ES2199878T3 - Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos. - Google Patents
Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), a sus posibles sales farmacéuticamente aceptables y formas tautómeras. La presente invención también se refiere a un procedimiento para su obtención y a su uso como antidiabéticos e hipolipemiantes, solos o en combinación con otros agentes antidiabéticos como las sulfonilureas o biguanidas, así como para el tratamiento de complicaciones asociadas a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión, hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, metabólicos, endocrinos, u otros relacionados con la diabetes.
Description
Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes
antidiabéticos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que presentan una actividad hipoglucemiante elevada y,
por tanto, son potencialmente útiles en el tratamiento y/o
profilaxis de la diabetes y/o otras alteraciones o complicaciones
propias de la diabetes como hiperglicemia o hiperlipidemia.
La diabetes Mellitus comprende un grupo de
síndromes cuya característica principal son los niveles elevados de
glucosa en sangre o hiperglicemia. Comporta una serie de
complicaciones a largo plazo de tipo vascular tales como
nefropatía, retinopatía, neuropatía.
Se distinguen dos tipos de diabetes. La conocida
como diabetes tipo I (IDDM), causada por la deficiencia en la
secreción de insulina, hormona reguladora de la glucosa en sangre,
y la diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza principalmente
por una resistencia al efecto regulador de la insulina, tanto o más
importante que la primera.
Los tratamientos actuales contra la diabetes tipo
II, con sulfonilureas y biguanidas, están lejos de ser ideales.
Las sulfonilureas pueden inducir hipoglicemia y las biguanidas
pueden causar acidosis láctica.
En los últimos años se han descrito diversos
derivados de tiazolidindiona con actividad hipoglucemiante y por
tanto con aplicación en el tratamiento de la diabetes,
principalmente de la denominada diabetes tipo II. La estructura
general de estos compuestos es:
donde R es un radical generalmente de tipo
aromático o heteroaromático y puede ir unido o no a un heteroátomo
tipo
N.
Una buena revisión del tema ha sido publicada por
B. Hulin y col. (Current Pharmaceutical Design (1996), 2,
85-102).
Como referencia inicial de este tipo de
estructuras puede considerarse el artículo de T. Sohda y col.
(Chem. Pharm. Bull. 30 (10), 3580-3600
(1982)), en el que se describe la síntesis de estructuras de
tiazolidindiona y en concreto de la Ciglitazona, verdadero punto
de partida en la investigación de las tiazolidindionas como
hipoglucemiantes, también conocidas como glitazonas.
Ciglitazona
Se han efectuado diversas modificaciones en torno
a la estructura de estas glitazonas.
Se han introducido modificaciones en la parte
lipófila de la estructura de Ciglitazona que ha llevado a la
síntesis de nuevos compuestos tales como Troglitazona (EP139421),
Rosiglitazona (EP306228), Pioglitazona (EP193256).
Se han descrito, también, modificaciones en torno
a la función éter (D. A. Clark y col. J. Med. Chem. 1991,
34, 319-325; R. L. Dow y col. J. Med Chem.
1991, 34, 1538-1544; B. Hulin y col. J.
Med Chem. 1992, 35, 1853-1864), englobando
dicha función en un ciclo fusionado con el anillo aromático, tal y
como ocurre en la Englitazona (EP207605B):
Englitazona
Por otro lado, XP002901546 de Cantello et al. se
refiere a
"[[\omega-(Heterocyclyamino)alkoxy]benzyl]-2,4-thiazolidinediones
as Potent Sntihyperglycemic Agents" en J. Med. Chem., 1994, 37,
(3977-3985). Los análogos antihiperglicémicos más
potentes fueron las series de
[[Heterociclil(amino)alcoxi]-bencil]-2,4-tiazolidindionas.
Sin embargo, los heterociclos con mejor actividad biológica fueron
aquellos que tenían un grupo piridilo en lugar del grupo
pirimidinilo en la posición 2 de la cadena aminoacolxi.
Además, XP002901547 de Hulin et al. que se
refiere a "The Glitazone Family of Antidiabetic Agents" en
Current Pharmaceutical Desing, 1996, 2, 85-102
describe derivados de tiazolidindionas sustituidas en donde el
grupo heterocíclico puede ser un grupo piridinilo o pirimidinilo.
Sin embargo, en dicho documento, la mejor actividad biológica se
consigue con un grupo piridinilo. Dicho documento aleja al experto
en la materia de la utilización del grupo piridinilo en la posición
4 de la cadena amino alcoxi debido al hecho de que dicho cambio
hace que los compuestos sean significativamente menos activos.
Además, la patente
US-A-5002953 de Hindley, 1989,
describe derivados de tiazolidindionas sustituidas en donde el
grupo heterocíclico puede ser un grupo piridilo o
2-pirimidinilo.
Ninguno de dichos documentos describe o sugiere
que un cambio en la posición del grupo pirimidinilo pueda
representar un aumento en la actividad biológica de los
compuestos.
Sorprendentemente, los autores de la presente
invención han encontrado nuevas tiazolidindionas que presentan muy
buenas propiedades hipoglucemiantes.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
donde:
R_{1} es: H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno (F, Cl, Br, I), OR_{5},
SR_{5}, NR_{5}R_{6}, NO_{2}, o fenilo;
R_{3}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno (F, Cl, Br, I),
OR_{5}, SR_{5}, NR_{5}R_{6}, NO_{2}, o fenilo;
R_{4}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno (F, Cl, Br, I), OR_{5},
NR_{5}R_{6}, fenilo,
o bien R_{3} y R_{4} juntos son
–CH=CH-CH=CH-, 5 o
50 formando un anillo fusionado sobre el anillo de
pirimidina.
R_{5}, R_{6} son independientes entre sí y
pueden ser H o alquilo C_{1}-C_{6}
R_{7}: H o NH_{2},
R_{8}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, 6 o
60 ,
a sus posibles sales farmacéuticamente aceptables
y formas tautómeras. La presente invención también se refiere a un
procedimiento para su obtención y a su uso como antidiabéticos e
hipolipemiantes, solos o en combinación con otros agentes
antidiabéticos como las sulfonilureas o biguanidas, así como para
el tratamiento de complicaciones asociadas a la resistencia a la
insulina, tales como hipertensión, hiperuricemia u otros trastornos
cardiovasculares, metabólicos, endocrinos,
etc.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que:
R_{1}: CH_{3};
R_{2}: H, OR_{5}, NR_{5}R_{6};
R_{3}: H, halógeno (F, Cl, Br, I),
OR_{5};
R_{4}: H
o bien R_{3}, R_{4} juntos son
7 o 70
donde R_{7} y R_{8} son tal y como se definen
anteriormente.
En especial, los compuestos preferidos de la
presente invención son:
- - 5-{4-[2-(Metil-pirimidin-4-il-amino)-etoxi]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[(6-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[(2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[(2,6-Dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[Metil-(7H-purin-6-il)-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[Metil-(9-metil-9H-purin-6-il)-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
- - 5-(4-{2-[(6-Hidroxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
obtenerse mediante los siguientes procedimientos:
Consiste en hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II) obtenido según se describe en Barrie C.C. Cantello y
col. J. Med. Chem. (1994), 37, 3977-85
con una pirimidina de fórmula general (III), donde R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la misma significación que el
compuesto de fórmula general (I),
\newpage
Esquema
I
donde X es un grupo saliente, tal como un
halógeno, especialmente Cl o
Br.
La reacción se lleva a cabo en un medio inerte a
una temperatura entre 10 y 120°C. Como medio inerte se utiliza
preferentemente tolueno, DMF, etc.
Consiste en seguir el procedimiento descrito en
el esquema (II):
Esquema
II
donde la pirimidina (III) se hace reaccionar con
N-alquilamino-etanol (R_{1} =
alquilo C_{1}-C_{6}) o con etanolamina (R_{1}
= H) en presencia o ausencia de disolvente a una temperatura entre
10 y 120°C para dar un compuesto de fórmula
(IV).
Los compuestos de fórmula general (IV) se hacen
reaccionar con p-fluoro benzaldehido en un disolvente inerte
y en presencia de un equivalente de hidruro sódico. La reacción se
lleva a cabo a temperaturas entre 0 y 120°C. Se obtienen así los
compuestos de fórmula general V los cuales se hacen reaccionar con
2,4-tiazolidindiona en tolueno a reflujo utilizando
acetato de piperidina en cantidades catalíticas y separando el agua
que se forma en la reacción con un aparato
Dean-Stark. De esta forma se consiguen los
compuestos de fórmula general (VI).
Los compuestos de fórmula general (VI) son
sometidos a un proceso de reducción para obtener los compuestos de
fórmula general (I). Dicha reacción de reducción puede llevarse a
cabo con borohidruro sódico, con metales en presencia o no de un
donador de protones, por reducción enzimática o por hidrogenación
catalítica.
Preferentemente la reducción se lleva a cabo
mediante hidrogenación catalítica o bien utilizando una disolución
de borohidruro de sodio en agua basificada con hidróxido de sodio y
añadiendo esta disolución sobre una disolución del compuesto de
fórmula general (VI) en THF-DMF en presencia de
cantidades catalíticas de cloruro de cobalto y dimetilglioxima.
Consiste en hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (I), para obtener un compuesto de fórmula general
(Ia) en el cuál uno de los sustituyentes R_{2}, R_{3} ó R_{4}
es distinto del compuesto de partida.
Se calientan 0,57 g (1,89 mmol) de
4,6-dicloro-2,5-difenilpirimidina
y 0,53 g (1,89 mmol) de
5-[4-(2-metilamino-etoxi)-bencil]-tiazolidin-2,4-diona
en 30 ml de DMF a 80°C durante 1 h.
Finalizada la reacción (CCF
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 90/10/1) se vierte sobre 300 ml de
agua y se extrae con 3x300 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se seca y concentra. El residuo
se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOH 95/5 se obtienen 0,4 g (Rto 40%) de un sólido
blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH);
8,36-8,32 (m, 2H); 7,60-7,30 (m,
8H); 7,12 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,82-4,76 (m, 1H);
4,17 (t, 2H); 3,83 (t, 2H); 3,24 (dd, 1H); 3,00 (dd, 1H); 2,74 (s,
3H, CH_{3})
Siguiendo el mismo procedimiento se han obtenido
los siguientes compuestos:
Partiendo de 1,15 g (8,3 mmol) de
4-cloro-2-metiltiopirimidina
se obtienen 1,56 g (Rto 54%) de un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,01 (d, 1H);
7,08 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 6,42 (d, 2H); 4,84 (dd, 1H); 4,18 (t,
2H); 3,84 (s.a., 2H); 3,36 (dd, 1H); 3,10 (s, 3H, SCH_{3}); 3,04
(dd, 2H); 2,00-2,38 (s, 3H, NCH_{3})
Se parte de 1,18 g (7,2 mmol) de
2-amino-4,6-dicloropirimidina
y se obtienen 1,8 g (Rto 62%) de un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 7,19 (d, 2H);
6,86 (d, 2H); 6,48 (s, 2H, NH_{2}); 6,00 (s, 1H); 4,82 (dd, 1H);
4,10 (t, 2H); 3,84 (s.a., 2H); 3,36 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 3,04
(t, 3H, NCH_{3}).
Partiendo de 0,94 g (5,3 mmol) de
6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina
se obtienen 0,84 g (Rto 38%) de un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 7,18 (d, 2H);
6,84 (d, 2H); 5,80 (s, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,16 (t, 2H); 3,90 (t,
2H); 3,78 (s, 3H, OCH_{3}); 3,76 (s, 3H, OCH_{3}); 3,36 (dd,
1H); 3,05 (dd, 1H); 3,04 (s, 3H, NCH_{3})
Partiendo de 0,9 g (5,3 mmol) de
5-amino-4,6-dicloropirimidina
se obtienen 1,1 g de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 7,95 (s, 1H);
7,18 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 5,21 (s.a., 2H, NH_{2}); 4,84 (dd,
1H); 4,11 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 3,30 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H);
2,96 (s, 3H)
Partiendo de 1,5 g (5,3 mmol) de
4,6-dicloro-5-fenil-2-metiltiopiridina
se obtienen 1,88 g (Rto 69%) de un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH);
7,46-7,38 (m, 3H); 7,30-7,26 (m,
2H); 7,18 (d, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,82 (dd, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,71
(t, 2H); 3,30 (dd, 1H); 3,02 (dd, 1H); 2,63 (s, 3H, NCH_{3});
2,42 (s, 3H, SCH_{3})
Partiendo de 0,83 g (5,3 mmol) de
6-cloropurina se obtiene 0,6 g (Rto 29%) de un
sólido amarillo.
^{1}H-RMN:
(DMSO-d_{6}): 13,04 (s.a., 1H, NH); 12,00 (s.a.,
1H, NH); 8,22 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 6,90 (d, 2H);
4,82 (dd, 1H); 4,40 (s.a., 2H); 4,14 (s.a., 2H); 3,44 (s.a., 3H);
3,30 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H)
Partiendo de 1,04 g (5,3 mmol) de
4,6-dicloro-5-nitropiridina
se obtiene 0,3 g (Rto 13%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,54 (s, 1H);
7,18 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 4,79 (dd, 1H); 4,23 (t, 2H); 4,08 (t,
2H); 3,30 (dd, 1H); 3,06 (s, 3H, NCH_{3}); 3,04 (dd, 1H)
Partiendo de 1 g (5,9 mmol) de
2-amino-6-cloropurina
se obtienen 1,28 g (Rto 54%) de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,10 (s.a., 1H, NH); 7,71 (s, 1H);
7,17 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 5,74 (s.a., 2H, NH_{2});
4,81 (dd, 1H); 4,30 (s.a., 2H); 4,20 (s.a., 2H); 3,40 (s.a., 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H)
4,81 (dd, 1H); 4,30 (s.a., 2H); 4,20 (s.a., 2H); 3,40 (s.a., 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H)
Partiendo de 1 g (4,5 mmol) de
6-cloro-9-(tetrahidro-2-piranil)purina
se obtienen 1,3 g (Rto 65%) de un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,41 (s, 1H);
8,25 (s, 1H); 7,18 (d, 2H), 6,80 (d, 2H); 5,64 (d, 1H); 4,80 (dd,
1H); 4,60-4,20 (s.a., 2H); 4,24 (s.a., 2H); 4,04
(d, 1H); 3,80-3,60 (m, 1H);
3,60-3,40 (s.a., 3H, NCH_{3});
3,30 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H); 2,30-2,10 (m, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,90-1,70 (m, 1H); 1,70-1,50 (m, 2H)
3,30 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H); 2,30-2,10 (m, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,90-1,70 (m, 1H); 1,70-1,50 (m, 2H)
Partiendo de 1 g (3,5 mmol) de
6-cloropurina-D-ribosido
se obtienen 1,2 g (Rto 65%) de un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,42 (s, 1H);
8,23 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 5,95 (d, 1H); 5,46 (d,
1H, OH); 5,37 (t, 1H, OH); 5,21 (d, 1H, OH); 4,86 (dd, 1H); 4,62
(t, 2H); 4,25 (s.a., 2H); 4,21-4,17 (m, 2H);
3,98-3,95 (m, 1H); 3,75-3,25 (m,
6H); 3,05 (dd, 1H)
A partir de 1 g (6 mmol) de
6-cloro-9-metilpurina
obtenida por metilación de la 6-cloropurina con
ioduro de metilo en acetona y presencia de carbonato potásico se
obtienen 1,02 g (Rto 41%) de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,24 (s, 1H);
8,17 (s, 1H); 7,16 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 4,82 (dd, 1H);
4,60-4,10 (s.a., 2H); 4,30-4,20
(s.a., 2H); 3,75 (s.a., 3H, NCH_{3}); 3,60-3,20
(s.a., 3H); NCH_{3}); 3,30 (dd, 1H); 3,03 (dd, 1H)
A partir de 0,5 g (3 mmol) de
6-cloro-7-metilpurina
obtenido como producto secundario en la alquilación de
6-cloropurina con ioduro de metilo se obtienen 0,38
g (Rto 31%) de un sólido naranja.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,40 (s, 1H);
8,35 (s, 1H); 7,12 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 4,69 (dd, 1H); 4,25 (t,
2H); 3,97 (s, 3H, NCH_{3}); 3,90 (t, 2H); 3,30 (dd, 1H); 3,20 (s,
3H, NCH_{3}); 2,95 (dd, 1H)
Partiendo de 1,1 g (7,4 mmol) de
4,6-dicloropirimidina se obtienen 2 g (Rto 72%) de
un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,19 (s, 1H);
7,18 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,83 (d, 2H); 4,82 (dd, 1H); 4,17 (t,
2H); 4,03-3,82 (s.a., 2H); 3,30 (dd, 1H); 3,14 (s,
3H, NCH_{3}); 3,05 (dd, 1H)
A partir de 0,8 g (5,3 mmol) de
2-amino-4-cloro-6-metil-pirimidina
se obtienen 1,2 g (Rto. 58%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 7,16 (d, 2H);
6,87 (d, 2H); 6,08 (s.a., 2H, NH_{2}); 5,84 (s, 1H); 4,71 (dd,
1H); 4,10 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,31 (dd, 1H); 3,05 (s, 3H,
NCH_{3}); 2,98 (dd, 1H); 2,10 (s, 3H, CH_{3}).
A partir de 1,3 g (5,3 mmol) de
4-cloro-2-fenil-quinazolina
se obtienen 1,6 g (Rto 62%) de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH);
8,50-8,42 (m, 2H); 8,24 (d, 1H);
7,84-7,76 (m, 2H); 7,52-7,42 (m,
4H); 7,16 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 4,84 (dd, 1H); 4,42 (t, 2H); 4,24
(t, 2H); 3,58 (s, 3H, NCH_{3}); 3,30 (dd, 1H); 3,04 (dd,
1H)
Se parte de 2,9 g (0,02 mol) de
4-cloro-metoxipirimidina y 5,6 g
(0,02 mol) de
5-[4-(2-metilamino-etoxi)-bencil]-tiazolidin-2,4-diona
en 60 ml de DMF y en presencia de 17 g de NaHCO_{3}. Se calienta
a 100°C durante 24 h. Finalizada la reacción se vierte sobre 600 ml
de agua y se extrae con 4x200 ml de AcOEt.
Los extractos se secan y concentran y el residuo
se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOH 95/5 se obtienen 2,5 g de sólido blanco.
Rto
32%
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s. a., 1H, NH); 8,22 (s, 1H);
7,18 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 5,92 (s, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,10 (t,
2H); 3,90 (t, 2H); 3,82 (s, OCH_{3}); 3,32 (dd, 1H); 3,04 (s,
NCH_{3}); 3,02 (dd, 1H)
A partir de 1,5 g (0,01 mol) de
2-amino-4-cloro-metoxipirimidina
y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior se
obtienen 1,1 g del compuesto del título.
Rto
27%
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 7,18 (d, 2H);
6,84 (d, 2H); 6,04 (s, 2H, NH_{2}); 5,21 (s,1H); 4,84 (dd, 1H);
4,08 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,74 (s, 3H, OCH_{3}); 3,32 (dd, 1H);
3,08 (dd, 1H); 3,00 (s, 3H, NCH_{3})
Se parte de 1.8 g (0.01 mol) de
2-metoxi-4,6-dicloropirimidina,
2.7 g (0.01 mol) de
5-[4-(2-amino-etoxi)-bencil]-tiazolidin-2,4-diona
hidrocloruro y 1.68 g (0.02 mol) de sodio bicarbonato y se calienta
a 120°C en 50 ml de dimetilformamida durante 2 horas. Finalizada la
reacción, se enfría y se vierte sobre 500 ml de agua precipitando
así un sólido que se filtra.
Las aguas de filtrado se extraen con 3x100 ml de
AcOEt. Los extractos se secan con sodio sulfato, se filtran y se
concentran. El residuo se junta con el sólido anteriormente
filtrado y se agita con 50 ml de metanol. Se filtra el sólido no
disuelto en el metanol y se obtienen así 3.4 g (Rto: 84%) de
producto completamente puro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12.00 (s.a., 1H, NH); 8.05 (s.a.,
1H, NH); 7.21 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.24 (s, 1H); 4.86 (dd, 1H);
4.12 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.68 (s.a., 2H); 3.38 (dd, 1H); 3.05
(dd, 1H).
A una disolución de 14,8 g (0,1 mmol) de
2,4-dicloropirimidina en 120 ml de etanol y 20 ml
de agua enfriada a 0°C se adicionan 11,3 g (0,15 moles) de
2-(N-metilamino)etanol. Se agita a
temperatura ambiente ½ h. Se concentra a sequedad y se reparte
entre CH_{2}Cl_{2} y una disolución saturada de
NaHCO_{3}.
La fase orgánica se seca y concentra. El residuo
se agita en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtra el sólido blanco
precipitado. Se obtienen 7,7 g. De las aguas de filtrado se
recuperan otros 5,8 g de producto puro mediante columna de gel de
sílice eluyendo con Heptano/AcOEt 1/1.
Rto
72%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,30
(s, 1H); 6,45 (1, 1H); 3,89 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 3,10 (s, 3H,
NCH_{3}).
A 9,4 g (50 mmol) de
2-[(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etanol
en 50 ml de etanol y 10 ml de agua se adicionan 1 g de Pd/C pasta
del 10% y se someten a hidrogenación a presión de 60 atmósferas y
temperatura ambiente durante 8 h.
La disolución se filtra sobre decalite. Se
concentra a sequedad y se reparte entre una disolución saturada de
bicarbonato sódico (100 ml) y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase
acuosa se extrae con otros 2x100 ml de CH_{2}Cl_{2} que se
juntan a los anteriores.
Los extractos se secan y concentran y el residuo
se purifica por cromatografía en columna utilizando gel de sílice
como soporte y eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOH 9/1.
Se obtienen 4,1 g (Rto 54%) de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,48
(s, 1H); 8,09 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 4,90-4,80
(s.a., 1H, OH); 3,83 (t, 2H); 3,74 (t, 2H); 3,10 (s, 3H,
NCH_{3}).
Sobre 30 ml de DMF se adiciona 0,88 g (22 mmol)
de hidruro de sodio del 60% en aceite mineral y 2,9 (19 mmol) de
2-[(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]
etanol. Se agita a temperatura ambiente ½ h. Se adicionan 2,6 g (21
mmol) de p-fluorobenzaldehido y se calienta a 50°C
durante 15 minutos.
Se vierte sobre 300 ml de agua y se extrae con
3x100 ml de AcOEt. La fase orgánica se seca, filtra y concentra y
el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Eluyendo con
Hep/AcOEt 1/1 se obtienen 2,5 g (Rto 51%) de compuesto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}). 9,90
(s, 1H, CHO); 8,62 (s, 1H); 8,28-8,18 (s.a., 1H);
7,83 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,51 (d, 1H); 4,30 (t, 2H); 4,08 (t,
2H); 3,21 (s, 3H, NCH_{3})
A 2,3 g (8 mmol) de
4-[2-(metil-pirimidin-4-il-amino)-etoxi]-benzaldehido
en 40 ml de tolueno se adicionan 1,06 g (8,9 mmol) de
2,4-tiazolidindiona del 90%. Se adicionan 0,06 ml
(0,78 mmol) de piperidina y 0,044 ml (0,78 mmol.) de ácido acético.
Se calienta a reflujo durante 5 h separando el agua que se forma
con un aparato Dean-Stark.
Se deja enfriar y se filtra el sólido
precipitado. Se obtienen 2,5 g (Rto. 88%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 8,50 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,70 (s,
1H); 7,51 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 4,25 (t, 2H); 3,96
(t, 2H); 3,10 (s, 3H, NCH_{3}).
A una disolución agitada de 7,5 mg (0,025 mmol)
de cloruro de cobalto hexahidrato y 116 mg (1 mmol) de
dimetilglioxima en 40 ml de agua se adicionan 4 gotas de NaOH 1N
seguidas de 0,57 g (15 mmol) de borohidruro de sodio.
Sobre esta disolución enfriada a 0°C se adicionan
1,8 g (5 mmol) de
5-{4-[2-(metil-pirimidin-4-il-amino)-etoxi]-benciliden}-tiazolidin-2,4-diona
disueltos en 30 ml de DMF.
La reacción se mantiene 24 h a temperatura
ambiente. Se vierte sobre 300 ml de agua y se ajusta el pH a
6-7 con ácido acético. Se filtra el sólido blanco
precipitado, el cual se trata con 100 ml de MeOH y se calienta a
reflujo. Se filtra en caliente para eliminar restos del compuesto
de partida.
\newpage
De las aguas de filtrado se obtienen por
cristalización 1,5 g de producto final (Rto 84%)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H, NH); 8,48 (s, 1H);
8,17 (d, 1H); 7,14 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 4,82 (dd,
1H); 4,12 (t, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,30 (dd, 1H); 3,10 (s, 3H;
NCH_{3}); 3,03 (dd, 1H).
A 1 g (2,5 mmol) del compuesto obtenido en el
ejemplo N° 14 en 30 ml de DMF se adicionan 0,21 g (2,5 mmol) de
NaHCO_{3} y 1,8 ml (25 mmol) de dimetilamina al 60% en agua.
Se calienta a 80°C durante 24 h, se concentra a
sequedad y el residuo se reparte entre 100 ml de agua y 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo
se cromatografía sobre gel de sílice.
Eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOH 96/4 se
obtienen 0,5 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H); 8,06 (s, 1H);
7,18 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 5,50 (s, 1H); 4,84 (dd, 1H); 4,10 (t,
2H); 3,86 (t, 2H); 3,30 (dd, 1H); 3,04 (s, 3H, NCH_{3}); 3,02
(dd, 1H); 2,98 (s, 6H)
A 1,9 g (5 mmol) del compuesto obtenido en el
ejemplo N° 17 en 40 ml de ácido acético se adicionan 3,5 ml (20
mmol) de una disolución de ácido bromhídrico en ácido acético del
33%.
La reacción se calienta a 80°C durante 4 h.
Finalizada la misma, se vierte sobre agua y se filtra el sólido
blanco precipitado el cual se agita durante 30 minutos en 50 ml de
EtOH. Se filtra de nuevo y se obtiene 1,2 g de un sólido blanco
completamente puro.
Rto
64%.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,00 (s.a., 1H); 11,62 (s.a., 1H);
7,90 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 5,10 (s, 1H); 4,82 (dd,
1H); 4,10 (t, 2H); 3,86-3,80 (s.a., 2H); 3,32 (dd,
1H); 3,04 (dd, 1H); 2,97 (s, 3H, NCH_{3})
El efecto farmacológico de los compuestos se
valora en ratones genéticamente diabéticos C57 BL db/db 5 machos de
9-11 semanas de edad así como en animales testigos
C57 BL db/+ de la misma cepa y edad. Los ratones db/db muestran la
mayoría de las alteraciones metabólicas que aparecen en la diabetes
de tipo 2, en tanto que los testigos no desarrollan la enfermedad.
Se utilizan 8-10 animales por grupo experimental
tratados con diferentes dosis de los compuestos 1 mg/kg, 5 mg/kg,
10 mg/kg o 25 mg/kg por vía oral durante 5 días consecutivos.
En el día 0 del experimento, se colectan las
muestras de sangre en tubos heparinizados mediante punción 5 de la
vena retroorbital. Se separa el plasma y se cuantifican los niveles
de glucosa e insulina basales.
Tras finalizar los tratamientos, se colectan
nuevamente muestras de sangre de cada animal y en el plasma se
cuantifican los niveles de glucosa e insulina
post-tratamiento.
La determinación de la glucosa se realiza
mediante un método enzimático que convierte la glucosa en glucosa
6-fosfato, una reacción acoplada con la reducción de
la nicotinamida-dinucleótido fosfato (NADP) a NADPH
por 5 acción de la glucosa-6-P-
deshidrogenasa. El NADPH reduce el iodonitrotetrazolio que se
cuantifica espectrofotométricamente. La absorbancia a 520 nm es
proporcional a la concentración de glucosa, ref: Randox GL 2623
(Bergmeyer H.U., Bernt E., Schmidt F.H., Stork H. In 0 Methods of
Enzymatic Analysis, Academic Press: London and New York 1974, p.
1196).
Los resultados se expresan como % de reducción
con respecto a los niveles basales determinados antes del inicio
del tratamiento.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
1. Como puede observarse, los compuestos de la presente invención
consiguen una reducción de los niveles de glucosa superior al
estándar (troglitazona), incluso con dosis hasta 100 veces
inferiores.
| Compuesto | Dosis (mg/kg, p.o.) | % reducción glucosa |
| Troglitazona | 100 | 38 |
| Ejemplo 3 | 1 | 47 |
| Ejemplo 4 | 1 | 53 |
| Ejemplo 7 | 10 | 47 |
| Ejemplo 11 | 10 | 30 |
| Ejemplo 12 | 10 | 25 |
| Ejemplo 14 | 1 | 51 |
| Ejemplo 17 | 1 | 48 |
| Ejemplo 20 | 5 | 21 |
| Ejemplo 21 | 25 | 36 |
| Ejemplo 22 | 5 | 22 |
Claims (8)
1. Compuesto de fórmula general (I):
caracterizado
porque:
R_{1} es: H o alquilo
C_{1}-C_{6},
R_{2}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno (F, Cl, Br, I), OR_{5},
SR_{5}, NR_{5}R_{6}, NO_{2}, o fenilo,
R_{3}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno (F, Cl, Br, I),
OR_{5}, SR_{5}, NR_{5}R_{6}, NO_{2}, o fenilo,
R_{4}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno (F, Cl, Br, I), OR_{5},
NR_{5}R_{6}, fenilo
o bien R_{3} y R_{4} juntos son
-CH=CH-CH=CH-, 38 o
380 formando un anillo fusionado sobre el anillo de
pirimidina.
R_{5}, R_{6}: independientes entre sí, pueden
ser H o alquilo C_{1}-C_{6}
R_{7}: H o NH_{2},
R_{8}: H, alquilo
C_{1}-C_{6}, 39 , o
390
así como sus sales farmacéuticamente aceptables y
formas
tautómeras.
2. Compuesto de fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en el que:
R_{1}: CH_{3}
R_{2}: H, OR_{5}, NR_{5}R_{6}
R_{3}: H, halógeno (F, Cl, Br, I), OR_{5}
R_{4}: H
o bien R_{3}, R_{4} juntos son
40 o
400
donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son tal
y como se han definido
anteriormente.
3. Compuesto de fórmula general (I) según la
reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se
selecciona entre uno de los siguientes:
\newpage
5-{4-[2-(Metil-pirim:idin-4-il-amino)-etoxi]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[(6-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxí}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[(2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[(2,6-Dimetoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[Metil-(7H-purin-6-il)-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[Metil-(9-metil-9H-purin-6-il)-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
5-(4-{2-[(6-Hidroxi-pirimidin-4-il)-metil-amino]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona
4. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que se caracteriza por
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (III) con un
compuesto de fórmula (II):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal
y como se han definido anteriormente y X es un grupo saliente tal
como un halógeno, especialmente Cl o Br, en un medio inerte a una
temperatura entre 10 y
120°C.
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende la reducción de
un compuesto de fórmula (VI):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal
y como se han definido
anteriormente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicha reacción de reducción se lleva a
cabo con borohidruro sódico, con metales en presencia o no de un
donador de protones, por reducción enzimática o por hidrogenación
catalítica.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable, para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperglicemia
y/o hiperlipidemia y/o para el tratamiento de complicaciones
asociadas a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión,
hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, metabólicos y
endocrinos.
\newpage
8. Utilización de un compuesto de fórmula general
(I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, solo o en
combinación con uno o más agentes antidiabéticos como las
sulfonilureas o biguanidas, para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o profilaxis de la hiperglicemia y/o
hiperlipidemia y/o para el tratamiento de complicaciones asociadas
a la resistencia a la insulina, tales como hipertensión,
hiperuricemia u otros trastornos cardiovasculares, metabólicos y
endocrinos.
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