BG106699A - Нови тиазолидиндионови производни като противодиабетични средства - Google Patents

Нови тиазолидиндионови производни като противодиабетични средства Download PDF

Info

Publication number
BG106699A
BG106699A BG106699A BG10669902A BG106699A BG 106699 A BG106699 A BG 106699A BG 106699 A BG106699 A BG 106699A BG 10669902 A BG10669902 A BG 10669902A BG 106699 A BG106699 A BG 106699A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
ethoxy
benzyl
thiazolidine
dione
compound
Prior art date
Application number
BG106699A
Other languages
English (en)
Inventor
Mancini Marisabel Mourelle
Ramon Amat Elisabet De
CASTILLO NIETO Juan DEL
Original Assignee
Laboratorios Vita,S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Vita,S.A. filed Critical Laboratorios Vita,S.A.
Publication of BG106699A publication Critical patent/BG106699A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула I, посочена в описанието, до техните възможни фармацевтично приемливи соли и тавтомерни форми. Изобретението се отнася също така до методи за тяхното получаване и използването им като противодиабетни и хипогликемични средства самостоятелно или в комбинация с други противодиабетни средства, например сулфонилкарбамиди или бигуаниди, както и за лечение на усложнения, асоциирани с резистентността на инсулина, като хипертензия, хиперурицемия или други сърдечносъдови, метаболитни и ендокринни състояния, или други състояния, свързани с диабети.

Description

НОВИ ТИАЗОЛИДИНДИОНОВИ ПРОИЗВОДНИ, КАТО ПРОТИВОДИАБЕТИЧНИ СРЕДСТВА
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, които проявяват висока хипогликемична активност и, сбедователно, са потенциално полезни при лечението и/или предпазването от диабети и/или други промени или усложнения, характерни за диабетите, като хипергликемия или хепирлипидемия.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Захарната болест обхваща група синдроми, чиято главна охарактеризираща черта е високите нива на захар в кръвта, или хипергликемия. Това дава подем на дългосрочни серии от усложнения от кръвоносен тип, като нефропатия, ретинопатия и невропатия.
Отличават се два вида диабет. Единият е известен като диабет от тип I (IDDM), причинен от недостиг при секрецията на инсолин, на регулиращия хормон на глюкозата в кръвта, и диабет от тип II (NIDDM), който се характеризира главно с устойчивост към регулиращия ефект на инсулина, като този последен тип е също толкова, а дори и по-важен от първия тип диабет.
Леченията, които се прилагат понастоящем срещу диабет от тип II, със сулфонилкарбамиди и бигуаниди са далеч от идеалното. Сулфонилкарбамидите могат да индуцират хипогликемия, а бигуанидите могат да причинят млечна ацидиоза.
В последните години са били описани производни на тиазолидиндион с хипогликемична активност и следователно, намират приложение при лечението на диабети, основно така наречения “диабет от тип II”. Общата структура на тези съедиенния е:
NH
Където R е радикал, обикновено от ароматен или хетероароматен тип, и може да е свързан или не към N-тип хетероатом.
Добър обзор по тази тема е публикуван от В. Hulin et al., (Current Pharmaceutical Design (1996), 2, 85-102).
Като първоначална отпратка към този вид структури може да се разглажда статията на Т. Sohada et al., (Chem. Pharm. Bull., 30 (10), 3580-360 (1982)). Там авторите описват синтеза на тиазолидиндионовите структури и по-конкретно тази на Циглитазон, истинската стартовата точка в проучванията на тиазолидиндионите като хипогликемични средства, също така добре известни като глитазони.
Били са направени известни модификации на структурата на тези глитазони.
Циглитазони
Модификациите са въведени в липофилните части на Циглитазонната структура, което води до синтеза на нови такива съединения като Троглитазон (ЕР139421), Розиглитазон (ЕР306228), Пиоглитазон (ЕР193256).
Освен това са описани модификации на етерната функционална група (D. A. Clarck et al., J. Med. Chem., 1991,
34, 319-325; R. L. Dow et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 15381544; B. Hullin et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1853-1864), където тази функционална група е вградена в цикъл, слят с ароматен пръстен, както става при Енглитазони (207605В).
Енглитазони
От друга страна, ХР002901546 от Cantello et al., се отнася до “[[о-(хетероциклоамино)алкокси]-бензил]-2,4тиазолидиндиони, като Силни Анти хипергликемични Средства” в J. Med. Chem., 1994, 37, (3977-3985). Най-силните антихипергликемични аналози са сериите от [[хетероциклоамино)алкокси]-бензил]-2,4-тиазолидиндиони. Въпреки това, хетелоциклите с по-добра биологогична активност са тези, които притежават пиридилна група пред пиримидиниловата група, свързана в нейната втора позиция към амино алкокси веригата.
От друга страна, ХР002901547 на Hulin et al., който се отнася до “Глитазоновото Семейство на Противодиабетни Средства” в Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 85-102 описва заместени производни на тиазолидиндионите, където хетероциклената група може да е пиридинилова или пиримидинилова група. Въпреки това, в посечения документ най-добра биологична активност се постига с пиридиловата
група. Този документ ни разкрива, настрана от използуването на пиридиниловата група в 4-позиция на амино алкокси веригата, дължащо се на факта, че посочената промяна прави съединенията значително по-малко активни.
Освен това, патент US-A-5.002953 на Hindley, 1989, описва заместени тиазолидиндионови производни, при което хетероциклената група може да е пиридилова или 2пиримидинилова група.
Изненадващо, авторите на настоящето изобретение открили нови тиазолидиндиони, които много добре показват хипогликемичните свойства.
ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до съединения с обща формула (I):
където R-ι е Н или СГС6 алкил;
R2 : Н, СГС6 алкил, халоген (F, Cl, Br, I), или OR5, SR5, NR5R6, NO2i или фенил;
R3 : Н, Ci-C6 алкил, халоген (F, Cl, Br, I), OR5, SR5i NR5R6i NO2, или фенил;
R4 : H, Ci-C6 алкил, халоген (F, Cl, Br, I), или OR5, SR5,
NR5R6, фенил,
МмШМ или R3 и R4 когато взети заедно са -СН=СН-СН-СН—N = C-N•I I . R7 Rs или N С - ΝR8R7 образуват кондензиран пръстен върху пиримидиновия пръстен.
R5, R6 са независими един от друг и могат да са Н или Ci-C6 алкил,
R7: Н, или NH2,
R8: Н, С-|-С6 алкил,
до тяхните възможни фармацевтично приемливи соли и тавтомерни форми. Настоящето изобретение се отнася, също така, до метод за тяхното получаване и тяхното използуване като противодиабетни и хипогликемични средства, самостоятелно или в комбинация с други противодиабетни средства, като сулфонилкарбамиди или бигуаниди, така както и за лечението на усложнения, свързани с устойчивоста на инсулин, като хипергликемия, хиперурицемия или други сърдечносъдови, метаболитни или ендокринни състояния, и ДР·
Предпочитаните съединения на настоящето изобретение са тези, които:
Ri: СН3;
R2 : Н, ORs, NR5R6;
R3: Н, халоген (F, Cl, Br, I), OR5;
R4:H, или R3, R4: когато са взети заедно, са
-N-C = N- или ~N = 9+ R8R7 r7rs където R и R са дефинирани по-горе.
По-специално, предпочитаните съединения от настоящето изобретение са:
5-{4-[2-(метилпиримидин-4-ил-амино)-етокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[(6-хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]-етокси}бензил)- тиазолидин-2,4-дион
5_(4_{2-[(2-амино-6-хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[метил-(7Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[метил-(9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-{4-[2-[(6-метоксипиримидин-4-ил)-метиламино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-{4-[2-[(6-хидроксипиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион съединенията с обща формула (1) могат да се получат чрез следните процедури:
МЕТОДА
Този метод се състои в реагирането на съединения с формула (II), получено както е описано от Barrie С. С. Cantello et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-85, c пиримидин c обща формула (II), където Rb R2, R3 и R4 имат същото значение за съединенията с обща формула (I),
СХЕМА I
Където X е напускаща група, като халогенова група, поспециално CI или Вг.
Реакцията се провежда в инертна среда при температура в тланици между 10 и 120°С. като инертна среда се използува, за предпочитане, толуен, DMF и др.
МЕТОД В
Този метод се състои в следната процедура, описана на схема (II) по-долу:
ммМШММЯм + ·.
ί-·· 'Ιλ
'V *
Λ където пиримидинът (III) реагира с N-алкиламино-етанол (R1 = СгСб алкил) или с етаноламин (R-ι = Н), в присъствие или отсъствие на разтворител, до температура между 10°С и 120°С, за да даде съединение от формула (IV).
Съединения с обща формула (IV) реагират с рфлуоробензалдехид в инертен разтворител и в присъствие на еквивалент на натриев борохидрид. Реакцията се провежда при температура между 0°С и 120°С. по този начин се получават съединения с обща формула V, които реагират с
2,4-тиазолидиндион в толуен, нагрява се под обратен хладник, при използуване на пиперидин ацетат в каталитични количества, докато се отделя водата, която се е образувала в реакцията с Dean-Stark апарат. По този начин се получават съединения с обща формула (VI).
Съединениято с обща формула (VI) са обект на процес на редуциране, за получаване на съединения с обща формула (I). Тази реакция на редуциране може да се проведе с натриев борохидрид, с метали в присъствие или не на донор на протони, чрез инзимно ридуциране или чрез каталитично хидрогениране.
За предпочитане, редуцирането се провежда чрез средствата на каталитичното хидрогениране или чрез използуване на разтвор на натриев борохидрид във вода, алкалинизирана с натриев хидроксид, и прибавяне на този разтвор в разтвор на съединението с обща формула (VI) в THF-DMF в присъствие на каталитични количества кобалт хлорид и диметилглиоксим.
МЕТОД С
Този метод се състои в реагиране на съединение с обща формула (I), за получаване на съединение с обща формула (1а), в която един от заместителите R, R или R4 е различен от този на изходното съединение.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ЧАСТ
МЕТОДА
ПРИМЕР 1
5-(4-{2-[(6-хлоро-2,5-дифенилпиримидин-4-ил)метиламино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
0,57 g (1,89 mmol) 4,6-дихлоро-2,5-дифенилпиримидин и 0,53 g (1,89 mmol) 5-[4-(2-метиламино-етокси)-бензил]тиазолидин-2,4-дион в 30 ml DMF се загряват при 80°С в продължение на 1 час.
След като вече е завършила реакцията, (CCF 90/10/1 СН Cl /EtOH/NH4OH), сместта се излива върху 300 ml вода, след което се икстрахира с 3 х 300 ml етил ацетат.
Органичната фаза се изсушава и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силика гел. Елюира се с 95/5 CH2-CI / ЕЮН. Получават се 0,4 g от бяло твърдо вещество (добив 40%).
'Н-NMR (DMSO-d..; : 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 8.36-8.32 (m, 2H) ;
7.60-7.30 (m, 8H); 7.12 (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.82-4.76 (m, 1H); 4.17 (t, 2H) ;
3.83 (t, 2H) ; 3.24 (dd, IB); 3.00 (dd, IB); 2.7·: (s, 3:1, NCH )
При следване на същата процедура се получават следните съединения:
ПРИМЕР 2
5-(4-{2-[метил-(2-метилсулфанилпиримидин-4-ил)метиламино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,15 g (8,3 mmol) 4-хлоро-2-метилтиопиримидин, се получава 1,56 g твърдо вещество (добив 54%).
H-NMR (DMSO-ά ) : 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 8.01 (d, IH);
Ί.08 (d, 2H) ; 6.86 (d, 2H); 6.42 (d, 2H) ;
4.84 (dd, IH); 4.18 't, 2H); 3.84 (br. s, 2H); 3.36 (dd, IH) ; 3.10 (S, 3H, SCHJ ;
3.04 (dd, 2H); 2.00-2.38 (s, 3H, NCH.)
ПРИМЕР 3
5-(4-{2-[(2-амино-6-хлоропиримидин-4-ил)метиламино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,18 g (7,2 mmol) 2-амино-4,6-дихлоропиримидин, се получава 1,8 g твърдо вещество (добив 62%).
H-NMR (DMSO-d. ): 12.00 (br . S, 1H, NH); 7.] 9 (d, 2H;;
·.··. (d, /;·. : ) ; 6.4 8 ( ;i, 2’1, NH ) ; 6.00 (s,
?!! ; (dd, 1 H) ; 4.10 (t, 2H) ; 3.84
: r . : 2i !) ; 3.36 '' +1, 1 H) ; 3.05 (dd,
ПРИМЕР 4
5-(4-{2-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)метиламино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион он3с
Изхождайки от 0,94 g (5,3 mmol) 6-хлоро-2,4диметоксипиримидин, се получава 0,84 g твърдо вещество (добив 38%).
H'-NMR (DMSO-d.J : 12.00 (br. s, 1H, NH) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ; 5.80 (s, IB); 4.84 (dd, 1H) ;
4.16 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.78 (s, 3H,
GCH); 3.76 (s, ЗН, OCH.); 3.36 (dd, 1H) ;
3.05 (dd, 1H); 3.0.4 (s, 3H, NCH,) .
ПРИМЕР 5
5-(4-{2-[(5-амино-6-хлоропиримидин-4-ил)метил-амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 0,99 g (5,3 mmol) 5-амино-4-дихлоро-
пиримидин, се получава 1,1 g жълто твърдо вещество.
H-NMR (DMSO-d..) : 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 7.95 (s, 1H) ;
7.18 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ; 5.21 (br . s,
2H, NHJ; 4.84 (dd, 1H) ; 4.11 (t, 2H) ;
3.64 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.03 (dd,
1H); 2.96 (s, 3H).
ПРИМЕР 6
5-(4-{2-[(6-хлоро-2-метилсулфанил-5-фанилпиримидин-4ил)-метил-амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,5 g (5,3 mmol) 4,6-дихлоро-5-фенил-2метилтиопиримидин, се получава 1,88 g твърдо вещество (добив 69%).
H-NMR ί Ш:’/:--·. ) : ]2.'ΊΊ (br . 1Н, Nil); 7.46-7.ЗЯ (m, ЗН);
/. лО-7.2·. • (in, 211); 7.1 I- (d, 211); 6.82 (d,
2Н) ; 4 . 8 .2 idd, Iii) ; : . 03 (I, 2H); 3.7]
(1. 2Н) ; 3.3 0 idd, 1 i:); 3 .02 (dd, 1H);
2.63 is, ЗН, NCH-); 2. 42 (s, 3H, SCH.) .
ПРИМЕР 7
5-(4-{2-[метил-(7Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион
N=V
Изхождайки от 0,83 g (5,3 mmol) 6-хлоропурин, се получава 0,6 g жълто твърдо вещество (добив 29%).
’H-NMR (DMSO-d..) :
13.04 (br . s, 1H, NH) ; 12.00 (br. s, NH) ;
8.22 (s, 1H); 8.15 (s, 1H) ; 7 . 17 (d, 2H) ;
6.90 (d, 2H); 4.82 (dd, 1H) ; 4.40 (br . s,
2H) ; 4 . 14 (br. s, 2H) ; 3.44 (br . s, 3H) ;
3.30 (dd, 1H); 3.03 (dd , 1H) .
ПРИМЕР 8
5-(4-{2-[(6-хлоро-5-нитропиримидин-4-ил)метил-амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,04 g (5,3 mmol) 4,6-дихлоро-5-нитропиридин, се получава 0,3 g от титулното съединение (добив 13%).
H-NMR (DMSO-d..) : 12 .00 (br . S, 1H, NH); 8.54 (S, 1H) ; 7.18
2H; ; ί . 83 (d, 2H); 4.79 (dd, 1H) ; 4.23
it, 2H; . f t · 08 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H) ; 3.06
(s, ЗН, NCH .·.); 3.04 (dd, 1H).
ПРИМЕР 9
5-(4-{2-[(8-амино-7Н-пурин-6-ил)-метиламино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1 g (9 mmol) 2-амино-6-хлоропурин, се получава 1,28 g жълто твърдо вещество (добив 54%).
-NMR (DMSO-d. ) :12.10 (br. (d, 2H) ; s, 111, NH); 7.71 (s, 1H); 7.17 .81 (d, 2H); 5.74 (br. s, 211, (.dd, 1H); 4-30 (br. s, 2H) ;
NH I ; 4 . N.
4.20 (br. .. ?H) ; 3.40 (br. S/ ; ’·
i dd, 1 Η1; .0½ (dd, 1H)-
ПРИМЕР 10
5-[4-(2-метил-[9-тетрахидропиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил]амино]-етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1 g (4,5 mmol) 6-хлоро-9-(тетрахидро-2пиранил)пурин, се получава 1,3 g твърдо вещество (добив 65%).
H-NM?. (DMSO-d. 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 8.41 (s, 1H) ;
8.25 (s, 1Н); 7.18 (d, 2Н), 6.80 (d, 2Н);
5.64 (d, 1Н); 4.80 dd); 4.60-4.20 (br. s,
2Н > ; 4.24 (br. s, 2H); 4.04 (d, 1H);
3.80-3.60 (m, 1H) ; 3.60-3.40 (br. s, 3H,
NCH.); 3.30 (dd, 1H) ; 3.03 (dd, 1H) ;
2.30-2.10 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 2H),
1.90-1.70 (τη, 1H) ; 1.70-1.50 (m, 2H) .
ПРИМЕР 11
5-[4-{2-[9-(3,4-дихидрокси-5-хидроксиметилтетрахидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)-метиламино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1 g (3,5 mmol) 6-хлоропурин-О-рибозид, се
получава 1,2 g твърдо вещество (добив 65%).
H-NMR (DMSO-d..) : 12 .00 (br. s, 1H, NH) ; 8.42 (s, 1H); 8.23
(s, 1H); 7.18 (d, 2H) ; 6.80 (d, 2H); 5.95
(d, 1H); 5.46 (d, 1H, OH) ; 5.37 (t, 1H,
OH) ; 5.21 (d, 1H, OH) ; 4 . 86 (dd, 1H); 4.62
(t, 2H); 4.25 (br . s, 2H) ; 4.21-4.17 (m,
2H) ; 3.98-3.95 (m, 1H) ; 3.75 -3.25 (m, 6H) ;
3.05 (dd, 1Н) .
ПРИМЕР 12 ©
5-(4-{2-[метил-(9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1 g (6 mmol) б-хлоро-9-метилпурин, се получава чрез метилиране на 6-хлоропурин с метил йодид в ацетон и в присъствие на калиев карбонат 1,02 g жълто твърдо вещество (добив 41%).
H-NMR OMSO-2. ) :12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 8.24 (S, 1H) ; 8.1 (s, 1H); 7.16 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ; 4.82 (dd, 1H); 4.60-4.10 (br. s, 2H); 4.30-4.20 (br. s, 2H) ; 3.75 (br. s, 3H, NCHJ ; 3.60‘3.20 (br. s, 3H, NCH ) ; 3.30 (dd, 1H) ,
3.03 (dd, 1H).
Q ПРИМЕР 13
5-(4-{2-[метил-(7-метил-7Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 0,5 g (3 mmol) 6-хлоро-7-метил-пурин, се получава като сдтраничен продукт при алкализирането на 6хлоропурина с метил йодид 0,38 g оранжево оцветено твърдо вещество (добив 31%).
: ] . . '.in (! г . , ! Н, -'·I > >
Hi. ) ; . £: 1 1
ΝΠΙ ); ’ . чп (t., ? 1 ' 'J . > . '4
• 1 (i И ι · . · · / ¢::, ' I: ' 4 ‘ 1
(dd, 1H) ; 3.20
ПРИМЕР 14
5-(4-{2-[метил-(6-хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,1 g (7,4 mmol) 4,6-дихлоропиримидин, се получава 2 g бяло твърдо вещество (добив 72%).
H-NMR (~MSO-d.) :12.00 (br. s, 1H, NH); 8.19 (s, 1H); 7.18
id, 2H) ; 6.85 (s, IB) ; 6.83 (d, 2H); 4.82
(dd, IB); 4.17 (t, 2B) ; 4.03 3.82 (br.
s, 2B); 3.30 (dd, IB); 3.14 ( s, 3B, NCB ) ;
3.05 (dd, 1Н) .
ПРИМЕР 15
5-(4-{2-[(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
h2n
Изхождайки от 0,8 g (5,3 mmol) 2-амино-хлоро-6метилпиримидин, се получава 1,2 g бяло твърдо вещество (добив 58%).
Ή-NMR (DMSO-d. ): 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 7.16 (d, 2H) ; 6.87 (d, 2H) ; 6.08 'br. s, 2H, NH ) ; 5.84 (s,
1H); 4.71 (dd, IE); 4.10 (t, 2H); 3.85 (t, 2H); 3.31 (dd, 1H) ; 3.05 3H, NCH·,) ; 2.98 (dd, 1H) ; 2.10 (s, 3H, CH.) .
ПРИМЕР 16
5-(4-{2-[метил-(2-фенилхиназолин-4-ил)-ламино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,3
1.6 хиназолин, се получава 62%).
(5,3 mmol) 4-хлоро-2-фенилжълто твърдо вещество (добив ' . J
4.42
_ 5 () - Я . 4 2 (гп. 2! ) ;
(т, /Н); 7.52 -7.42
6.0*. d / 2Н) ; 4.84
4.24 (0, 2Н) ; 3.58
и, 1 н); 3.04 ('•d,
ПРИМЕР 17
5-(4-{2-[метил-(6-метоксипиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изходната смес се състои от 2,9 g (0,02 mol) смес 4хлорометоксипиримидин и 5,6 g (0,02 mol), се получава 5-(4-(2метиламиноетокси)-бензил]-тиазолидин-2,4-дион в 60 ml DMF и в присъствието на 17 g NaHC3 се загрява до 100°С в продължение на 24 часа. След като завърши реакцията сместта се излива върху 600 ml вода и се екстрахира с 4 х 200 ml AcOEt.
Екстрактите се сушат и се концентрират и остатъкът се хроматографира върху силика гел. Чрез елюиране с 95/5 СНгСЬ/ЕЮН се получават 2,5 g бяло твърдо вещество. (Добив 32%).
H-NMR
DMSO-d. ): 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 8.22 (s, 1H); 7.18
(d, 2H); 6.84 (d, 2H) ; 6.92 (s, 1H); 4.84
(dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3-90 (t, 2H); 3.82
(s, OCH ) ; 3.32 (dd, IB) ; 3 .04 (s, NCH ) ;
3.02 (dd, 1Hi.
ПРИМЕР 18
5-(4-{2-[(2-амино-6-метоксипиримидин-4-ил)метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изхождайки от 1,5 g (0,01 mol) 2-аминохлорометоксипиримидин и следвайки процедурата, описана в предхождащия пример се получава 1,1 g от титулното вещество.
-H-NMR (DMSO-d.;.) : 12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ; 6.04 (s, 2H, NH. ) ; 5.21 (s, 1H) ;
4.84 (dd, 1H); 4.08 (t, 2H); 3.82 (t, 2H);
3.74 (s, 3H, OCH ); 3.32 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H); 3.00 (s, 3H, NCH
ПРИМЕР 19
5-{4-[2-(6-хлоро-2-метоксипиримидин-4-ил)-амино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
Изходната смес, състояща се от 1,8 g (0,01 mmol) 2метокси-4,6-дихлоропиримидин, 2,7 g (0,01 mol) 5-[4-2аминцетокси)-бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид и 1,68 g .0,02 mol) натриев бикарбонат се загрява до 120°С в 50 ml диметилформамид в продължение на 2 часа. След завършването на реакцията сместта се изстудява, след което се излива върху 500 ml вода, при което се утаява твърдо вещество, което, след това се филгрира.
Филтрационните течности се екстрахира с 3 х 100 ml AcOEt. Екстрактите се изсушават с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се обединява с преди това филтруваното твърдо вещество и се разбърква в 500 ml метанол. Неразтвореното твърдо вещество се филтрува след това, за да се получат 3,4 g (добив 84%) изцяло пречистен продукт.
: 12 . 00 (br . s, 1H, NH) ; 8.05 (br . s, IH,
NH) ; 7.21 (d, 2H) ; 6.90 (d, 2H); 6.24 (s,
1Н) ; 4.86 (dd, IB) ; 4 .12 (t, 2H); 3.84 (s,
ЗН) ; 3.68 (br. s, 2 H); 3. .38 (dd, 1 .H); 3.05
(dd, IH) .
МЕТОД В
ПРИМЕР 20
5-{4-[2-метилпиримидин-4-ил-амино)етокси]-бензил} тиазолидин-2,4-дион
20.1 -Синтез на
2-[(6-хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]-етанол
Към разтвор на 14,8 g (0,1 mmol) 2,4-дихлоропиримидин в 120 ml етанол и 20 ml вода, изстуден до 0°С се прибавят
11,3 g (0,15 mol) 2-(метиламино)етанол. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1/2 час, след което се концентрира до сухо и накрая се разделя между СН2С13 и NaHCO3 наситен разтвор.
Органичната фаза се суши и се концентрира. Остатъкът се разбърква в 20 ml СН2С12, след което се филтрува твърдото бяло вещество. Получават се 7,7 д. От филтрационната течност се получават още 5,8 д чист продукт с помоща на колона със силикагел, елюиране с 1/1 хептан/AcOEt.
Добив 72%.
'Н-NMR- (CDC1 ) : 8.30 (s, 1Н) ; 6.45 (1, 1Н) ; 3.89 (t, 2Н) ;
3.78 (t, 2Н) ; 3.10 (s, ЗН, NCH.J .
i
20.2 -Синтез на 2-метилпиримидин-4-ил-амино]етанол
N
СН3
Към 9,4 g (50 mmol) 2-[(6-хлоропиримидин-4-ил)метиламино]-етанол в 50 ml етанол и 10 ml се прибавя 1 g
10% Pd/C паста и получената смес се подлага на хидрогениране под налягане от 60 атмосфери, при стайна температура в продължение на 8 часа.
Разтворът се филтрува върху декалит. Филтратът се концентрира до сухо, след което се разделя между наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и 100 ml CH2CI2.
водната фаза се екстрахира с допълнителни 2 х 100 ml CH2CI2 и екстрактите се обединяват с предишните.
Екстрактите се изсушават, след което се концентрират и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, при използуване на силика гел като подложка, и се ебюира с 9/1 СН2С12/ЕЮН.
Получават се 4,1 g безцветно масло (добив 54%).
Ή-NMR (CDC1): 8.48 (s, 1Н) ; 8.09 (d, 1Н) ; 6.43 (d, 1Н) ;
4.90-4.80 (br. s, 1Н, ОН) ; 3.83 (t, 2Н) ; 3.74(t, 2Н); 3.10 (s, ЗН, NCH-<) .
20.3 -Синтез на 4-[2-(метилпиримидин-4-ил)-етокси]- бензалдехид
Върху 30 ml DMF 0,88 g (22 mmol) се прибавят натриев хидрид (60% в минерално масло) и 2,9 g (19 mmol) 2-[6хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]-етанол. Сместта се разбърква при стайна температура в продължение на половин час. След това се прибавя към това 2,6 g част (21 mmol) рфлуоробензалдехид, а получената смес се нагрява при 50°С в продължение на 15 минути.
Реакционната смес се излива върху 300 ml вода, след което се икстрахира с 3 х 100 ml AcOEt. Органичната фаза се изсушава и се концентрира, а остатъкът се хроматографира върху силикагел. Елюира се с 1/1 Хептан/AcOEt. Получават се
2,5 g от титулното съединение (добив 51%).
NMH (<:··':·; ): 9.9U is, 1Н, СНО) ; 8.62 (з, 1Н); 8,28-8,18 ibr . s, 1Н) 7.83 (d, 2Н); 7.00 {d, 2Н) ;
6.51 (d, 1Н); 4.30 (t., 2Н) ; 4.08 (t, 2Н) ;
3.21 (s, ЗН, NCH ) .
20.4 -Синтез на 5-{4-[2-(метилпиримидин-4-ил-амино)етокси]-бензилдиен}-тиазолидин-2,4-дион
Към 2,3 g (8 mmol) 4-[2-(метилпиримидин-4-ил-амино)етокси]- бензалдехид в 40 ml толуен се прибавя 1,06 g (8,9 mmol) 90% 2,4-тиазолидиндион. След това към тази смес се прибавят 0,06 ml (0.78 mmol) пиперидин и 0,044 ml (0.78 mmol) оцетна киселина. Сместта се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа, докато с Dean-Stark апарат се отделя водата, която се образува.
Реакционната смес се оставя да изстине, след което се отфилтрува твърдата утайка. Получават се 2,5 g от продукта (добив 88%).
(DMSO-d;.) : 8.50 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1 H) ; 7.70 (s,
1Н); 7.51 (d, 2H) ; 7.07 (d, 2H) ; 6.70 (d,
1Н); 4.25 (t, 2H); 3.96 (t, 2H) ; 3.10 (s,
ЗН, NCH.) .
MNNHI
20.5 -Синтез на 5-{4-[2-(метилпиримидин-4-ил-амино)- етокси]-бензил}-тиазолидин-2,4-дион
ϊι
Към разбъркан разтвор от 7,5 ng (0,025 mmol) кобалк хлорид хексахидрат и 116 mg (1 mmol) диметилглиоксим в 40 ml вода се прибавят 4 капки 1N NaOH, с последващо добавяне на 0,57 g (15 mmol) натриев борохидрид.
В този разтвор се добавят изстуден до 0°С 1,8 g (5 mmol) 5-{4-[2-(метилпиримидин-4-ил-амино)-етокси]-бензилдиен}тиазолидин-2,4-дион, разтворен в 30 ml DMF.
Реакционната смес се съхранява при стайна температура в продължение на 24 часа, след което се излива върху 300 ml вода и pH се довежда до 6-7 с оцетна киселина. Утаеното бяло твърдо вещество се отфилтрува, третира се с 100 ml МеОН и се загрява при температура на кипене под обратен хладник. Разтворът на МеОН се филтрува на топло за да се отстрани остатъчното изходно вещество.
Отфилтратната течност се получават 1,5 g краен продукт чрез изкристализиране (добив 84%).
Ή-NMR (DMSO-d. ) :12.00 (br. s, 1Н, NH) ; 8.48 (s, 1H) ; 8.17 (d, 1H) ; 7.14 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ; 6.70 (d, 1H); 4.82 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.10 (s, 3H,
NCH·); 3.03 (dd, 1H) .
МЕТОД С
ПРИМЕР 21
5-(4-{2-[(6-диметилпиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
h3c.noh3
Към 1 g (2.5 mmol) от полученото в пример 14 съединение се прибавят в 30 ml DMF 0,21 g (2.5 mmol) NaHCO3 и 1,8 ml (25 mmol) 60% диметиламино във вода.
Сместта се загрява и остатъкът се разделя между 100 ml вода и 100 ml CH2CI. Органичната фаза се изсушава и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върхе силика гел.
0,5 g от титулното съединение се получава при елюиране с 96/4 СН2С12/ЕЮН
Ή-NMR (DMSO-d,;) : 12.00 (br. s, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 7.18 (d,
[ 2H) ; 6.86 (d, 2H); 5.50 (s, 1H) ; 4.84 (dd,
I i 1H) ; 4.10 (t, 2H); 3.56 (t, 2H) ; 3.30 (dd,
·' 1H) ; 3.04 (s, 3H, NCH-J ; 3.02 (dd, 1H)
jL ν; 1 L.·. 2.98 (s, 6H) .
ПРИМЕР 22
5-(4-{2-[(6-хидроксипиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
OH
Към 1,9 g (5 mmol) от полученото соединение в пример 17 в 40 ml оцетна киселина се прибавят 3,5 ml (20 mmol) разтвор на бромоводородна киселина в 33% оцетна киселина .
Реакцията се загрява при 80°С в продължение на 4 часа. След завършване на реакцията сместта се излива върху вода и твърдата бяла утайка се отфилтрува, след което се разбърква в продължение на 30 минути в 50 ml ЕЮН. Остатъчната суспенсия се филтрува и се получават 1,2 g напълно чисто твърдо вещество. Добив 64%.
(DMSO-d..) :12. 00 (br. s, 1Н) ! 11.62 (br . s, 1H) ;
7.90 (s, 1H); 7.18 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ;
5.10 (s, 1H); 4.82 (dd, 1H) , ; 4.10 (t, 2H) ;
3.86 -3.80 (br. s, 2H) ; 3. 32 (dd , 1 H) ;
3.04 (dd, 1H); 2.97 (s, 3H, NCH.s) .
ФАРМАКОЛОГИЧЕН МЕТОД
Фармакологичното деяствие на съединенията се изпробва при генетични диабетици С57 BL мъжки db/db 9-11месечни мишки, така както и при контролни С57 BL db/+ животни от същия вид и на същата възраст, db/db мишките проявяват повечето от метаболитните изменения, които се появяват при диабетите от тип-2, докато контролните животни
не развиват заболяването. Във всяка експериментална група се използуват 8-10 животни, които се третират с различни дози от съединенията: 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, или 25 mg/kg орално по време на 5 последователно дни.
В деня 0 на експеримента се взимат кръмви проби в хепаринизирани епруветки чрез пунктиране на ретроорбиталната вена. Плазмата се отделя и се измерват количествено нивата на базалната глюкоза и на инсулина.
След приключването на третирането отново се събират кръвни проби от всяко животно и се измерват количествено плазматичните нивата на базалната глюкоза и на инсулина след третирането.
Определянето на глюкозата се провежда с помоща на ензимен метод, който превръща глюкозата в глокозо-6фосфат, реакция ма присъединяване с редуцирането на никотинамид фосфата (NADP) в NADPH под действието на глокозо-6-Р-дехидрогеназа. NADPH редуцира йодонитротетразола, който спектрофотометрично се определя количествено. Абсорбцията при 520 nm е пропорционална на концентрацията на глюкоза, ref. Randox Gl, 2623 (Bergmeyer H.U., Bernt Е., Schmidt F. H., Stork H. In Methods of Enzymatic Analisis, Academic Press: London and New York 1974, p. 1196).
Резултатите се изразени в процент на редуциране, с оглед базовите нива, определени преди началото на третирането.
Получените резултати са показани в таблица 1. Както може да се види от таблицата, съединенията от настоящето изобретение достигат по-високо редуциране на нивата на
глюкозата, отколкото се постига от стандарта (троглитазон), даже и при 100-пати по-ниски дози .
ТАБЛИЦА 1
Съединение Доза (mg/kg, р.о.) % редуциране на глюкоза
Троглитазон 100 • 38
Пример 3 1 47
Пример 4 1 53
Пример 7 10 47
Пример 11 10 30
Пример 12 10 25
Пример 14 1 51
Пример 17 1 48
Пример 20 5 21
Пример 21 25 36
Пример 22 5 22

Claims (8)

1. Съедиенение с обща формула (I):
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
R3 R4 характеризиращо се с това, че :
Ri е: Н или СГС6 алкил;
R2: Н, СГС6 алкил, халоген (F, Cl, Вг, I), или OR5, SR5, NR5R6, NO2, или фенил;
R3 : Н, Ci-C6 алкил, халоген (F, Cl, Вг, I), OR51 SR5, NR5R6, NO21 или фенил;
R4 : H, CpCe алкил, халоген (F, Cl, Вг, I), OR5, NR5R6) фенил, или R3 и R4 когато са взети заедно са -СН=СН-СН=СН—N = C-NR?R8 или
-N-C = NR8 R7 като образуват кондензиран пръстен върху пиримидиновия пръстен.
R5, R6 : независими един от друг и могат да са Н или
Ci-C6 алкил,
R7: Н, или NH2,
R6: Η, C-i-Сб алкил, така както неговите фармацевтично приемливи соли и тавтомерни форми.
2. Съедиенение с обща формула (I), съгласно претенция
1,където:
Rte: СН
R2 : Н, OR5i NR5R6
R3: Н, халоген (F, Cl, Вг, I), OR5
R4:H, или R3i R4 когато са взети заедно са
-Ν'? = Ν~ или -Ν = C-IMR8 R7R8 където R 7 и R8 са дефинирани преди това.
3. Съедиенение с обща формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се избира измежду едно от следните:
5-{4-[2-(метилпиримидин-4-ил-амино)-етокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[(6-хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]-етокси}бензил)- тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[(2-амино-6-хлоропиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-(4-{2-[метил-(7Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион ί
5-(4-{2-[метил-(9-метил-9Н-пурин-6-ил)-амино]-етокси}бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-{4-[2-[(6-метоксипиримидин-4-ил)-метиламино]-етокси} бензил)-тиазолидин-2,4-дион
5-{4-[2-[(6-хидроксипиримидин-4-ил)-метиламино]етокси}-бензил)-тиазолидин-2,4-дион
4. Метод за получаване на съединение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (111) влиза в реакция със съединение от формула (II):
(III) (II) където R1f R2i R3 и R4 са дефинирани по-горе и X е напускаща група като халоген, по-специално CI или Вг, в инертна среда при темпелатура в граници от 10 до 120°С.
5. Метод за получаване на съединение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се редуцира съединение с обща формула (VI):
(VI) където Ri, R2i R3 и R4 са дефинирани по-горе.
6. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че посочената реакция на редуциране се провежда с натриев борохидрид, с метали в присъствие или не на протондонор, чрез ензимно редуциране или каталитично хидрогениране.
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ· се с това, чесъдържа съединение с обща формула (I), съгласно коя да е претенция от 1 до 3, и фармацевтично приемлив носител за третиране и/или предпазване от хипергликемия и/или хиперлипедемия и/или за лечение на усложнения, асоциирани с резистентноста към инсулин, като високо кръвно налягане, хиперурицемия или други сърдечно съдови, метаболитни или ендокринни състояния.
8. Използуване на съединение с обща формула (I), съгласно коя да е претнция от 1 до 3, самостоятелно или в комбинация с едно или повече противодиабетни средства, като сулфонилкарбамиди или дигуаниди, за производство на лекарствено средство за лечение и/или предпазване от хипергликемия и/или хиперлипедемия и/или за лечение на усложнения, асоциирани с резистентноста към инсулин, като високо кръвно налягане, хиперурицемия или други сърдечно съдови, метаболитни или ендокринни състояния.
BG106699A 1999-11-18 2002-05-14 Нови тиазолидиндионови производни като противодиабетични средства BG106699A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009902533A ES2156574B1 (es) 1999-11-18 1999-11-18 Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
PCT/ES2000/000432 WO2001036416A1 (es) 1999-11-18 2000-11-15 Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106699A true BG106699A (bg) 2003-02-28

Family

ID=8310628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106699A BG106699A (bg) 1999-11-18 2002-05-14 Нови тиазолидиндионови производни като противодиабетични средства

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7001910B1 (bg)
EP (1) EP1231211B1 (bg)
JP (1) JP2003514817A (bg)
KR (1) KR100518110B1 (bg)
CN (1) CN1159314C (bg)
AP (1) AP1330A (bg)
AR (1) AR031080A1 (bg)
AT (1) ATE241622T1 (bg)
AU (1) AU770045B2 (bg)
BG (1) BG106699A (bg)
BR (1) BR0015613A (bg)
CA (1) CA2391913A1 (bg)
CO (1) CO5261560A1 (bg)
CR (1) CR6640A (bg)
CZ (1) CZ20021654A3 (bg)
DE (1) DE60003072T2 (bg)
DK (1) DK1231211T3 (bg)
EA (1) EA004301B1 (bg)
EE (1) EE200200254A (bg)
ES (2) ES2156574B1 (bg)
GE (1) GEP20043240B (bg)
HR (1) HRP20020426A2 (bg)
HU (1) HUP0203478A2 (bg)
IL (1) IL149634A0 (bg)
IS (1) IS2014B (bg)
MA (1) MA26844A1 (bg)
MX (1) MXPA02005011A (bg)
NO (2) NO20022336L (bg)
NZ (1) NZ519264A (bg)
OA (1) OA12089A (bg)
PE (1) PE20010858A1 (bg)
PL (1) PL354877A1 (bg)
PT (1) PT1231211E (bg)
SK (1) SK6752002A3 (bg)
WO (1) WO2001036416A1 (bg)
YU (1) YU40202A (bg)
ZA (1) ZA200203906B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2174748B1 (es) * 2001-01-31 2003-09-16 Vita Lab Nueva sal de tiazolidindiona y sus polimorfos como agentes antidiabeticos y procedimiento para la obtencion de los mismos.
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US7713983B2 (en) 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US20050014732A1 (en) * 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
US8283354B2 (en) 2004-09-02 2012-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
CZ297347B6 (cs) * 2004-09-21 2006-11-15 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy rosiglitazonu
JP5546372B2 (ja) * 2010-06-30 2014-07-09 積水メディカル株式会社 ベンジルヒダントイン化合物の製造法
WO2016184895A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Means for detecting or measuring a biological activity of a botulinum toxin
US10689374B1 (en) 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL149634A0 (en) 2002-11-10
GEP20043240B (en) 2004-05-25
DE60003072D1 (de) 2003-07-03
HRP20020426A2 (en) 2004-02-29
AU1281501A (en) 2001-05-30
EE200200254A (et) 2003-06-16
NO20022336L (no) 2002-07-09
CN1402724A (zh) 2003-03-12
NO20022379D0 (no) 2002-05-16
MA26844A1 (fr) 2004-12-20
HUP0203478A2 (hu) 2003-02-28
OA12089A (en) 2006-05-04
US7001910B1 (en) 2006-02-21
BR0015613A (pt) 2002-07-23
EP1231211A1 (en) 2002-08-14
NZ519264A (en) 2003-10-31
ES2199878T3 (es) 2004-03-01
AP1330A (en) 2004-11-25
DK1231211T3 (da) 2003-10-27
DE60003072T2 (de) 2004-04-01
IS6386A (is) 2002-05-15
PT1231211E (pt) 2003-09-30
PE20010858A1 (es) 2001-08-22
JP2003514817A (ja) 2003-04-22
CN1159314C (zh) 2004-07-28
ATE241622T1 (de) 2003-06-15
EP1231211B1 (en) 2003-05-28
ZA200203906B (en) 2004-03-26
IS2014B (is) 2005-06-15
CZ20021654A3 (cs) 2002-09-11
WO2001036416A1 (es) 2001-05-25
NO20022336D0 (no) 2002-05-15
EA200200470A1 (ru) 2002-10-31
YU40202A (sh) 2006-01-16
ES2156574A1 (es) 2001-06-16
ES2156574B1 (es) 2002-02-01
CA2391913A1 (en) 2001-05-25
AP2002002512A0 (en) 2002-06-30
CR6640A (es) 2004-03-05
AR031080A1 (es) 2003-09-10
MXPA02005011A (es) 2003-10-14
EA004301B1 (ru) 2004-02-26
KR20020079737A (ko) 2002-10-19
CO5261560A1 (es) 2003-03-31
PL354877A1 (en) 2004-03-08
SK6752002A3 (en) 2002-09-10
AU770045B2 (en) 2004-02-12
KR100518110B1 (ko) 2005-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1567112B1 (en) THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
JP5302540B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用な２，５及び２，６−二置換ベンザゾール類似体
US20070021446A1 (en) 2-arylbenzothiazole analogues and uses thereof
US20040229876A1 (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives having azolyl group
BG106699A (bg) Нови тиазолидиндионови производни като противодиабетични средства
NZ226027A (en) N-substituted amino ethoxy benzylidene-2,4-thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions
JP2000001487A (ja) 縮合複素環誘導体
US20070249599A1 (en) Novel Chemical Compounds
US7576090B2 (en) Benzazole analogues and uses thereof
TW420669B (en) Pyridine type thiazolidines
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
EP0787725B1 (en) Quinoline derivative
JP2009501164A (ja) ２−アリールベンゾチアゾール及びその使用
KR100450700B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20040023977A1 (en) Process for making substituted thiazolyl-amino pyrimidinyl