DE69803636T2 - Verfahren zur Herstellung von (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartrate methanol Solvat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartrate methanol SolvatInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat, wobei sich in einem Lösungsmittel ein Gemisch aus Enantiomeren von cis-1-Amino-2-indanol bei einer Temperatur zwischen 30 und 150ºC mit (R,R)-Weinsäure und Methanol umsetzt und wobei optisch angereichertes (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat auskristallisiert, wonach die Kristalle gewonnen werden.
- Solch ein Verfahren ist aus US-A-5420353 bekannt, bei welchem in einer hochgradig verdünnten Lösung und in einer wasserfreien Umgebung (< 0,1 H&sub2;O) (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)- tartratmethanolsolvatkristalle nach Kühlen auf 20ºC erhalten werden.
- Es ist jedoch ein Nachteil des bekannten Verfahrens, dass es mit einem hohen Verdünnungsgrad durchgeführt werden muss.
- Das Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren vorzusehen, bei welchem bei einer viel höheren Konzentration, als in dem bekannten Verfahren, (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat in fester Form erhalten werden kann.
- Die wird gemäß der Erfindung dadurch erreicht, dass die Gewinnung bei einer Temperatur zwischen 10 und 50ºC in Gegenwart von 0-20 Gew.-% Wasser bezogen auf die Menge an Methanol plus Lösungsmittel unter der Voraussetzung stattfindet, dass falls das Umsetzungsgemisch weniger als 5 Gew.-% Wasser enthält, die Gewinnung bei einer Temperatur zwischen 30 und 50ºC stattfindet.
- Tatsächlich hat der Anmelder herausgefunden, dass falls in dem bekannten Verfahren eine hohe Konzentration von cis-1-Amino- 2-indanol verwendet wird, es häufig passiert, dass das unerwünschte Enantiomer von cis-1-Amino-2-indanol, nämlich (1R,2S)- 1-Amino-2-indanol als diastereomeres Tartrat auskristallisiert, welches aufgrund der Unvorhersehbarkeit, dass dies passiert, hochgradig unerwünscht ist. Zusätzlich hat der Anmelder überraschenderweise herausgefunden, dass wenn die Gewinnung bei einer erhöhten Temperatur stattfand, dieser unerwünschte Effekt nicht länger auftrat, und dass dieser unerwünschte Effekt auch nicht auftrat, wenn die Gewinnung zwar bei der gleichen niedrigen Temperatur durchgeführt wurde, aber in Gegenwart einer bestimmten Menge an Wasser. Ferner wurde herausgefunden, dass das Verfahren gemäß der Erfindung eine höhere zu erhaltende Ausbeute ermöglichte, und dass die Kristalle mit einem höheren enantiomeren Überschuss (e.e.) von (1S,2R)-1-Amino-2-indanol, welches in dem Salz vorhanden ist, bezogen auf das (1R,2S)-Enantiomer im Vergleich mit den Ergebnissen des bekannten Verfahrens erhalten werden konnten.
- Bevorzugterweise werden Lösungen der Reaktanten zuerst mindestens teilweise erhitzt, dann bei einer erhöhten Temperatur miteinander in Kontakt gebracht und anschließend, nach der Umsetzung, wird das Umsetzungsgemisch heruntergekühlt. Dies bietet den wichtigen Vorteil, dass mit diesem Verfahren gemäß der Erfindung deutlich größere (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)- tartratmethanolsolvatkristalle erhalten werden können, als mit dem bekannten Verfahren, was es einfacher macht, die Kristalle zu gewinnen. Die Erfindung betrifft ebenfalls (1S,2R)-1-Amino-2- indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvatkristalle mit solch einer Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung, dass der D[v,0,9], definiert als der Durchmesser, im Vergleich mit welchem 90% der Partikel kleiner und 10% größer sind, größer als 95 um ist, insbesondere größer als 110 um und ganz besonders größer als 120 um. Die Partikelgröße wird unter Verwendung eines Malvern 2600 Apparats bestimmt; die angewendeten Mengen werden detaillierter in dem den Apparat begleitenden Handbuch erklärt.
- Das Verfahren gemäß der Erfindung wird vorzugsweise bei relativ hohen Konzentrationen durchgeführt; insbesondere beträgt die angewendete Menge an (1S,2R)-1-Amino-2-indanol 0,02 bis 0,1 Gramm pro ml Lösungsmittel, vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,08 g/ml.
- Die Umsetzung wird in Gegenwart von Methanol durchgeführt. Vorzugsweise wird daher Methanol als das einzige organische Lösungsmittel verwendet. Gegebenenfalls können jedoch andere organische Lösungsmittel als Co-Lösungsmittel neben Methanol verwendet werden.
- Ein geeignetes Co-Lösungsmittel ist im Prinzip jedes Lösungsmittel, welches in dem Umsetzungsgemisch inert ist, in welchem sich cis-1-Amino-2-indanol und Weinsäure zu einem wichtigen Ausmaß lösen und in welchem das Salz von (R,R)-Weinsäure und (1S,2R)-1-Amino-2-indanol als Methanolsolvat schlecht löslich ist, zum Beispiel i-Butanol, n-Butanol, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril.
- Zusätzlich kann das Umsetzungsgemisch ebenfalls Wasser enthalten. Die Menge an Wasser in dem Umsetzungsgemisch liegt zwischen 0 und 20 Gew.-% bezogen auf die in dem Umsetzungsgemisch vorhandene Menge an Methanol plus organischem Lösungsmittel. Falls das Umsetzungsgemisch weniger als 5 Gew.-% Wasser bezogen auf Methanol enthält, findet die Gewinnung bei einer Temperatur zwischen 30 und 50ºC, insbesondere zwischen 30 und 37ºC statt. Vorzugsweise enthält das Umsetzungsgemisch 2-15 Gew.-% Wasser bezogen auf die Menge an Methanol. Je größer die Menge an Wasser in dem Umsetzungsgemisch ist, je geringer ist die Temperatur, bei welcher die Gewinnung stattfinden kann. Die Gewinnung wird in der Praxis meistens bei einer Temperatur zwischen 10 und 40ºC stattfinden.
- Die Umsetzung des Gemisches aus Enantiomeren von cis-1- Amino-2-indanol findet bei einer Temperatur zwischen 30 und 150ºC, vorzugsweise zwischen 55 und 80ºC statt.
- Das in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Ausgangsmaterial ist ein Gemisch aus Enantiomeren von cis-1-Amino- 2-indanol, insbesondere ein racemisches Gemisch aus cis-1-Amino- 2-indanol. Im Rahmen der Erfindung wird ein racemisches Gemisch so verstanden, dass es ein Gemisch ist, in welchem die zwei Enantiomere in gleichen Mengen vorhanden sind, oder in welchem eines der Enantiomere mit einem kleineren Überschuss vorhanden ist, zum Beispiel ein e.e. von weniger als 10% über dem anderen Enantiomer.
- Die Weinsäure wird vorzugsweise in einem molaren Überschuss von (R,R)-Weinsäure, bezogen auf des Gemisch aus Enantiomeren von cis-1-Amino-2-indanol angewendet, welches in dem Umsetzungsgemisch vorhanden ist, zum Beispiel 1,05-2,05 Äquivalente. Zusätzlich kann aufgrund von Zugabe einer starken Säure, zum Beispiel Salzsäure, die optimale anzuwendende Menge an (R,R)-Weinsäure auf 1 Äquivalent bezogen auf die Menge an (1S,2R)-1-Amino- 2-indanol gesenkt werden. Die zuzugebende Gesamtmenge an Säure beträgt mindestens 1 Äquivalent bezogen auf das Gemisch aus Enantiomeren von cis-1-Amino-2-indanol. Der anzuwendende enantiomere Überschuss von (R,R)-Weinsäure ist vorzugsweise so groß wie möglich, zum Beispiel größer als 95%, insbesondere größer als 99%.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, bei welchem racemisches cis-1-Amino-2-indanol aufgespalten wird, wird mit einem bestimmten Anteil, zum Beispiel 15-50% der Gesamtmenge an racemischem cis-1-Amino-2-indanol (nass) und (R,R)- Weinsäure begonnen; nach Zugabe von Methanol wird das Gemisch erhitzt, zum Beispiel auf Rückflusstemperatur. Um ein gründliches Mischen der Umsetzungsbestandteile sicherzustellen, wird der Reaktorinhalt gerührt. Dann wird der Rest des cis-1-Amino-2- indanols in Form einer Lösung in Methanol zugeführt, gefolgt von Kühlen des Gemisches und Gewinnen der Kristalle.
- Das so erhaltene (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat kann nachfolgend einem Entsalzungsschritt unterworfen werden, was optisch aktives (1S,2R)-1-Amino-2-indanol ergibt. (1S,2R)-1-Amino-2-indanol ist ein wichtiger Zwischenstoff bei der Herstellung von Pharmazeutika, zum Beispiel AIDS-Hemmern, insbesondere Indinavirsulfat, wie zum Beispiel in US-A- 5420353 oder durch Thompson et al. in J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), 1685 beschrieben.
- Die Erfindung wird weiter mittels der Beispiele veranschaulicht, ohne darauf begrenzt zu werden.
- Racemisches cis-1-Amino-2-indanol (25,1 g) wurde in 375 ml Ethanol gelöst. Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus (R,R)- Weinsäure (27,5 g) in 375 ml Methanol zugegeben. Der Wassergehalt war geringer als 0,1 Gew.-% bezogen auf Methanol. Dann wurde das Gemisch auf 60ºC erhitzt, dann wieder auf 20ºC heruntergekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit 100 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 23,7 g (1S,2R)- 1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat mit einem e.e. von 93,1% erhalten. D[v, 0,9] = 92,7 um (gemessen mit einem Malvern 2600 Apparat).
- Racemisches cis-1-Amino-2-indanol (22,5 g, wassernass, Gehalt 83,2%) wurde mit (R,R)-Weinsäure (65 g) in 120 ml Methanol bei 60ºC suspendiert. Nach Rühren für 1,5 Stunden bei 60ºC wurden 210 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde auf Rückfluss gebracht. Bei Rückfluss wurde eine Lösung aus racemischem cis-1-Amino-2-indanol (42,4 g, wassernass, Gehalt 83,2%) in 120 ml heißem Methanol zugegeben. Rühren des Gemisches wurde für eine halbe Stunde bei Rückfluss fortgesetzt und dann wurde es wieder auf 33ºC heruntergekühlt. Methanol (10 ml) wurde zugegeben und nach fortgesetztem Rühren (über Nacht) wurde der Feststoff durch Filtration isoliert und zweimal mit 120 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 54,3 g (1S,2R)-1-Amino-2-indanol- (R,R)-tartratmethanolsolvat mit einem e.e. von 97,5% erhalten. D[v, 0,9] = 147,1 um (gemessen mit einem Malvern 2600 Apparat).
- Racemisches cis-1-Amino-2-indanol (66,6 g, wassernass, Gehalt 81,1%) und 65 g (R,R)-Weinsäure in 360 ml Methanol mit 20 ml Wasser wurden auf Rückfluss gebracht. Rühren des Gemisches wurde für eine Stunde bei Rückfluss fortgesetzt und dann wurde es wieder auf 20ºC heruntergekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und zweimal mit 120 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 54,3 g (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)- tartratmethanolsolvat mit einem e.e. von 96,7% erhalten.
- Racemisches cis-1-Amino-2-indanol (66,6 g, wassernass, Gehalt 81,1%) wurde in 180 ml Methanol mit 10 ml DMF bei Rückfluss gelöst. Dann wurden 65 g (R,R)-Weinsäure, gelöst in 200 ml Methanol, zugegeben. Rühren des Gemisches wurde für eine Stunde bei Rückfluss fortgesetzt und dann wurde es wieder auf 20ºC heruntergekühlt und Isolierung durch Filtration wurde bewirkt. Der Feststoff wurde zweimal mit 120 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 54,8 g (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat mit einem e.e. von 97,0% erhalten.
- Racemisches cis-1-Amino-2-indanol (66,6 g, wassernass, Gehalt 81,1%) wurde in 360 ml Methanol mit 20 ml Wasser gelöst. 65 g (R,R)-Weinsäure wurden in Portionen bei 60ºC zugegeben. Rühren des Gemisches wurde für eine Stunde bei Rückfluss fortgesetzt und dann wurde es wieder auf 20ºC heruntergekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und zweimal mit 120 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 56,2 g (1S,2R)-1-Amino-2- indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat mit einem e.e. von 97,2% erhalten.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-
(R,R)-tartratmethanolsolvat, wobei sich in einem Lösungsmittel
ein Gemisch aus Enantiomeren von cis-1-Amino-2-indanol bei einer
Temperatur zwischen 30 und 150ºC mit (R,R)-Weinsäure und
Methanol umsetzt und wobei optisch angereichertes (1S,2R)-1-Amino-2-
indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat auskristallisiert, wonach
die Kristalle gewonnen werden, dadurch gekennzeichnet, dass die
Gewinnung bei einer Temperatur zwischen 10 und 50ºC in Gegenwart
von 0-20 Gew.-% Wasser bezogen auf die Menge an Methanol plus
Lösungsmittel unter der Voraussetzung stattfindet, dass falls
das Umsetzungsgemisch weniger als 5 Gew.-% Wasser enthält, die
Gewinnung bei einer Temperatur zwischen 30 und 50ºC stattfindet.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei welchem die Umsetzung bei
einer Temperatur zwischen 55 und 80ºC stattfindet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, bei welchem Methanol als
Lösungsmittel verwendet wird.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, bei welchem
zusätzlich 2-15 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Menge an Methanol,
in dem Gemisch vorhanden sind.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, bei welchem die
angewendete Menge an (1S,2R)-1-Amino-2-indanol zwischen 0,02 und
0,1 g pro ml Lösungsmittel beträgt.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, bei welchem die
Kristalle nachfolgend einem Entsalzungsschritt unterworfen
werden, was optisch aktives (1S,2R)-1-Amino-2-indanol ergibt.
7.
(1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvatkristalle mit einer Partikelgröße größer als 95 um, gemessen mit
einem Malvern 2600 Apparat und ausgedrückt als D[v, 0,9].
8.
(1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvatkristalle gemäß Anspruch 7, in welchen der enantiomere
Überschuss von (1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartrat bezogen auf
(1R,2S)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartrat höher als 96% ist.
9. Verwendung von
(1S,2R)-1-Amino-2-indanol-(R,R)-tartratmethanolsolvat gemäß Anspruch 7 oder 8 bei der Herstellung von
optisch aktivem (1S,2R)-1-Amino-2-indanol.
10. Verfahren zur Herstellung von Indinavirsulfat, wobei zuerst
(1S,2R)-1-Amino-2-indanol
gemäß Anspruch 6 oder 9 hergestellt
wird, und dann das (1S,2R)-1-Amino-2-indanol in Indinavirsulfat
umgewandelt wird.
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