CN117886740A - 一种赛瑞替尼杂质制备和去除方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及塞瑞替尼工艺杂质制备和除杂方法。本发明公开了塞瑞替尼工艺杂质式I化合物是塞瑞替尼合成过程中产生的杂质，通过工业生产实践验证了式I化合物杂质在塞瑞替尼工艺生产中的存在，通过对赛瑞替尼中间体的母液回收、纯化获得该杂质，为塞瑞替尼工艺杂质控制研究提供合格的杂质对照品；本发明中公开的除杂方法可以在生产过程中对该杂质的含量进行有效控制，所制得的赛瑞替尼杂质含量小于0.1%，中间体纯度可达99.6%，利用该方法控制中间体所制得的赛瑞替尼产品质量优于原研制剂产品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及塞瑞替尼工艺杂质制备和除杂方法。
背景技术
塞瑞替尼（Ceritinib），商品名为Zykadia，由诺华制药公司研发。于2014年4月29日经FDA批准的抗癌药。它是一种ALK抑制剂（Anaplastic Lymphoma Kinase），用于经crizotinib治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
塞瑞替尼化学名为：5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-N4-[2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，CAS NO: 1032900-25-6，具有下式所示的化学结构：
。
目前塞瑞替尼常用的工艺合成路线如下所示：
。
药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。为了保证药品生产过程中质量可控，对于工艺生产过程中已检出的杂质，要尽可能分离出来，鉴定其结构，并对其进行杂质的来源分析，以及详细的控制策略。有效去除塞瑞替尼合成过程中的工艺杂质，对于制备高纯度原料药，降低药品临床用药风险具有重要意义。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种工艺简单、效率高、产品纯度高的塞瑞替尼杂质的制备、分离及去除方法，为塞瑞替尼工艺过程控制、质量研究提供合格的杂质对照品，从而提高原料药纯度，降低临床用药风险。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种塞瑞替尼工艺杂质，其结构如下所示：
本发明分析验证了上述杂质的产生过程，中间体式III结构为：
式III在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂下用硼氢化钠还原生成式IV：
通过对赛瑞替尼合成过程的分析，推断该杂质的产生来源于步骤2，该过程存在以下副反应：
通过对该步骤反应后处理的母液进行富集后柱层析分离，经过结构确证确定了该杂质为式I化合物。
根据本发明的实施方式，塞瑞替尼工艺杂质式I是通过对塞瑞替尼中间体式IV的精制母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备的，柱层析分离提纯的洗脱溶剂选自石油醚和四氢呋喃，减压浓缩的温度优选自选自45~50℃，减压浓缩压力优选自-0.08~-0.1MPa。
本发明还提供了该杂质的控制及去除方法。式I化合物作为工艺杂质，可以通过增加一步精制步骤得到有效控制，精制方法为重结晶和打浆的方式进行，经充分研究化合物的理化性质以及重结晶溶剂筛选（表1），重结晶溶剂可选用异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇中的一种或多种，优选乙腈，打浆溶剂优选乙酸乙酯。
表1 重结晶溶剂筛选
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
1）本发明公开塞瑞替尼工艺杂质式I化合物是塞瑞替尼合成过程中产生的杂质，现有技术未见报道；
2）本发明通过工业生产实践验证了式I化合物杂质在塞瑞替尼工艺生产中的存在，通过对赛瑞替尼中间体的母液回收、纯化获得该杂质，为塞瑞替尼工艺杂质控制研究提供合格的杂质对照品；
3）本发明中公开的除杂方法可以在生产过程中对该杂质的含量进行有效控制，所制得的赛瑞替尼杂质含量小于0.1%，中间体纯度可达99.6%，利用该方法控制中间体所制得的赛瑞替尼产品质量优于原研制剂产品（总杂0.10%）。
附图说明
图1是实施例2精制前中间体IV的HPLC谱图。
图2是实施例2精制后中间体IV的HPLC谱图。
图3是式I化合物的1 H NMR图谱。
图4是式I化合物的13C NMR图谱。
图5是式I化合物的DEPT-90图谱。
图6是式I化合物的COSY图谱。
图7是式I化合物的HSQC图谱。
图8是式I化合物的HMBC图谱。
图9是利用本发明中间体控制后所制得的制剂产品HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1 式I化合物的制备
在1000L反应釜中加入6kg式III化合物，30L甲醇，6L四氢呋喃，混合溶解后降温
至-5℃（±5℃），分10批加入666g硼氢化钠，控制内温不高于10℃，加毕，升温至0~10℃反
应。反应3h过滤，滤饼用3L甲醇洗涤，滤液浓缩后，向其中加入36L乙酸乙酯和36L水搅拌分
液，收集有机相，有机相用36L饱和氯化钠溶液洗涤一次，加入5kg无水硫酸钠干燥1h，过滤，
收集滤液，向其中加入2.14kg盐酸异丙醇，搅拌20h后减压浓缩至干，加入10L乙酸乙酯于0~
5℃搅拌析晶15h，过滤，收集滤液，滤饼45℃鼓风干燥至恒重，得类白色固体4518.3g。
取上述白色固体4kg与20L乙腈混合后升温至回流溶清，然后降温至20~25℃搅拌
析晶3h，过滤，收集滤液。
将滤液和滤液合并后于45~50℃减压浓缩至干，加入3.2L乙酸乙酯和3.2L水
溶解，再加入200g氢氧化钠，搅拌，分液，收集有机相，有机相用3.2L饱和氯化钠水溶液洗涤
一次，将有机相于45~50℃浓缩，得浓缩物，加入3.2L异丙醇，升温至50℃溶解，再降温至10~
20℃搅拌析晶20h，过滤，滤液于50℃减压浓缩，得浓缩物，向其中加入1L异丙醇升温至50℃
搅拌溶解，再降温至0~5℃搅拌析晶18h，过滤，收集滤液，将滤液于50℃下减压浓缩，得浓缩
物。
将上述浓缩物通过柱层析提纯（其中主要成分为式IV和式I），洗脱剂为石油醚和四氢呋喃的体积比为20:1至10:1梯度增加，收集只含有目标化合物的洗脱剂，减压浓缩蒸去溶剂后加入0.3g盐酸异丙醇，以及20mL甲醇搅拌1h后减压浓缩蒸去溶剂，将浓缩物于45℃鼓风干燥至恒重，得到2.26g褐色固体式I化合物。
实施例2 式 IV化合物的精制
取4kg式IV化合物（式I含量3.92%），与20L乙腈混合升温至回流，待固体全部溶解后降温至20~25℃析晶3h，过滤，滤饼用2L乙酸乙酯淋洗后，将滤饼与20L乙酸乙酯混合，回流打浆2h，再降温至20~25℃析晶24~26h，过滤，滤饼于45℃鼓风干燥至恒重，得式IV化合物3135.6g，收率78.3%，纯度99.6%，式I含量0.08%。
实施例3 式 IV化合物的精制
在反应瓶中加入8.0g式IV化合物 (式I含量4.2%)，与40mL异丙醇混合升温至回流，待固体全部溶解后降温至20~25℃析晶3h，过滤，滤饼用4mL乙酸乙酯淋洗后，将滤饼与40mL乙酸乙酯混合，回流打浆2h，再降温至20~25℃析晶24~26h，过滤，滤饼于45℃鼓风干燥至恒重，得式IV化合物6.1g，收率76.3%，纯度99.4%，式I含量0.10%。
实施例4 式 I化合物的结构确证
核磁氢谱（1H NMR）数据
核磁碳谱（13C NMR）数据
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (8)
1.一种塞瑞替尼工艺杂质，其特征在于，所述的塞瑞替尼工艺杂质具有式I所示的结构：
。
2.如权利要求1所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述的塞瑞替尼工艺杂质的制备方法是通过对塞瑞替尼中间体式IV的精制母液进行回收富集后，经柱层析分离提纯、减压浓缩制备式I化合物，塞瑞替尼中间体式IV的结构式为：
。
3.根据权利要求2所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离提纯的洗脱溶剂为石油醚和四氢呋喃。
4.根据权利要求3所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述的减压浓缩的温度为45~50℃，减压浓缩压力为-0.08~-0.1MPa。
5.如权利要求1所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的去除方法是将塞瑞替尼中间体式IV通过溶剂进行重结晶再打浆的方式去除杂质式I化合物，塞瑞替尼中间体式IV结构如下所示：
。
6.根据权利要求5所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂选自异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂为乙腈。
8.根据权利要求5所述的一种塞瑞替尼工艺杂质的去除方法，其特征在于，所述的打浆溶剂为乙酸乙酯。
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