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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kompakter,
kugelförmiger
Agglomerate von Inogatran mit einer engen Größenverteilung und Inogatran-Anhydrat.
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Bei
Inogatran handelt es sich um einen niedermolekularen Thrombininhibitor
mit oraler Bioverfügbarkeit,
geringer Variabilität
und begrenzter Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln. Der vollständige chemische
Name von Inogatran lautet [2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]propyl]amino]carbonyl]-1-piperidinyl]-1-(cyclohexylmethyl)-2-oxoethyl]glycin,
und die Verbindung ist in WO 93/11152 (Beispiel 67) offenbart.
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Inogatran
ist eine langsam kristallisierende Substanz mit vier Polymorphen,
von denen die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte wasserfrei,
nicht hygroskopisch und stabil ist.
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Stand der
Technik
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Ein
kristalliner Arzneimittelwirkstoff wird normalerweise, bevor er
für die
Verabreichung an einen Menschen geeignet ist, mehreren Verarbeitungsschritten
unterzogen. Bei diesen Schritten handelt es sich beispielsweise
um trockenes Vermischen mit einem Füllstoff und einem Sprengmittel
und die anschließende
Zugabe eines Bindemittels zur Bildung eines Granulats, sowie das
Trocknen, Vermahlen und/oder Mischen des Granulats mit einem oder mehreren
weiteren Zusatzstoffen, bevor ein Überzug aufgetragen oder tablettiert
wird. Ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von Tabletten ist
durch direktes Komprimieren, wobei die Tabletten direkt nach dem
trockenen Vermischen von Arzneimittelwirkstoff und dem/den Zusatzstoff
(en) gebildet werden. Damit das Verfahren der trockenen Komprimierung
angewendet werden kann, ist es jedoch notwendig, daß der kristalline
Arzneimittelwirkstoff über
eine gute Fließfähigkeit
und Komprimierbarkeit verfügt.
Dies läßt sich
durch die Zugabe eines oder mehrerer weiterer Zusatzstoffe erzielen;
diese weiteren Zusatzstoffe sind jedoch häufig teuer.
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Es
wurde ein Agglomerationsverfahren entwickelt, bei dem Kristalle
eines Arzneimittelwirkstoffs während
des Kristallisationsverfahrens direkt in Mikrogranulat umgewandelt
werden können
(siehe beispielsweise J. Pharm. Sci., Band 42, Nr. 11, November
1985). Bei Anwendung dieses Verfahrens werden die Fließfähigkeit
und Komprimierbarkeit des Arzneimittelwirkstoffs verbessert, und
der Arzneimittelwirkstoff kann zur Bildung von Tabletten direkt komprimiert
werden.
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In
der japanischen Patentanmeldung
JP
58 143 832 wird die Herstellung von kugelförmigen Kristallen
einer kristallisierbaren hydrophoben Verbindung (I) offenbart, das
die folgenden Schritte umfaßt:
- i. das Auflösen
von (I) in einem Lösungsmittelgemisch,
das aus 7,0–9,0
Gew.-Teilen Wasser, 2–10 Gew.-Teilen
eines oder mehrerer nicht mit Wasser mischbarer Lösungsmittel
(II) und 10–35 Gew.-Teilen eines sowohl
mit Wasser als auch mit (II) mischbaren Lösungsmittels besteht, und
- ii. das Rühren
der Lösung.
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In
der japanischen Patentanmeldung
JP
01 279 869 wird die Herstellung von kugelförmigen Kristallen
bestimmter heterocyclischer Carbonsäuren offenbart. Die Kristalle
werden hergestellt, indem man die heterocyclische Carbonsäure in wäßriger Ammoniaklösung löst und ein
nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und ein sowohl
mit Wasser als auch dem nicht mischbaren organischen Lösungsmittelgemisch
mischbares organisches Lösungsmittel
zusetzt.
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In
der japanischen Patentanmeldung
JP
04 077 422 wird die Herstellung eines kugelförmigen Granulats
von Clorprenalin-hydrochlorid durch Auflösen von Clorprenalin-hydrochlorid
in einem guten Lösungsmittel,
Dispergieren der Lösung
in einem schlechten Lösungsmittel
und Eindampfen offenbart.
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Bei
den in diesen japanischen Patentanmeldungen offenbarten Verfahren
ist ausgiebiges Rühren
erforderlich, was beim Ausführen
dieser Verfahren in größerem Maßstab zu
Schwierigkeiten führen würde. Weiterhin
ist, um ein Zusammenfließen
der Tröpfchen
zu verhindern, der Zusatz eines Emulgators erforderlich. Diese Verfahren
aus dem Stand der Technik lassen sich nur auf schnell kristallisierende Substanzen
anwenden.
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Werden
diese Agglomerisationstechniken auf Substanzen mit einer langsamen
Kristallisationskinetik angewendet, so bildet sich ein pastenartiger Niederschlag
mit ungeeigneten Eigenschaften. Bei der Herstellung im Großmaßstab würde es darüber hinaus
schwierig sein, die extrem hohen Rührgeschwindigkeiten zu erzielen,
die für
die auf diesen Verfahren beruhenden Anwendungen erforderlich wären.
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Im
Dokument WO 97/49 681 ist ein Verfahren zur Isolierung der kristallinen
Form B von Fluvastatin-Natrium
offenbart, bei dem man: (a) Fluvastatin-Natrium in einem ersten
organischen Lösungsmittel
oder einer Mischung eines ersten organischen Lösungsmittels und Wasser löst; (b)
Wasser (falls erforderlich) und ein polares organisches Lösungsmittel zur
Ausfällung zusetzt,
so daß es,
gegebenenfalls nach dem Animpfen mit der kristallinen Form B von Fluvastatin-Natrium,
zur Kristallisierung der Form B von Fluvastatin-Natrium kommt,;
und (c) Isolieren und Trocknen der so erhaltenen kristallinen Form
B von Fluvastatin-Natrium. Dieses Verfahren liefert nadelähnliche
Kristalle der Form B von Fluvastatin-Natrium.
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Keines
der oben erwähnten
Verfahren eignet sich zur Herstellung von kompakten, kugelförmigen Aggregaten
mit enger Größenverteilung,
die sich anschließend
in einem Beschichtungsverfahren einsetzen lassen.
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Offenbarung
der Erfindung
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Es
wurde nun ein Verfahren gefunden, mit dem sich kompakte, kugelförmige Agglomerate
von Inogatran mit enger Größenverteilung
(von 30 bis 110 μm,
insbesondere von 30 bis 100 μm)
bilden lassen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Agglomerate
von Inogatran (beispielsweise Inogatran-Anhydrat) bereit, bei dem
man nacheinander:
- a) Inogatran in einer seiner
instabilen hygroskopischen Hydratformen (beispielsweise Inogatran-Monohydrat)
in einer Mischung eines guten Lösungsmittels
für Inogatran
(L1) und eines schlechten Lösungsmittels
für Inogatran
(L3) unter Bildung einer konzentrierten Lösung löst,
- b) die Lösung
gegebenenfalls filtriert,
- c) die eingeengte Lösung
weiter einengt,
- d) zur Übersättigung
ein Nichtlösungsmittel
für Inogatran
(L2) zusetzt und
- e) nach Einsetzen der Kernbildung weiteres (L2) zusetzt.
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An
die Schritte (a) bis (e) können
sich Maßnahmen
zur Isolierung des Produkts anschließen.
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ist
kein spezielles Rühren
erforderlich, und es ist einfach, den Maßstab des Verfahrens zu vergrößern. Zur
Verbesserung ihrer Fließfähigkeit
oder Komprimierbarkeit vor dem Tablettieren durch ein Trockenkompressionsverfahren
sind für
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten kugelförmigen
Inogatran-Agglomerate keine Zusatzstoffe erforderlich.
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In
der vorliegenden Beschreibung ist ein gutes Lösungsmittel als eine Flüssigkeit
definiert, in der Inogatran sehr löslich ist (d.h. mehr als etwa
0,03 g Inogatran/g Lösungsmittel);
ein schlechtes Lösungsmittel
ist eine Flüssigkeit,
in der Inogatran kaum bis in sehr geringem Maße löslich ist (d.h. etwa 0,0001–0,03 g
Inogatran/g Lösungsmittel);
und ein Nichtlösungsmittel
ist eine Flüssigkeit,
in der Inogatran praktisch unlöslich
ist (d.h. weniger als etwa 0,0001 g Inogatran/g Lösungsmittel).
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Gemäß einem
Aspekt der Erfindung liegt das Verhältnis der Mischung von (L1)
und (L3) im Bereich von 0,97-0,90:0,
03–0,10
(w/w).
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Gemäß einem
anderen Aspekt der Erfindung liegt die Menge an (L1), (L2) und (L3),
bezogen auf das Gewicht von Inogatran, im Bereich von 7 bis 15 ml
pro g Inogatran.
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Gemäß noch einem
anderen Aspekt der Erfindung beträgt das Verhältnis [(L1) + (L3)]:(2) vorzugsweise
1:1,5 bis 1:4 (v/v).
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In
Schritt (a) ist eine konzentrierte Lösung eine Lösung, die beispielsweise mehr
als 10 g Inogatran pro 100 ml Lösungsmittel
(wie z.B. mehr als 20 g Inogatran pro 100 ml Lösungsmittel) aufweist.
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Als
fakultativer Schritt kann zwischen Schritten (b) und (c) ein weiterer
Schritt eingefügt
werden, bei dem man Gerät
und Filterplatte mit (L1) wäscht, um
Verluste an Inogatran möglichst
gering zu halten.
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Gemäß einem
anderen Aspekt der Erfindung löst
man eine entsprechende Menge an Inogatran unter Bildung einer hochkonzentrierten
Lösung
in einer Mischung aus L1 und L3. Die Lösung wird gegebenenfalls filtriert.
Dann versetzt man die hochkonzentrierte Lösung unter langsamem Rühren langsam mit
dem Nichtlösungsmittel
L2, so daß sich
(was optisch durch das erste Auftreten von Opaleszieren festgestellt
werden kann) in Form kleiner Tröpfen
einer Quasiemulsion von Inogatran/L1/L3 in dem Dispersionsmedium
L2 bilden können.
Die Lösung
wird vorzugsweise zum Starten der Kernbildung angeimpft, und nach
Eintritt der Kernbildung wird weiteres L2 zugegeben. Dann läßt man die
Kristallisation fortschreiten, bis sich ein Gleichgewicht eingestellt
hat. Vorzugsweise filtriert und trocknet man das erhaltene Produkt
nach dem Einstellen des Gleichgewichts.
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Die
Größe der durch
das Verfahren produzierten kugelförmigen Agglomerate von Inogatran hängt hauptsächlich von
der Größe der Tröpfchen der
Quasiemulsion ab, wobei Rühren
auf die Größe der Tröpfchen der
Quasiemulsion einen nur marginalen Einfluß hat.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren
kann man sich eines beliebigen Lösungsmitteltyps
bedienen. Als Lösungsmittel
für Inogatran
eignen sich: L1 = Ethanol; L2 = Essigsäureethylester; L3 = Wasser, man
kann jedoch auch andere wählen.
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Die
Größe der Tröpfchen der
Quasiemulsion (und somit die Größe der produzierten
Agglomerate) läßt sich
durch die bei dem Verfahren verwendete Temperatur, die Arzneimittelkonzentration
und Volumenverhältnisse
der Flüssigkeiten
steuern.
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Durch
das erfindungsgemäße Verfahren
lassen sich kompakte, kugelförmige
Agglomerate von Inogatran mit einer engen Größenverteilung (30 bis 110 μm) erhalten.
Mit einer Erhöhung
der Temperatur vermindert sich die Größe der Agglomerate, während eine
Temperaturabsenkung zu einer Vergrößerung der Größe der Agglomerate
führt.
Weiterhin kommt es bei einer höheren
Inogatrankonzentration in der L1/L3-Mischung (wie z.B. der Ethanol-Wasser-Mischung)
zu größeren Agglomeraten.
Ist die Menge an Wasser zu groß,
so tendiert das Verfahren dazu, andere Polymorphe von Inogatran
zu liefern, die die Anforderungen hinsichtlich Kompaktheit und Kugelförmigkeit
nicht erfüllen.
Statt dessen erhält
man weiche, poröse
und kugelförmige
Agglomerate. Auch führt
zu viel Ethanol zu schwankenden Größenverteilungen. Mit zu viel
Essigsäureethylester
erhält
man Agglomerate, die an der Becherwand kleben bleiben. Schließlich wurde
gefunden, daß sich,
wenn die bei der letzten Zugabe verwendete Menge an Essigsäureethylester
zu groß war,
ein emulsionsähnliches System
bildete, das keine Agglomerate mit den gewünschten Eigenschaften lieferte.
Die Feststellung, daß sich
nach der vorliegenden Erfindung kompakte, kugelförmige Teilchen erhalten lassen,
war daher recht überraschend.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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Dieses
Beispiel erläutert
die Herstellung von Inogatran-Monohydrat.
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[2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(Aminoiminomethyl)amino]propyl]amino]carbonyl]-1-piperidinyl]-1-(cyclohexylmethyl)-2-oxoethyl]glycinbenzylester
(siehe WO 9311152, 88 kg) wurde bei 18°C in Ethanol (792 l, 99,5%)
gelöst.
Anschließend
wurde Palladium-auf-Aktivkohle (4,4 kg) als Suspension in Ethanol
(99 l) zugegeben. Nach dreimaligem Evakuieren mit Stickstoff wurden
bei einer Innentemperatur von 25°C
insgesamt 10,4 m3 Wasserstoff zugesetzt. Nach
4 Stunden war die Umsetzung beendet (99,3%). Der Katalysator wurde
abfiltriert und mit Ethanol (82 l) und Wasser (82 l) gewaschen.
Die Lösung
wurde dann durch Abdampfen des Lösungsmittels
auf ein Endvolumen von 200 l eingeengt. Dann wurden Wasser (330
l) und 1 Äquivalent
konzentrierte HCl (12,6 kg) zugegeben. Anschließend wurden 175 kg Lösungsmittel
abgedampft, bis die Inogatrankonzentration in der Lösung 21
Gew.-% betrug. Die Lösung
wurde über
Nacht stehengelassen und dann mit 0,5 Äquivalenten HCl (6,3 kg) versetzt,
um einige Kristalle in Lösung
zu bringen. Die Lösung
wurde dann auf 30°C
erwärmt.
Anschließend
wurden 105 kg Lösungsmittel
abgedampft. Absolutes Ethanol (15 l) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde
dann bei 20°C
zweimal mit Essigsäureethylester
(118 kg bzw. 100 kg) extrahiert. Die verbliebene wäßrige Lösung wurde
mit 53 kg Essigsäureethylester
versetzt. Die Innentemperatur wurde dann auf 25°C eingestellt, und 1,52 Äq. NaOH
wurden in Form einer 20%igen wäßrigen Lösung (41
kg) zugefügt.
Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von 0,25 kg 50%iger NaOH auf
10 eingestellt. Die Lösung
wurde dann im Verlauf von 6 Stunden auf 15°C heruntergekühlt. Die
Kristallisation setzte bei einer Innentemperatur von 23°C spontan
ein. Die Suspension wurde zentrifugiert, und die Kristalle wurden
zweimal mit 50 l Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden bei 40°C im Vakuum
getrocknet, worauf Inogatran-Monohydrat (49 kg) zurückblieb.
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Beispiel 2
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Dieses
Beispiel erläutert
die Herstellung von Inogatran-Anhydrat.
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Inogatran-Monohydrat
(Beispiel 1, 49 kg) und 4,6 l Wasser wurden bei 18°C zu absolutem Ethanol
(260 l) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde zum Klären filtriert,
und der Filter wurde mit 50 l absolutem Ethanol gewaschen. Die Lösung wurde dann
durch Eindampfen auf ein Volumen von 100 l eingeengt. Anschließend wurden
Ethanol (15 kg) und Wasser (6,7 kg) zugesetzt, die Lösung wurde
dann auf 40°C
erhitzt und schließlich
wurde im Verlauf von 3 Stunden Essigsäureethylester (330 kg) zugefügt. Nach
Zugabe von ungefähr
300 kg Essigsäureethylester
setzte spontan die Kristallisation ein. Die Suspension wurde über Nacht
(11 h) bei 40°C
stehengelassen. Die Suspension wurde dann zentrifugiert und zweimal
mit 50 1 einer Mischung von Essigsäureethylester und Ethanol (4:1)
gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden bei 40°C getrocknet,
worauf Inogatran-Anhydrat (46 kg) zurückblieb.
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Beispiel 3
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Dieses
Beispiel erläutert
die Herstellung von Inogatran-Anhydrat.
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Inogatran
(Monohydrat; 5,5% Wasser; 26,6 kg) wurde bei 30°C in 140 l Ethanol (99,5) und
1,13 l Wasser gelöst.
Die Lösung
wurde zum Erhalt einer klaren Lösung
filtriert und mit 20 l Ethanol gewaschen. Die Lösung wurde durch Abdampfen
von etwa 105 l Ethanol im Vakuum eingeengt, und die Temperatur wurde
auf 25°C
eingestellt. Diese Lösung
wurde im Verlauf von 20 Minuten mit 90 l Essigsäureethylester versetzt, und
die so erhaltene Mischung wurde mit Inogatran-Anhydrat (3–5 g) angeimpft.
Nach etwa 1 Stunde setzte die Kernbildung ein, und nachdem visuell
ein Auftreten von Opaleszenz festgestellt worden war, wurden weitere
80 l Essigsäureethylester zugegeben.
Das System wurde über
Nacht stehengelassen, so daß sich
ein Gleichgewicht einstellen konnte. Das Produkt wurde zentrifugiert,
mit einer Mischung von 12 l Ethanol und 47 l Essigsäureethylester
gewaschen und bei 40°C
im Vakuum getrocknet. Durch Filtrieren erhielt man Inogatran-Anhydrat (24,05 kg;
Ausbeute 96%, Reinheit (HPLC) 99,8%) als kompakte, kugelförmige Agglomerate
mit einer engen Größenverteilung
und einer mittleren Teilchengröße von 103 μm (Malvern).
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Beispiel 4
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Dieses
Beispiel erläutert
die Umkristallisierung von Inogatran-Anhydrat.
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Inogatran
(-Anhydrat) wurde unter Rückfluß (etwa
78°C) in
Ethanol:Wasser (90:10 Gew.-%) (Konzentration 5–6 ml/g Inogatran) gelöst, und
die so erhaltene Lösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das System wurde filtriert, um eine klare Lösung zu erhalten, und durch
azeotropes Abdampfen von Ethanol/Wasser (96/4 Gew.-%) auf ein Volumen von
2,53 ml/g Inogatran eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde nach dem Karl-Fischer-Verfahren
auf den Wassergehalt untersucht. Lag der Wassergehalt über 0,2
g Wasser/g Inogatran, so wurden 3–5 ml Ethanol (99,5%)/g Inogatran
zugegeben, und das Eindampfen wurde wiederholt, bis der Wassergehalt im
Bereich von 0,1–0,2
g Wasser/g Inogatran lag.
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Die
Temperatur der Lösung
wurde auf 20–40°C eingestellt,
und es wurde mit Essigsäureethylester
(3,5–4
ml/g Inogatran) versetzt. Nach etwa 1 Stunde kam es zur Kernbildung,
und weiterer Essigsäureethylester
(2,5–4
ml/g Inogatran) wurde zugegeben. Das System wurde zum Einstellen
des Gleichgewichts wenigstens 3 Stunden lang stehengelassen, und
das Produkt wurde dann abfiltriert und getrocknet.