛋白质上，作为这种蛋白激酶介导的磷酸化的结果，靶蛋白改变了它们的三维结构并因而改变它们的生理功能。根据通过蛋白激酶而被磷酸化的氨基酸，这些酶被分成两类，所谓的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶。
基于人类基因工程，已知在人类中存在518种编码蛋白激酶样蛋白序列的DNA序列。在最近的约20年中，对于518个蛋白质中的一些，可知在它们相关的基因序列方面的改变(例如，点突变、缺失或基因扩增)导致相应蛋白激酶的细胞活性的病理改变。这对于涉及细胞增殖和细胞周期控制、涉及细胞存活和细胞死亡、涉及肿瘤血管生成和涉及形成肿瘤转移的蛋白激酶是特别正确的。
几种所谓的癌基因是病理上改性的基因，其以它们的原癌基因形式编码涉及正常的、生理学的细胞生长和分裂的调节的蛋白激酶。
由于蛋白激酶为细胞功能的关键调节子，和由于它们在细胞中可显示失调的酶活性，它们是用于开发治疗剂的有前景的靶标。在制药工业中有很多正在进行的药物探索课题，这些课题的靶标是识别蛋白激酶调节子。主要的焦点普遍地集中在涉及炎症和癌症的蛋白激酶，但除此以外，蛋白激酶还被普遍讨论作为在几乎每个疾病领域中的有前景的靶标。
在肿瘤领域中，第一个蛋白激酶抑制剂(Gleevec，Iressa)已经上市。另外，大量的蛋白激酶抑制剂目前处于临床开发的不同阶段。在大多数情况下，这些化合物或者为靶向EGF(表皮生长因子)受体的亚型或者是VEGF(血管内皮生长因子)受体的亚型。所有这些化合物已经被开发的靶标具有明确抑制一种特定的蛋白激酶，对此的证据是其干扰肿瘤进展的一种或四种主要的分子过程。这四种过程为：(1)细胞增殖/细胞周期控制，(2)程序性细胞死亡(凋亡)和细胞存活的调节，(3)肿瘤血管生成和(4)肿瘤转移。
本发明涉及氮茚衍生物，其可用于抑制涉及除了癌症以外的疾病的蛋白激酶，但其尤其用做抗肿瘤剂。这包括单一特异性蛋白激酶抑制剂，其优先抑制一种原因性参与肿瘤进展的蛋白激酶，但也包括所谓的多靶标蛋白激酶抑制剂，其抑制至少两种不同的蛋白质激酶，这两种不同的蛋白质激酶以两种或更多种肿瘤进展的不同的分子机制起作用。例如，这样的化合物可以是肿瘤血管生成的抑制剂和，另外，还是细胞凋亡的刺激剂。
多靶标蛋白激酶抑制剂的概念是新的途径，尽管开发“多元蛋白激酶抑制剂”的观点已经被J.Adams等人，Current Opinion in ChemicalBiology 6，486-492，2002所描述。其中描述了化合物，这些化合物同时抑制数种蛋白激酶，然而所有这些化合物涉及肿瘤进展的一种分子机制，即肿瘤血管生成。
在WO 2004085425中氮茚被描述为激酶抑制剂。在WO 9924035中描述了2-氨基苯并噻唑。这些化合物已经被公开发表于Das等人，Bioorg.Med.Chem.Lett 13，2003，2587-2590中和Das等人，Bioorg.Med.Chem.Lett 13，2003，2145-2149中。在WO 2000061580中，苯并咪唑基和苯并噁唑基乙酰基氨基吡啶基丁酸酯被描述为整联蛋白拮抗剂。在WO 9940072中描述了用作抗凝剂的五元的苯并稠合的杂环。
本发明的目的通过独立权利要求的教导而解决。本发明另外有利的特点、方面和细节由本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例可知。考虑到目前对于与如下蛋白激酶相关的多数疾病状况可利用的治疗选择是缺乏的，仍非常需要抑制这些蛋白质靶标的新型治疗剂，所述多数疾病状况相关的蛋白激酶如ABL1、ACV-R1、AKT1、AKT2、AKT3、ARK5、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、B-RAF、BRK、CDC42BPB、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CHK1、CK2、COT、CSK、DAPK1、EGF-R、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERBB2、ERBB4、FAK、FGF-R1、FGF-R3、FGF-R4、FGR、FLT3、GSK3-β、HCK、IGF 1-R、IKK-β、IKK-ε、INS-R、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNK3、KIT、LCK、LYN、MAPKAPK5、MET、MST4、MUSK、NEK2、NEK6、NLK、PAK1、PAK2、PAK4、PBK、PCTAIRE 1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDK1、PIM1、PIM2、PKC-α、PKC-β1、PKC-β2、PKC-δ、PKC-ε、PKC-η、PKC-γ、PKC-ι、PKC-μ、PKC-θ、PKC-ζ、PLK1、PRK1、RET、ROCK2、S6K、SAK、SGK1、SGK3、SNK、SRC、SRPK2、SYK、TGFB-R1、TIE2、TSF1、TSK2、TTK、VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3、VRK1、WEE1、YES、ZAP70，尤其相关的蛋白激酶如，EGF-R(细胞增殖)、ERBB2(细胞增殖)、PDGFR(细胞增殖)、FLT3(细胞增殖)、Aurora-A(细胞周期控制)、Aurora-B(细胞周期控制)、IGF1-R(细胞凋亡)、VEGF-R2(血管生成)、VEGF-R3(血管生成)、TIE2(血管生成)、EPHB4(血管生成)、FAK(转移)和SRC激酶(转移)。
在此描述的氮茚衍生物为蛋白激酶抑制剂的新类别，其显示不同的蛋白激酶的抑制作用，其每一种都可归于肿瘤发展的四种分子机制中的一种。
本发明涉及通式(I)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体，
                          式(I)
其中
取代基-Y-R1连接于氮茚的5-或6-位；
X独立地表示S、O、SO或SO2；
Y独立地表示S、O、NR2、SO或SO2；
A独立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←值连接于R3的点；
R2独立地表示H、烷基、环烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、-CN、羟基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R3独立地表示H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R4独立地表示H、-COR6、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、烷基、环烷基、烷氧基、-NH2、烷基氨基、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烷基硫代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R5独立地表示H、烷基、环烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、-CN、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R6a独立地表示H、烷基、环烷基、-NR8NR2R9、-ONR8R9、-NR8OR9、芳基或杂芳基；
R6独立地表示H、烷基、环烷基、-NR8R9、-NR8NR2R9、-ONR8R9、-NR8OR9、芳基或杂芳基；
R7独立地表示H、烷基、环烷基或烷氧基；
R8独立地表示H、烷基、环烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R9独立地表示H、烷基、环烷基、-COR6、-SOR6、-SO2R6、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R1独立地表示如下基团中的一种：
其中*表示连接的点；
Z独立地表示O、NR8或S；
R12独立地表示H、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、杂芳基、-NR8aR9a或-X2R16；
R8a独立地表示H、烷基、环烷基、-COR6a、-SOR6、-SO2R6、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R9a独立地表示H、烷基、环烷基、-COR6a、-SOR6、-SO2R6、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R13独立地表示H、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、杂芳基、-NR8aR9a或-X2R16；
R14独立地表示H、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、杂芳基、-NR8aR9a或-X2R16；
R15独立地表示H、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、杂芳基、-NR8aR9a或-X2R16；
R17独立地表示H、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、杂芳基、-NR8aR9a或-X2R16；
X2独立地表示直接键合、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8SO2-或-NR8a-；
R16独立地表示H、烷基、环烷基、-SOR6、-SO2R6、-OCH3、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或如下基团中的一种：
其中*表示连接的点；
m独立地表示整数1-3；
L不存在或表示选自亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基的二价键接基团，其中一个或多个(-CH2-)基团可被氧或NR8替代，并且其中一个或多个碳原子可独立地被一个或两个选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、膦酰基氧基(phoshonooxy)或膦酰基氧基烷基(phoshonooxyalkyl)的取代基取代；
X3独立地表示-COOH、-COO烷基、-OH、-SH、-SO3H或-SO2NR8R9；
R18独立地表示H、膦酰基氧基或膦酰基氧基烷基；
R19独立地表示H、烷基、环烷基、烷基氨基或烷氧基；
附加条件是排除如下化合物：
N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-3-苯基-丙酰胺、N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺、2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺、2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基-氧基)-5-氟-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺；
烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基，优选一至五个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或直链或支链的C2-C6-炔基，其可被被一个或多个取代基R′取代；
所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基残基可选自如下基团：
-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
R′独立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烷基、-NO2、-N R″-SO2-卤代烷基、-N R″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR″-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羟基烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷基或杂芳基；
R″独立地表示H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基烷基；
亚烷基指二价直链或支链C1-C6亚烷基，优选一至五个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6亚烯基，或直链或支链的C2-C6-亚炔基，其可被被一个或多个取代基R′取代；
亚环烷基指包含三至八个碳原子，优选四至八个碳原子的二价非芳族环体系，其中在所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR″，R″为如上所定义的；
亚杂环基指3至8元二价杂环非芳族基团，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，其中该亚杂环基可被稠合到另一个非芳族环上并可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
亚芳基指具有五至十五个碳原子的芳族二价基团，其可被一个或多个取代基R′取代，并可被稠合至另一个芳族环上，其中R′为如上所定义的；
亚杂芳基指二价5或6元杂环基团，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，其中该亚杂环基可被稠合到另一个芳族环上并可被以一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
环烷基指包含三至八个碳原子，优选四至八个碳原子的非芳族环体系，其中在所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR″，R″为如上所定义的；所述C3-C8环烷基残基可以选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；
烷氧基指O-烷基，所述烷基为如上所定义的；所述烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烷基硫代基团指S-烷基，所述烷基为如上所定义的；
卤代烷基指被一个至五个卤素原子取代的烷基，所述烷基为如上所定义的；所述卤代烷基优选为-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烷基指“HO-烷基”基团，所述烷基为如上所定义的；
卤代烷氧基指被一个至五个卤素原子取代的烷氧基，所述烷基为如上所定义的；所述卤代烷氧基优选为-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烷基氨基指“(HO-烷基)2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基为如上所定义的；
烷基氨基指“NH-烷基”或“N-二烷基”基团，所述烷基为如上所定义的；
卤素基团为氟、氯、溴或碘；
芳基指具有五至十五个碳原子的芳族基团，其可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；所述芳基优选为苯基、-邻-C6H4-R′、-间-C6H4-R′、-对-C6H4-R′、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基指包含至少一个如O、N、S的杂原子的5元或6元杂环基团。该杂环基团可被稠合于另一个芳族环。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-引哚基、1-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基(quinoxazolinyl)、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、或四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫杂四氮杂茚、硫杂三氮杂茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、三唑并哒嗪基团。这些杂环基团可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
膦酰基氧基为-O-P(＝O)(OH)2或其盐；
膦酰基氧基烷基指-烷基-O-P(＝O)(OH)2或其盐，烷基为如上所定义的。
本发明还涉及通式(Ia)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体，
                   式(Ia)
其中
取代基-Ya-R1a连接于氮茚的5-或6-位；
Xa独立地表示S、O、SO或SO2；
Ya独立地表示S、NR2、SO或SO2；
Aa独立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←指连接于R3的点；
R1a独立地表示如下基团中的一种：
其中*表示连接的点；
R11独立地表示H、-NHR8a或如下基团中的一种：
或
其中*表示连接的点；
R13a独立地表示H、卤素、硝基、三氟甲基、烷基、-NR8aR9a或-X2R16；
R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R12、R13、R16或X2为如上所定义的；
烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基，优选一至五个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或直链或支链的C2-C6-炔基，其可被一个或多个取代基R′取代；
所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基残基可选自如下基团：
-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
R′独立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烷基、-NO2、-N R″-SO2-卤代烷基、-NR″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR″-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羟基烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷基或杂芳基；
R″独立地表示H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基烷基；
亚烷基指二价直链或支链C1-C6亚烷基，优选一至五个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6-亚烯基，或直链或支链的C2-C6-亚炔基，其可被一个或多个取代基R′取代；
亚环烷基指包含三至八个碳原子，优选四至八个碳原子的二价非芳族环体系，其中在所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR″，R″为如上所定义的；
亚杂环基指3至8元二价杂环非芳族基团，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，其中该亚杂环基可被稠合到另一个非芳族环上并可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
亚芳基指具有五至十五个碳原子的芳族二价基团，其可被一个或多个取代基R′取代，并可被稠合至另一个芳族环上，其中R′为如上所定义的；
亚杂芳基指二价5或6元杂环基团，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，其中该亚杂环基可被稠合到另一个芳族环上并可被以一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
环烷基指包含三至八个碳原子，优选四至八个碳原子的非芳族环体系，其中在所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR″，R″为如上所定义的；所述C3-C8环烷基残基可以选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；
烷氧基指O-烷基，所述烷基为如上所定义的；所述烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烷基硫代基团指S-烷基，所述烷基为如上所定义的；
卤代烷基指被一个至五个卤素原子取代的烷基，所述烷基为如上所定义的；所述卤代烷基优选为-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烷基指“HO-烷基”基团，所述烷基为如上所定义的；
卤代烷氧基指被一个至五个卤素原子取代的烷氧基，所述烷基为如上所定义的；所述卤代烷氧基优选为-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烷基氨基指“(HO-烷基)2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基为如上所定义的；
烷基氨基指“NH-烷基”或“N-二烷基”基团，所述烷基为如上所定义的；
卤素基团为氟、氯、溴或碘；
芳基指具有五至十五个碳原子的芳族基团，其可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；所述芳基优选为苯基、-邻-C6H4-R′、-间-C6H4-R′、-对-C6H4-R′、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基指包含至少一个如O、N、S的杂原子的5元或6元杂环基团。该杂环基团可被稠合于另一个芳族环。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、或四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫杂四氮杂茚、硫杂三氮杂茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、三唑并哒嗪基团。这些杂环基团可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
膦酰基氧基为-O-P(＝O)(OH)2或其盐；
膦酰基氧基烷基指-烷基-O-P(＝O)(OH)2或其盐，烷基为如上所定义的。
本发明还涉及通式(II)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体，
                    式(II)
其中
取代基-Yb连接于氮茚的5-或6-位；
Xb独立地表示S、O、SO或SO2；
Yb独立地表示S、NR2、SO或SO2；
Ab独立地表示←CO-、←CS-、←SO-、←SO2-、←CO2-、←CONR8-、←NR8CO-、←NR8CONR9-、←NR8COO-、←NR8NR9CO-、←NR8OCO-、←ONR8CO-或←NR8SO2-，其中←值连接于R3的点；
R4b独立地表示H、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、烷基、环烷基、烷氧基、-NH2、烷基氨基、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烷基硫代、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
R2、R3、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R11、R12、R16、X2为如上所定义的；
烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基，优选一至五个碳原子的直链或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或直链或支链的C2-C6-炔基，其可被一个或多个取代基R′取代；
所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基残基可选自包括如下基团：
-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
R′独立地表示H、-CO2R″、-CONHR″、-CR″O、-SO2NR″、-NR″-CO-卤代烷基、-NO2、-N R″-SO2-卤代烷基、-NR″-SO2-烷基、-SO2-烷基、-N R″-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫代、羟基烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷基或杂芳基；
R″独立地表示H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基烷基；
亚烷基指二价直链或支链C1-C6亚烷基，优选一至五个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6-亚烯基，或直链或支链的C2-C6-亚炔基，其可被一个或多个取代基R′取代；
亚环烷基指包含三至八个碳原子，优选四至八个碳原子的二价非芳族环体系，其中在所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR″，R″为如上所定义的；
亚杂环基指3至8元二价杂环非芳族基团，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，其中该亚杂环基可被稠合到另一个非芳族环上并可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
亚芳基指具有五至十五个碳原子的芳族二价基团，其可被一个或多个取代基R′取代，并可被稠合至另一个芳族环上，其中R′为如上所定义的；
亚杂芳基指二价5或6元杂环基团，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，其中该亚杂环基可被稠合到另一个芳族环上并可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
环烷基指包含三至八个碳原子，优选四至八个碳原子的非芳族环体系，其中在所述环中的一个或多个碳原子可被基团E取代，E为O、S、SO、SO2、N或NR″，R″为如上所定义的；所述C3-C8环烷基残基可以选自-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-环-C7H13、-环-C8H15、吗啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；
烷氧基指O-烷基，所述烷基为如上所定义的；所述烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；
烷基硫代基团指S-烷基，所述烷基为如上所定义的；
卤代烷基指被一个至五个卤素原子取代的烷基，所述烷基为如上所定义的；所述卤代烷基优选为-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烷基指“HO-烷基”基团，所述烷基为如上所定义的；
卤代烷氧基指被一个至五个卤素原子取代的烷氧基，所述烷基为如上所定义的；所述卤代烷氧基优选为-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″表示F、Cl、Br或I，优选F；
羟基烷基氨基指“(HO-烷基)2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基为如上所定义的；
烷基氨基指“HN-烷基”或“N-二烷基”基团，所述烷基为如上所定义的；
卤素基团为氟、氯、溴或碘；
芳基指具有五至十五个碳原子的芳族基团，其可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；所述芳基优选为苯基、-邻-C6H4-R′、-间-C6H4-R′、-对-C6H4-R′、1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基指包含至少一个如O、N、S的杂原子的5元或6元杂环基团。该杂环基团可被稠合于另一个芳族环。例如，该基团可选自噻二唑、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吖啶基、吩嗪基、咔唑基、吩噁嗪基、中氮茚、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-异吲哚基、3-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、6-异吲哚基、7-异吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、4-二氢吲哚基、5-二氢吲哚基、6-二氢吲哚基、7-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基、苯并三唑-7-基、苯并三嗪、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹噁唑啉基、噌啉、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、或四氢异喹啉基、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、硫杂四氮杂茚、硫杂三氮杂茚、异噻唑并吡嗪、异噻唑并嘧啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、三唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、三唑并嘧啶、三唑并哒嗪基团。
这些杂环基团可被一个或多个取代基R′取代，其中R′为如上所定义的；
膦酰基氧基为-O-P(＝O)(OH)2或其盐；
膦酰基氧基烷基指-烷基-O-P(＝O)(OH)2或其盐，烷基为如上所定义的。
本发明还提供包含游离形式或药学可接受的盐和生理功能衍生物形式的式(I)的化合物，以及用于其的药学可接受的稀释剂和载体的药物组合物。
本文中使用的术语“生理学功能衍生物”指这样的化合物，其本身不是药学活性的，但在体内，即在给药所述化合物的对象中，被转化成它们的药学活性形式。生理功能衍生物的例子为前药，如在本申请中如下描述的那些。
本发明的化合物的前药包括但不限于：在体内转化成相应的活性醇的酯，在体内转化成相应的活性酸的酯，在体内转化成相应的活性胺的亚胺，在体内代谢成相应的活性羰基衍生物(例如，醛或酮)的亚胺，在体内脱羧成活性胺的1-羧基-胺，在体内通过磷酸酶去磷酸化成活性醇的磷酰基氧基化合物，和分别代谢成相应的活性胺或酸的酰胺。
本文中所用的术语“立体异构体”指具有至少一个立体中心(stereogenic center)的化合物，其可以是R或S构型。必须理解的是在具有多于一个的立体中心的化合物中，所述立体中心彼此相互独立的可以是R或S构型的。本文中所用的术语“立体异构体”还指本文中所述的具有光学活性的酸或碱的化合物的盐。
另外，本发明提供用于制备如式(I)的化合物的本发明的化合物的方法。
式(I)、式(Ia)和式(II)的化合物可以通过多种方法获得。用于合成式(I)的化合物的一种可能包括将式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应的步骤，其中在式(VII)中，R3、R4、R5、A、X和Y为如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中的定义，在式(VIII)中，R1为如上的定义并且LG包含离去基团，如Cl、Br和I。可以应用亲核取代或钯催化的交联。如果Y＝NR2，R2可以在加上R1之前或之后被加上。
另一条合成式(I)、式(Ia)和式(II)的化合物的方法包括向式(IX)的化合物加成R5，其中R1、R4、X和Y为如上式(I)、式(Ia)和式(II)所定义的，随后通过与酰氯、羧酸、磺酰氯或异氰酸酯反应的步骤，或者反之亦然。
      式(IX)                                           式(I)
式(IX)的化合物可通过将式(X)的化合物与式(VIII)的化合物反应而合成，其中在式(X)中，R4、X和Y为如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中所定义的，在式(VIII)中，R1为如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中所定义的，并且LG包含离去基团，如Cl、Br和I。可以应用亲核取代或钯催化的交联。氮茚的2-氨基的保护(例如，Boc保护)可能是必要的。如果Y＝NR2，R2可以在加上R1之前或之后被加上。
式(VII)的化合物，其中Y＝NH，其可通过式(XI)的化合物的还原而合成，其中在式(XI)中，R3、R4、R5、A和X为如上在式(I)、式(Ia)和式(II)中所定义的。例如可以施用多相催化氢化。
      式(XI)                                           式(VII)，
                                                      其中Y＝NH
式(XI)的化合物可以通过向式(XII)的化合物加上R5，其中在式(XII)中，R4和X为如上所定义的，然后与酰氯、羧酸、磺酰氯或异氰酸酯反应而合成，或者反之亦然。
      式(XII)                                         式(XI)
本发明优选的实施方案为式(III)的化合物，
                       式(III)
其中Y连接于氮茚的5或6位；
A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15为如上在式(I)中定义的。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中R12和R15为H，并且R13和R14独立地表示可以被取代的O-烷基。
本发明更优选的实施方案为式(III)的化合物，其中X独立地表示S或O；Y表示NH；A独立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R3为任选取代的芳基或杂芳基，R5、R12和R15为H；R13和R14为可以被取代的-O-烷基。
本发明另一个优选的实施方案为式(IV)的化合物，
                     式(IV)
其中Y连接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13为如上在式(I)中的定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(V)的化合物，
                     式(V)
其中Y连接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R12、R13、R14、R15为如上在式(I)中的定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(VI)的化合物，
                     式(VI)
其中Y连接于氮茚的5或6位；A、X、Y、R3、R4、R5、R16为如上在式(I)中的定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其为其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-，R3表示任选取代的芳基或杂芳基；R5表示H的化合物。
本发明更优选的实施方案为式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的5位，X独立地表示S或O；Y表示NH；A独立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指连接于R3的点，R3为任选取代的芳基或杂芳基，R5、R12和R15为H；R13和R14为可以被取代的-O-烷基。
本发明更优选的实施方案为式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的6位，X独立地表示S或O；Y表示NH；A独立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指连接于R3的点，R3为任选取代的芳基或杂芳基，R5、R12和R15为H；R13和R14为可以被取代的-O-烷基。
本发明更优选的实施方案为式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的5位，X独立地表示S或O；Y表示NH；A独立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指连接于R3的点，R3为任选取代的苯基，R5、R12和R15为H；R13和R14为可以被取代的-O-烷基。
本发明更优选的实施方案为式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的6位，X独立地表示S或O；Y表示NH；A独立地表示-CO-或←NHCO-，其中←指连接于R3的点，R3为任选取代的苯基芳基或杂芳基，R5、R12和R15为H；R13和R14为可以被取代的-O-烷基。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中R3为任选取代的芳基或杂芳基。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中R3为任选取代的苯基。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的5位。
本发明另一个优选的实施方案为式(I)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的6位。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中R3为任选取代的芳基或杂芳基。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中R3为任选取代的苯基。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的5位。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的6位。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中X表示S；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其中X表示O；Y表示NH；A表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(III)的化合物，其为其中X表示O；Y表示NH；A表示-CO-，R3表示任选取代的芳基或杂芳基；R5表示H的化合物。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ia)的化合物，其中Xa表示S；Ya表示NH；Aa表示CO-；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ia)的化合物，其中Xa表示S；Ya表示NH；Aa表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ia)的化合物，其中R3为任选取代的芳基或杂芳基。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ia)的化合物，其中R3为任选取代的苯基。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ia)的化合物，其中-Ya-R1a取代基连接于氮茚的5位。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ia)的化合物，其中-Ya-R1a取代基连接于氮茚的6位。
本发明另一个优选的实施方案为式(II)的化合物，其中Xb表示S；Yb表示NH；Ab表示-CO-；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(II)的化合物，其中Xb表示S；Yb表示NH；Ab表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点；R5表示H。
本发明另一个优选的实施方案为式(II)的化合物，其中R3为任选取代的芳基或杂芳基。
本发明另一个优选的实施方案为式(II)的化合物，其中R3为任选取代的苯基。
本发明另一个优选的实施方案为式(II)的化合物，其中-Yb-取代基连接于氮茚的5位。
本发明另一个优选的实施方案为式(II)的化合物，其中-Yb-取代基连接于氮茚的6位。
另一个优选的实施方案为包含一和多种本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的组合物。
本发明的化合物可与无机酸或有机酸或无极碱或有机形成盐。药学可接受的盐的例子包括但不限于无毒无机或有机盐，如得自乙酸的乙酸盐、得自乌头酸的乌头酸盐、得自抗坏血酸的抗坏血酸盐、得自苯甲酸的苯甲酸盐、得自肉桂酸的肉桂酸盐、得自柠檬酸的柠檬酸盐、得自embonic acid的embonate、得自庚酸的庚酸盐、得自甲酸的甲酸盐、得自富马酸的富马酸盐、得自谷氨酸的谷氨酸盐、得自乙醇酸的乙醇酸盐、得自盐酸的盐酸盐、得自氢溴酸的氢溴酸盐、得自乳酸的乳酸盐、得自马来酸的马来酸盐、得自丙二酸的丙二酸盐、得自扁桃酸的扁桃酸盐、得自甲基磺酸的甲基磺酸盐、得自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、得自硝酸的硝酸盐、得自高氯酸的高氯酸盐、得自磷酸的磷酸盐、得自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、得自水杨酸的水杨酸盐、得自山梨酸的山梨酸盐、得自硬脂酸的硬脂酸盐、得自琥珀酸的琥珀酸盐、得自硫酸的硫酸盐、得自酒石酸的酒石酸盐、得自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。
膦酰基氧基和膦酰基氧基烷基基团的盐可以是与碱金属离子，例如钠或钾形成的那些盐，或者与碱土金属离子，例如钙或镁形成的那些盐，或与锌离子形成的那些盐。
这些本发明的化合物的盐可以是无水的或溶剂化的。这些盐可以通过本领域技术人员已知并描述于现有技术中的方法制备。
其它的盐，如得自草酸的草酸盐，其被认为不是药学可接受的，也可适合作为制备本发明的化合物或其药学可接受的盐或其生理功能衍生物或立体异构体的中间体。
本发明的化合物和用其制备的药剂通常用于治疗细胞增殖紊乱，用于治疗或预防免疫性疾病和状况(例如，炎性疾病、神经免疫性疾病、自身免疫性疾病等)。
本发明的化合物用于治疗由恶性细胞，如所有形式的实体瘤、白血病和淋巴瘤的增殖导致的疾病。因此，本发明的化合物和用其制备的药剂通常用于调节细胞活性、细胞增殖、细胞生存、细胞分化、细胞周期、细胞成熟和细胞死亡，或用于诱导代谢的全身性改变，如糖、脂质或蛋白质代谢的改变。它们还可用于在由例如有毒物质、辐射、免疫疗法、生长缺陷、营养不良、吸收不良、免疫失调、贫血等导致的细胞的消耗和破坏之后支持细胞产生更新(cell generation poiesis)，包括血细胞生长和发生(prohematopoietic效应)，或者用于提供组织发生和降解的治疗控制，以及细胞和组织的维持以及血细胞体内平衡的治疗改变。
这些疾病和状况包括但不限于癌症，如血液性的(例如白血病、骨髓瘤)，或淋巴瘤(例如，霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤)，或实体瘤(例如乳房、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、结肠直肠、泌尿生殖器、胃肠、皮肤、胰腺、脑、子宫、结肠、头颈、和卵巢的肿瘤，黑色素瘤、星形细胞瘤、小细胞肺癌、胶质瘤、基底细胞和鳞状细胞癌、肉瘤，如Kaposi′s肉瘤和骨肉瘤)。
本发明的其它方面涉及氮茚衍生物作为新型制药活性剂，尤其用于制备治疗可通过抑制一种或数种激酶或磷酸酶而治愈或缓解的疾病的药物组合物。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于通过抑制一种或多种激酶而治疗和/或预防疾病，其中所述的激酶如：Aurora A、Aurora B、EGF-R、ERBB2、IGF1-R、PDGFR、FLT3 VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、Tie2、FAK和SRC。
如果需要，本发明的化合物或其药学可接受的盐或生理功能衍生物或立体异构体与合适的佐剂和添加剂一起用于制备用于治疗或预防如下疾病的药剂，所述疾病的特征在于角化细胞和/或T细胞的过度增殖，尤其是炎性紊乱和免疫紊乱，优选选自Addison氏病、斑秃、强直性脊柱炎、溶血性贫血(溶血性贫血症)、恶性贫血(恶性贫血症)、口疮、口疮性口炎、关节炎、动脉硬化紊乱、骨关节炎、类风湿性关节炎、aspermiogenese、支气管哮喘、自身免疫性哮喘、自身免疫性溶血、Bechet氏病、Boeck氏病、炎性肠病、Burkitt氏淋巴瘤、Crohn氏病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎(colitis ulcerosa)、Coeliac氏病、冷球蛋白血症、疱疹样皮炎、皮肌炎、胰岛素依赖性I型糖尿病、儿童糖尿病、特发性尿崩症、胰岛素依赖型糖尿病mellisis、自身免疫性脱髓鞘病、Dupuytren氏挛缩、脑脊髓炎、变应性脑脊髓炎性(encephalomyelitisallergica)、晶体过敏眼炎(endophthalmia phacoanaphylactica)、变应性肠炎(enteritis allergica)、自身免疫性肠病综合症、麻风结节性红斑、特发性面神经麻痹、慢性疲劳综合症、风湿热(febris rheumatica)、肾小球肾炎、Goodpasture氏综合症、Graves氏病、Harnman-Rich氏病、桥本氏病、桥本氏甲状腺炎、突发性耳聋、感觉神经性耳聋、慢性肝炎(hepatitis chronica)、Hodgkin氏病、阵发性血红蛋白尿(haemoglobinuria paroxysmatica)、性腺机能减退、局部性回肠炎(ileitisregionalis)、虹膜炎、白血球减少症、白血球过多症、播散性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、恶性淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无力、贯穿性脊髓炎、原发性特发性粘液水肿、肾病、眼炎symphatica(ophthalmia symphatica)、肉芽肿睾丸炎(orchitisgranulomatosa)、胰腺炎、天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、慢性原发性多关节炎(polyarthritis chronica primaria)、多肌炎、急性多神经根炎(polyradiculitis acuta)、银屑病、紫癜、坏疽性脓皮症、Quervain氏甲状腺炎、Reiter氏综合症、结节病、共济失调性硬化、渐进性全身硬化、巩膜炎、硬皮病、多发性硬化、弥散性硬化、获得性spenic萎缩症、由于antispermatozoan抗体导致的不育症、血小板减少、特发性血小板减少性紫癜、胸腺瘤、急性前葡萄膜炎、白癫风、AIDS、HIV、SCID和与埃-巴病毒相关的疾病，如Sjorgren氏综合症，与病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤、寄生病，如利什曼虫病，和免疫抑制性疾病状态，如同种异体移植物移植后的病毒感染、AIDS、癌症、慢性活性肝炎糖尿病、中毒性休克(toxic chock)综合症和食物中毒。
本发明的治疗意于指完全或部分使疾病复原、预防疾病或缓和疾病或使给定疾病的进展停止。
本发明的化合物可进一步用于在人和动物中由原生动物感染导致的疾病。
本发明的化合物还可用于病毒感染或其它由例如卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)导致的感染。
另外，本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，该方法包含给药有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其生理功能衍生物或立体异构体。
本发明的化合物及其药学可接受的盐可对动物，优选对哺乳动物，和特别是对人给药，本身作为治疗剂，作为与彼此之间的混合物或以药物制品的形式，其允许肠道或非肠道使用并包含除了常规药学上无毒的赋形剂和添加剂之外的有效量的本发明的至少一种化合物或其盐作为活性成分。
包含本发明化合物的药剂的制备和它们的应用可根据公知的药学方法进行
尽管用于治疗的本发明的化合物可以以原料化合物的形式给药，但优选任选以在药物组合物中生理学可接受的盐的形式与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物辅助物一起引入所述活性成分。所述化合物的这些盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选的实施方案中，本发明提供药剂，其包含本发明化合物或其药学可接受的盐或生理功能衍生物或立体异构体与一种或多种其药学可接受的载体，和任选地，其它治疗和/或预防成分。所述一种或多种载体在与所述制品的其它成分相容性和不损害其受体方面必须是“可接受的”。
本发明的药剂可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻腔、局部、含服、舌下、经皮、阴道或非肠道(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或灌注)给药的那些，或以适合于通过吸入或吹入给药，包括粉末和液体气雾剂给药，或通过缓释系统的那些。缓释系统的合适的例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是有形物体，例如膜或微胶囊的形式。
为了从本发明的化合物制备药剂，和药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制品包粉末、片剂、丸剂、胶囊剂、扁形胶囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种起到稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的作用的物质。
在粉末中，所述载体为精细分散的固体，其为具有精细分散的活性成分的混合物。在片剂中，所述活性成分以适当比例与具有必要粘合能力的载体一起混合并压缩成希望的形状和大小。适当的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制品”意于包括所述活性化合物与作为载体的包封材料，如提供胶囊的制剂，其中在所述胶囊中所述活性成分与或不与所述载体一起被载体包围，其因此与之关联。类似地，包括扁形胶囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊剂、丸剂、扁形胶囊剂和锭剂可被作为适合于口服给药的固体形式使用。
为了制备栓剂，将低熔点的蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂首先融化并将所述活性成分均匀地分散于其中，例如通过搅拌。然后将该熔融的均质混合物倒入到适当大小的模具中，使其冷却并因此固化。适合于阴道给药的组合物可以包含除了活性成分外的如本领域已知的适当的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷剂的形式存在。液体制品包括溶剂、悬浮剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，非肠道注射液体制品可被配制为在含水聚乙二醇溶液中的溶液剂。
本发明的化合物因此可被配制成用于非肠道给药(例如，通过如推注或持续灌注)的制品，并可以以单位剂量形式存在于在安瓿瓶、预装填的注射器、小体积灌注中，或者在具有添加的防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采取例如在油或水性媒介物中的悬浮剂、溶液剂或乳剂的形式，并可以包含成形剂(formulation agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以是粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过冻干法从溶液中获得，其在使用之前用适当的媒介物，例如无菌、无致热源的水构建。
适合于口服使用的水溶液可通过将所述活性组分溶解于水中并随所需地加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。适合于口服使用的水性悬浮剂可通过将精细分散的活性组分与具有粘性材料如天然或合成胶质、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂一起分散水中而制备。
还包括在使用之前即刻要被转化为用于口服给药的液体形式制品的固体形式制品。这些液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。这些制品除了所述活性组分外，可包括着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
在本发明尤其优选的实施方案中，所述药剂被局部给药。这降低了可能的副作用和将必须的治疗限制于染病的那些区域。
优选地，将所述药剂制备成软膏剂、凝胶剂、糊剂、乳剂、洗剂、泡沫剂、混合相的霜剂或两亲乳液体系(油/水-水/油混合相)、脂质体、传递体、糊剂或粉末的形式。
软膏剂和霜剂可以例如通过加入合适增稠剂和/或胶凝化剂用水性基或油性基配制成制品。洗剂可用水基或油基配制并通常将还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适用于在口腔中局部给药的组合物包括含有在调味基质通常如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性剂的锭剂；含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性组分的药锭；和包含在适当液体载体中的活性组分的漱口水。
将溶液剂或悬浮剂通过常规方法，例如用点滴器、吸液管或喷雾器直接施加到鼻腔中。所述组合物可以单或多剂量形式提供。在点滴器或吸液管的后者的情况下，这可以通过患者给药适当的预定体积的溶液或悬浮液而完成。在喷雾器的情况下，这可例如通过借助于计量雾化喷雾泵而完成。
向呼吸道给药还可借助于气雾剂完成，在所述气雾剂中所述活性组分被提供在具有适当推进物质如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适当气体的受压包装中。所述气雾剂还可方便地包含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀进行控制。
或者所述活性组分可以干燥粉末的形式提供，例如在适当粉末基如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的所述化合物的粉末混合物。所述粉末载体方便地将在鼻腔中形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如在例如明胶胶囊或药筒，或泡罩包装中，借助于吸入器可由此给药所述粉末。
在意于向呼吸道给药的组合物中包括鼻内组合物，所述化合物将通常具有例如5微米或更小的量级的小的颗粒大小。这样的颗粒大小可通过本领域已知的方法，例如通过微粉化方法获得。
如果需要，可采用适合于使所述活性组分缓释的组合物。
所述药物制品优选为单位剂量形式。在所述形式中，所述制品被细分成包含适量活性组分的单位剂量。所述单位剂量形式可被包装成制品，该包装包含离散量的制品，例如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，所述单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁形胶囊剂或锭剂自身，或者可以是在包装形式中适量的任意这些形式。用于口服给药的片剂和胶囊剂和用于静脉内给药和持续灌注的液体是优选的组合物。
关于用于制剂和给药的其它细节可在最新版本的Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)中找到。
药物组合物还可包含两种或更多种的本发明的化合物或其药学可接受的盐以及其它治疗性活性物质。
因此，本发明的化合物可以一种化合物单独的形式或以与其它活性化合物组合——例如与已知用于治疗上述疾病的药剂组合使用，从而在后者的情况下可观察到有利的增加的、放大的效应。
为了制备所述药物制品，可使用药物惰性无机或有机赋形剂。为了制备丸剂、片剂、包被的片剂和硬明胶胶囊剂，可使用例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂为例如油脂、蜡、半固体或固体多羟基化合物、天然或硬化的油等。适用于制备溶液剂和糖浆的赋形剂为例如水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多羟基化合物等。适用于制备注射溶液的赋形剂为例如水、醇、甘油、多羟基化合物或植物油。
所述剂量可在宽范围内变化并在每个单独情况下适合于单独的条件。为了上述应用，合适的剂量将取决于给药的模式、待治疗的具体状况和希望的效果而不同，然而通常，满意的结果可在约1至100mg/kg动物体重，优选1至50mg/kg的剂量比率下获得。对于较大的哺乳动物，例如人的适当的剂量比率为约10mg至3g/天的量级，方便地一天给药一次，一天分开给药2至4次，或以缓释的形式给药。
下面的实施例和附图被包括用于说明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解的是在这些实施例中公开的技术随后代表由本发明的发明人发现的技术，其在本发明的实践中作用良好，并因此可以被考虑为用于其实践的优选的方式。然而，本领域技术人员根据本发明的公开内容应当清楚在公开的特定的实施方案中可不背离阐述于所附权利要求中的本发明的内涵和外延而进行许多更改。所有引用的参考文献通过引用并入到本文中。
实施例
缩写：min，分钟；h，小时；r.t.，室温；Rt，保留时间；Ψ，假的；s，单重；t，三重；quint，五重，br，宽；J，耦合常数；pTLC，制备型薄层色谱法；DAMP，4-二甲基氨基吡啶，IM，中间体。
NMR光谱：Bruker Avance 300MHz。1H NMR光谱在300MHz下利用作为内标的残留溶剂峰(CDCl3，δH＝7.26)进行记录。
分析型LC/ESI-MS：2×Waters 600多溶剂递送系统。50μl样品环。柱子，Chromolith Speed ROD RP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，带有2μm预滤器(Merck)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。梯度，在5min内5％B至100％B；流速，3ml/min。具有电喷源的Waters LCZ单四极杆质谱。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；正/负离子模式扫描，在1秒内m/z 80-800；毛细管电压，3.5kV；锥孔电压，20V；放大电压，400V；探针和脱溶剂气温度，分别为120℃和350℃。Waters 2487双λ吸收检测器，设定为254nm。
制备型HPLC-MS：Waters 600多溶剂递送系统，具有制备泵头。2000μl或5000μl样品环。柱子，Waters X-Terra RP 18，7μm，19×150mm，具有X-Terra RP 18保护柱7μm，19×10mm；在20ml/min的流速下使用，或YMC ODS-A，40×150mm，具有X-Terra RP18保护柱7μm，19×10mm；在50ml/min的流速下使用。Make-up溶剂：MeCN-H2O-HCO2H80∶20∶0.05(v∶v∶v)。洗脱液A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱液B，MeCN。适用于样品采用不同的线性梯度，5％-100％洗脱液B。注射体积：取决于样品500μl-2000μl。Waters ZQ单四级杆质谱，具有电喷雾源。正或负离子模式扫描，在1秒内m/z 80-800；毛细管电压，3.5kV或3.0kV；锥孔电压，20V；放大电压，400V；探针和脱溶剂气温度，分别为120℃和350℃。Waters FractionCollector II，具有质量触发的分级收集。Waters 996光二极管阵列检测器。
中间体的合成。
中间体1：N-(6-氨基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺。
步骤1.将溴化氰(3.50g，33mmol；小心：剧毒！废物处理：向溴化氰的碱性水溶液中加入过量的NaOCl)的四氢呋喃溶液(3mL)加入到2-氨基-5-硝基苯酚(4.62g，30mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中。在室温下搅拌1天后，形成沉淀，该沉淀通过加入水(5mL)而溶解。在室温下搅拌另外3天，加入水(10mL)并加入NaOH直至该混合物变成碱性。真空下除去四氢呋喃并将在剩余水相中形成的沉淀通过过滤分离，用水洗涤并从甲醇(100mL)中重结晶。当该母液另外分级结晶后，总共获得作为棕色固体的3.80g(21.2mmol，71％)2-氨基-6硝基苯并噁唑。LC/ESI-MS：m/z＝180[M+H]+；m/z＝178[M-H]-；Rt＝2.52min。
步骤2.将苯甲酰氯(1.17ml，10.0mmol)加入到2-氨基-6硝基苯并噁唑(1.50g，8.37mmol)的吡啶悬浮液(10mL)中。在80℃下搅拌24小时，将该溶液倒入水(250mL)中。在室温下将该混合物搅拌过夜并将形成的沉淀通过过滤分离。因此获得为黄色固体的N-(6-硝基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(2.08g，7.32mmol，88％)。LC/ESI-MS：m/z＝284[M+H]+；m/z＝282[M-H]-；Rt＝3.13min。
步骤3.向N-(6-硝基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(2.03g，7.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液(60mL)中，加入钯炭催化剂(1.52g，10％Pd，1.43mmol Pd)，并用氢气(1巴)置换空气。将该混合物在60℃下搅拌2小时和然后在室温下搅拌过夜。通过C盐(Celite)垫过滤除去钯。在浓缩至20ml后，加入水并将形成的沉淀通过过滤分离，获得为棕色固体的N-(6-氨基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(0.823g，3.25mmol，45％)。LC/ESI-MS：m/z＝254[M+H]+；m/z＝252[M-H]-；Rt＝1.92min。
中间体2：N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺。
步骤1.向2-氨基-6-硝基苯并噻唑(Sigma Aldrich，2.93g，15mmol)的吡啶悬浮液(20mL)中加入苯甲酰氯(1.74ml，15mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入另外的苯甲酰氯(1.74ml，15mmol)并将该混合物在60℃下搅拌。反应完成后，将该混合物倒入水(250mL)中并在室温下搅拌过夜。分离形成的沉淀获得为黄色固体的N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(3.87g，12.9mmol，86％)。LC/ESI-MS：m/z＝300[M+H]+；m/z＝298[M-H]-；Rt＝3.93min。
步骤2.将N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(3.77g，12.6mmol)、钯炭催化剂(2g，10％Pd，1.88mmol Pd)、二甲基甲酰胺(80mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在60℃下氢化(1巴)2小时。通过C盐垫过滤除去钯。在浓缩至20ml后，加入水并将形成的沉淀通过过滤分离，获得为灰色固体的N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(3.15g，11.7mmol，93％)。LC/ESI-MS：m/z＝270[M+H]+；m/z＝268[M-H]-；Rt＝2.27min。
中间体3：N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)异烟酰胺。
步骤1.向2-氨基-6-硝基苯并噻唑(Sigma Aldrich，1.95g，10mmol)和吡啶(40mL)的混合物中加入苯甲酰氯(2.1ml，18mmol)。在80℃下搅拌5小时后，加入水(10ml)。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入甲醇(30mL)和水(50mL)。通过过滤分离沉淀的N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)异烟酰胺。将粗产物溶解于二甲基甲酰胺中并通过加入甲醇和水再次沉淀(2.53g，8.42mmol，84％)。LC/ESI-MS：m/z＝301[M+H]+；m/z＝299[M-H]-；Rt＝3.48min。
步骤2.将N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)异烟酰胺(2.42g，8.04mmol)悬浮于乙酸乙酯(150mL)中，并加入二甲基甲酰胺直至发生溶解。在加入钯炭催化剂(4.25g，10％Pd，4mmol Pd)后，将该混合物在60℃下氢化(1巴)直至反应完成。通过C盐垫过滤除去钯并蒸发除去溶剂。将残余物溶解于少量甲醇中并通过加入水进行沉淀，获得N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)异烟酰胺(1.73g，6.4mmol，80％)。LC/ESI-MS：m/z＝271[M+H]+；m/z＝269[M-H]-；Rt＝1.43min。
中间体4：N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)烟酰胺。
步骤1.将2-氨基-6-硝基噻唑(0.976g，5mmol)、烟酰氯盐酸盐(1.07g，6mmol)、三乙胺(1.9ml，13.8mmol)、DMAP(催化量)和二噁烷(50mL)的混合物加热回流7小时。在加入烟酰氯盐酸盐(0.89g，5mmol)和三乙胺(1.8ml，12.5mmol)后，继续加热5小时。冷却至室温后，通过过滤分离沉淀。将固体用沸腾的甲醇(25mL)处理以除去可溶性杂质。因此获得N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)烟酰胺(1.36g，4.53mmol，91％)。LC/ESI-MS：m/z＝301[M+H]+；m/z＝299[M-H]-；Rt＝3.54min。
步骤2.将N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)烟酰胺(0.50g，1.67mmol)通过温热溶解于二甲亚砜(50mL)中。在加入钯炭催化剂(0.089g，10％Pd，0.08mmol Pd)后，将该混合物在80℃下氢化5.5小时。通过硅石垫热过滤除去钯。在除去溶剂后，获得为棕色固体的N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)烟酰胺(0.45g，1.67mmol，100％)LC/ESI-MS：m/z＝271[M+H]+；m/z＝269[M-H]-；Rt＝1.67min。
中间体5：N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺。
步骤1.将硫氰酸铵(8.55g，112.5mmol)溶解于丙酮(80mL)中并滴加乙酰氯(8.83g，112.5mmol)。在室温下搅拌1小时后，将固体滤去，并将滤液加入到2-氟-5-硝基苯胺的丙酮溶液(45mL)中。将混合物回流6小时，然后将该溶液浓缩并在室温下放置过夜。将沉淀1-乙酰基-3-(2-氟-5-硝基苯基)硫脲滤出，用丙酮洗涤并干燥。将母液浓缩并从丙酮中重结晶，获得另一批产物。获得总共12.55g(48.8mmol，43％)的灰色固体。LC/ESI-MS：m/z＝258[M+H]+；Rt＝3.42min。
步骤2.将1-乙酰基-3-(2-氟-5-硝基苯基)硫脲(9.63g，37.4mmol)的甲醇溶液(400mL)快速倒入到甲醇钠(浓度，0.5mol/L)的甲醇溶液(100mL)中。该溶液在不搅拌的情况下放置过夜。将沉淀2-氨基-5-硝基苯并噻唑滤出，用甲醇洗涤并干燥(黄色晶体，6.87g，35.2mmol，94％)。LC/ESI-MS：m/z＝196[M+H]+；m/z＝194[M-H]-；Rt＝2.71min。
步骤3.将2-氨基-5-硝基苯并噻唑(1.52g，7.8mmol)、苯甲酰氯(1.36ml，11.7mmol)和吡啶(15mL)的混合物加热至60℃24小时。将该混合物倒入水(250mL)中，并将形成的沉淀通过过滤进行分离，获得为黄色固体的N-(5-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.83g，6.12mmol，78％)。
步骤4.将N-(5-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.79g，6.00mmol)和钯炭催化剂(0.95g，10％Pd，0.9mmol Pd)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物在100℃下氢化2小时。通过C盐垫过滤除去钯并将滤液浓缩至小的体积。加入水(200mL)，通过过滤分离形成的沉淀。因此获得为灰色固体的N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.39g，5.14mmol，86％)。LC/ESI-MS：m/z＝300[M+H]+；m/z＝298[M-H]-；Rt＝4.2min。
中间体7：4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉。
步骤1.向香子兰酸甲酯(7.29g，40mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入碳酸钾(8.29g，60mmol)和苄基溴(5.26ml，44mmol)。将该混合物加热至100℃3小时。冷却至室温后，加入水并将产物用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，将溶剂除去，获得4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.8g，39.7mmol，99％)为灰色固体，其不用进一步纯化使用。LC/ESI-MS：m/z＝273[M+H]+；Rt＝3.82min。
步骤2.将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.9g，40.0mmol)如在US 02/0026052A1，第51页，参考实施例15中所述的那样转化成4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(11.6g，36.6mmol，91％)。LC/ESI-MS：m/z＝318[M+H]+；Rt＝3.85min。
步骤3.在1升充满氩气的Schlenk瓶中，将4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(11.60g，36.6mmol)和钯炭催化剂合并并加入四氢呋喃(250mL)。将氩气用氢气(1巴)置换，并将该混合物在室温下剧烈搅拌直至反应完成。通过C盐垫过滤分离钯并将溶剂除去，获得2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.56g，36.0mmol，98％)，其不用进一步纯化使用。LC/ESI-MS：m/z＝166[M-CH4O+H]+；Rt＝2.17min。
步骤4.将甲酰胺(29mL)、甲酸铵(3.41g，54mmol)和2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.56g，36.0mmol)加热至140℃4小时。冷却至室温后，加入水(75mL)。搅拌1小时后，将沉淀的7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮滤出，并用水洗涤和干燥(灰色固体，5.86g，30.5mmol，85％)。LC/ESI-MS：m/z＝193[M+H]+；m/z＝191[M-H]-；Rt＝1.53min。
步骤5.将7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.86g，30.5mmol)和乙酸酐(21.5ml，229mmol)在吡啶(4.9ml，61mmol)中的混合物加热至100℃4小时。冷却至室温后，加入冰水(200mL)并将该混合物剧烈搅拌1小时。将沉淀的7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮滤出，用水洗涤和干燥(灰色固体，6.64g，28.3mmol，93％)。LC/ESI-MS：m/z＝235[M+H]+；m/z＝233[M-H]-；Rt＝2.88min。同样参见WO 04/043472，第32页。
步骤6.将7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.34g，10.0mmol)如在WO 04/043472，第32页中所述的那样转化为4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.22g，5.79mmol，58％)。LC/ESI-MS：m/z＝211[M(35Cl)+H]+；m/z＝209[M(35Cl)-H]-；Rt＝2.45min。
步骤7.将偶氮二甲酸二叔丁酯(0.478g，2.08mmol)在室温下分批滴加至4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.350g，1.66mmol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(中间体9，0.276g，1.74mmol)和三苯基膦(0.544g，2.08mmol)在二氯甲烷(20mL)的混合物中。如果需要，进一步加入醇。搅拌2小时后，将该溶液浓缩至10ml，放置于硅石上并进行色谱分离(梯度，在1小时内二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇＝3∶2)，获得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(棕色固体，0.431g，1.23mmol，74％)。LC/ESI-MS：m/z＝351[M(35Cl)+H]+；Rt＝1.88min。同样参见WO 04/043472，第32页。
中间体8：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉。
步骤1.将异香子兰酸甲酯(2.73g，15mmol)类似于中间体7的制备中步骤1那样转化成3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(3.91g，14.4mmol，96％)。LC/ESI-MS：m/z＝273[M+H]+；Rt＝3.90min。
步骤2.将3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.83g，10.4mmol)类似于中间体7的制备中步骤2那样转化成5-苄氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3.08g，9.71mmol，94％)。LC/ESI-MS：m/z＝318[M+H]+；Rt＝4.00min。
步骤3.将5-苄氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.11g，13.0mmol)类似于中间体7的制备中步骤3那样转化成2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.56g，13.0mmol，100％)。LC/ESI-MS：m/z＝166[M-CH4O+H]+；Rt＝1.95min。
步骤4.将2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.56g，13.0mmol)类似于中间体7的制备中步骤4那样转化成6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.91g，9.94mmol，76％)。LC/ESI-MS：m/z＝193[M+H]+；m/z＝191[M-H]-；Rt＝1.77min。
步骤5.将6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1.90g，9.86mmol)类似于中间体7的制备中步骤5那样转化成6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.22g，9.48mmol，96％)。LC/ESI-MS：m/z＝235[M+H]+；m/z＝233[M-H]-；Rt＝2.20min。
步骤6.将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(0.468g，2.00mmol)类似于中间体7的制备中步骤6那样转化成4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.398g，1.89mmol，95％)。LC/ESI-MS：m/z＝211[M(35Cl)+H]+；m/z＝209[M(35Cl)-H]-；Rt＝2.40min。
步骤7.将4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.373g，1.77mmol)类似于中间体7的制备中步骤7那样转化成4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(0.451g，1.29mmol，73％)。LC/ESI-MS：m/z＝351[M(35Cl)+H]+；Rt＝1.82min。
中间体9：3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇。
将1-甲基哌嗪(6.99ml，63mol)溶解于甲苯(30mL)中。缓慢加入3-溴丙醇(2.62ml，30mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。在加热至80℃2小时并冷却至室温后，将该混合物过滤并将滤饼用甲苯充分洗涤。除去溶剂后，将残余物进行蒸馏(沸点180℃/2毫巴)，获得无色油状物(4.08g，25.8mmol，86％)。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.70(Ψ-quint，J≈5.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.35-2.6(m，8H)，2.60(Ψ-t，J＝5.8Hz，2H)，3.77(Ψ-t，J＝5.3Hz，2H)，4.09(s，br.，1H)。
中间体10：2-氯-4-(甲基哌嗪-1-基)嘧啶。
将2，4-二氯嘧啶(0.967g，6.49mmol)、1-甲基哌嗪(0.65g，6.40mmol)和乙基二异丙胺(2.8ml，16.22mmol)在乙醇(13mL)中的混合物在-10℃下搅拌2小时并然后在室温下搅拌过夜。将该混合物在H2O/盐水(3∶1；100mL)和氯仿(3×70mL)之间分配。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤一次并经MgSO4干燥。除去溶剂得到浅褐色固体，将其用乙酸乙酯洗涤/超声给出希望的产物为无色粉末，其进一步用Et2O洗涤。所述洗涤溶液的分级结晶获得更多的产物。获得总共0.741g(3.48mmol，54％)的2-氯-4-(甲基哌嗪-1-基)嘧啶。LC/ESI-MS：m/z＝213[M(35Cl)+H]+；Rt＝0.5min。
中间体11：(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺。
将2，4-二氯嘧啶(0.967g，6.49mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(0.63g，6.40mmol)和乙基二异丙基胺(2.8ml，16.22mmol)在乙醇(13mL)中的混合物在-10℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜，和最后在50℃下搅拌3.5小时。将该混合物浓缩至总体积为约10mL。当重复加入乙醚时，获得(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺(0.258g，1.23mmol，19％)为无色晶体。LC/ESI-MS：m/z＝210[M(35Cl)+H]+；m/z＝208[M(35Cl)-H]-；Rt＝2.30min。
中间体12：N6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-苯并噻唑-2，6-二胺盐酸盐
将中间体7(0.285mmol)和噻唑-2，6-二胺(47mg，0.285mmol)溶解于丁醇(5mL)中。加入HCl的二噁烷溶液(0.214ml，4M溶液)。该反应在100℃下在6小时后完成。将形成的沉淀过滤，用二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥(97％收率)。LC/ESI-MS：m/z＝480[M+H]+。
中间体13：N5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基}-苯并噻唑-2，5-二胺盐酸盐
将中间体7(0.285mmol)和噻唑-2，5-二胺(47mg，0.285mmol)溶解于丁醇(5mL)中。加入HCl的二噁烷溶液(0.214ml，4M溶液)。该反应在100℃下在6小时后完成。将形成的沉淀过滤，用二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥(97％收率)。LC/ESI-MS：m/z＝480[M+H]+。
中间体14：1-[6-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯并噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲。
将4，6-二氯嘧啶(180mg，1.21mmol)、苯并噻唑-2，6-二胺(200mg，1.21mmol)、碘化钠(216mg，1.45mmol)、乙基二异丙基胺(0.25ml，1.45mmol)和DMF(10mL)的混合物在85℃下加热3小时。加入异氰酸2-甲氧基-5-甲基苯酯(0.20ml，1.33mmol)并在85℃下持续加热3小时。将溶剂除去并将残余物用CH2Cl2处理。将沉淀分离(0.57g，85％)。LC/ESI-MS：m/z＝441[M+H]+；m/z＝439[M-H]-；Rt＝3.64min。
实施例的合成
实施例1：N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噁唑-2-基]苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噁唑-2-基)苯甲酰胺(IM 1，30mg，0.118mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，26.5mg，0.118mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃2小时而进行。通过过滤分离形成的沉淀，用乙醇洗涤并干燥(黄色固体，38mg，85μmol，72％)。LC/ESI-MS：m/z＝442[M+H]+；m/z＝440[M-H]-；Rt＝2.43min。
实施例2：N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 2，30mg，0.111mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，25mg，0.111mmol)在乙二醇(0.7mL)中的混合物加热至100℃2小时而进行。加入盐水(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)并将产物用氯仿(3×40mL)萃取。经Na2SO4干燥后，将溶剂除去并将残余物通过pTLC(石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝12∶14∶3)纯化，获得黄色固体(19mg，41μmol，37％)。LC/ESI-MS：m/z＝458[M+H]+；m/z＝456[M-H]-；Rt＝2.88min。
实施例3：N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]异烟酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)异烟酰胺(中间体3，50mg，0.185mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，42mg，0.185mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃2小时而进行。通过过滤分离形成的沉淀，用乙醇洗涤并干燥(黄色固体，82mg，0.179mmol，97％)。LC/ESI-MS：m/z＝459[M+H]+；m/z＝457[M-H]-；Rt＝2.65min。
实施例4：N-[6-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]烟酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)烟酰胺(IM 4，30mg，0.111mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，25mg，0.111mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃2小时而进行。通过过滤分离形成的沉淀，用乙醇洗涤并干燥(黄色固体，44mg，96μmol，87％)。LC/ESI-MS：m/z＝459[M+H]+；m/z＝457[M-H]-；Rt＝2.60min。
实施例5：N-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基氨基}苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 2，30mg，0.111mmol)、4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(中间体7，39mg，0.111mmol)、乙基二异丙基胺(40μl，0.222mmol)和HCl(84μl，在二噁烷中4M溶液，0.333mmol)在正丁醇(3mL)中的混合物加热至110℃2小时而进行。加入饱和碳酸氢钠溶液并用氯仿萃取产物。在用水洗涤和经Na2SO4干燥后，将溶剂除去。将残余物溶解于少量甲醇中，并缓慢加入水。在将该混合物搅拌过夜后，获得棕色固体(38mg，65μmol，59％)。
LC/ESI-MS：m/z＝584[M+H]+；m/z＝582[M-H]-；Rt＝2.27min。
实施例6：N-(6-{7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基氨基}苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 2，40mg，0.148mmol)、4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(IM 8，52mg，0.148mmol)和HCl(112μl，在二噁烷中4M溶液，0.444mmol)在正丁醇(6mL)中的混合物加热至110℃5小时而进行。加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取产物。在用水洗涤和经Na2SO4干燥后，将溶剂除去。将残余物溶解于少量甲醇中，并缓慢加入水。在将该混合物搅拌过夜后，获得灰色固体(39mg，66μmol，45％)。LC/ESI-MS：m/z＝584[M+H]+；m/z＝582[M-H]-；Rt＝2.26min。
实施例7：N-[6-(嘌呤-6-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 2，50mg，0.186mmol)和6-氯嘌呤(29mg，0.186mmol)在乙醇(3ml)中的混合物加热至80℃4小时而进行。通过过滤分离形成的沉淀并用乙醇洗涤(69mg，0.178mmol，96％)。LC/ESI-MS：m/z＝388[M+H]+；m/z＝386[M-H]-；Rt＝3.07min。
实施例8：N-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 2，50mg，0.186mmol)和2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(IM 10，40mg，0.186mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃4天而进行。在通过加入二甲基甲酰胺将沉淀溶解后，进行pTLC(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)获得固体(44mg，0.100mmol，54％)。LC/ESI-MS：m/z＝446[M+H]+；m/z＝444[M-H]-；Rt＝2.12min。
实施例9：N-{6-[4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制备通过将N-(6-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM2，35mg，0.13mmol)和(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺(IM 11，30mg，0.143mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃9小时而进行。通过过滤分离沉淀，用乙醇洗涤并干燥(38mg，85μmol，66％)。LC/ESI-MS：m/z＝443[M+H]+；m/z＝441[M-H]-；Rt＝2.80min。
实施例10：N-[5-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制备通过将N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 5，30mg，0.111mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(Fluorochem，25mg，0.111mmol)在乙二醇(0.7mL)中的混合物加热至100℃2小时。加入盐水(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)并将产物用氯仿(3×40mL)萃取。在经Na2SO4干燥后，将溶剂除去并将乙酸乙酯和石油醚加入到该残余物中。过滤得到黄色固体(28mg，60μmol，55％)。LC/ESI-MS：m/z＝458[M+H]+；m/z＝456[M-H]-；Rt＝3.20min。
实施例11：N-[5-(嘌呤-6-基氨基)苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺的制备通过将N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 5，50mg，0.186mmol)和6-氯嘌呤(29mg，0.186mmol)在乙醇(3ml)中的混合物加热至80℃4小时而进行。通过过滤分离形成的沉淀并用乙醇洗涤(68mg，0.174mmol，94％)。LC/ESI-MS：m/z＝388[M+H]+；m/z＝386[M-H]-；Rt＝3.13min。
实施例12：N-{5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制备通过将N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 5，50mg，0.186mmol)和2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(IM 10，40mg，0.186mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃4天而进行。加入盐水(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)并将产物用氯仿(3×40mL)和乙酸乙酯(40mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并将溶剂除去。将残余物通过进行pTLC(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)纯化，获得固体(44mg，99μmol，53％)。LC/ESI-MS：m/z＝446[M+H]+；m/z＝444[M-H]-；Rt＝2.38min。
实施例13：N-{5-[4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺的制备通过将N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM5，35mg，0.13mmol)和(2-氯嘧啶-4-基)-(5-甲基吡唑-3-基)胺(IM 11，30mg，0.143mmol)在乙醇(3mL)中的混合物加热至80℃9小时而进行。通过过滤分离沉淀，用乙醇洗涤并干燥(32mg，72μmol，56％)。LC/ESI-MS：m/z＝443[M+H]+；m/z＝441[M-H]-；Rt＝2.92min。
实施例15：N-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺的制备通过将中间体1(0.138mM)与中间体7(0.138mM)在丁醇(3mL)中，在酸催化(3.0eq.，0.105ml，在二噁烷中4M HCl)下，在110℃下反应而进行。5小时后反应完成。在冷却后，将反应在饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。分层，用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机相用水洗涤至中性并用Na2SO4干燥。过滤并在真空下除去溶剂后，通过制备HPLC纯化产物。
实施例16：N-(5-{7-甲氧基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制备通过将N-(5-氨基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺(IM 5，35mg，0.13mmol)、4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(IM 8，46mg，0.13mmol)和HCl的4M二噁烷溶液(0.09ml，0.39mmol)在正丁醇(3mL)中的混合物加热至110℃5小时而进行。沉淀出产物的HCl盐。通过过滤分离并用CH2Cl2洗涤两次。不需要进一步纯化(65mg，0.11mmol，93％)。LC/ESI-MS：m/z＝620[M+H]+；m/z＝618[M-H]-；Rt＝2.43min。
实施例17：N-(5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺根据描述于实施例15中的步骤从中间体5和中间体7进行制备。
实施例18：3-氯-N-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制备通过将中间体12(30mg，58μmol)与3-氯-苯甲酰氯(8μl，63μmol)在吡啶和DMF(1∶1，总共4mL)的混合物中，在三乙胺(100μl，0.71mmol)的存在下，在60℃下反应而进行。将该反应约束数次，如果需要进一步加入酰氯。将该反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。在用二氯甲烷萃取后，将合并的有机相用Na2SO4干燥。在过滤后真空下除去溶剂并将产物通过制备HPLC纯化(20mg，55％收率)。
实施例19：3-氯-N-(5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制备采用描述于实施例18中的步骤从中间体13开始。
实施例20：1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-脲的制备通过将中间体12(58μmol，30mg)与1-氯-4-异氰酸基-2-三氟甲基-苯(13mg，58μmol)在二氯甲烷中，在三乙胺(5滴)的存在下反应而进行。通过制备HPLC纯化(5mg，15％收率)。
实施例21：1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(5-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-脲的制备采用描述于实施例20中的步骤从中间体13开始。
实施例22：1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-3-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-脲的制备根据描述于实施例20中的步骤从中间体12和2-异氰酸基-1-甲氧基-4-甲基-苯开始。
实施例23：1-(6-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲的制备根据描述于实施例20中的步骤从中间体12和1-异氰酸基-2-甲氧基-苯开始。
实施例24：1-{6-[6-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并噻唑-2-基}-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲的制备通过将IM 14(100mg，0.227mmol)和3-氨基乙醇(1mL)的混合物在85℃下加热3小时而进行。通过加入水将产物沉淀出来(47mg，45％)。
实施例25：1-{6-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并噻唑-2-基}-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲的制备通过将IM 14(100mg，0.227mmol)和3-氨基丙醇(1mL)的混合物在85℃下加热3小时而进行。通过加入水将产物沉淀出来(42mg，39％)。
本发明式(I)化合物的分析数据：
本发明式(Ia)化合物的分析数据：
本发明式(II)化合物的分析数据：
材料和方法
蛋白激酶分析
所述氮茚衍生物的作用在重组的，人蛋白激酶上进行测试。所有的蛋白激酶在Sf9昆虫细胞中借助于杆状病毒表达体系表达为人重组GST融合蛋白和表达为组氨酸标记的蛋白。蛋白激酶通过亲和性色谱法利用GSH-琼脂糖或Ni-NTH-琼脂糖进行纯化。每一个的纯度和身份都通过SDS-PAGE/银染色和用特定抗体进行蛋白免疫印迹分析而检测。
将具有专利蛋白激酶分析(33PanQinase活性分析)用于测量所述激酶的活性。所有的激酶分析在96-孔FlashPlatesTM中以50μl反应体积进行。对于所有酶的分析包含60mM HEPES-NaOH，pH 7.5，3mMMgCl2，3mM MnCl2，3μM Na-原钒酸盐，1.2mM DTT，50μg/mlPEG20000和1μM[γ-33P]-ATP(约5×105cpm/孔)。
将反应混合剂在30℃下孵育80分钟。用50μl的2％(v/v)H3PO4将反应停止，将盘抽吸并用200μl的0.9％(w/v)NaCl洗涤2次。用微板闪烁计数器测定33Pi的掺入。所有的分析用BeckmanCoulter/Sagian机器人系统进行。
细胞受体酪氨酸激酶分析
噻唑衍生物的作用通过测定在表达如下生长因子受体的多种细胞系中不同受体酪氨酸激酶(RTK)的抑制而测试，所述生长因子受体为：EGF-R、PDGF-R、TIE2、IGF-1R、EPHB4和VEGF-R2。受体的自动磷酸化由对于每个受体的特异性配体诱导。细胞的刺激导致在没有抑制剂的对照细胞(高对照)中的自动磷酸化最大化。将测试化合物在刺激之前应用到细胞。利用保留独特磷蛋白水平的标准细胞裂解缓冲液将细胞裂解。通过夹心酶联免疫分析利用受体特异性捕获抗体和磷酸化酪氨酸抗体确定RTK-磷酸化的量。
基于与在高对照条件下的磷酸化水平相比的相对抑制作用生成Sigmoidal抑制剂曲线，其允许确定每种测试化合物的IC50值。
细胞Aurora-B激酶分析
噻唑衍生物的作用在细胞Aurora-B分析中通过测量测试化合物对基因组DNA的核内再复制(EndoR)的作用而进行检测。在细胞中核内再复制可被检测为DNA含量高于4n。碘化丙啶(PI)用于利用荧光激活的细胞分类器(FACS)定量DNA的含量。
在该实验中，将HT29结肠癌细胞用测试化合物在不同的浓度下处理3天。在第5天，收集细胞并在甲醇中固定。在第6天用核糖核酸酶A和PI再水合和孵育。掺入的PI通过FACS测量在488nm激发下的650nm荧光发射而检测。对于每种化合物的浓度，测量EndoR-群与整个细胞群相比的百分比。为了估计Aurora-B的IC50值，将EndoR-群的抑制百分比对化合物的浓度作图。
细胞Aurora-B激酶组蛋白H3磷酸化分析
化合物的作用在细胞Aurora-B分析中测量在丝氨酸10处的Aurora B底物蛋白组蛋白H3(HisH3-pS10)的磷酸化而进行测试。Aurora B的抑制导致HisH3-pS10的降低，其在特异性免疫试验中被检测。
在该试验中，将HT-29结肠癌细胞在第一天播种并在第二天加入不同浓度的测试化合物。将细胞与测试化合物一起孵育1小时。随后，将Calyculin A加入30分钟。为了HisH3-pS10的DELFIA-检测(PerkinElmer)，将裂解产物转移到微量滴定板中并用直接对抗HisH3-pS10的检测抗体和铕标记的第二抗-IgG-抗体进行孵育。测量在340nm激发下在615nm的发射并计算相对于没有抑制剂的对照，每种浓度的测试化合物的抑制百分比。将HisH3-pS10百分比的平均值对化合物浓度作图用于计算IC50值。
结果
下述实施例显示对至少一种激酶的IC50值低于500nM，所述激酶选自Aurora A、Aurora B、EGF-R、ERBB2、PDGFR、IGF1-R、VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、Tie2和SRC，或通过从具有IC50值低于500nM的肿瘤进展的两种不同的分子机制抑制至少两种激酶而显示有利的活性谱：1，2，5，6，9，11，15，17，18，20，21，22。
本发明的化合物显示在细胞受体酪氨酸激酶分析和/或细胞Aurora-B激酶分析中IC50值低于10μM。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物或其盐，
式(I)
其中
取代基-Y-R1连接于氮茚的5-或6-位；
X独立地表示S、O、SO或SO2；
Y独立地表示NR2；
A独立地表示←CO-或←NR8CO-，其中←指连接于R3的点；
R2独立地表示H；
R3独立地表示吡啶基或苯基，任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；R4独立地表示H；
R5独立地表示H；
R8独立地表示H；
R1独立地表示如下基团中的一种：
其中*表示连接的点；
R12独立地表示H；
R13独立地表示H或-X2R16；
R14独立地表示-X2R16；
R15独立地表示H；
X2独立地表示-O-；
R16独立地表示C1-C6烷基或
其中*表示连接的点；
L表示选自亚丙基；
R19独立地表示H或C1-C6烷基；
其中烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基
其中烷氧基指O-烷基，所述烷基为如上所定义的；
其中卤代烷基指被一个至五个卤素原子取代的烷基，所述烷基为如上所定义的；以及
其中卤素基团为氯、溴、氟或碘。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中烷基指一至五个碳原子的直链或支链烷基；其中所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为：
其中*指连接的点；R12，R13，R14和R15的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中X独立地表示S或O；Y表示NH；R5表示H；A表示←NHCO-，其中←指连接于R3的点。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中-Y-R1取代基连接于氮茚的6-位。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中R12和R15为H，并且R13和R14独立地表示甲氧基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
8.权利要求7的化合物，所述化合物为
9.包含权利要求1至8中任一项的化合物或其盐以及佐剂和/或添加剂的组合物，其用于治疗可通过抑制以下的一种或数种激酶而治愈或缓解的疾病，所述激酶选自Aurora A、Aurora B、EGF-R、ERBB2、PDGFR、IGFl-R、VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、Tie2和SRC。
10.包含权利要求1至8中任一项的化合物或其盐以及佐剂和/或添加剂的组合物，其用于治疗、缓解和/或预防癌症。
11.权利要求1至8中任一项的化合物或其盐或权利要求9或10的组合物在制备用于治疗疾病的药物组合物中的应用，所述疾病可通过抑制一种或数种激酶而治愈或缓解，所述激酶选自Aurora A、AuroraB、EGF-R、ERBB2、PDGFR、IGFl-R、VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、Tie2和SRC。
12.权利要求1至8中任一项的化合物或其盐或权利要求9或10的组合物在制备用于治疗、缓解和/或预防癌症的药剂中的应用。
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