JPH01279869A - 類球形結晶およびその析出方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は下記一般式（１）で表わされる部分構造を有す
るカルボン酸［以下、カルボン酸（１）というコの新規
な類球形結晶およびその析出方法に閃する。

（式中、ＡはＣ−Ｈまたは窒素原子を意味し、Ｒは低級
アルキル基、シクロプロピル基、もしくは他の位置の置
換基とともに形成したヘテロ環を意味するか、またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味す
る。） 上記カルボ７酸（１）は医薬や動物薬２食品。

魚病薬などの分野における抗菌剤として有用である。

従来技術と解決：５題 カルボｙ！ｌ１（Ｉ）は、針伏品や板状晶、柱状品など
の形回をとり、一般に流動性を欠くことが多い。このよ
うなカルボンｉ！Ｉ（Ｉ）は、その取吸いゃ施薬・施用
などに種々の困難がつきまとう、このような場合、流動
性を改善するために造粒が行われる。造粒は、一般に賦
形剤や結合剤の助けをかりて行われる。また、カルボ：
／［（１）の流動性は、カルボン酸（１）自体の形状を
変化させることによっても改善される。例えば板吠晶の
カル：＋！　／酸（Ｉ　）を粉砕し球状ないしは類ＬＲ
吠となすことが行われる。この方法はカルボンＭ（１）
の性質とほぼ無関係に実施できるが、その粒径は常に減
少する。またｆｆ１ｌに析出させればＩＩｔ動性の悪い
結晶しか得られない場合であっても、析出条件などを変
えることによって流動性の良い結晶の析出が可能となる
こともある。しかし、このような方法がカルボン酸（Ｉ
）の分野において試みられた例はない。特公昭５３−４
２０３５号明細書には染料について、染料を溶媒に懸濁
しておき、これに染料の一部を溶解する少量の溶媒とそ
の染料を溶解しない溶媒を加えて造粒する方法が開示さ
れている。

この方法は、いわば、染料の固体粒子の表面を少量の染
料溶液で被覆するものであり、完全な！８液から染料の
結晶を析出させたものではない。

また、特開昭５８−１４３８３：１号明細書には、水ま
たはｆＴ　１１１Ｂ媒のいずれか一方に溶解する、例え
ばサリチル酸の如き結晶性化学物質を、（凰）水、■水
に対して非混和性の溶媒およびＣ）水と■の溶媒の双方
と混和性の溶媒からなる混合溶媒から球状の結晶を析出
せしめることが開示されている。しかし、この方法は水
および通常の有機溶媒のいずれにも不溶性ないしは低溶
解性であるカルボンＩＩ　（Ｉ）には適用できなかった
。

このような事情において本発明の目的は、カルボン酸（
Ｉ）の分野に広く適用できる類球形結晶の析出方法を確
立することである。

課題を解決するための手段 本発明は、複数の単結晶が凝集してなるカルボンｌ！［
（１）の類球形結晶およびその析出方法に関する。

なお、本明細書において「単結晶」とは、そのカルボン
ｆｆ１（１）を汗通の方法で析出せしめたときの結晶を
５味するものとする。　また、「類球形」とは球に似た
形状を意味するが、真球を排除するものではない。

本発明のカルボン１（１）の順法形結晶の析出方法は、
カルボン酸（１）を （＾）アンモニア水 に溶解し、これに （１１＞水に非混和性の有機溶媒、および（Ｃ）水なら
びに「槻溶媒（Ｂ）の双方と混和性の有機溶媒 を加えることから構成される。

上記カルボ：／！ｌ！（１）は、はとんど例外なく、ア
ンモニア水に溶解し、本発明方法が広く適用できる。カ
ルボン酸（１）は、普通の方法で析出させた場合、如何
なる結晶形をとるものであってもよいし、また水和物の
形であってもよい、かかるカルボンｆｆｉ　（１）の例
としてはピリド［２，３−ｄｌピリミジン誘４体、１，
８−ナフチリジン誘導体、キノリ／誘導体、部分構造式
（１）におけるＲが他の位置の置換基とともに形成した
ヘテロ環であるピリド［１，２，３−ｄｅ］　［１，４
］ベノズオキサジン誘４体、６．７−メチレ／ジオキシ
キノリ７語４体およびシノノリン誘導体などが挙げられ
る。このような誘４体は、通常、置換されていてもよい
ピペラジニル基やピロリジニル基あるいはフッ素や塩素
の如きハロゲン部子、置換されていてもよいアミ７基、
低級アルキル基などが置換されている。更に具体的には
以下のカルボンｆｌｉがその例として挙げられる： ５．８−ジヒドロ−８−エチル−２− （１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［２，３−ｄ
ｌピリミジン−６−カルボン酸（ピペミド酸）５．８−
ジヒドロ−８−エチル−２− （ｌ−ピロリジニル）−５−オキソピリド［２，３−ｄ
ｌピリミジン−６−カルボン酸（ピロミド酸）１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー７
−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸（エノキサシン） ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル ）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボンｆｉ（
アビロキサシ／） ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキンー１．８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ− ７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボッ酸 ７−（３−アミノ−３−メチル−１− ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオー−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボ７ａ ７−（３−アミノ−４−メチル−１− ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジ７
−３−カルボン酸 ｌ−シクａプロピル−６−フルオロ− ７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸７−（シ
ス−３−７ミノメチルー４− クロロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸７−（３−アミノ−１−
ピロリジニル ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−スルオ
０−１．４−ジヒドロー４−オキンー１．８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 ｌ−エチル−６−フルオロ−７−（４ −メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン１ｌｌ（ベフロキサシ
ン） ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４＝ジヒドロ−４−
オキツキ／す／−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ− ７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボンｆｆ１（シプロキサシン） ５−アミノ−１−シクロプ口ピルー７ −（３−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−０
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン市 １−シクロプロピル−７−（３−エチ ルアミ１ツメチル−１−ピロリジニル）−５，６゜８−
トリフルオ１ｊ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ／す
／−３−カルボン酸 １−エチル−６，８−ジフルオｏ−７ −（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５−アミノ−
１−シクロプロピル−６゜８−ジフルオロ−７−（３，
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ４・ノリノー３−カルボン酸 ９−フルオロ−３−メチル−１０− （４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７１１−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　
［ｆ、　４コベ／ズオキサジ／−３−カルボン酸（オフ
ロキサシン） ｌ−エチル−６，７−メチレ／ジオキ ン−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カル
ボッ酸くオキソリン酸） Ｉ−エチル−６，７−メチレ／ジオキ ン−４（ＩＨ）−オキソシ／ノリン−３−カルボ７酸（
ン／キサシ／） 本発明方法では性格を異にする次の３種の＋８媒か用い
られる：　／ （＾）アンモニア水、 （ｎ）水と非混和性の有機溶媒、および（Ｃ）水および
有機溶媒（１３）の双方と混和性の有機溶媒。

なお、ここにおいて「混和性」とは２　ｕ　（７）　Ｉ
８ｄを混合したとき、はぼ均一な一層を形成するものを
いい、また、「非混和性」とは２種の溶媒を混合したと
き２層以上の層を形成するものをいう。

アンモニア水は、広い範囲の濃度のもの、例えば、１〜
２８％　（’＃／Ｖ）のものが用いられる。アンモニア
水の使用量はカルボンａｌ　（Ｉ＞を溶解するに足る量
が用いられ、具体的にはカルボン酸（Ｉ）の１重量当り
１〜２５重量のアンモニア水（２８％“Ｎ／Ｖ）が用い
られる。なお、アンモニア水の代りに水酸化アルカリ全
屈や（ｍ）炭酸アルカリ、トリエチルアミン、ジメチル
アミ／、エチレンジアミノなどの（水）溶液を用いても
、順法形の結晶が析出しなかったり、析出してもそれは
カルボッ酸（１）の塩の順法形結晶であったりする。カ
ルボンｆｆｉ　（１）は、医薬などの分野においてｉ！
？離カルボッ酸の形で用いられることが圧倒的に多いこ
とからして、遊離カルボ７ｉ！Ｉ（Ｉ）の順法形結晶を
析出させるに必須の要件であるアンモニア水の存在価値
は大きい。

水と非混和性の有機溶媒（Ｄ）の例としてはジクロルメ
タンやクロロホルム、１．２−ジクロルエ９７、ｎ−ヘ
キサノール、ｎ−ヘキサン、ｎ〜へブタ／、べ／ゼ／、
トルエ／、四塩化炭素、石７［１１エーテルなどが挙げ
られ、その内でもジクロルメタ／やｎ−ヘキサンが好ま
しく用いられる。また水および有機＋８媒（ＩＩ）の双
方と混和性の有機溶媒（Ｃ）の具体例としてはアセトノ
やアセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、ブ
チルアルフールなどが挙げられ、その内でもアセトンが
好ましく用いられる。有機溶媒（［ｌ）および（Ｃ）は
、カルボンｆｆｉ　（ｒ）の種類に応じてｉ！！択され
る。すなわち、　０′ｍＩＢｔＩ（Ｂ）および（Ｃ）は
、ともにカルボッ酸（Ｉ）を実質的に溶解しないか、ま
たは溶解度が低いものが１！！訳される。責機溶媒（［
ｌ）または（Ｃ）のカルボン酸（Ｉ）に対する溶解性は
、種々の文献に３２戦されているか、または筒車な実験
により知ることができる。

溶媒（＾）　、（１１）および（Ｃ）の使用割合は、カ
ルボン酸（Ｉ）や有機溶媒の種類によって変わるが、例
えば第１図の如き三角図から決めることができる。第１
図はカルボン酸（Ｉ）としてエノキサン／を、有機溶媒
（Ｂ）としてジクロルメタンを、有機溶媒（Ｃ）として
アセトンを選択した場合の順法形結晶が析出する３溶媒
の使用範囲（斜線部分）を示す。この場合、ｅＢ媒（＾
）（２８Ｗ／Ｖ）　、（Ｂ）　オヨび（Ｃ）が５〜＋５
：１５〜８５：１０〜７０の容量比で用いるときエノキ
サシンの順法形結晶が析出する。

かかる三角図は後記実施例１などに従って容易に作成で
きる。

本発明方法は、通常、ｉｉｉ！で撹拌しながらカル、に
／ｌ！１（Ｉ）をアンモニア水に溶解し、これに有機溶
媒（８）および（Ｃ）を加え、５〜１２０分間撹拌して
類球形結晶を析出せしめ、これを４０〜５０℃で約２４
時間送風乾燥して溶媒を除去することにより実施できる
。有機溶媒（ｎ）および（Ｃ）の添加およびそれにひき
続く撹拌は２０〜３０℃で行うのが普通であるが、４０
〜５０℃に加熱下に行ってもよい。送風乾燥により除去
困難な有機溶媒を用いたときは、アセトンやエーテルの
如き除去が容易な溶媒で析出結晶を洗浄してもよい。得
られる類球形結晶が水和物であるときは加熱して結晶水
を脱離してもその形状は保持される。

本発明の効果 かくして得られるカルボ：／酸（Ｉ）は、常に複数の単
結晶が凝集した類球形の形をとり、その表面はなめらか
で流動性に優れたものである。順法形結晶の大きさは、
その平均粒径が約１００〜２０００μｍの範囲内で比較
的任倉に変化せしめることができる。例えば、アンモニ
ア水の使用量割合を多くすること、撹拌を遅くすること
、または析出昌度を高くすることにより大きな類球形結
晶となすこたができる。

具体例 本発明方法は広くカルボンｌ！Ｉｔ（Ｉ）にｉ用で、：
るが、以下では１，８−ナフチリジン誘導体の例として
エノキサシンを、キノリン誘導体の例としてベフロキサ
シ／を、ピリドピリミジン誘４体の例としてピペミド酸
を、一般式（１）におけるＲが他の位置の置換基ととも
に形成したヘテロ環である例としてオフロキサシンを、
更には３環性のカルボンｆｆｉ　（１）の例としてジノ
キサジンを用いた実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明する。

実施例　１　　　　　エノキサシン 共栓試験管に９クロルメタ７１０■ｌとアセトン１０■
！をとり、これに２８％（Ｗ／Ｖ）のアンモニア水を振
盪しながら添加する。アンモニア水を０．６５ｍ１添加
したとき不透明状歯（相分類）が観察される。さらにア
セトンの割合を増加させたときに液が相分離するに必要
なアンモニア水の量を求める。

３者の関係をプロットして相分離面ｔ！ｉ！（第１図の
実線）を作成する。アンモニア水の代わりに１６％（重
量）のエノキサシ７（３／２永和物）を溶解するアンモ
ニア水（２８％胃ハ）を添加するほかは上記と同様な操
作を行い、エノキサシン（３１２永和物）の類球形結晶
を得るに必要なエノキサン７食打アンモニア水の限界量
を求め、第１図を作成する。エノキサシン（３１２水和
物）の類球形結晶は第１図の斜線範囲内において形成さ
れる。

実施例　２　　　　エノキサシ／ 室温（２５℃）において、安息角が５０度以上であるエ
ノキサシン（３／２水和物）（柱板献品）５．２ｇにア
ンモニア水（２８％Ｗ／Ｖ）　３０■Ｉを加えてｆｊ２
ｔｔし溶解する。これにアセトン（無水）１４２ｍｌ、
ついでジクロルメタン（無水）３４量ｌを加え、２０分
間１ｊ２拌（６００回転１分）する。析出結晶を４取し
、コレラ５０°Ｃで２４時間送風屹乾燥、エノキサシン
（３１２水和物）の類球形結晶４．４ｇを得る。

平均粒径：　ｌｌ０−１３０　ａ　ｍ 安息角：４０度 得られた類球形エノキサシン（３１２水和物）を８５°
Ｃで４時間乾燥してその結晶水を脱離し類球形のエノキ
サシン（無水物）を得る。

実施例　３　　　　エノキサシ７ アセトンの代りにアセトニトリルまたはジオキサ／を用
い、ジクロルメタンの代りにクロロホルムまたはｎ−ヘ
キサンを用いるほかは実施例２と同様にしてエノキサシ
ン（３１２水和物）の類球形結晶を得る。

実施例　４　　　　　ペフロキサシン エノキサシン（３１２永和物）の代りにベフロキサシン
を用い、またジクロルメタンの代りにｎ−ヘキサンを用
いるほかは実施例１と同様にして第２図の三角図を作成
した。

実施例　５　　　　ペフロキサシン 室温（２５℃）において、安息角が５０度以上のベア　
０−ｔ−サシ７（無水物）４ｇにアンモニア水（２８％
Ｗ／Ｖ）　２５■！を加えて撹拌し溶解する。これにア
セトン　１７．５　ｍｌ　、ついでｎ−へキサ７６７．
５＠！を加え、２０分間撹ｔ↑（６００回転／分）する
。析出結晶を４取し、これを６０°Ｃで２４時間送風乾
燥し、安息角が４３度のベフロキサシン（無水物）の順
法形結晶３．６ｇを得る。

実施例　６　　　　　ピペミド酸 室温（２５°Ｃ）において、安息角が５０度以上のピペ
ミドｆｉ４　ｇｋニア７（−、＝７水（２８％Ｗ／Ｖ）
　３０ｍ　（１を加えてｔｊ２ｔＴし溶解する。これに
アセトン２４３ｍ１１ついでジクロルメタｙ９９ｍｉ＋
を加え、２０分間撹拌（６００回転１分）する。析出結
晶を６取し、これを５０°Ｃで２４時間送風乾燥し、安
息角が４０度のピペミド酸の順法形結晶３．７ｇを得る
。

実施例　７　　　　　オフロキサシン 室温（２５°Ｃ）において、安息角が５０度以上のオフ
ロキサシン４．５ｇにアンモニア水（５％■ハ）１４．
１　ｗ＋１を加えて撹拌し溶解する。これにアセドア９
８．４ｍＮ、ついでｎ−ヘキサン３３．８　ｍｌを加え
、２０分間撹拌（６００回転）分）する。析出結晶を濾
取し、これを５０°Ｃで２４時間送風乾燥し、安息角が
４４度のオフロキサシンの順法形結晶３．９ｇを得る。

実施例　８　　　　　　ジノキサン／ 室温（２５℃）において、安息角が５０度以上のジノキ
サシン４ｇにアンモニア水（２８％Ｗ／Ｖ）　＋００■
ｌを加えて撹拌し溶解する。これにアセトン７００園！
１ついでｎ−ヘキサン２５０■ｉを加え、２０分間撹ｆ
ｆ（０００回転１分）する。析出結晶を濾取し、これを
５０°Ｃで２４時間送風乾燥し、安息角が４３度のシフ
キサジンの順法形結晶３．７ｇを得る。

【図面の簡単な説明】

第１〜２図はアンモニア水、ａ機溶媒（８）および（Ｃ
）の使用割合を示す三角図であって、第１図はエノキサ
シンの場合を、第２図はベア０キサジンの場合を示し、
各図の斜線部分において順法形結晶が析出する。 特許出願人　　　大日本製薬株式会社 代　　理　　人　　　　　　　小　　島　　−児第　　
１　　図 アセトン（％） アンモニア水（％）　　　　　　　　　　　　ジクロル
メタン（％）第２図 アセトン（％ン

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）複数の単結晶が凝集してなる下記一般式で表わさ
   れる部分構造を有するカルボン酸の類球形結晶； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＣ−Ｈ（または窒素原子を意味し、Ｒは低
   級アルキル基、シクロプロピル基、もしくは他の位置の
   置換基とともに形成したヘテロ環を意味するか、または
   ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味
   す る。）
2. （２）カルボン酸がピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘
   導体、１，８−ナフチリジン誘導体、キノリン誘導体、
   ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジ
   ン誘導体、６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体ま
   たはシンノリン誘導体である請求項１記載の類球形結晶
   。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＣ−Ｈまたは窒素原子を意味し、Ｒは低級
   アルキル基、シクロプロピル基、もしくは他の位置の置
   換基とともに形成したヘテロ環を意味するか、またはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を意味す る。） で表わされる部分構造を有するカルボン酸を（Ａ）アン
   モニア水 に溶解し、これに （Ｂ）水に非混和性の有機溶媒、および （Ｃ）水ならびに有機溶媒（Ｂ）の双方と混和性の有機
   溶媒 を加えることを特徴とする複数の単結晶が凝集してなる
   上記部分構造を有するカルボン酸の類球形結晶の析出方
   法。
4. （４）カルボン酸が水、有機溶媒（Ｂ）および（Ｃ）の
   いずれにも実質的に不溶性であるか、または低溶解性で
   ある請求項３記載の類球形結晶の析出方法。
5. （５）有機溶媒（Ｂ）がジクロルメタンまたはｎ−ヘキ
   サンであり、有機溶媒（Ｃ）がアセトン、アセトニトリ
   ル、ジオキサン、イソプロパノール　またはブチルアル
   コールである請求項３または４記載の類球形結晶の析出
   方法。