JP2003501465A - イノガトラン凝集物の製造および無水イノガトラン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、狭いサイズ分布を有するイノガトランの緻密な球状凝集物を製造する方法および無水イノガトラン化合物に関する。該方法は、次の、イノガトランの安定な吸湿性の水和物の形の一つを、イノガトランの良溶媒（Ｌ１）およびイノガトランの不良溶媒（Ｌ３）の混合物中に溶解させて濃厚溶液を形成し；場合により、該溶液を濾過し；該濃厚溶液を更に濃縮し；イノガトランに関する非溶媒（Ｌ２）を加えて過飽和とし；核形成が開始した場合、（Ｌ２）の追加を行う逐次的工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は、狭いサイズ分布を有するイノガトラン（inogatran）の緻密な球状
凝集物を製造する方法およびイノガトラン無水物に関する。

【０００２】 イノガトランは、経口生物学的利用能、低変異性および限定された食物相互作
用を示す低分子量トロンビン阻害物質である。イノガトランの正式な化学名は、
Ｎ−［２−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］アミ
ノ］カルボニル］−１−ピペリジニル］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
オキソエチル］−，［２Ｒ−［２Ｓ］］−グリシンであり、それは、ＷＯ９３／
１１１５２号（実施例６７）に開示されている。

【０００３】 イノガトランは、４種類の多形を示す徐々に結晶化する物質であり、本発明の
方法によって製造されるその一つは、無水であり、吸湿性ではなく、安定してい
る。

【０００４】 背景技術 結晶性活性薬物質は、通常は、ヒトへの投与に適した形にされる前に、いくつ
かの処理工程を施される。このような工程は、例えば、充填剤および崩壊剤との
乾式混合後、結合剤を加えて顆粒剤を成形すること；および乾燥、微粉砕および
／またはそれら顆粒と１種類またはそれ以上の追加の添加剤との混合後、コーテ
ィングを適用するまたは錠剤成形処理を用いることである。錠剤を製造するより
簡単な方法は、活性薬物質および１種類または複数の添加剤の乾式混合直後に錠
剤を成形する直接圧縮による。しかしながら、乾式圧縮法を用いるためには、結
晶性活性薬物質は、充分な流動性および圧縮性を有する必要がある。これは、１
種類またはそれ以上の追加の添加剤を加えることによって達成しうるが、これら
追加の添加剤は、高価であることが多い。

【０００５】 活性薬物質の結晶を、結晶化過程中に微小顆粒に直接的に変換することができ
る凝集技術が開発されている（例えば、J.Pharm.Sci., Vol 42,No 11, 1985年11
月を参照されたい）。これを用いることにより、活性薬物質の流動性および圧縮
性は向上し、その活性薬物質を直接的に圧縮して錠剤を成形することができる。

【０００６】 日本国特許出願ＪＰ５８１４３８３２号は、結晶性疎水性化合物（Ｉ）の球状
結晶の製造であって、 ｉ．（Ｉ）を、７．０〜９．０重量部の水、２〜１０重量部の１種類または複
数の水不混和性溶媒、および水および（II）の双方と混和性である１０〜３５重
量部の溶媒を含む混合溶媒中に溶解させ；そして ii．その溶液を撹拌する工程を含む製造を開示している。

【０００７】 日本国特許出願ＪＰ０１２７９８６９号は、若干の複素環式カルボン酸の球状
結晶の製造を開示している。それら結晶は、複素環式カルボン酸をアンモニア水
溶液中に溶解させ、そして水不混和性有機溶媒および水にもその不混和性有機溶
媒混合物にも混和性である有機溶媒を加えることによって製造される。

【０００８】 日本国特許出願ＪＰ０４０７７４２２号は、クロルプレナリン塩酸塩の球状顆
粒の製造であって、クロルプレナリン塩酸塩を充分な溶媒中に溶解させ、その溶
液を不充分な溶媒中に分散させ、そして蒸発させることによる製造を開示してい
る。

【０００９】 これら日本国特許出願に開示された方法は、実質的な撹拌を必要とするが、こ
れは、これら方法を拡大した場合に、問題を生じると考えられる。更に、乳化剤
の添加は、液滴合体を妨げるのに必要である。これら先行技術方法は、迅速結晶
性物質にのみ適用できる。

【００１０】 これら凝集技術を、遅い結晶化速度を有する物質に適用する場合、不適当な性
状を有するペースト様沈澱が形成される。更に、大規模生産において、これら技
術に基づいた用途について要求される極めて高い撹拌速度を得る場合、困難に直
面すると考えられる。

【００１１】 ＷＯ９７／４９６８１号文書は、結晶性フルバスタチンナトリウムＢ型を単離
する方法であって、（ａ）フルバスタチンナトリウムを第一有機溶媒中または第
一有機溶媒および水の混合物中に溶解させ；（ｂ）フルバスタチンナトリウムＢ
型を結晶化させるように、場合により、結晶性フルバスタチンナトリウムＢ型を
播種後、必要ならば水、および極性沈澱性有機溶媒を加え；そして（ｃ）このよ
うにして得られた結晶性フルバスタチンナトリウムＢ型を単離し且つ乾燥させる
ことを含む方法を開示している。この方法は、フルバスタチンナトリウムＢ型の
針状結晶を生じる。

【００１２】 上述の方法で、コーティング処理の引き続きの使用を可能にすると考えられる
狭いサイズ分布を有する緻密な球状凝集物の製造に適しているものはない。 発明の開示 現在、狭いサイズ分布（３０〜１１０μｍ、特に、３０〜１００μｍ）を有す
るイノガトランの緻密な球状凝集物を形成することができる方法が発見されてい
る。

【００１３】 本発明は、イノガトラン（例えば、イノガトラン無水物）の球状凝集物を製造
する方法であって、 （ａ）イノガトランの不安定な吸湿性の水和物の形の一つ（例えば、イノガト
ラン一水和物）を、イノガトランの良溶媒（Ｌ１）およびイノガトランの不良溶
媒（Ｌ３）の混合物中に溶解させて、濃厚溶液を形成する工程と、 （ｂ）場合により、その溶液を濾過する工程と、 （ｃ）その濃厚溶液を更に濃縮する工程と、 （ｄ）イノガトランに関する非溶媒（Ｌ２）を加えて過飽和とする工程と、そ
して （ｅ）核形成が開始した場合、（Ｌ２）の追加を行う工程と を逐次的に含む方法を提供する。

【００１４】 工程（ａ）〜（ｅ）の後に、生成物を単離する処置を行うことができる。 本発明の方法によれば、特別に撹拌する必要はなく、その方法を容易に拡大す
ることができる。本発明の方法によって製造されるイノガトランの球状凝集物は
、乾式圧縮法による錠剤成形の前にそれらの流動性または圧縮性を向上させるた
めの添加剤を必要としない。

【００１５】 本明細書中、良溶媒は、イノガトランが極めて可溶性（very soluble）である
液体（すなわち、約０．０３ｇを越えるイノガトラン／ｇ溶媒）として定義され
；不良溶媒は、イノガトランが不充分に可溶性（sparingly soluble）〜極僅か
に可溶性（very slightly soluble）である液体（すなわち、約０．０００１〜
０．０３ｇのイノガトラン／ｇ溶媒）であり；そして非溶媒は、イノガトランが
ほとんど不溶性（practically insoluble）（すなわち、約０．０００１ｇ未満
のイノガトラン／ｇ溶媒）の場合である。

【００１６】 本発明の一つの側面において、（Ｌ１）および（Ｌ３）の混合物は、０．９７
〜０．９０：０．０３〜０．１０（ｗ／ｗ）の範囲内の比を有する。 本発明のもう一つの側面において、イノガトランの重量当たりの（Ｌ１）、（
Ｌ２）および（Ｌ３）の量は、７〜１５ｍｌ／ｇイノガトランの範囲内である。

【００１７】 本発明のなおもう一つの側面において、［（Ｌ１）＋（Ｌ３）］：（Ｌ２）の
比は、１：１．５〜１：４（ｖ／ｖ）である。 工程（ａ）において、濃厚溶液は、例えば、１００ｍｌの溶媒につき１０ｇを
越えるイノガトラン（例えば、１００ｍｌの溶媒につき２０ｇを越えるイノガト
ラン）を有する溶液である。

【００１８】 工程（ｂ）と（ｃ）との間の任意の工程として、イノガトランの損失を最小限
にするために（Ｌ１）を用いて装置およびフィルタープレートを洗浄する追加の
工程を加えることができる。

【００１９】 本発明のもう一つの側面において、適当な量のイノガトランをＬ１およびＬ３
の混合物中に溶解させて、極めて濃厚な溶液を形成する。場合により、その溶液
を濾過する。次に、非溶媒Ｌ２を、その極めて濃厚な溶液に徐々に加え、同時に
、分散媒Ｌ２中でイノガトラン／Ｌ１／Ｌ３の小さい準エマルジョン液滴を形成
させるように（最初の乳光出現によって目視判定される）ゆっくり撹拌する。そ
の溶液に、好ましくは、核形成を開始するように播種し、そして核形成が起こっ
た場合、更にＬ２を加える。次に、結晶化を、平衡に達するまで進行させる。好
ましくは、平衡に達した後、得られた生成物を濾過し且つ乾燥させる。

【００２０】 この方法によって製造されるイノガトランの球状凝集物のサイズは、主に、準
エマルジョン液滴のサイズに依るので、撹拌は、準エマルジョン液滴のサイズに
最低限の作用を有するだけである。

【００２１】 本発明の方法では、いずれの種類の溶媒も用いることができる。イノガトラン
に適した溶媒は、Ｌ１＝エタノール；Ｌ２＝酢酸エチル；Ｌ３＝水であるが、他
の選択肢も可能である。

【００２２】 準エマルジョン液滴のサイズ（したがって、製造される凝集物のサイズ）は、
その方法に用いられる温度、薬物濃度および液体の体積比によって制御すること
ができる。

【００２３】 狭いサイズ分布（３０〜１１０μｍ）を有するイノガトランの緻密な球状凝集
物は、本発明による方法によって得ることができる。温度の上昇は、凝集物のサ
イズを減少させるが、温度の低下は、凝集物のサイズを増加させる。更に、Ｌ１
／Ｌ３混合物（エタノール／水混合物など）中のより高濃度のイノガトランは、
より大きい凝集物を与える。水の量が多すぎる場合、その方法は、緻密且つ球状
である必要条件を満たしていないイノガトランの他の多形を与える性質がある。
代わりに、軟質の多孔性で且つ球状の凝集物が得られる。更に、多すぎるエタノ
ールは、変化しやすいサイズ分布を与える。多すぎる酢酸エチルは、ビーカー壁
に粘着する凝集物を与える。最終的には、最後の添加に用いられる酢酸エチルの
量が多すぎる場合、所望の性状の凝集物を与えることなく、エマルジョン様系が
形成されたことが判明した。したがって、緻密な球状粒子を本発明によって得る
ことができるということを発見することは全く意外であった。

【００２４】 次の実施例は、本発明を詳しく説明する。 実施例１ この実施例は、イノガトラン一水和物の製造を詳しく説明する。

【００２５】 ［２Ｒ−［２Ｓ］］−Ｎ−［２−［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）
アミノ］プロピル］アミノ］カルボニル］−１−ピペリジニル］−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−グリシンベンジルエステル（ＷＯ９３
１１１５２号を参照されたい，８８ｋｇ）を、エタノール（７９２Ｌ，９９．５
％）中に１８℃で溶解させた。次に、炭素上パラジウム（４．４ｋｇ）を、エタ
ノール（９９Ｌ）中のスラリーとして加えた。窒素を用いて３回排気後、合計１
０．４ｍ³の水素を、２５℃の内部温度で加えた。４時間後、反応を完了した（
９９．３％）。触媒を濾去し、エタノール（８２Ｌ）および水（８２Ｌ）を用い
て洗浄した。次に、溶媒の蒸発によって溶液を濃縮して、２００Ｌの最終容量と
した。次に、水（３３０Ｌ）および１当量の濃ＨＣｌ（１２．６ｋｇ）を加えた
。引き続き、１７５ｋｇの溶媒を、溶液中のイノガトラン濃度が２１％（ｗ／ｗ
）になるまで蒸発させた。その溶液を一晩放置後、０．５当量のＨＣｌ（６．３
ｋｇ）を加えて、若干の結晶を溶解させた。次に、その溶液を３０℃まで加熱し
た。その後、１０５ｋｇの溶媒を蒸発させた。無水エタノール（１５Ｌ）を加え
た後、その溶液を、２０℃で酢酸エチルを用いて２回抽出した（それぞれ、１１
８ｋｇおよび１００ｋｇ）。残留する水溶液に、５３ｋｇの酢酸エチルを加えた
。次に、内部温度を２５℃に調整し、１．５２当量のＮａＯＨを２０％水溶液（
４１ｋｇ）として加えた。次に、０．２５ｋｇの５０％ＮａＯＨを加えて、ｐＨ
を１０に調整した。次に、その溶液を１５℃まで６時間で冷却した。結晶化は、
２３℃の内部温度で自然に開始した。そのスラリーを遠心分離し、結晶を、５０
Ｌの水を用いて２回洗浄した。結晶を真空下において４０℃で乾燥させて、イノ
ガトラン一水和物（４９ｋｇ）を残した。

【００２６】 実施例２ この実施例は、イノガトラン無水物の製造を詳しく説明する。 イノガトラン一水和物（実施例１，４９ｋｇ）および４．６Ｌの水を、無水エ
タノール（２６０Ｌ）に１８℃で加えた。得られた溶液を完全に濾過し、そのフ
ィルターを、５０Ｌ無水エタノールを用いて洗浄した。次に、その溶液を、容量
が１００Ｌになるまで蒸発によって濃縮した。次に、エタノール（１５ｋｇ）お
よび水（６．７ｋｇ）を加えた後、溶液を４０℃まで加熱し、最後に、酢酸エチ
ル（３３０ｋｇ）を３時間にわたって加えた。結晶化は、約３００ｋｇの酢酸エ
チルが加えられた時に自然に開始した。そのスラリーを４０℃で一晩（１１時間
）放置した。次に、スラリーを遠心分離し、酢酸エチルおよびエタノール（４：
１）の混合物５０Ｌを用いて２回洗浄した。得られた結晶を４０℃で乾燥させて
、イノガトラン無水物（４６ｋｇ）を残した。

【００２７】 実施例３ この実施例は、イノガトラン無水物の製造を詳しく説明する。 イノガトラン（一水和物；５．５％の水；２６．６ｋｇ）を、１４０Ｌのエタ
ノール（９９．５％）および１．１３Ｌの水中に３０℃で溶解させた。その溶液
を濾過して透明な溶液を得、２０Ｌのエタノールを用いて洗浄した。その溶液を
、減圧下において約１０５Ｌのエタノールの蒸発によって濃縮し、温度を２５℃
に調整した。この溶液に、９０Ｌの酢酸エチルを２０分間にわたって加え、得ら
れた混合物にイノガトラン無水物（３〜５ｇ）を播種した。核形成が約１時間後
に現れ、乳光の出現を目視判定した後、更に８０Ｌの酢酸エチルを加えた。その
系を一晩放置して平衡にした。生成物を遠心分離し、１２Ｌエタノールおよび４
７Ｌ酢酸エチルの混合物を用いて洗浄し、４０℃および真空で乾燥させた。濾過
により、イノガトラン無水物（２４．０５ｋｇ；９６％収率，９９．８％純度（
ＨＰＬＣ））を、狭いサイズ分布および平均粒度１０３μｍ（Malvern）を有す
る緻密な球状凝集物として得た。

【００２８】 実施例４ この実施例は、イノガトラン無水物の再結晶を詳しく説明する。 イノガトラン（無水物）を、エタノール：水（９０：１０％ｗ／ｗ）（５〜６
ｍｌ／ｇイノガトランの濃度）中に還流しながら（約７８℃で）溶解させ、得ら
れた溶液を室温まで冷却した。その系を濾過して透明な溶液を得、エタノール／
水（９６／４％ｗ／ｗ）の共沸蒸発によって濃縮して、２．５〜３ｍｌ／ｇイノ
ガトランの容量とした。得られた溶液の水の量について、カールフィッシャー法
によって分析した。水の量が０．２ｇ水／ｇイノガトランより多い場合、３〜５
ｍｌエタノール（９９．５％）／ｇイノガトランを加え、そして水の量が０．１
〜０．２ｇ水／ｇイノガトランの範囲内になるまで蒸発を繰り返した。

【００２９】 溶液の温度を２０〜４０℃に調整し、酢酸エチル（３．５〜４ｍｌ／ｇイノガ
トラン）を加え、核形成が約１時間後に現れ、追加の酢酸エチル（２．５〜４ｍ
ｌ／ｇイノガトラン）を加えた。その系を少なくとも３時間放置して平衡に達し
させた後、生成物を濾去し、乾燥させた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC04 DD04 DD38 EE01 FF01 4C086 AA04 BC21 NA03 ZA54

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 イノガトラン（inogatran）の球状凝集物を製造する方法で
   あって、下記の逐次的工程 （ａ）濃厚溶液を形成するように、イノガトランの不安定な吸湿性の水和物の
   形の一つをイノガトランの良溶媒（Ｌ１）およびイノガトランの不良溶媒（Ｌ３
   ）の混合物中に溶解させる工程と、 （ｂ）場合により、該溶液を濾過する工程と、 （ｃ）該濃厚溶液を更に濃縮する工程と、 （ｄ）イノガトランに関する非溶媒（Ｌ２）を加えて過飽和とする工程と、そ
   して （ｅ）核形成が開始した場合、（Ｌ２）の追加を行う工程と を含む方法。
2. 【請求項２】 得られた生成物を処理する、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 （Ｌ１）および（Ｌ３）の混合物が、０．９７〜０．９０：
   ０．０３〜０．１０（ｗ／ｗ）の範囲内の比を有する、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 イノガトランの重量当たりの（Ｌ１）、（Ｌ２）および（Ｌ
   ３）の量が、７〜１５ｍｌ／ｇイノガトランの範囲内である、請求項１に記載の
   方法。
5. 【請求項５】 ［（Ｌ１）＋（Ｌ３）］：（Ｌ２）の比が、１：１．５〜１
   ：４（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 工程（ａ）において、濃厚溶液が、１００ｍｌの溶媒につき
   １０ｇを越えるイノガトラン、好ましくは、１００ｍｌの溶媒につき２０ｇを越
   えるイノガトランを有する溶液である、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 Ｌ１がエタノールである、請求項１〜６のいずれか１項に記
   載の方法。
8. 【請求項８】 Ｌ２が酢酸エチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記
   載の方法。
9. 【請求項９】 Ｌ３が水である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 イノガトラン無水物。