MX2007001074A

MX2007001074A - Metodo para la preparacion de formas de cristal de torsemida en estado puro.

Info

Publication number: MX2007001074A
Application number: MX2007001074A
Authority: MX
Inventors: Peter Kuhnhackl; Stefan Welzig; Anton Gerdenitsch
Original assignee: Sanochemia Pharma Zeutika Ag
Priority date: 2004-07-28
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2007-04-19
Also published as: AT500576B1; CN101056856A; ZA200701438B; EP1773778A1; WO2006010189A1; CA2575283A1; JP2008507568A; RU2007103177A; AU2005266828A1; US20070260068A1; NO20070856L; AT500576A1

Abstract

En un procedimiento para la obtencion pura de la forma de cristal 1 de torasemida cristalina polimorfa, en el que la torasemida se disuelve bajo calentamiento en una mezcla etanol-agua, despues de lo cual se enfria y se seca una vez separados los cristales, el secado se lleva a cabo con la solicitacion mecanica simultanea de los cristales, por ejemplo, en una secadora de paletas, reagrupandose los cristales de la forma 2 como cristales de la forma 1.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE FORMAS DE CRISTAL DE TORSEMIDA EN ESTADO PURO. La invención se refiere a un procedimiento para la obtención pura de la forma de cristales 1 de torsemida cristalina polimorfa, en el que la torsemida se disuelve bajo calentamiento en una mezcla de etanol-agua, después de lo cual se enfría y se seca una vez separados los cristales. La torsemida (l-isopropil-3- [ (4-m-toluidino-3-piridil) sulfonil] urea) , descrita en la literatura especializada también como torasemida, es un compuesto conocido con interesantes propiedades farmacológicas. La torasemida tiene un fuerte efecto diurético, precipitándose los iones de agua y sodio con una intensidad relativamente mayor que los iones de potasio. Por ello, el ingrediente activo se utiliza ventajosamente en la producción de preparados farmacéuticos que se administrarían como diuréticos. Por la literatura especializada también se conoce que la torasemida existe en diversas formas de cristales. En Dupont, L., Campsteyn, H., Lamotte, J. & Vermeire, M. (1978) Structure d 'une seconde variété de la torasémide, Acta Cryst . B34, páginas 2659 a 2662 se puede leer que la torasemida puede presentarse en cuando menos dos formas de cristales, las cuales se diferencian entre sí por cristalografía de las cuales se diferencian entre sí por cristalografía de rayos X. De acuerdo con dicho documento, las dos formas de cristales se generan una al lado de la otra si se concentra por evaporación una solución de torasemida en etanol de éter de petróleo. En la diferenciación cristalográfica se describió una forma de cristal 1 que cristaliza de manera monoclinal en el grupo espacial P2?/ . Otra forma de cristal, designada como forma de cristal 2, cristaliza de manera monoclinal en el grupo espacial P2/n. Los datos cristalográficos de las células elementales arrojaron en ambos casos valores de medición de a y ? de 90°. La forma de cristal 1 se determinó con un ángulo ß de 107°, mientras que la forma de cristal 2 arrojó un ángulo ß de las células elementales de casi 109°. También se pudieron diferenciar claramente entre sí las longitudes de canto de las células unitarias. Así, las dos formas de cristalización se pueden diferenciar claramente una de otra, como también se describió por lo demás en la literatura especializada. Para la obtención y la purificación de torasemida se han propuesto diversos métodos. Por ejemplo, mediante la reprecipitación de torasemida con C02 se puede formar una modificación 2, la cual, sin embargo, a continuación se reagruparía descontroladamente como una modificación 1 de acuerdo con las indicaciones en la Patente Europea EP 212 537 Bl.

Por naturaleza, para la producción de preparados farmacéuticos es una condición esencial que se logre una dosificación reproducible, lo cual presupone a su vez que el ingrediente activo no debe variar de tableta a tableta. Debido al hecho de que la modificación 1 y la modificación 2 presentan distintos perfiles de solución y a que en especial la velocidad de solución del ingrediente activo al introducir en agua es significativamente distinta una de la otra, el aislamiento, o bien, la obtención pura de cada forma de cristal adquiere una relevancia particular. En la Patente Europea EP 212 537 Bl se propone con este fin reagrupar como modificación 1 una torasemida de la modificación 2 que se encuentra en suspensión. Sin embargo, el procedimiento propuesto presupone que la suspensión se someta por un largo período a temperaturas elevadas, con lo que aumenta el riesgo de que se formen productos de descomposición no deseados y otras impurezas . En pro de la complitud se subraya que los términos forma de cristal 1 ó 2 y modificación 1 ó 2 no son necesariamente sinónimos, como se explica detalladamente en Rollinger, Judith aria y colaboradores, "Crystal forms of torasemide: new insights" Europ. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002) 75-85. Como también se conoce bastante por la literatura especializada, la torasemida no es soluble ni en agua ni en metanol o etanol. Por esta razón, los procedimientos conocidos hasta el momento tratan en principio suspensiones y resulta evidente que en este tipo de suspensiones no se puede realizar así como así una diferenciación exacta entre las porciones en cada caso insolubles . Para la obtención pura de cristales de torasemida de la forma 2, Rollinger, Judith Maria y colaboradores, "Crystal forms of torasemide: new insights" Europ. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002) 75-85, ya han propuesto disolver la torasemida bajo calentamiento en una mezcla etanol-agua, enfriándose a continuación y secándose después de separar los cristales. Entonces, al disolver la torasemida, todas aquellas sustancias que no coinciden con la torasemida soluble en la mezcla etanol-agua y que no son solubles en dicha mezcla, se logran separar como sólidos, para lo cual es suficiente una simple filtración. Lo anterior aplica en especial para la forma de cristal 1 esencialmente de menor solubilidad, la cual se puede separar en la obtención de la forma de cristal 2 con elevada pureza antes de la recristalización, de modo que en la recristalización de la forma de cristal 2 pura no quedan en la solución cristales seminales de la forma de cristal 1. También los productos de descomposición que eventualmente ya se hayan formado se pueden retirar antes de la recristalización de la forma de cristal 2 mediante una simple filtración, teniendo fundamento el conocimiento esencial en que las mezclas etanol-agua de determinadas composiciones están en posibilidad de disolver la torasemida en gran medida y separarla de las impurezas . Partiendo de un procedimiento así, en el que la torasemida se disuelve bajo calentamiento en una mezcla etanol-agua, después de lo cual se enfría y se seca una vez separados los cristales, la invención tiene como objetivo el proporcionar un procedimiento con el que se logre obtener bajo condiciones particularmente cuidadosas, torasemida de la forma de cristal 1 con una pureza elevada, debiéndose evitar las impurezas tales como, por ejemplo, los carbamatos o productos de descomposición que se generan después de una larga solicitación térmica. Para conseguir dicho objetivo, el procedimiento de conformidad con la invención consiste esencialmente en que el secado se lleva a cabo con la solicitación mecánica simultánea de los cristales, por ejemplo, en una secadora de paletas, reagrupándose los cristales de la forma 2 como cristales de la forma 1. De este modo, de conformidad con la invención los cristales separados, los cuales son en su mayoría cristales de la forma 2, o bien, mezclas de los cristales 2 y 1, se secan entonces bajo solicitación mecánica simultánea de los cristales . Esta solicitación mecánica de los cristales al secar produce entonces una reagrupación de los cristales de la forma 2 como cristales de la forma 1 y, en total, un producto final con una pureza esencialmente mayor que la que sería posible mediante la obtención directa de la forma de cristal 1 sin pasar por la obtención de la forma de cristal 2. Lo anterior se mejora esencialmente aún más si, como se propone de conformidad con una variante preferida del procedimiento, antes de la formación de la forma de cristal 2 pura, es decir, antes de la cristalización, se lleva a cabo una separación mecánica de sólidos, en especial una filtración. De este modo, las impurezas no disueltas se separan ya desde antes de la cristalización de la forma de cristal 2, y a continuación, en el curso de la solicitación mecánica como tiene lugar, por ejemplo, en una secadora de paletas, se realiza la reagrupación de la forma de cristal 2 como los cristales de la forma de cristal 1 pura. Así, para lograr el objetivo en el que tiene fundamento la invención, a saber, el obtener con pureza elevada, bajo condiciones particularmente cuidadosas, torasemida de la forma de cristal 1, evitándose las impurezas como, por ejemplo, los carbamatos o productos de descomposición que se generan con una solicitación térmica larga, de conformidad con la invención se pasa por la desviación de obtener la forma de cristal 2 y realizar la purificación correspondiente, para obtener efectivamente la forma de cristal 1 altamente pura deseada. Eventualmente, los productos de descomposición ya formados se pueden retirar de acuerdo con esta obtención, mediante una sencilla filtración, antes de la cristalización de la forma de cristal 2, aprovechándose el hecho de que las mezclas etanol-agua pueden disolver en gran medida la torasemida y permiten separar impurezas. La obtención pura de la forma de cristal 2 propuesta de conformidad con la invención produce después de la correspondiente solicitación mecánica en el secado adicional, una reagrupación como la forma de cristal 1, lográndose directamente con dicha reagrupación, dada la forma de cristal 2 obtenida previamente de manera pura, una pureza no obtenible de otra manera de los cristales de torasemida recristalizados, o bien, reagrupados como la forma de cristal 1 pura. Con el fin de evitar una solicitación térmica excesiva no deseada en el transcurso de la cristalización de la forma de cristal 2, la cual favorecería la generación de la forma de cristal 1 antes del secado y de productos de descomposición, y de postergar, por ejemplo, la formación de carbamatos, el procedimiento de conformidad con la invención se lleva a cabo de preferencia de tal modo, que el calentamiento a temperaturas de hasta la temperatura de reflujo se lleva a cabo por un período de menos de 30 minutos, de preferencia de 10 a 20 minutos. Así, mediante la elección de una mezcla etanol-agua con la idoneidad correspondiente para disolver torasemida, se logra en total con tiempos considerablemente menores una disolución completa y, con ello, se reduce esencialmente la solicitación térmica. En el marco del procedimiento de conformidad con la invención, como mezcla etanol-agua se han acreditado como particularmente ventajosas las mezclas en las que se tiene etanol y agua en una proporción de 55 : 45 (proporción en volumen aproximadamente 60 : 40) , con una variación máxima de las porciones correspondientes de 15% en masa. Este tipo de mezclas etanol-agua produce presumiblemente la formación de clatratos y permite una cristalización de cristales extremadamente puros de la forma de cristal 2 de la torasemida. La limitación del proceso de disolución llevado a cabo a temperatura elevada, a 10 hasta 20 minutos constituye una preparación particularmente cuidadosa, pudiéndose separar eventualmente los productos de descomposición insolubles o también la torasemida de la forma de cristal 1, la cual se disuelve comparativamente menos bien, antes de la adición de cristales seminales de la forma de cristal 2. Ventajosamente, el procedimiento de conformidad con la invención se lleva a cabo de tal manera que, para obtener la forma de cristal 2 pura, el enfriamiento se realiza con un gradiente de temperatura de 0.2 a l°C/min, de preferencia 0.4°/min a 0.6°/min, a temperaturas por debajo de 40 °C, de preferencia aproximadamente 20 °C, con lo cual se puede reducir aun más la solicitación térmica.

Para la obtención de la forma de cristal 2 pura de la torasemida se procede de preferencia de tal modo que inmediatamente antes de o al alcanzar la temperatura de saturación, en especial entre 70° y 60°C, al enfriar la solución, se agregan cristales seminales de la forma de cristal 2, realizándose, como ya se mencionó, ventajosamente antes de la adición de dichos cristales, una separación mecánica de sólidos, en particular una filtración. Después de separar los cristales de la fase líquida se puede llevar a cabo un secado a presión menor que la atmosférica, con lo que una vez más se evitan otras solicitaciones térmicas. En total, con la manera propuesta de conformidad con la invención, se logra primero obtener la forma de cristal 2, y un producto de partida tan elevadamente puro se puede utilizar entonces de modo particularmente ventajoso, como producto de partida para la reagrupación como la forma de cristal 1 que, por naturaleza, se obtiene entonces con una pureza elevada equivalente. La conocida mejor solubilidad de torasemida en lejías no se aplica en el procedimiento de conformidad con la invención, de modo que se puede eliminar la reagrupación de catálisis básica o cida que se observa en este tipo de procedimientos, con la formación de impurezas no deseadas. En la obtención pura de la forma de cristal 2 se utilizó una mezcla etanol-agua 55 : 45 % en masa y se mantuvo a temperatura de reflujo por un período menor a 20 minutos. A continuación se microfiltró y mediante la adición de cristales de la forma 2, se logró una cristalización selectiva. El enfriamiento se realizó de modo relativamente rápido y la adición de los cristales seminales se llevó a cabo a entre 60°C y 65°C. Después del secado al vacío en un armario de secado, mediante cristalografía se pudo determinar únicamente la modificación 2. Para la transformación en la forma de cristal 1 sin afectar el perfil de impurezas, el secado se llevó a cabo en una secadora de paletas . La solicitación mecánica en el secado a 40°C hasta 80 °C produjo la transformación total en la forma de cristal 1, determinándose por cristalografía que la cantidad de la forma de cristal 2 se encontraba por debajo del límite determinable .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la obtención pura de la forma de cristal 1 de torasemida cristalina polimorfa, en el que la torasemida se disuelve bajo calentamiento en una mezcla etanol-agua, después de lo cual se enfría y sé seca una vez separados los cristales, caracterizado porque el secado se lleva a cabo con la solicitación mecánica simultánea de los cristales, por ejemplo, en una secadora de paletas, reagrupándose los cristales de la forma 2 como cristales de la forma 1.

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque antes de la cristalización se lleva a cabo una separación mecánica de sólidos, en particular una filtración.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se utilizan etanol y agua en una proporción de masa de 55 : 45 (proporción de volumen aproximadamente 60 : 40) , con una variación máxima de las porciones respectivas de 15% en masa.

4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque para la obtención de la forma de cristal 2 pura, el enfriamiento se realiza con un gradiente de temperatura de 0.2 a l°C/min, de preferencia 0.4°C/min a 0.6°C/min, a temperaturas por debajo de 40°C.

5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para la obtención de la forma de cristal 2 pura de la torasemida se agregan cristales seminales de la forma de cristal 2 al enfriar la solución, justamente antes de o al alcanzar la temperatura de saturación, en especial entre 70° y 60°C.