MXPA06002945A - Compuestos de acidos carboxilicos y composiciones medicas que contienen los mismos como el ingrediente activo. - Google Patents

Compuestos de acidos carboxilicos y composiciones medicas que contienen los mismos como el ingrediente activo.

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Abstract

Se describen compuestos representados por la siguiente formula general (I); (I) en donde cada simbolo es como se define en la descripcion; sales de los mismos, solvatos de los mismos o profarmacos de los mismos que se unen a receptores DP y antagonizan los mismos. Por lo tanto, son utiles en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades alergicas (nefritis alergica, conjuntivitis alergica, dermatitis atomica, asma bronquial, alergia a alimentos, etc.), enfermedad sistemica de celulas cebadas, trastorno por activacion sistemica de celulas cebadas, choque anafilactico, contraccion de las vias aereas, urticaria, eccema, enfermedades con picazon (dermatitis, atopica, urticaria, etc.) enfermedades secundarias (catarata, separacion retinal, inflamacion, infeccion, perturbacion de sueno, etc,), provocadas por comportamientos asociados con picazon (rascadura, aporreo, etc.), inflamacion, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion por repercusion isquemica, trastornos cerebrovasculares, artritis reumatoide, pleuritis, colitis ulcerativas y demas. Debido a que se unen de manera especifica a receptores DP y solo debilmente se unen a otros receptores de prostaglandinas, los compuestos anteriores permiten la produccion de farmacos que tienen pocos efectos secundarios.

Description

COMPUESTOS DE ACIDOS CARBOXILICOS Y COMPOSICIONES MEDICAS QUE CONTIENEN LOS MISMOS COMO EL INGREDIENTE ACTIVO Campo de la Invención La presente invención se refiere a (1) un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como sigue, sales del mismo, y solvatos del mismo y 'profármacos del mismo, (2) un proceso para producir el mismo, (3) una composición farmacéutica que contiene el mismo como un ingrediente activo, y (4) un uso para el mismo. Antecedentes de la Invención Se ha conocido la prostaglandina D2 (abreviada como PGD2) como uno de los metabolitos producidos mediante una cascada de ácido araquidónico y se considera que es uno de los mediadores químicos que participa en las enfermedades alérgicas tal como rinitis alérgica, asma bronquial y REF:171299 2 conjuntivitis alérgica. Se ha conocido que PGD2 se produce principalmente en, y se libera de, células cebadas y que la PGD2 liberada muestra contracción de bronquios, promoción de permeabilidad vascular, dilatación o contracción de vasos sanguíneos, promoción de secreción de moco e inhibición de agregación de plaquetas. También se ha reportado que PGD2 induce bronco-constricción y obstrucción nasal in vivo, así como cantidades incrementadas de producción de PGD2 en lesión patológica de pacientes que sufren de mastocitosis sistemica, rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis atópica, urticaria, etc. (N. Engl . J. Med. 1989; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, J. Allergy Clin. Immunol . 1991; 88; 33-42, Arch. Otolaryngol . Head Neck Surg. 1987; 113: 179-83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82:869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83:905-12, N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8 J. Allergy Clin. Immunol 1986; 78: 458-61). La PGD2 también se ha reportado que participa en la actividad de nervios, particularmente en el sueño, secreción de hormonas y dolor. Adicionalmente, también se ha reportado que participa en la agregación de plaquetas, metabolismo de glicógeno y ajuste de presión intraocular. La PGD2 ejerce su actividad biológica mediante la unión a un receptor DP, que es uno de los receptores de PGD2. 3 Puesto que los antagonistas del receptor DP se unen a su receptor y muestran actividad antagónica, se ha creído que los antagonistas del receptor DP son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tal como enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia a alimentos) , mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación de células cebadas sistémicas, choque anafiláctico, bronco-constricción, urticaria, eccema, acné, aspergillosis pulmonar, bronquial, alérgica, sinusitis, migraña, pólipo nasal, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinof í 1 ico , dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas por picazón (por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica rinitis alérgica y dermatitis por contacto), enfermedades (por ejemplo, catarata, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento acompañado por picazón (por ejemplo, rascadura y aporreo), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas, crónicas, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebro vascular, enfermedad aut oinmunitaria , trastorno traumático del cerebro, hepatopatopat ía , rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, 4 osteoartritis, enfermedad de Crohn , colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis, esclerosis múltiple, etc. También participa en sueño y agregación de plaquetas y se cree que también es útil para estas enfermedades . Por ejemplo, en la especificación de WO 86/05779, los compuestos representados por la fórmula (T) (en la fórmula, AT es un átomo de hidrógeno, fenilo o fenoxi; nT es un número entero de 3 a 10; R1T es un átomo de hidrógeno o un alcoxi inferior; XIT es -CH2-YI- (en el grupo, Y174 es -0-, -S- o -NH-) , -C0-Y2T- (en el grupo, Y2T es -O-, -S- o -NH-) e es un grupo representado por la fórmula etc.; R2T es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, nitro, hidroxilo, alcoxi inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-alquilo inferior o un grupo representado por -NRTRT- , etc.; X2T es una fórmula _?3?-?4- (en el grupo, Y3 es un enlace individual, -O-, -S- o -NH- y Y4T es un Cl-6 alquileno que puede estar interrumpido por un átomo de azufre) etc.; y DT es un carboxilo o un alcoxicarbonilo inferior y similares) son útiles como antagonistas para S S-A (sustancia de reacción lenta de anafilaxis) . Descripción Detallada de la Invención En los receptores de prostaglandina, hay muchos receptores incluyendo subtipos y cada uno de ellos tiene una diferente acción farmacológica. Ahora, si se pueden encontrar nuevos compuestos que se unan de forma específica a los receptores DP y se unan débilmente a otros receptores de prostaglandina, pueden ser productos farmacéuticos que tengan pocos efectos secundarios puesto que no se ejercen otras funciones. Por lo tanto, se requiere que se encuentren estos productos farmacéuticos. Los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos para encontrar compuestos que se unan de forma específica a receptores DP y ejerzan actividad antagónica, y como resultado, han encontrado que los compuestos de ácido carboxílico representados por la fórmula (I) resuelven el problema para lograr la presente invención. De esta manera, la presente invención se refiere a lo siguiente 1. Compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) 6 en donde R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-4 alquilo, (3) C2-4 alquenilo, o (4) bencilo; E representa -C0-, -S02-, o -CH2-, R2 representa (1) átomo de halógeno, (2) Cl-6 alquilo, (3) Cl-6 alcoxi, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) - RSR7, u (11) Cl-4 alquilo sustituido con -0R8, (12) Cl-6 alquilo oxidado, (13) -S02R1:L, (14) -SOR11, o (15) -SR11 o dos sustituyentes R2 para el átomo de carbono adyacente se toman conjuntamente para representar (1) C2-5 alquileno que puede estar sustituido por un sustituyente en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre que se puede oxidar, o (2) C2-5 alquenileno que puede estar sustituido por un sustituyente, en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre; R3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) Cl-6 alquilo, (3) Cl-6 alcoxi, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, 7 (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) - RSR7 o (11) Cl-4 alquilo sustituido con -0R8, (12) Cl-6 alquilo oxidado, (13) -SO2R11, (14) -SOR11, o (15) -SR11, Rs y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o Cl-4 alquilo; R8 representa Cl-4 alquilo, fenilo o piridilo; R4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-6-alquilo, (3) bencilo o (4) Cl-6 alquilo oxidado; R5 representa (1) Cl-6 alquilo, (2) Cl-10 alcoxi, (3) Cl-6 alquilo sustituido con Cl-6 alcoxi, (4) un átomo de halógeno, (5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR9R10, (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo, (12) C2-6 acilo, (13) ciano o (14) -S02R1:L, (15) -SOR11, (16) -SR11, (12) Cl-6 alquilo oxidado; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o Cl-4 alquilo; R11 representa Cl-6 alquilo o fenilo que puede estar sustituido; en donde R6 a R11 en R2 o R5 pueden ser los mismos o cada uno independientemente diferente; 0 ^—^ representa un anillo carboxilico, monociclico o bicíclico, de C5-12 o un heterociclo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 miembros; G representa (1) Cl-6 alquileno que tiene de 0 a 2 8 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno, y un átomo de azufre, (2) C2-6 alquenileno que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, o (3) C2-6 alquinileno que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre; representa un anillo carbocíclico, monocíclico o bicíclico, de C5-12 o un heterociclo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 miembros; m representa 0 o un número entero de 1 a 4, n representa 0 o un número entero de 1 a 4, e i representa 0 o un número entero de 1 a 11, en donde R2' puede ser el mismo o diferente cuando m es 2 o más, R3, puede ser el mismo o diferente cuando n es 2 o más, y 5' puede ser el mismo o diferente cuando i es 2 o más; y R12 y R13 cada uno representa independientemente (1) Cl-4 alquilo que puede estar oxidado, (2) un átomo de halógeno, (3) trihalometilo, (4) hidroxílo que puede estar protegido, (5) amino que puede estar protegido, (6) fenilo que puede estar sustituido, (7) piridilo que puede estar sustituido, u (8) un átomo de hidrógeno, o R12 y R13 se toma conjuntamente para representar (1) oxo, (2) C2-5 alquileno 9 que puede estar sustituido por un sustituyente, en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de hidrógeno, o un átomo de azufre; o (3) C2-5 alquilideno que puede estar sustituido, y en donde cuando R12 y R13 representan cada uno simultáneamente un átomo de hidrógeno, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) representa un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos (1) - (32) ; (1) ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil ) acético , (2) ácido (4-cloro-3- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (3) ácido (4-cloro-3- ( (2, S-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (4) ácido (4-cloro-3- ( (5-cloro-2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (5) ácido (4-cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (6) ácido (4-cloro-3- ( (2-fluoro-5-metil-4- ( ( (2S) -4- 10 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (7) ácido (4-cloro-3- ( (2, 5-difluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin~2-il)metoxi)benzoil) -amino) fenil) acético, (8) ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, (9) ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l , -benzoxazin-2-il ) metoxi ) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (10) ácido (3- ( (2, 3-dimetil~4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (11) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) -amino) fenil) -acético, (12) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (13) ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (14) ácido (5- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2- 11 metilfenil) acético, (15) ácido (5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , dihidro-2H-l/ 4 -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (16) ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético, (17) ácido (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (18) ácido (5- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2 -metilfenil) acético, (19) ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, (20) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, (21) ácido (3- ( (2, 6~dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, (22) ácido (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) enzoil) mino) -4-fluorofenil) acético, 12 (23) ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, (24) ácido (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (25) ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2 ) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -fenil) acético, (26) ácido (2-cloro~5- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-di idro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (27) ácido (2-cloro-5- ( (2, S-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (28) ácido (2-cloro-5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (29) ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (3R) -2, 3-dihidro-l benzofuran-3-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -fenil) -acético, (30) ácido (4-cloro-3- ( (2, S-dimetil-4- (( (3R) -5 metil-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-3 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, (31) ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2S) -2, 3-dihidro-l 13 benzofuran-2 -ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético y (32) ácido (3- ( (4- (1, 3 -benzodioxol-2 -ilmetoxi) -2, 6-dimetilbenzoil) amino) -4-clorofenil) acético, una sal de los mismos, un sol ato de los mismos, o un profármaco de los mismos . 2. El compuesto de conformidad . con el punto 1 anterior, carbocíclico saturado de C5-6, o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno, y/o un átomo de azufre; representa un anillo carbocíclico saturado de C5-6, o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno, y/o un átomo de azufre; representa un enlace individual o un doble enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define en el punto 1 anterior, o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. 14 3. El compuesto de conformidad con el punto 2 anterior, en donde -£—'©— es un grupo seleccionado de dihidrobenzooxazin-2-ilo, benzodioxan-2-ilo, benzoxatiano- 2-ilo, dihidrobenzofuran-2-ilo, dihidrobenzofuran-3-ilo, benzodioxol-2-ilo, indolin-2 -ilo, e indolin-3-ilo . 4. El compuesto de conformidad con el punto 2 anterior, en donde n es un número entero de 2 a 4. 5. El compuesto de conformidad con el punto 4 ' anterior, en donde en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define en el punto 1 anterior. 6. El compuesto de conformidad con el punto 5 anterior, en donde es en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define en el punto 1 anterior. 7. El compuesto de conformidad con el punto 6 anterior, en donde R3' representa cada uno independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) Cl-6 alquilo, (3) Cl-6 alcoxi o 15 (4) trihalometilo . 8. El compuesto de conformidad con el punto 2 anterior, en donde R12 y R13 representan cada uno independientemente (1) Cl-4 alquilo, (2) un átomo de halógeno, (3) hidroxilo que puede estar protegido, o (4) un átomo de hidrógeno, o R12 y R13 se toma conjuntamente para representar (1) oxo o (2) C2-5 alquileno que puede estar sustituido por un sustituyente, en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre. . El compuesto de conformidad con el punto 7 anterior, que se selecciona de: (1) ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, (2) ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H~l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) enzoil) amino) -fenil) (difluoro) acético, (3) ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil) amino) -fenil) (oxo) acético, (4) ácido 2- (4-cloro-3- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, (5) ácido 2- (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4- 16 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, (6) ácido 2- (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) -2-metilpropanoico, (7) ácido 1- (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4~dihidro-2H-l, -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -ciclopropanocarboxílico, (8) ácido 1- (4-cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -ciclopropanocarboxílico, (9) ácido 1- (4-cloro-3- ( (2-etil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -fenil) -ciclopropanocarboxílico, (10) ácido (4-cloro-3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, y (11) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) -acético. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define en el punto 1 anterior, o una sal del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo. 11. La composición farmacéutica de conformidad con el punto 10 anterior, que es un antagonista del receptor DP. 12. La composición farmacéutica de conformidad con el punto 10 anterior, que es un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP . 13. La composición farmacéutica de conformidad con el punto 12 anterior, en donde la enfermedad mediada por el receptor DP es una enfermedad alérgica, mastocitosis sistemica, trastornos acompañados por activación sistémica de células cebadas, choque anafiláctico, bronco-constricción, urticaria, eccema, acné, aspergillosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipo nasal, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas por picazón, enfermedades generadas de forma secundaria como resultado de comportamiento 18 acompañado por picazón, inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, presión por reperfusion isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmunitaria, trastorno traumático del cerebro, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis, esclerosis múltiple, trastornos de sueño o enfermedad relacionada a agregación de plaquetas. 14. La composición farmacéutica de conformidad con el punto 13 anterior, en donde la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia por alimento. 15. Una composición farmacéutica que comprende una combinación del compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo al punto 1 anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, y una o más clases seleccionadas de agente antihistamínico, supresor para liberación de mediador, inhibidor de tromboxano-sintetasa, antagonista para receptor de tromboxano A2, antagonista para receptor de leucotrieno, agente esteroide, simulador de receptor alfa-adrenérgico , derivado de xantina, agente anticolinérgico e inhibidor de óxido nítrico-sintasa . 16. Uso del compuesto representado por la fórmula 19 (1) de conformidad con el punto 1 anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un profármaco del mismo para la producción de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por receptor DP. 17. Uso del compuesto representado por al f rmula (I) de conformidad con el punto 1 anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo para la producción de un antagonista de receptor DP. 18. Método para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por receptor DP, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el punto 1 anterior, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. En la presente especificación, Cl-4 alquilo incluye alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. En la presente especificación, Cl-6 alquilo incluye alquilo lineal y ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo e isohexilo. En la presente especificación, C2-4 alquenilo incluye alquenilo lineal y ramificado tal como etenilo, propenilo y butenilo. En la presente especificación, Cl-6 alcoxi incluye alcoxi lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propoxi, 20 isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi , isopentiloxi, neopentiloxi , hexiloxi e isohexiloxi . En la presente especificación, Cl-10 alcoxi incluye alcoxi lineal o ramificado seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi y deciloxi . En la presente especificación, C2-6 acilo incluye acilo lineal o ramificado tal como etanoilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2-metilbutanoilo, 3 -metilbutanoilo, hexanoilo, 2 -metilpentanoilo, 3-metilpentanoilo, 4 -metilpentanoilo, 2-etilbutanoilo, y 2,3-dimetilbutanoilo . En la presente especificación, un átomo de halógeno incluye tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo . En la presente especificación, trihalometilo es metilo sustituido por tres átomos de halógeno. En la presente especificación, Cl-4 alquileno incluye alquileno lineal o ramificado tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butilenos e isobutileno. En la presente especificación, C2-4 alquenileno incluye alquenileno lineal o ramificado tal como vinileno, propenileño, 1- o 2-butenileno y butadienileno . 21 En la presente especificación, C2-4 alguinileno incluye alquinileno lineal o ramificado tal como etinileno, 1- o 2-propinileno y 1- o 2-butinileno . En la presente especificación, Cl-6 alquileno que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre incluye alquileno lineal o ramificado tal como metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentileno, y hexileno o Cl-6 alquileno lineal yo ramificado en el cual uno o dos átomos de carbono es metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentileno, y hexileno está sustituido por uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (un enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, Cl-6 alquilo, C2-6 acilo o Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.)), un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, por ejemplo, Cl-6 alquileno lineal o ramificado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre en -(CH2)2- H, - (CH2) 2-N (CH3) - , -(CH2)2-0-, -(CH2)2-S-, (C¾)3-NH-, - (CH2)3-N(CH3) -, -CH2-CH (C¾) -CH2- H- , -CH2-CH(CH3) -CH2-N(C¾) -, -(C¾)3-0 y -(CH2)3-S-, en donde sólo un átomo de carbono en el alquileno se une a un -0-adyacente . En la presente especificación, C2-6 alquenileno que 22 tiene de O a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre incluye alquenileno lineal o ramificado tal como vinileno, propenileno, 1- o 2-butenileno, butadienileno, pentenileno y hexenileno, o C2-6 alquenileno en el cual uno o dos átomos de carbono en el vinileno, propenileno, 1- o 2-butenileno, butadienileno, pentenileno y hexenileno está sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (un enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, Cl-6 alquilo, C2-6 acilo, o el Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.)), un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por ejemplo, C2-S alquenileno lineal o ramificado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre en -CH=CH-NH-, -CH=CH- (C¾) - , -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH=CH-C¾-NH-, -CH=CH-CH2-N (CH3) - , -CH=CH-CH2-0-, y -CH=CH-CH2-S- , en donde sólo un átomo de carbono en el alquenileno se une a un -O- adyacente. En la presente especificación, C2-6 alquinileno que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre incluye alquinileno lineal o ramificado tal como etinileno, 1- o 2-propinileno, 1- o 2-butinileno, pentinileno y hexinileno o C2-6 alquinileno en el cual uno o dos átomos de carbono en 23 etinileno, 1- o 2-propinileno, 1- o 2-butinileno, pentinileno, hexinileno y hexenileno está sustituido con uno o dos heteroátoraos seleccionados de un átomo de nitrógeno (un enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, Cl-6 alquilo, C2-6 acilo, o el Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.)), un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, por ejemplo, C2-6 alquinileno lineal o ramificado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en -C=C- H-, -C=C-N (CH3) - , -C=C-0-, -C=C-S-, -C=C-CH2- H-, -C=C-CH2-N(CH3) -, -C=C-CH2-0-, y -C=C-CH2-S-, en donde sólo un átomo de carbono en el alquenileno se une a un -O- adyacente. En la presente especificación, Cl-6 alquilo oxidado incluye Cl-6 alquilo sustituido por 1 a 3 grupos hidroxilo y/o 1 a 3 grupos oxo, en donde el átomo de carbono al cual dos o más grupos hidroxilo y/o grupos oxo se unen se limita al átomo de carbono en la posición terminal, tal como hidroximetilo, formilo, carboxi, 2-hidroxietilo, 2-oxoetilo, carboximetilo, 1-hidroxietilo, acetilo, 3-hidroxipropilo, 3-oxopropilo, 2-carboxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 4-hidroxibutilo, 4-oxobutilo, 3-carboxipropilo, 3-hidroxibutilo, 3-oxobutilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-3-oxopropilo, 2-carboxipropopilo, 2- 24 hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-l-metilpropilo, l-metil-3-oxopropilo, 2-carboxi-l-metiletilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, l-raetil-2-oxopropilo, 1-hidrpxi-l-metilpropilo, 1-hidroximetilpropilo, 1-formilpropilo, 1-carboxipropilo, 2-hidroxi-1 , 1-dimetiletilo, 1, l-dimetil-2-oxoetilo y 1-carboxi- 1-metiletilo, etc. En la presente especificación, Cl-4 alquilo que puede ser oxidado incluye Cl-4 alquilo que puede estar sustituido por 1 a 3 grupos hidroxilo y/o 1 a 3 grupos oxo, en donde el átomo de carbono al cual se unen dos o más grupos hidroxilo y/o grupos oxo se limitan a átomo de carbono en la posición terminal, tal como Cl-4 alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo, hidroximetilo, formilo, carboxi, 2-hidroxíetilo, 2-oxoetilo, carboximetilo, 1-hidroxietilo, acetilo, 3-hidroxipropilo, 3-oxopropilo, 2-carboxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 4-hidroxibutilo, 4-oxobutilo, 3-carboxipropilo, 3-hidroxibutilo, 3-oxobutilo, 3 -hidroxi-2 -metilpropilo, 2-metil-3-oxopropilo, 2-carboxipropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-l-metilpropilo, l-metil-3 -oxopropilo, 2-carboxi-l-metiletilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, l-metil-2-oxopropilo, 1-hidroxi-l-metilpropilo, 1-hidroximetilpropilo, 1-formilpropilo, 1-carboxipropilo, 2-hidroxi-l, 1-dimetiletilo, 1 , l-dimetil-2-oxoetilo, 1-carboxi-l-metiletilo, 25 ' etc . En la presente especificación, un grupo protector en "hidroxilo que puede estar protegido" y "amino que puede estar protegido" incluye, por ejemplo, alquilo que puede tener sustituyentes , anillo carbocíclico que puede tener sustituyentes, heterociclo que puede tener sustituyentes, alquilsulfonilo (por ejemplo, Cl-4 alquilsulfonilo, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.) sulfonilo de anillo aromático (por ejemplo, C6-10 sulfoinilo de anillo aromático, etc., tal como fenilsulfonilo etc.), grupos acilo, etc. Alquilo en "alquilo que puede tener sustituyentes" incluye, por ejemplo, Cl-20 alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, eptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo, etc. Aquí, el sustituyente en "alquilo que puede tener sustituyentes" incluye hidroxilo, amino, carboxi, nitro, azida, grupo mono- o di- Cl-6 alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), grupo N-anillo aromático-amino (por ejemplo, N-fenilamino, etc.), grupo N-anillo aromático-N-alquilamino (por ejemplo, N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-N-propilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-N-pentilamino, N-fenil-N-hexilamino, etc.), Cl-6 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, ísopropoxi, hexiloxi, etc) , grupo C3-7 cicloalquil-Cl-6 alcoxi (por ejemplo, ciclohexilmetiloxi, ciclopentiletiloxi, etc.), C3-7 cicloalguiloxi (por ejemplo, ciclohexiloxi , etc.), C7-15 aralquiloxi, (por ejemplo, benciloxi, pentiloxi, fenilpro iloxi , naf ilmetiloxi , naftiletiloxi , etc.), fenoxi, Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonil , etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etlltio, propiltio, butiltio, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo) , alquilsulfonilo (por ejemplo, Cl-4 alquilsulfonilo, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), grupo anillo aromático-sulfonilo (por ejemplo, grupo C6-10 anillo aromático-sulfonilo, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), acilo (por ejemplo, Cl-6 alcanoilo, etc., tal como formilo, acetilo, propanoilo, y pivaloilo, y grupo C6-10 anillo aromático-carbonilo, etc., tal como benzoilo, etc). El alquilo puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El anillo carbociclico en "anillo carbociclico que puede tener sustituyentes" incluye anillo carbociclico aromático monociclico, dicíclico o triciclico de C3-15 que puede estar saturado ya sea completa o parcialmente . Anillo carbociclico aromático monociclico, 27 dicíclico o tricíclico de C3-15 que puede estar saturado ya sea completa o parcialmente incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopentadieno, ciclohexadieno , cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentale o, azuleno, perhidroazuleno, perhidropentaleño, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, bifenileno, asindaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, etc. Anillo carbocíclico, aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico de C3-15 que puede estar saturado ya sea completa o parcialmente incluye anillo carbocíclico o bicíclico que contiene un enlace espiro y anillo carbocíclico o bicíclico construido tal como espiro [ .4] nonato, espiro [4.5] decano, espiro [5.5] undecano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.1] hept-2-eno, biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [3.3.1.] ept-2-eno, biciclo [2.2.2] octano , biciclo [2.2.2] oct-2-eno, de adamantino, anillo de no adamantano, etc. Aquí, el sustituyente en "anillo carbocíclico que puede tener sustituyentes" incluye Cl-8 alquilo (por ejemplo 28 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-Cl-6 alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino , dietilamino, etc.), Cl-6 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), Cl-6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.), átomo de halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo) , trihalometilo (por ejemplo, trifluorometilo, etc.), etc. El anillo carbocíclico puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable . El heterociclo en "heterociclo que puede tener sustituyentes" incluye heterociclo aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros que puede estar saturado ya sea de forma completa o parcial, que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre . Entre el heterociclo monocíclico, dicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros que puede estar saturado ya sea de forma completa o parcial que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, heterociclo aromático monocíclico, dicíclico de 3 a 15 29 miembros que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre, incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furan pirano, oxepina, tiofeno, tiina, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepian, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofano, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, · benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol , carbazol, beta- carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, anillo de perimidina, etc. Entre el heterociclo, monociclico, dicíclico o triciclico, de 3 a 15 miembros que puede estar saturado ya sea de manera completa o parcial que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, el heterocíclico 30 monociclico, dicíclico o tricíclico de 3 a 15 miembros se saturó ya sea de forma completa o parcial que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre incluye aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, di idrooxepina, tetra idrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrothiin (dihidrotiopirano) , tetrahidrothiin, (tetrahidrotiopirano) , dihidrotiepina, tetrahidrotiepin , perhidrotiepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol , (isotiazolidina) dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidroxadiazol , (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, 31 dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dlhidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidroiazepina, dihidrotiadiazepina, tetra idrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolita, isoindolina, di idrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzo-furano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrodibenzotiofeno, dihidroindazol , petidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroft lazana, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidro-naftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquimazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzooxazol , perhidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol , dihidrobencimidazol , perhidrobencimidazol , dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepin , tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzooxazepina, tetrahidrobenzo- oxazepina, dihidrocarbazol , tetrahidrocarbazol , perhidrocarbazol , dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, ¦ tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, croman, benzoditiolano, y anillo de benzoditiano, etc. Aquí, el sustituyente "heterociclo que puede tener sustituyentes incluye Cl-8 alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, eptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di- Cl-ß alquilamino (por ejemplo metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), Cl- 6 alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo ter-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), Cl-6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo), trihalometilo (por ejemplo, trifluorometilo, etc.), El heterociclo puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes 33 arbitrarios en la posición reemplazable. El acilo incluye (1) alquilcarbonilo que puede tener sustxtuyentes, (2) alquenilcarbonilo que puede tener sustituyentes , (3) alquinilcarbonilo que puede tener sustituyentes, (4) grupo carbonilo carbocíclico que puede tener sustituyentes, (5) grupos carbonilo heterocíclico que puede tener sustituyentes. El acilo puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El aquilo que puede tener sustituyentes en "alquilcarbonilo que puede tener sustituyentes" significa lo mismo como "alquilo que puede tener sustituyentes" . El alquenilo que puede tener sustituyentes en "alquenilcarbonilo que puede tener sustituyentes", incluye, por ejemplo, grupos C2-20 alquenilo lineal o ramificado, etc., tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etc. Aquí, el sustituyente en el alquenilo significa el mismo como el sustituyente en el "alquilo que puede tener sustituyentes" mencionado anteriormente . El alquinilo que puede tener sustituyentes en "alquinilcarbonilo que puede tener sustituyentes" incluye por ejemplo grupos C2-20 alquinilo lineal o ramificado, etc., tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexenilo, etc. Aquí, el sustituyente en el alquinilo significa el mismo como el sustituyente en el "alquinilo que puede tener sustituyentes" mencionado anteriormente . El anillo carbocíclico que puede tener sustituyentes en "grupo 34 carbonilo carboclclico que . puede tener sustituyentes" significa el mismo como el "anillo carbocíclico que puede tener sustituyentes" mencionado anteriormente. El anillo carboclclico que puede tener sustituyentes en "carbonilo carbocíclico que puede tener sustituyentes" significa el mismo como el "anillo carbocíclico que puede tener sustituyentes" mencionado anteriormente . En la presente especificación, el sustituyente en "fenilo que puede tener sustituyentes" incluye Cl-8 alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-Cl-S alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), Cl-6 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), Cl-6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), trihalometilo (por ejemplo, trifluorometilo, etc.), etc. El fenilo puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable . En la presente especificación, el sustituyente en "piridilo que 35 puede tener sustituyentes" incluye Cl-8 alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, eptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di- Cl - alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino , dietilamino, etc.), Cl- alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi , hexiloxi, etc.), Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonilo , etoxicarbonilo , ter-butoxi carbonilo , etc.), Cl-6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi , etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.) , un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo), trihalometilo (por ejemplo trifluorometilo , etc.) , etc. El piridilo puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. En la presente especificación, C2—5 alquileno en el cual el átomo de carbono puede reemplazarse por un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre incluye C2-5 alquileno lineal o ramificado tal como etileno, propileno, iso-propileno, butileno, i so-butil eno , pentileno, etc., C2-5 alquileno, etc., en el cual el átomo de carbono 36 en etileno, propileno, i so-propileno , butileno, iso-butileno o pentileno reemplaza un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre. El enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, Cl-6 alquilo, C2-6 acilo, o Cl- alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , ter-but oxicarbonilo , etc.) . El C2-5 alquileno puede estar sustituido por sus t i tuyentes . Aquí, este sustituyente incluye Cl-8 alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.) , hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di- Cl-alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.) , Cl-6 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi , hexiloxi, etc.), Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.) , Cl-6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.) , un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo), trihalometilo (por ejemplo, trifluorometilo, etc.) , etc. El C2-5 alquileno puede 37 estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El C2-5 alquileno incluye, por ejemplo, -(CH2)2-, - (C¾)3-, -(CH2)4, -(CH2)5-, -0-CH2-, -0-(C¾)2-, -0-(C¾)3-, -0- (CH2)4-, -CH2-0-C¾-, ~CH2-0- (C¾)2-, -CH2-0- (C¾)3~, -(CH2)2-0- (CH2)2-, - H-CH2-, -NH-(C¾)2-, ~NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4-, -C¾-NH-CH2-, -GH2-NH- (C¾)2-, -CH2-NH- (CH2) 3- , - (CH2) 2-NH- (CH2) 2- , -N(CH3)-CH2-, -N(CH3) - (CH2)2-, -N (CH3) - (CH2) 3- , -N (CH3) - (CH2) - , -CH2-N(CH3) -C¾-, -C¾-N(CH3)-(CH2)a-, -CHa-N (CH3) - (C¾) 3- , - (CH2)2-N(CH3) - (CH3)2-, -S-C¾-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S- (CH2)4-, CH2-S-CH2-, -CH2-S- (CH2)2-, -CH2-S- (CH2) 3 , -(CH2)2-S- (CH2)2, etc. En la presente especificación, el C2-5 alquenileno en el cual el átomo de carbono puede reemplazar un átomo de oxigeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre incluye C2-5 alquenileno lineal o ramificado tal como vinileno, propenileno, i so-propenileno , butenileno, iso-butenileno , pentenileno, etc., o C2-5 alquenileno, etc., en el cual el átomo de carbono en vinileno, propenileno, iso-propenileno , butenileno, iso-butenileno, o pentenileno reemplaza un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre. El enlace residual en el átomo de nitrógeno se une a un átomo de hidrógeno, Cl-6 alquilo, C2-6 acilo o Cl-6 al coxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo , etoxi carbonilo , ter-butoxicarbonilo , etc.) . El C2-5 alguenileno puede estar sustituido por sustituyentes . Aquí, el sustituyente incluye Cl-8 alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-Cl-6 alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.),Cl-6 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, hexiloxi, etc.), Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), Cl-6 alquilcarboniloxi , (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo), trihalometilo (por ejemplo, trifluorometilo, etc.), etc. El C2-5 alquenileno puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable. El C2-5 alquenileno incluye, por ejemplo -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-NH- , -CH=CH-S-, -CH=CH-0-, -N=CH- H- , etc. En la presente especificación, el Cl-6 alquilideno en "Cl-6 alquilideno puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, metilidino, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, etc. Aquí, el sustituyente en "Cl-6 alquilideno puede estar sustituido" incluye hidroxilo, amino, 39 carboxilo, nitro, azido, mono- o di-Cl-6 alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamina, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etc.), grupo N-anillo aromático-amino (por ejemplo, N-fenilamino, etc.), grupo N-anillo aromático-N-alquilamino (por ejemplo, N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-N-propilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-N-pentilamino, N-fenil-N-hexilamino, etc.), Cl-6 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hexiloxi, etc.), C3-7 cicloalquil-Cl-6 alcoxi (por ejemplo, ciclohexilmetiloxi , ciclopentiletiloxi , etc.), C3-7 cicloalquiloxi (por ejemplo, ciclohexiloxi etc.), C7-15 aralquiloxi (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi , naftilmetiloxi , naftilenetiloxi , etc.), fenoxi, Cl-6 alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.), Cl-6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi, etilcarboniloxi , etc.), Cl-4 alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, etc.), un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo) , alquilsulfonilo (por ejemplo, Cl-4 alquilsulfonilo, etc., tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), anillo aromático-sulfonilo (por ejemplo, C6-10-anillo aromático-sulfionilo, etc., tal como fenilsulfonilo, etc.), acilo (por ejemplo, Cl-6 alcanoilo, etc., tal como formilo, acetilo, propanoilo, pivaloilo, etc., y C6-10 anillo aromático- 40 carbonilo, etc., tal como benzoilo, etc.), etc. El Cl-6 alquilideno puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes arbitrarios en la posición reemplazable . En la presente especificación, el anillo carbocíclico, monocíclico o bicíclico de C5-12 incluye un anillo arilo de anillo carbocíclico de C5-12, monocíclico o bicíclico o anillo carbocíclico que está saturado ya sea de forma completa o parcial tal como ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, benceno, pentaleño, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, y perhidronaftaleno . En la presente especificación, el heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros incluye un arilo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 miembros que contiene heteroátomos seleccionados de 1 a 4 átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o uno o dos átomos de azufre y el heterociclo que está saturado ya sea de forma parcial o completa. Este heterociclo incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiamina, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, 41 isobenzotiofeno, dltianaftaleno, indazol, quinolina, isoqui olina, quinolidina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, ' benzotiopina, benzotiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, pirrolina, pirrolidina,. imidazolina, imidazolidina, triazolina, pirazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina , perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidirotiofeno, tetrahidrotiofeno , dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotioazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidroox zepina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, 42 morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, indolita, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroiso-benzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol , perhidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidro-naftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidro-quinoxaliria, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidro-quinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxazol , perhidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol , dihidro-bencimidazol , perhidrobencimidazol , di idrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepan, dihidro-benzoxazepina y tetrahidrobenzoxazepina . En la presente especificación, el anillo carbocíclico saturado de C5-6 incluye ciclopentano y ciclohexano. En la presente especificación, el heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxigeno y/o un átomo de azufre 43 incluye, por ejemplo, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiradazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , tetetrahidrooxazina, tetra idrotiazina, morfolina, tiomorfolina, oxantiano, dioxolano, dioxano, etc. En la presente especificación, el anillo C5-6 carbocíclico incluye, por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, ciclopentano , ciclohexano, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, etc. En la presente especificación, el heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxazina, tiamina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, 44 dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidroxazol, tetrahidroxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tiomorfolina, oxantiano, dioxolano, dioxano, etc. En la presente especificación, el sustituyente del fenilo que puede estar sustituido significa el mismo como el sustituyente en el alquilo que puede estar sustituido . En la presente especificación, el átomo de azufre que puede estar oxidado incluye sulfona, sulfóxido y sulfuro. A menos que se mencione de forma especifica de otro modo, todos los isómeros se incluyen en la presente especificación. Por ejemplo, alquilo lineal o ramificado, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquileno, alquenileno, y alquinileno se incluyen. Adicionalmente, todos los isómeros debido al doble enlace, anillo y anillo fusionado (E-, Z-, cis- y trans-sustancias) , isómeros debido a la presencia de carbono asimétrico, etc. ( -, S-, a- y ß-sustancias, enantiómero y diastereómero) , sustancias ópticamente activas que tienen rotación óptica (D-, L-, d-, y 1-sustancias) , sustancias polares por separación 45 cromatográfica (sustancias altamente polares o sustancia bajamente polares) , compuestos de equilibrio, isómeros rotacionales, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racemica se incluyen en la presente invención. A menos que se mencione específicamente de otro modo en la presente especificación, como será obvio por las personas expertas en la técnica, un símbolo ·"* significa un enlace al lado opuesto del papel (es decir, -con iguracion) , ^ significa un enlace a este lado del papel (es decir, ß-configuracion) , -J"f' significa a-configuración, ß-configuración o una mezcla de los mismos, y " I significa -configuracion o ß-configuración. Los compuestos representados por la fórmula (I) se convierten a sales por métodos conocidos . Las sales incluyen sal de metal alcalino, sal de metal alcalinotérreo, sal de amonio, sal de amina, sal de adición de ácido, etc. Las sales son de manera preferente farmacéuticamente aceptables . Las sales son de manera preferente solubles en agua. Las sales apropiadas son sal de metal alcalino (potasio, sodio, etc.), sal de metal alcalinotérreo (calcio, magnesio, etc.), sal de amonio, sal de amina orgánica que es farmacéuticamente aceptable (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, cielopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, 46 tris (hidroximetil) metilamina, lisina, arginina, M-metil-D-glucamina, etc.) . Las sales de adición de ácido son de manera preferente solubles en agua. Las sales de adición de ácido apropiadas incluyen sales de ácido inorgánico tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato y sal de ácido orgánico tal como acetato, lactato, tartrato, oxalato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isotionato, glucuronato y gluconato. Los compuestos representados por la fórmula (I) y sales de los mismos se convierten a solvatos. Los solvatos son de manera preferente no tóxicos y solubles en agua . Los solvatos apropiados incluyen solvatos tal como agua y solvente alcohólico (por ejemplo, etanol, etc . ) . El profármaco de el compuesto representado por la fórmula (I) significa un compuesto que se convierte el compuesto representado por la fórmula (I) por reacción con enzimas, ácido gástrico, etc., in vivo. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (I) incluye compuestos en los cuales el grupo amino fue, por ejemplo, acilado, alquilado, o fosforilado (por ejemplo, compuestos en los cuales el grupo amino del compuesto representado por la fórmula (I) fue eicosanoilado, alanilado, 47 penti1aminocarboni1ado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il) metoxicarbon.ilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidiimetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, ter-butilado, etc.), cuando el compuesto representado por la fórmula (I) tiene un grupo amino; compuestos en los cuales el grupo hidroxilo fue, por ejemplo, acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, compuestos en los cuales el grupo hidroxilo el compuesto representado por la fórmula (I) fue acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, o dimetilaminometilcarbonilado) cuando el compuesto representado por la fórmula (I) tiene un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (I) fue, por ejemplo, esterificado o amidado (por ejemplo, compuestos en los cuales el grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (I) fue hecho en éster etílico, éster fenílico, éster feniletílico, éster carboximetllico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metílico, éster ciclohexiloxicarboniletílico o metilamida) cuando el compuesto representado por la fórmula (I) tiene un grupo carboxi, compuestos en los cuales el grupo carboxi se reemplaza con un grupo hidroximetilo . Estos compuestos se pueden producir por un método conocido per se . El prof rmaco 48 del compuesto representado por la fórmula (I) puede ser ya sea un hidrato o un no hidrato. R1 en la fórmula (I) es de manera preferente un átomo de hidrógeno, Cl-4 alquilo o bencilo y de manera más preferente un átomo de hidrógeno o Cl-4 alquilo. R2 en la fórmula (I) es de manera preferente un átomo de halógeno, Cl-6 alquilo, Cl-6 alcoxi, hidroxilo, trihalometilo, ciano, fenilo, piridilo, nitro, o NRSR7 y de manera más preferente un átomo de halógeno, Cl-6 alquilo, Cl-6 alcoxi, o hidroxilo. R3 en la fórmula (I) es de manera preferente un átomo de halógeno, Cl-6 alquilo, Cl-6 alcoxi, hidroxilo, trihalometilo o ciano y de manera más preferente un átomo de halógeno, Cl-6 alquilo, Cl-6 alcoxi o trihalometilo. R8 en la fórmula (I) es de manera preferente Cl-4 alquilo o fenilo. R4 en la fórmula (I) es de manera preferente un átomo de hidrógeno, Cl-4 alquilo o bencilo y de manera más preferente un átomo de hidrógeno o Cl-4 alquilo. R5 en la fórmula (I) es de manera preferente Cl-6 alquilo, Cl-10 alcoxi, un átomo de halógeno, hidroxilo, trihalometilo, fenilo o ciano, y de manera más preferente Cl-6 alquilo, Cl-10 alcoxi, o un átomo de halógeno. R12 en la fórmula (I) es de manera preferente Cl-4 alquilo, un átomo de halógeno, hidroxilo que puede estar 49 protegido o un átomo de hidrógeno y de manera más preferente Cl-4 alquilo o un átomo de halógeno. R13 en la fórmula (I) Cl-4 alquilo, un átomo de halógeno, hidroxilo que puede estar protegido, o un átomo de hidrógeno, y de manera más preferente Cl-4 alquilo o un átomo de halógeno . Un grupo representado por una combinación con R12 y R13 en la fórmula (I) es de manera preferente un grupo en el cual ya sea es uno excepto un átomo de hidrógeno, y de manera más preferente un grupo en el cual ambos no son uno excepto un átomo de hidrógeno . El grupo representado por la combinación de R12 y R13 en la fórmula (I) es de manera preferente oxo o C2-5 alquileno en el cual un átomo de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y de manera más preferente oxo, etileno o -(CH2)2-0- (CH2)2-. en la fórmula (I) es de manera preferente anillo carbocíclico monocíclico de C5-6 o un heterociclo o monociclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de hidrógeno, uno o dos átomos de oxigeno y/o un átomo de azufre tal como un anillo de ciclopentano, ciclohexano, benceno, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, 50 oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, o piperazina y de manera más preferente benceno o piridina. Adicionalmente de manera preferente es anillo carbocíclico de C5-6 tal como bencenos representados por en la fórmula (I) es de manera preferente (en la fórmula, todos los símbolos presentan los mismos significados como los mencionados anteriormente) y es de manera más preferente (en la fórmula todos los símbolos presentan los mismos significados como se menciona anteriormente, en donde dos R3 pueden ser los mismos o diferentes) . G en la fórmula (I) es de manera preferente (1) C1-6 alquileno que contiene de 0 a 2 átomos de carbono seleccionados y un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, (2) C2-6 alquenileno o (3) C2-6 51 alquinileno y de manera más preferente (1) Cl-6 alquileno que contiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (2) C2-4 alquenileno o (3) C2-4 alquinileno, y adicionalmente de manera preferente (1) Cl-4 alquileno, (2) C2-4 alquenileno o (3) C2-4 alquinileno. fórmula (I) es de manera preferente (en la fórmula, es anillo carbocíclico saturado de C5-6 o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre; y anillo carbocíclico de C5-6 o hterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre) . manera preferente heterocicl saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, y es más preferentemente heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y/o uno o dos átomos de oxígeno. Por ejemplo, es más preferentemente morfolina, dioxano, oxatiano, tetrahidrofurano, pirrolidina, 52 tetrahidrooxazol (oxazolidina) , o imidazolidina y es de ¦manera más preferente morfolina, tetrahidrofurano o pirrolidina . es de manera preferente anillo carbociclico de C5-6 o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y/o uno o dos átomos de oxígeno y de manera más preferente un anillo carbociclico de C5-6 o un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. Por ejemplo, es de manera preferente ciclopentano , ciclohexano, ciclopentadieno, benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, oxazina, piperidina o piperazina y es de manera preferente ciclohexano, benceno, piridina, pirazina, o pirimidina, y es de adicionalmente de manera preferente benceno. es de manera preferente dihidrobenzoxazina, benzodioxano, benzoxantiano, dihidrobenzofurano, o indol y de manera más preferente dihidrobenzoxazina, dihidrobenzofurano o indolita, y adicionalmente de manera preferente dihidrobenzoxazina . es de manera preferente dihidrobenzoxazin-2-il , benzodioxan-2-il , benzoxatian-2-il , dihidrobenzofuran-2 -il , dihidrobenzofuran-3 -il , benzodioxol- 53 2-il, indolin-2-ilo, o indolin-3 -ilo, y es más preferentemente dihidrobenzoxazin-2 -ilo, dihidrobenzofuran-2- ilo, dihidrobenzofuran-3 -ilo, indolin-2-ilo, o indolin-3-ilo, y es adicionalmente de manera preferente dihidrobenzoxazin-2- ila- El símbolo "m" es de manera preferente 0, 1 o 2. El símbolo "n" es de manera preferente 2, 3 o 4 y es más preferentemente 2. El símbolo "i" es de manera preferente 0 o un número entero de 1 a 5. Con respecto al compuesto representado por la fórmula (I) , un compuesto preferido es un compuesto representado por la fórmula (I-a) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se menciona anteriormente, un compuesto representado por la fórmula (I-b) . 54 en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se menciona anteriormente, o un compuesto representado por la fórmula (I-c) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se menciona anteriormente . Como compuestos concretos, la presente invención incluye Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (3- ( (2, S-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- 55 dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) enzoil) amino) fenil) acético, Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) mino) -4-fluorofenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-di idro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- 56 metilfen.il) acético, Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (2, 5-dimetil~4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l, -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético. Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, Ácido (5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, Ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, Ácido (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, 57 Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil- 3 , 4-dihidro~2H-l, -benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (5- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, Ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, Ácido (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il ) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) (difluoro) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- 58 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) (oxo) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (5-cloro-2-fluoro-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin~2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (4-cloro-3 ( (2-fluoro-5-metil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -acético, Ácido (4-cloro-3 ( (2 , 5-difluoro-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzoxazin-2-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (3R) -2 , 3-dihidro-1 benzofuran-3-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (4-cloro-3- ( (-2 , 6-dimetil-4- ( ( (3R) -5-metil 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il) metoxi) benzoil) mino) fenil) -acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2S) -2 ,3-dihidro-1 benzofuran-2-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (4- (1, 3-benzodioxol-2-ilmetoxi) -2 , 6 dimetilbenzoil) amino) 4-clorofenilfenil) acético, 59 Ácido (3- ( (4- ( ( (2S) -4, 6-dimetil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) -2 , 6-difl orobencil) amino) -4-fluorofenil) cético, Ácido (3- ( (2,5-difluoro-4- ( ( (2S) -S-fluoro-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) acético, Ácido (5- ( (4- ( ( (2S) -6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) -2 , 3-difluorobenzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4, S-dicloro-4- ( ( (2S) -6-metoxi-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-1 , -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (3-cloro-5- ( (2 , 5-dicloro-4- ( ( (2S) -4,7-dimetil-3 , 4 -dihidro-2H-l , -benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 3 -dicloro-4- ( ( (2S) -7-fluoro-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2S) -7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-1, -benzoxazin-2-il) metoxi) -2-fluoro-6-metilbenzoil) -amino) -4-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazin-2-il ) metoxi) -5-metilbenzoil) -amino) -5-metilfenil) cético, Ácido (5- ( (2-fluoro-3-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- 60 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, Ácido (3-( (4- ( ( (2S) -4,6-dimetil~3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) -5-fluoro-2-metilbenzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, Ácido (3-fluoro-5- ( (3-fluoro-4- ( ( (2S) -6-fluoro-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) -2-metilbenzoil) amino) fenil) acético, Ácido (5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -6-cloro~4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) -6-metilbenzoil) -amino) -2-fluorofenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -6-metoxi-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4-benzoxazin-2 - il) metoxi) -5 -metilbenzoil) amino) fenil) acético, Ácido (3-cloro-5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4 , 7-dimetil- 3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) -3 -metilbenzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (2-cloro-5- ( (5-cloro-4- ( ( (2S) -7-fluoro-4-metil-3 , -dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) -2-metilbenzoil) amino) fenil) acético, Ácido (3- ( (3-cloro-4- ( ( (2S) -7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) -2 -metilbenzoil) -amino) -4-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (2-cloro-6-fluoro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - 61 amino) -5-metilfenil) acético, Ácido (5- ( (2-cloro-4- ( (2S) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2-ilmetoxi) -5-fluorobenzoil) amino) -2-metilfenil) -acético, Ácido (3- ( (2-cloro-3-fluoro-4- ( ( (2S) -6-metil-2,3 dihidro-1 , 4-benzodixin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, Ácido (3- ( (5-cloro-2-fluoro-4- ( ( (2S) -6-fluoro-2 , 3 dihidro-1 , 4-benzodixin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) acético, Ácido (5- ( (3-cloro-4- ( ( (2S) -6-cloro-2 , 3-dihidro 1 , 4-benzodixin-2-il) metoxi) -2-fluorobenzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2R) - 6-metoxi-2 , 3-dihidro 1, -benzodixin-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3-cloro-5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2R) -7-metil 2.3-dihidro-l , 4-benzodixin-2 -il) metoxi) benzoil) mino) fenil) -acético, Ácido (2-cloro-5- ( (4- ( ( (2R) -7-fluoro-2 , 3 -dihidro 1. -benzodixin-2-il) metoxi) -2 , 3 -dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2R) -7-cloro-2, 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2 -il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -4-metilfenil) acético, 62 Ácido (3- ( (4- ( ( (2R) -7-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2 -il) metoxi) -2 , 5-dimetilbenzoil) amino) -5-metilfenil) acético, Ácido (5- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-2, 3 -dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -2-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-5-fl oro-2, 3-dihidro-lH indol-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -4-fluorobencil) acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2R) -5-cloro-l-etil-2,3-dihidro-lH indol-2-il) metoxi) -2 , 5-dimetilbenzoil) amino) -5-fluorofenil) -acético, Ácido (5- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-5-metil-2,3-dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) -2 , 3-dimetilbenzoil) amino) -2-fluorofenil) -acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2S) -5-fluoro-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3-cloro-5- ( (4- ( ( (2S) -5-cloro-2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-2-il) metoxi) -2 , 5-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -5-metil- 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético , Ácido (3- ( (4- ( (3S) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-3-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -4-metilfenil) acético, 63 Acido (3- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , -benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, Ácido (3- ( (4- ( (2R) -2,3-dihidro-l,4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -5-fluorofenil) acético, Ácido (5- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2, 6-dimetilbenzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, Ácido (3 -cloro- 5- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 benzodixin-2 -ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (2-cloro-5- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1, 4 benzodixin-2-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -4-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -5-metilfenil) acético. Ácido (5- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -2-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) acético, Ácido 2- (4-fluoro-3- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4· dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2 -metilpropanoico , Ácido 2- (4-fluoro-3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) - 64 fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro 2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2- (4-fluoro-3- ( (4- (( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H~l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) enzoil) amino) -4-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi)benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro- (3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, 65 Ácido 2- (4-cloro- (3- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2 -metilpro anoico, Ácido 2- (4-cloro- (3- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro- (3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (4-metil-3- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) enzoil) amino) - -metilfenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4~benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (4-metil-3- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) ropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- 6 ' dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -4- metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido' 2- (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5- metilfenil) -2-metilpropanoico, . Ácido 2-metil-2- (3-metil-5- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) propanoico, Ácido 2- (3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro 2H-1, 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) -2 metilpropanoico Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- (( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) -2 metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (3-metil-5- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) propanoico, Ácido 2- (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 ¦ dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5- metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2- (3-fluoro-5 ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2 metilpropanoico, Ácido 2- (3-fluoro-5 ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( (2- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-fluoro-5 ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro 2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , -dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l, -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-l , -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (2-metil-5- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) ropanoico, Ácido 2- (5- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-1 , -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2-cloro-4- (( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro- 69 2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metiIpropano co Ácido 2-metil-2- (2-metil-5- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) enzoil) amino) -fenil) ropanoico Ácido 2- (5- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3/4 dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) enzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-fluoro-5- (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-fluoro-5- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) mino) -2-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-fluoro-5- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l, -benzozaxin-2-il) metoxi) enzoil) amino) -2-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (4- (( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro 2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi)benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanolco, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, 71 Ácido 2- (2-cloro-5- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-' 3 , -dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (2 , 3 -dimetil-4- { ( (2S) -4-metil- 3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 3 -dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2- metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (3- ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) - propanoico, Ácido 2- (3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro- 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2- metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-1, -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) ~2 - metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (3- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -propanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2 -metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- 72 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpro anoico, Ácido 2- (3- ( (3-cloro-2-fluoro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) -4-flurofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (5-cloro-4- ( ( (2S) -7-cloro-4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) -2-fluorobenzoil) -amino) -5-flurofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2-cloro-3-fluoro-4- ( ( (2S) -7-fluoro-4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) -2-flurofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4, 7-dimetil 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -5-fluorobenzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (2-cloro-6-fluoro-4- ( ( (2S) -6 metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -benzoil) mino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (3-cloro-4- ( ( (2S) -6-cloro-4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 -metilbenzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (5-cloro-4- ( ( (2S) -6-fluoro-4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) -2 -metilbenzoil) -amino) -4-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4 , 6-dimetil-3 , 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) -3-metilbenzoil) -amino) -5-metilfenil) -2-metílpropanoíco, Ácido 2- (5- ( (2-cloro-5-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-2, 3 dihidro-2H-1 , 4-benzodixin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2R) -7-metoxi-2 , 3-dihidro 1 , 4-benzodixin-2-il) metoxi) -6-metilbenzoil) amino) -4-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (4 - ( ( (2S) -7-cloro-2 , 3 -dihidro-1 , 4 benzodixin-2 -il) metoxi) -3-fluoro-2-metilbenzoil) amino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-fluoro-5- ( (5-fluoro-4- ( ( (2S) -7-fluoro 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodixin-2-il) metoxi) -2-metilbenzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-fluoro-5- ( (2-fluoro-3-metil-4- ( ( (2R) -7 metil-2, 3-dihidro-l, 4-benzodixin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-fluoro-3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2R) -6-metoxi 2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodixin-2 -il ) metoxi) -5-metilbenzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (4- ( ( (2R) -6-cloro-2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2 -il) metoxi) -2-fluoro-6-metilbenzoil) mino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2, 3-dicloro-4- ( ( (2S) -6-fluoro-2 , 3 dihidro-1 , -benzodixin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) -2-metilpropanoico, 74 Ácido 2- (3- ( (2, 5-dicloro-4- ( ( (2S) -6-metil-2 , 3 dihidro-1 , 4-benzodix±n-2~il) metoxi) benzoil) amino) -5-fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (2, 6-dicloro-4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2-ilmetoxi) benzoil) amino) -2 -fluorofenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-5-metil-2 , 3 dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) 2 , 3 -difluorobenzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3-cloro-5- ( (4- ( ( (2R) -5-cloro-Í-etil-2, 3 dihidro-lH-indol-2 -il) metoxi) -2 , 5-difluorobenzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-5-fluoro-2 , 3 dihidro- lH-indol-2 -il) metoxi) -2 , 6-difluorobenzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-2 , 3 -dihidro-lH-indol 2 -il) metoxi) -2 , 3-dimetibenzoil) amino) -4-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -5-metil-2,3 dihidro-l-benzofuran-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (4- ( ( (2S) -5-cloro-2 , 3-dihidro-l benzofuran-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -2-metilfenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4-fluoro-3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -5-fluoro 75 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2 - metilpropanoico, Ácido 2- (4-cloro-3- ( (4- ( (2S) -2 , 3 -dihidro-1- benzofuran-2 -ilmetoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (3- ( (2-cloro-4- ( (3S) -2, 3 -dihidro-1- benzofuran-3 -ilmetoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) -2- metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodixin-2 - ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -2-flurofenil) -2- metilpropanoico, Ácido 2- (2-cloro-5- ( (4- ( ( (2 ) -l-etil-2 , 3-dihidro- lH-indol-2 -il) metoxi) -2 , 5-dimetilbenzoil) amino) fenil) -2- metilpropanoico, Ácido 2- (5- ( (4- ( ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , -benzodixin-2 - ilmetoxi) -2 ,3-dimetilbenzoil) amino) -2 -metilfenil) -2- metilpropanoico, Ácido (3- ( ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) fenil) sulfonil) amino) -' fenil) acético, Ácido (3- ( ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) ~4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) fenil) sulfonil) - (metil) amino) fenil) acético, Ácido (3- ( ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) fenil) sulfonil) - (etil) amino) fenil) acético, 76 Ácido (3- ( ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) fen.il) sulfonil) - (isobutil) amino) fenil) acético, Ácido (3-cloro-5- ( ( (4- ( ( (2S) - , 7-dimetil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 3-dimetilfenil) -sulfonil) amino) fenil) acético, Ácido (2-cloro-5- ( ( (4- ( ( (2S) -7-fluoro-4-metil-3 , dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 3-dimetilfenil) -sulfonil) (metil) amino) fenil) acético, Ácido (3- ( ( (4- ( ( (2S) -7-cloro-4-metil-3,4-dihidro 2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 3-dimetilfenil) sulfonil) - (etil) amino} ) -4-metilfenil) acético, Ácido (4-fluoro-3- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro 2H-1, 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) (oxo) -acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2S) -4, 6-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 benzozaxin-2-il) metoxi) -2-fluorobenzoil) amino) -5-fluorofenil) (oxo) acético, Ácido (5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -6-fluoro-4 -metil-3 , 4 dihidro-2H-l/ 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) (oxo) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2S) -6-cloro-4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) -2-metilbenzoil) -amino) fenil) oxo) acético, Ácido (3-cloro-5- ( (4- ( ( (2S) -6-metoxi-4 -metil-3 , 4 77 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) - amino) fenil) (oxo) acético, Ácido (2 -cloro-5- ( (4- ( ( (2S) -4 , 7-dimetil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 5-dimetilbenzoil) -5 amino) fenil) oxo) acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2S) -7-fluoro-4-metil-3,4-dihidro 2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) -2 , 3-dimetilbenzoil) amino) -4- metilfenil) (oxo) acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2S) -7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H ° 1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 6-difluorobenzoil) amino) -5- metilfenil) (oxo) acético, Ácido (5- ( (2 , 5-dicloro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4-metil- 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2- metilfenil) (oxo) acético, 5 Ácido (3- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzozaxin-2- ilmetoxi) -2-fluoro-3-metilbenzoil) amino) -4- fluorofenil) (oxo) acético, Ácido (3- ( (5-cloro-4- ( ( (2R) -1-etil-2 , 3-dihidro-lH- indol-2-il) metoxi) -2 -metilbenzoil) amino) -5-fluorofenil) -0 (oxo) acético, Ácido (5- ( (3-cloro-4- ( ( (2S) -2 , 3 -dihidro-1- benzofuran-2-ilmetoxi) -2-fluorobenzoil) amino) -2- fluorofenil) (oxo) acético, Ácido (3- ( (2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-l,4-benzozaxin-2-il-metoxi) benzoil) amino) fenil) (oxo)- 78 acético, Ácido (3- ( (2-cloro-4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 benzozaxin-2 -ilmetoxi) -5-raetilbenzoil) amino) fenil) (oxo) -acético, Ácido (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2R) -l-etil-2 , 3-dihidro-lH indol-2-il)metoxi) -3-fluorobenzoil) amino) fenil) (oxo) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H 1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -difluoro) acético, Ácido (3-cloro-5- ( (4- ( ( (2S) -4 , 6-dimetil-3 , 4 dihidro-2H-l , -benzozaxin-2-il) metoxi) -2 -fluorobenzoil) -amino) fenil) difluoro) acético, Ácido (2-cloro-5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -6-fluoro-4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) difluoro) acético, Ácido (3- ( (4- ( ( (2S) -6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H 1, 4-benzoxazin-2~il) metoxi) -2 -metilbenzoil ) amino) -4-metilfenil) (difluoro) acético, Ácido difluoro- (3- ( (4- ( ( (2S) -6-metoxi-4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) -amino) -5-metilfenil) acético, Ácido (5- ( (4- ( ( (2S) -4, 7-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 5-dimetibenzoil) amino) -2 -metil) fenil) (difluoro) acético, Ácido difluoro (4-fluoro-3- ( (4- ( ( (2S) -7-fluoro-4 79 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , -benzozaxin-2-il) metoxi) -2,3-dimetilbenzoil) amino) fenil) acético, Ácido (3- ( (4- ( (2S) -7-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H 1, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) -2 , 6 -difluorobenzoil) amino) -5-fluorofenil) (difluoro) acético, Ácido (5- ( (2 , 5-dicloro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4-metil 3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) (difluoro) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2-ilmetoxi) -2-fluoro-3-metilbenzoil) amino) -fenil) (difluoro) acético, Ácido (3-cloro-5- ( (5-cloro-4- ( ( (2R) -l-etil-2,3 dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) -2-metilbenzoil) amino) -fenil) (difluoro) cético, Ácido (2-cloro-5- ( (3-cloro-4- (( (2S) -2, 3-dihidro-l benzofuran-2 -ilmetoxi) -2-fluorobenzoil) amino) -fenil) (difluoro) acético, Ácido difluoro (3- ( (2-fluoro-6-metil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (3- ( (2-cloro-4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2 -ilmetoxi) -5-metilbenzoil) amino) fenil) -(difluoro) acético, Ácido (3- ( (2-cloro-4- ( ( (2R) -l-etil-2 , 3-dihidro-lH indol-2 -il) metoxi) -3-fluorobenzoil) amino) fenil) - 80 (difluoro) acético, Ácido 1- (3- { (4- ( ( (2S) -4,6-dimetil-3,4-dihidro-2H 1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 3 -dimetilbenzoil) amino) -4- fluorofenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (3-fluoro-5- ( (4- ( ( (2S) -6-fluoro-4-metil 3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2,5- dimetilbenzoil) amino) fenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (5- ( (4- ( ( (2S) - 6-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro ' 2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) -2, 6-dimetilbenzoil) amino) -2- fluorofenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2S) - 6-metoxi-4-metil-3 , 4 dihidro-2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2- metilbenzoil) amino) fenil) -ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (3-cloro-5- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4, 7-dimetil 3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (2-cloro-5~ ( (4- ( ( (2S) -7-fluoro-4-metil-3 , 4 dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (3- ( (4- ( ( (2S) -7-cloro-4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2-fluorobenzoil) amino) -4- metilfenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (3- ( (2 , 6-dicloro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4-metil- 3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) -5-metilfenil) ciclopropanocarboxílico, 81 Ácido 1- (5- ( (4- ( ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodixin-2 il)metoxi) -2 -fluoro-5-metilbenzoil) amino) -2 -metilfenil) -ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (3- ( (2-cloro-3-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (4-cloro-3- ( (5-cloro-4- ( ( (2R) -l-etil-2,3 dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) -2 ~fluorobenzoil) amino) fenil) -cic1opro anocarboxí1ico , Ácido 1- (3- ( (2-cloro-4- ( (2S) -2, 3-dihidro-l benzofuran-2-ilmetoxi) -6-metilbenzoil) amino) -4-metilfenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1 (-5 ( (2-cloro-4- ( (3R) -2 , 3-dihidro-l benzofuran-3 -ilmetoxi) -5-fluorobenzoil) amino) -2-fluorofenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (2-cloro-5- ( (5-fluoro-2 -metil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 1- (5- ( (3-cloro-4- ( ( (2S) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 benzodixin-2 -ilmetoxi) -2-metilbenzoil) amino) -2-metilfenil) ciclopropanocarboxílico, Ácido 4- (3- ( (4- ( ( (2S) -4 , 6-dimetil-3 , -dihidro-2H 1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) -2 , 3-dimetilbenzoil) amino) -4-fluorofenil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, Ácido 4- (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2S) -6-metoxi-4-metil-3 , 4 82 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)raetoxi) -2-raetilbenzoil) ) - amino) fenil) tetrahidro~2H-piran-4-carboxílico, Ácido 4- (5- ( (4- ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodixin-2- ilmetoxi) -2-fluoro-5-metilbenzoil) amino) -2-metilfenil) - tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, Ácido 4- (4-cloro-3- ( (5-cloro-4- ( ( (2R) -l-etil-2, 3-• dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) -2 -fluorobenzoil) amino) fenil) - tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, Ácido 4- (3- ( (2-cloro-3-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4- dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- fluorofenil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico, Ácido 2-metil-2- (3- ( ( (4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-1 , 4-benzozaxin-2 - i1) metoxi) fenil) sulfonil) amino) - fenil) propanoico, Ácido 2-metil-2- (3-metil ( (2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil- 3 , -dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) fenil) - sulfonil ) amino) fenil ) propanoico , Ácido (3- ( ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro- 2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) fenil) sulfonil) (isobutil) - amino) fenil) (difluoro) -acético Ácido l-cloro-5- ( ( (4- ( ( (2S) -7-fluoro-4 -metil-3 , 4- dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) -2-metilfenil) - sulfonil) (metil) amino) fenil) ciclopropano-carboxílico Ácido (3- ( ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -7-metoxi-4 -metil-3 , 4- dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) fenil) sulfonil) - 83 isobutil) amino) -5-metilfenil (oxo) acético, Ácido (3-cloro-5- ( ( (4-cloro-4- ( ( (2S) -4, 7-dimetil 3 , -dihidro-2H-l, -benzozaxin-2-il) metoxi) fenil) sulfonil) -amino) fenil) (difluoro) acético, Ácido 2- (2-cloro-5- ( ( (4- ( ( (2R) -2 , 3 -dihidro-1 , 4 benzodixin-2-ilmetoxi) fenil) sulfonil) (isobutil) amino) fenil) -2 -metilpropanoico , Ácido (3- ( (4- ( (2S) -2,3-dihidro-l,4-benzodixin-2 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenilacético, Ácido (4-cloro-3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2R) -4-metil 3 ,4-dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi)benzoil) amino) -fenil) acético, Ácido (3 ( (4- ( ( (2S) -5-cloro-l-etil-2,3-dihidro-lH indol-2-il) metoxi) -2 , 5-dimetilbenzoil) amino-5-fluorofenil) -acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2R) -5-fluoro-2 , 3 -dihidro-1 benzofuran-2-il) metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (4- ( (3R) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3 ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -4-metilfenil) acético, Ácido (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-etilfenil) acético, Ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l, -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2- 84 isopropilfenil) acético, Ácido (3- ( (2-etil-5-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H- 1, -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético, Ácido (5- ( (5-etil-2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metoxifenil) acético, y Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 5-dimetoxi-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-di idro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -acético, compuestos presentados en el ejemplo, sales del mismo, solvatos del mismo y profármacos del mismo. Como compuestos más preferibles, la presente invención incluye (1) Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro~2H- 1 , -benzozaxin-2 - il ) metoxi ) benzoil ) amino-4-fluorofenil) acético, (2) Ácido (4-cloro-3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin- 2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (3) Ácido (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (4) Ácido (4-cloro-3- ( (5-cloro-2-fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) cético, 85 (5) Ácido (4-cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) raetoxi) benzoil) -araino) fenil) acético, (6) Ácido (4-cloro-3- ( (2-fluoro-5-raetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (7) Ácido (4-cloro-3- ( (2, 5-difluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (8) Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metil) acético, (9) Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) enzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (10) Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) fenil) acético, (11) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) acético , (12) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (13) Ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2- 86 fluorofenil) acético, (14) Ácido (5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H- 1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2 -metilfenil) acético, (15) Ácido (5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) cético, (16) Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3/4 dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético, (17) Ácido (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (18) Ácido (5- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi)benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, (19) Ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, (20) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-1, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, (21) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-1 , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, 87 (21) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, (22) Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético, (23) Ácido (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l ,4 -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, (24) Ácido (3- ( (2 , 5-dimetil~4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l ,4 -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (25) Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2 -ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético, (26) Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (27) Ácido (2-cloro-5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (28) Ácido (2-cloro-5- ( (2/5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (29) Ácido (4-cloro-3- ( (4- (3R) -2 , 3 -dihidro-1 88 benzofurano-3-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -fenil) acético, (30) Ácido (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (3R) -5 metil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano-3-il) metoxi) enzoil) -amino) fenil) acético, (31) Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2S) -2 , 3-dihidro-l benzofurano-2-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -fenil) acético, (32) Ácido (3- ( (4- (1, 3-benzodioxol~2-ilmetoxi) -2, 6 dimetilbenzoil) amino) -4-clorofenil) acético, etc. Como compuestos preferibles, adicionalmente, 1 presente invención incluye (1) Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil 3 , 4 -dihidro-2H-l, 4 -benzozaxin-2- il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) -2-metilpropanoico, (2) Ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- (( (2S) -4-metil 3 , 4-dihidro-2H~l, 4 -benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -fenil) (difluoro) acético, (3) Ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- (( (2S) -4-metil 3,4-dihidro-2H-l,4-benzozaxin-2-il)metoxi)benzoil) amino) -fenil) (oxo) acético, (4) Ácido 2- (4~cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4 -dihidro-2H-l , -benzozaxin-2- il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, (5) Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4 89 metil-3 , 4 -dihidro-2H-l , -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) -2-metilpropanoico, (6) Ácido 2- (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l , -benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-· metilfenil-2-metilpropanoico, (7) Ácido 1- (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4- metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4~benzozaxin-2- il) metoxi) benzoil) amino) fenil) ciclopropanocarboxílico, (8) Ácido 1- (4-cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4- metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) ciclopropanocarboxílico, (9) Ácido 1- (4-cloro-3- ( (2-etil-4- ( ( (2S) -4-metil- 3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) ciclopropanocarboxílico, (10) Ácido (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4- metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2 -il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) acético, (11) (Ácido (3- ( (2, S-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , - dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5- metilfenil) acético, etc. La presente invención incluye compuestos donde R12 y R13 en la fórmula (I) presentan simultáneamente átomos de hidrógeno y todos caen al menos bajo las condiciones de los siguientes (1) - (6) ; (1) R2 es Cl-6 alquilo oxidado, (2) dos R2 90 sustituidos para el átomo de carbono adyacente conjuntamente representan C2-5 alquileno (el C2-5 alquileno puede estar sustituido por un sust ituyente ) en el cuál el átomo de carbono puede remplazar un átomo de oxígeno, un átomo de hidrógeno, o un átomo de azufre que se puede oxidar, (3) dos R2 sustituidos por el átomo de carbono adyacente representan conjuntamente C2-5 alquenilo (el C2-5 alquenilo puede estar sustituido por un sustituyente) en el cual el átomo de carbono puede remplazar un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre que puede estar oxidado, (4) R3 es Cl-6 alquilo oxidado, (5) R4 es Cl-6 alquilo oxidado, y (6) R5 es Cl-6 alquilo oxidado, sales de los mismos, solvatos de los mismos y profármacos de los mismos . De forma concreta, por ejemplo, incluyen Ácido (3- ( (5-hidroximetil) -2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4~ ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -4-(hidroximetil) fenil) acético, Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( ( (3R) -5-hidroximetil) -2,3-dihidro-l-benzofurano-3-il)metoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) -amino) fenil) acético, 91 Ácido (3- ( (5-formil-2-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) mino) fenil) -acético, Ácido (3- ( (2,6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzozaxin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-formilfenil) acético, Ácido (3- ( (2-cloro-3-fluoro-4- ( ( (2S) -6- (hidroxi-metil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodixin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) -4-fluorofenil-acético, Ácido (5- ( (4- ( ( (2R) -l-etil-2, 3-dihidro-lH-indol-2-il) metoxi) -2- (hidroximetil) -6-metilbenzoil) amino-2-metilfenil) acético, Ácido (5- ( ( (3- (carboximetil) fenil) amino) carbonil) -4-metil-2- ( ( (2R) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-2-il) metoxi) benzoico, Ácido 4- (carboximetil) -2- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-2-il) metoxi) benzoil) -amino) benzoico, o Ácido (6- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2,3-dihidro-lH-inden-4-il) -acético, etc. Puesto que los compuestos de la presente invención se unen de forma específica a receptores de DP y se unen de forma débil a otros receptores de prostaglandinas, tienen excelentes sensibilidad. Adicionalmente, los compuestos de 92 la presente invención tienen excelente solubilidad. En la propiedad física, química y farmacológica que son más requeridos en el desarrollo de fármacos, los compuestos de la presente invención tienen el requerimiento para los cuales llegan a ser muy excelentes medicinas (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), publicado por Merck &.Co) .
' Proceso para la Producción de los Compuestos de la Presente Invención Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se pueden producir por los métodos conocidos, por ejemplo métodos como se muestra a continuación, métodos de conformidad conestos métodos, y métodos mostrados en los ejemplos. Adicionalmente, se pueden usar sales de materias primas en cada proceso siguiente . Como estas sales, se pueden usar las sales farmacéuticamente permisibles de la fórmula (I) mencionada anteriormente. I . Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , el compuesto en el cual R1 representa Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo o bencilo, es decir, aquellos representados por la fórmula (IA) 93 en donde Q es -C (R ) (R ) - , R1A es Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo o bencilo, y otros símbolos tienen los siguientes significados como se menciona anteriormente, se pueden producir de acuerdo al proceso como se menciona más adelante . (a) El compuesto en el cual E representa -C (=0) - ó S(0)2- en la fórmula (IA) , es decir, el compuesto representado por la fórmula (IA-I) . en donde EA es -C(=0)- ó -S(0)2- Y los otros símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente, se puede producir al someter el compuesto representado por la fórmula (II-I) . 94 en donde Q1 es Q, R2"1 tiene los mismos significados como R2, si es necesario, carboxilo, hidroxilo, amino ó tiol en el grupo representado por R2"1 se protege, R4"1 es un átomo de hidrógeno, y otros símbolos tienen los mismos significados como se menciona anteriormente, o el compuesto representado por la fórmula (II-2) . en donde R4"2 es Cl-6 alquilo o bencilo y estos símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente, a una reacción de amidación con un compuesto representado por la fórmula (III) 95 en donde E1 es -COOH ó S03H G1, R3"1, y R5"1 tienen los mismos significados como G, R3, y R5, respectivamente, si es necesario, carboxilo, idroxilo, amino, átomos de nitrógeno, o tiol en el grupo representado por G1, R3"1 y R5"1 se protege, y los otros símbolos tienen los mismos significados como aquellos mencionados anteriormente, seguido por el someter a desprotección. La reacción de amidación se ha conocido y sus ejemplos son (1) un proceso que usa un haluro ácido, (2) un proceso que usa un anhídrido ácido mezclado, y (3) un proceso que usa un agente de condensación. Estos procesos se ilustrarán específicamente como sigue . (1) Un proceso que usa un haluro ácido se lleva a cabo, por ejemplo, de una manera tal que el ácido carboxílico se somete a una reacción con un haluro ácido (cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo, etc.), en un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, tolueno, etc.), o sin solvente a -20°C a temperatura de reflujo y el haluro ácido resultante se somete a una reacción con una amina en la presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 5-etil-2-metilpiridina (MEP) , etc.) en un solvente orgánico inerte (cloroformo, dielorómetaño, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.), a la temperatura de 0 a 40°C. Esta reacción se lleva a cabo de manera preferente bajo condición anhidra bajo atmósfera de gas inerte (argón y nitrógeno, etc . ) . Esta reacción se puede llevar a cabo por una reacción del haluro ácido resultante con una amina en un solvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano, dielorómetaño, etc.) en la presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (sales de amonio cuaternario, por ejemplo, tal como cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc.), usando solución alcalina (agua con bicarbonato de sodio y solución de hidróxido de sodio, etc.) de 0 a 40°C. (2) Un proceso que usa un anhídrido ácido mezclado se lleva a cabo, por ejemplo, de una manera tal que el ácido carboxílico se hace reaccionar con un haluro de ácido (cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo y cloruro de metilo, etc.) o con un derivado de ácido (cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo, etc.), de 0 a 40 °C en la 97 presencia o ausencia de un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico y tetrahidrofurano, etc.), o sin un solvente en la presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, etc.), y el anhídrido ácido mezclado resultante se somete a una reacción con una amina en un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.), de 0 a 40°C. La reacción se lleva a cabo de manera preferente bajo condición anhidra bajo atmósfera de gas inerte (argón y nitrógeno, etc.) . (3) Un proceso que usa un agente de condensación se lleva a cabo, por ejemplo, de una manera tal que el ácido carboxílico se somete a una reacción con una amina, usando un agente de condensación (1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC) , 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico, PPA, etc., con o sin 1-hidroxibenztriazol (HOBt) , en la presencia o ausencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.) en un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o sin un solvente a 0 a 40°C. Esta reacción se lleva a cabo de manera preferente bajo condición anhidra bajo atmósfera de gas inerte (argón y nitrógeno, etc. ) . 98 La reacción de desprotección de un grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o tiol, se conoce y sus ejemplos son como sigue: (1) una reacción de hidrolización con un álcali; (2) una reacción de desprotección bajo una condición ácida; (3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis ; (4) una reacción de desprotección de sililo; (5) una reacción de desprotección usando metal; y (6) una reacción de desprotección usando un metal orgánico . Estos métodos se ilustraran específicamente como sigue . (1) una reacción de desprotección usando un álcali, por ejemplo, a la temperatura de 0 a 40°C usando un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), un hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario e hidróxido de calcio, etc.), un carbonato (carbonato de sodio y carbonato de potasio, etc.), una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos en un solvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano y dioxano, etc.) . (2) Una reacción de desprotección bajo una reacción ácida se lleva a cabo, por ejemplo, a una 99 temperatura de O a 100° en un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacé ico, ácido metanosulfónico, ácido p-tosílico, etc.), un ácido inorgánico (ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, etc.), o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ácido acético, etc.), en un solvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo y anisol, etc.), en la presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol . (3) Una reacción de desprotección por hidrogenólisis, se lleva a cabo por ejemplo a la temperatura de 0 a 200°C, bajo atmósfera de hidrógeno de presión ordinaria a alta presión o en la presencia de formiato de amonio, en la presencia de un catalizador (paladio-carbón, negro de paladio, hidroxido de paladio, hidroxido de platino, óxido de platino, y níquel Raney, etc.), en un solvente (éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), alcoholes (metanol, etanol, etc.), bencenos (benceno, tolueno, etc.), cetonas (acetona, metil-etil-cetona, etc.,), nitrilos (acetonitrilo, etc.), amidas (dimetxlformamida, etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético, o un solvente mezclado que comprende dos o más de los mismos, etc.) . (4) Una reacción de desprotección de sililo se lleva acabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C usando fluoruro de tetrametilamonio en un solvente orgánico 100 miscible en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.). (5) Una reacción de desprotección usando metal se lleva a cabo, por ejemplo, a la temperatura de 0 a 40°C con onda ultrasónica, si es necesario, en la presencia de polvos de zinc en" un solvente ácido, (ácido acético, un amortiguador de pH 4.2 a 7.2 y una solución mezclada de una solución de lo mismo y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano) . (6) Una reacción de desprotección usando un complejo metálico y se lleva a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40°C usando un complejo metálico (tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) acetato de paladio (II), cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) etc.), en la presencia o ausencia de un agente de fosf na (trifenil- fosfina, etc.), en la presencia de un reactivo de trampa (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico, etc.), y/o una sal de ácido orgánico (2-etilhexanoato de sodio, 2- etil exanoato de potasio, etc.), en un solvente orgánico • (dielorómetaño, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o un solvente mezclado de los mismos. Además de lo mencionado anteriormente, la desprotección se lleva a cabo por un método descrito en: T. 101 W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, and 1999. El grupo protector para carboxilo incluye tal como por ejemplo metilo, etilo, alilo, t-butilo, grupo tricloroetilo, bencilo (Bn) , fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo, portador de fase sólida del mismo, etc . El grupo protector para hidroxilo incluye tal como por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM) , 1-etoxietilo (EE) , metoxietoximetilo (MEM) , 2-tetrahidropiranilo (THP) , trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES) , t-butildimetilsililo (TBDMS) , t-butildifenilsililo (TBDPS) , acetilo, (Ac) , pivaloilo, benzoilo bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) , etc. El grupo protector amino incluye tal como por ejemplo benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-l- (4-bifenil) etoxicarbonilo (Bpoc) , trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM) 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEM) , etc. El grupo protector para tiol incluye, tal como por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM) , 2-tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo, acetilo (Ac) , etc. Con respecto al grupo protector para carboxilo, 102 hidroxilo, amino y tiol, no hay limitación' particular a los anteriores en cuanto que sea un grupo que se pueda desprender fácil y selectivamente. Por ejemplo, se puede usar el descrito en "T. . Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley York, 1999". Como puede entenderlo fácilmente un experto en la técnica, el producto buscado de la presente invención se puede producir fácilmente al usar las apropiadas entre aquellas reacciones de desprotección. (b) Un compuesto de la fórmula (IA) en el cual E representa -CH2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA-2) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente, se puede producir al someter un compuesto representado por la fórmula (II-I) o la fórmula (II-2) y un compuesto representado por la fórmula (IV) 103 en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormen e, a una reacción de aminación reductiva, seguido por someter a desprotección, si es necesario. La reacción de aminación reductiva se ha conocido, por ejemplo, y se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 40°C en la presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, etc.) en un solvente orgánico ( tetrahidrofurano , éter dietilico, dicloroetano , diclorometano , dimetilformamida, ácido acético, o mezclas de los mismos, etc.) , o a la temperatura de 0 a 200°C en la presencia de un catalizador (paladio-carbón, negro de paladio, hidróxido de paladio, platino de oxidación, níquel Raney, etc.), alcoholes (metanol, etanol, etc.), bencenos (benceno, tolueno, etc.), cetonas (acetonas, metiletilcetona , etc.), nitrilo ( acetonitrilo , etc.), amidas (dimetilformamida , etc.), agua, acetato de etilo, acetato, o dos o más solventes mezclados de los mismos, etc.) , bajo 104 presión atmosférica o atmósfera presurizada de hidrógeno . (c) un compuesto representado por la fórmula (IA) también se puede producir al someter un compuesto representado por la fórmula (V) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente, y un compuesto representado por la fórmula (VI) en donde Z es un grupo saliente o hidroxilo y todos los otros símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente, a una reacción de eterificación, seguido por sometimiento a desprotección, si es necesario. La reacción de eterificación se ha conocido y se lleva a cabo, por ejemplo, a 0°C hasta temperatura de reflujo en la presencia de un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.), un 105 hidróxido de metal alcalinotérreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.), un carbonato (carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, etc.), un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.), fosfato de potasio (K3P04) , o una solución del mismo, o una mezcla del mismo en un solvente orgánico (dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, dielorómetaño, éter dietílico, tetrahidrofurano, éter ter-butílico de metilo, etc.), cuando el compuesto representado por la fórmula (VI) en la cual Z es un grupo saliente se usa. Se lleva a cabo, por ejemplo de 0 a 60°C en la presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'- (azodicarbonil) -dipiperidina, 1, 1' -azobis (N,N-dimetilformamida, etc.), y un compuesto de fosfina (trifenil-fosfina, tributil-fosfina, trimetil-fosfina, trifenil-fosfina soportada en polímero, etc.), en un solvente orgánico (dielorómetaño, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.), cuando se usa el compuesto representado por la fórmula (VI) en la cual Z es hidroxilo . (d) Un compuesto en el cual R4 es R4"2 o, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA-3) . 106 en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente, también se pueden producir al someter un compuesto representado por la fórmula (IA-4) en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente a una reacción de N-alquilación, seguido por someter a desprotección, si es necesario. La reacción de N-alquilación se ha conocido y se lleva a cabo por la reacción de, por ejemplo, a 0 a 40°C usando un haluro de alquilo (Cl-6) o un haluro de bencilo en la presencia de un carbonato (carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), en un solvente 107 orgánico (dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc . ) . En el caso de un compuesto en el cual E en la fórmula (??-4) es -S02-, también se lleva a cabo, por ejemplo de 0 a 60°C usando un alcohol Cl-6 alquílico o alcohol bencílico en la presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1, 1 '- (azodicarbonil) dipiperidina, 1,1'-azobis (N, M-dimetilformamida) , etc.), y un compuesto de fosfina (trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfoina, trifenilfosfina soportada en polímero, etc.), en un solvente orgánico (diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.), II. Un compuesto en el cual R1 en la fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IB) en donde todos los símbolos tienen los mismos 108 significados como los mencionados anteriormente, se puede producir al someter un compuesto representado por la fórmula (IA) a una reacción de desprotección de un grupo protector para un carboxilo, seguido por someter a una reacción de desprotección de un grupo protector para hidroxilo, amino, un átomo de nitrógeno, o un tiol, si es necesario. La reacción de desprotección del carboxilo se puede llevar a cabo por los mismos métodos como los mencionados anteriormente . Aunque las personas expertas en la técnica puedan entender fácilmente, el compuesto buscado de la presente ' invención se puede preparar fácilmente al usar estas reacciones de desprotección de forma apropiada. La reacción de desprotección de hidroxilo, amino, un átomo de nitrógeno o tiol se puede llevar a cabo por los mismos métodos como los mencionados anteriormente. Los compuestos representados por las fórmulas (II- 1), (II-2), (III), (IV), (V) y (VI) se han conocido per se o se pueden producir fácilmente por métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos en los cuales Q1 es etileno entre los representados por las fórmulas (II-l) y (II-2) , se pueden producir por el proceso mostrado en el siguiente paso de reacción, fórmula I. En el paso de reacción, fórmula I, X representa un átomo de halógeno, 4"3 representa Cl-5 alquilo o fenilo y los 109 otros símbolos tienen los mismos significados como mencionados anteriormente .
Paso de Reacción, Fórmula 1 o ECOCI Reducción de amida (II-2) Por ejemplo, los compuestos en los cuales Q1 es 110 C (R12A) (R13A) - (R12A y R13A representan cada uno independientemente Cl-4 alquilo, entre los compuestos representados por la fórmula (II-I) se pueden producir por el proceso mostrado en el siguiente paso de reacción, fórmula 2. En el paso de reacción, fórmula 2, todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente .
Paso de Reacción, Fórmula 2 Por ejemplo, los compuestos en los cuales Q1 es - C (R12A) (R13A) - (R12A y R13A conjuntamente representan C2-5 alquileno (el C2-5 alquileno puede estar sustituido por sustituyentes) en el cual el átomo de carbono puede reemplazar un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre que se puede oxidar) ) entre los compuestos representados por la fórmula (II-I) se puede producir por el proceso mostrado en el siguiente paso de reacción, fórmula 2-1. En el paso de reacción, fórmula 2-1, Y representa C2-5 alquileno (el C2-5 alquileno puede estar sustituido por 111 sustituyentes) en el cual el átomo de carbono puede reemplazar un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre que puede estar oxidado y los otros símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente .
Paso de Reacción, Fórmula 2-1 Por ejemplo, los compuestos en los cuales Ql es difluorometileno o ceto entre los compuestos representados por la fórmula (II-1) se pueden producir por el proceso mostrado en el siguiente paso de reacción, fórmula 3. En el paso de reacción, fórmula 3, todos los símbolos tienen los mismos significados como los mencionados anteriormente. 112 Paso de Reacción, Fórmula 3 Esterificaoión R1A-OH Fluoridación En el paso de reacción, fórmula 1-3, los compuestos representados por las fórmulas (VII), (XII) y (XV) usados como materiales de inicio se han conocido o se pueden producir fácilmente por métodos conocidos, por ejemplo el método descrito en "Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. 113 Larock, John Wiley & Sons Inc. 1999)". Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), los compuestos excepto para los anteriores se pueden producir fácilmente por una combinación de los métodos descritos en los ejemplos en la presente especificación y métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en "Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)". Como es bien conocido por las personas expertas en la técnica, una reacción con calentamiento en cada reacción de la presente especificación se puede llevar a cabo al usar baño, baño de aceite, baño de arena, o microondas. En cada reacción de la presente especificación, los reactivos soportados en fase sólida, soportados en polímero de alto peso molecular (por ejemplo, poliestireno , pol iacrilamida , polipropileno, poliet ilenglicol , etc.) se pueden usar de forma apropiada. En cada reacción descrita en la presente especificación, el producto de reacción se puede purificar por técnicas de purificación convencionales, por ejemplo, 114 destilación bajo presión atmosférica o reducida, cromatografía líquida de alto desempeño, cromatografía en capa delgada o cromatografía en columna usando gel de sílice o silicato de magnesio, lavado o recristalización, etc. La purificación se puede llevar a cabo para cada reacción o después de algunas reacciones .
Aplicación a Productos Farmacéuticos Puesto que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se unen y antagonizan a los receptores DP, se considera que los compuestos son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por receptores DP tal como enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, etc.), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación 'sistémica de células cebadas, choque anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eccema, espinillas, aspergillosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipos nasal, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas por picazón (tal como dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis por contacto) , enfermedades (por ejemplo, cataratas, desprendimiento retinal, inflamación, infección, 115 trastornos de sueño, etc.), que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento acompañado por picazón (rascadura, aporreo, etc.), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por reperfusión isquémica, accidentes cerebrovascular, enfermedad autoinmunitaria, trastorno traumático del cerebro, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y síndrome de intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis y esclerosis múltiple. Adicionalmente, los compuestos se considera que se relacionan a sueño y agregación de plaquetas y son útiles para estas enfermedades . Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , los compuestos que tienen una débil actividad de unión a los receptores diferentes del receptor DP se usarán como un producto farmacéutico que tenga menos efectos secundarios debido a que no muestran otra actividad .
Toxicidad Las toxicidades de los compuestos representados por la fórmula (I) son muy bajas de modo que los compuestos son suficientemente seguros para el uso como productos farmacéuticos . 116 Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, y solventes de los mismos se pueden administrar como una preparación combinada al combinarse con otros productos farmacéuticos para el propósito de: (1) complementar y/o mejorar la prevención y/o efecto de tratamiento de los compuestos, (2) mejorar la farmacocinética y absorción y reducción de dosis de los compuestos y/o (3) reducción de efectos secundarios de los compuestos . La preparación combinada con los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) y otros productos farmacéu icos se puede administrar en una forma de un agente mezclado en el cual se mezclan ambos componentes en una preparación o pueden estar en una forma en la cual se administran por medio de preparaciones separadas. El caso de administración por medio de preparaciones separadas incluye una administración simultánea y administraciones con diferencia de tiempo. En el caso de administraciones con diferencia de tiempo, el compuesto de la presente invención representada por la fórmula (I) se puede administrar primeramente seguido por la administración del otro producto farmacéutico u otros farmacéuticos se pueden administrar 117 primero seguidos por la administración del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) . Los métodos para cada una de las administraciones son las mismas o diferentes . Los otros productos farmacéuticos mencionados anteriormente pueden ser compuestos de bajo peso molecular, proteínas, polipéptidos o, polinucleótidos (ADN, ARN y gen) antisentidos, señuelos, anticuerpos, o vacunas, etc. Las dosis de otros productos farmacéuticos se pueden seleccionar de manera apropiada en base a la dosis clínica. Adicionalmente, la relación de mezclado de los otros productos farmacéuticos y el producto farmacéutico de la presente invención se pueden seleccionar de manera apropiada en base a la edad y peso de un sujeto, método de medicamento, periodo de administración, enfermedad, síntoma, combinación, etc. Por ejemplo, se puede usar una relación básica de 0.01 a 100 y el otro producto farmacéutico para una masa del producto farmacéutico de la presente invención. Se pueden ¦ administrar de manera combinada dos o más productos farmacéuticos diferentes a una proporción adecuada. Los otros productos farmacéuticos que complementan y/o mejoran la prevención y/o efecto de tratamiento del producto farmacéutico de la presente invención incluyen no sólo aquellos encontraron en la actualidad sino aquellos que se encontraran en el futuro. 118 No hay limitación particular para las enfermedades que muestre prevención y/o efecto de tratamiento por la preparación combinada mencionada anteriormente, en tanto que sea una enfermedad en la cual se complemente y/o mejore la prevención y/o efecto de tratamiento del producto farmacéutico de la presente invención. Otros productos farmacéuticos para complementar y/o mejorar la prevención y/o efecto de tratamiento del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) para rinitis alérgica incluyen, por ejemplo, agente anti- istaminico, inhibidor de liberación de mediadores, inhibidores de tromboxano-sintetasa, antagonista de receptor ?2 de tromboxano, antagonista de receptor de leucotrieno, esteroide, estimulador de receptor a-adrenalina, derivado de xantina, agente de bloqueo colinérgico, inhibidor de monóxido de nitrógeno-sint sa, etc. Otros productos farmacéuticos para complementar y/o mejorar la prevención y/o efecto de tratamiento del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) para conjuntivitis alérgica incluyen, por ejemplo, antagonista del receptor de leucotrieno, agente antihistamínico, inhibidor de liberación de mediadores, agente anti-inflamatorio no estereoidal, prostaglandinas, esteroide, inhibidor de monóxido de nitrógeno-sintasa, etc. Los agentes antihistamínicos incluyen, por ejemplo, 119 fumarato de cetotifeno, mequitazina, clorhidrato de azelastina, oxatomida, terfenadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427. ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andrast, auranofin, acrivastina, etc. Los inhibidores de liberación de mediadores incluyen, por ejemplo, tranilast, cromoglicato de sodio, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast y pemirolast potásico, etc. Los inhibidores de tromboxano sintetasa incluyen, por ejemplo, clorhidrato de ozagrel, imitrodast sódico, etc. Los inhibidores de tromboxano-sintetasa incluyen, por ejemplo, clorhidrato de ozagrel, imitrodast sódico. Los antagonistas del receptor A2 de tromboxano incluyen, por ejemplo, seratrodast, ramatroban, hidrato de domitroban cálcico, KT-2-962, etc. Los antagonistas del receptor de leucotrieno incluyen, por ejemplo, hidrato de pranlukast, montelukast, zafirlukast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, 0N0-4057, etc. Los agentes de esteroides como su aplicación externa incluyen, por ejemplo, propionato de clobetasol, 120 acetato de dlflorasona, fluocinonida, furancarboxilato de moraetasona, dipropionato de betametasona, butirato-propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato-propionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato-propionato de prednisolona, acetonida de fluocinolona, propionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, pivalato de flumetasona, propionato de alclometasona, v valerato de clobetasona prednisolona, propionato de beclometasona, fludroxico tida, etc. Las medicinas internas e inyecciones incluyen, por ejemplo, acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, butil-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonida de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, betametasona, etc. 121 Los agentes de inhalación incluyen, por ejemplo propionato de beclometasona , propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palomitiotato de dexametasona, furancarbonato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, etc . Los derivados de xantina incluyen, por ejemplo, aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamfilina, diprofilina, etc . Los agentes anticolinérgicos incluyen, por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, bromuro de cimetropio, temiberina, bromuro de tiotropio, revatropato (UK-112166) , etc. Los agentes antiinflamatorios no esteroidales incluyen, por ejemplo, sasapirina, salicilato sódico, aspirina, mezcla de dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno ufenamato, dimetilisopropilazuleno, bufexamaco, felbinaco, diclofenaco, tolmetin sódico, clinoril, fenbufen, nabumetano, proglumetacin, indometacin farnesil, acemetacin, maleato de proglumetacin, amfenac sódica, mofezolac, etodolac, ibuprofeno, ibuprofen piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flubiprofeno axetil, quetoprofeno, fenoprofeno de calcio, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno sódico, aluminoprofeno, zaltoprofeno, ácido 122 mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, quetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, ampiroxicam ungüento Napageln, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, migrenina, salidon, Sedes G, Amipilo-N, Solbon, remedio tipo pirazolona, para resfriado común, acetominofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, agente compuesto con simetrida, remedio no tipo pirazolona para resfriado común, etc. No hay limitación particular para la relación en peso del compuesto representado por la fórmula (I) a otro compuesto farmacéutico. Se pueden administrar por combinación dos o más productos farmacéuticos arbitrarios diferentes. Otros productos farmacéuticos que complementan y/o mejoran la prevención y/o efecto de tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen no solo aquel que se ha encontrado ya sino también aquellas que se encontraran en el futuro en base al mecanismo mencionado anteriormente. Cuando los compuestos representados por la fórmula (I) o sales no tóxicas del os mismos usados en la presente invención o preparaciones combinadas del compuesto representado por la fórmula (I) y otro producto farmacéutico se usan para el propósito mencionado anteriormente, se administran de manera 123 sistémica o tópica en una forma oral o parenteral usualmente . La dosis varía dependiendo de la edad, peso corporal, síntoma, efecto terapéutico, método de administración, tiempo de tratamiento y similares. En general, se administran de forma oral de 1 mg a 1,000 mg, por un adulto una vez o varias veces por día, o de 1 mg a 100 mg por un adulto si se administran de forma parenteral (de manera preferente como un agente nasal, gotas para ojos, o ungüentos) de una a varias veces por día, o se administra de forma continua desde la vena durante 1 a 24 horas por día. Puesto que la dosis cambia dependiendo de varias condiciones como se describe anteriormente, hay casos en los cuales se pueden usar dosis menores que o mayores que los intervalos anteriores. Los compuestos representados por la fórmula (I) o sales no tóxicas de los mismos o una preparación combinada del compuesto representado por la fórmula (I) y otro producto farmacéutico se usan como una composición sólida, composición líquida, y otra composición oral o como inyección, preparación externa, supositorio, etc., para la administración parenteral, la composición sólida para la administración oral incluye, tabletas, pildoras, cápsulas, polvo diluido, 124 gránulos , etc . Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas . En una composición sólida, se mezcla una o más sustancias activas en al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y metasilicato-aluminato de magnesio. La composición puede contener un aditivo que es diferente del diluyente inerte por un método convencional tal como un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente desintegrante tal como glicolato de celulosa cálcico, un estabilizador tal como lactosa y un agente solubilizante tal como ácido glutámico y ácido aspártico. La tableta o pildora se puede revestir, si es necesario, con una película de una sustancia entérica o intragástricamente soluble tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o se puede revestir con dos o más capas . La cápsula de una sustancia que se puede absorber tal como gelatina también se incluye. La composición liquida para administración oral incluye emulsión/suspensión farmacéuticamente aceptable, solución, jarabe, elixir, etc. En esta composición líquida, se incluye una o más sustancias activas en un diluyente inerte comúnmente usado (tal como agua pura y etanol) . La 125 composición puede contener un adyuvante tal como humectante de agente de suspensión, edulcorante, sabor, agente aromático y agente antiséptico además del diluyente inerte. Otra composición para administración oral incluye agente de aspersión que contiene una o más sustancias activas y se formula por un método conocido per se . Además el diluyente inerte, la composición puede contener un estabilizador tal como sulfito ácido de sodio y un amortiguador que da isotonicidad, por ejemplo, agente de isotonización tal como cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, etc. El método para la elaboración de los agentes de aspersión se describe, por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos Nos . 2,868,691; y No. 3,095,355 en detalle . La inyección parenteral de la presente invención incluye solución aséptica acuosa y/o no acuosa, suspensión y emulsión. La suspensión y solución acuosa incluye tal como agua destilada por inyección y solución salina fisiológica. La suspensión y suspensión no acuosa incluye tal como propilenglicol , polietilengl col , aceite, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcohol tal como etanol y polisorbato 80 (Marca Comercial Registrada) . También es posible que se puedan mezclar y usar solución, suspensión y emulsión aséptica acuosa o no acuosa. Esta composición puede contener además adyuvantes tal como agentes antisépticos, humectantes, 126 emulsionador, agente dispersante, estabilizador (tal como lactosa) y agente solubilizante (tal como ácido glutámico y ácido aspártico) . Se esterilizan por ejemplo por filtración al pasar a través de un filtro de fijación de bacterias, mezclado de un desinfectante o irradiación. También se pueden usar de una manera tal que, se elabore una composición sólida aséptica y antes de uso como producto liofilizado por ejemplo se disuelven en agua destilada esterilizada o aséptica para inyección u otros solventes. Una forma de administración de gotas para ojos para administración parenteral incluye gotas para ojos, gotas para ojos del tipo de suspensión, gotas para ojos del tipo de emulsión, gotas para ojos que se disuelven en el uso real, y ungüento para ojos. Estas gotas para ojos se pueden elaborar de conformidad conun método conocido. Por ejemplo, en el caso de gotas para ojos, se seleccionan de forma apropiada y se preparan en la necesidad de un agente de isotonicidad (cloruro de sodio, glicerol concentrado etc.) , un agente amortiguador (fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), un agente tensioactivo (Polisorbato 80 (nombre comercial), polioxil -estearato 40, aceite de ricino hidrogenado de pol ioxietileno , etc.), un estabilizador (citrato de sodio, adentato de sodio, etc.), agente antiséptico (cloruro de benzalconio, 127 parabeno, etc.), y similares. Se esterilizan en el paso final o se preparan para una operación aséptica. El agente de inhalación para administración parenteral incluye preparación de aerosol, polvo para inhalación y liquido para inhalación. El líquido para inhalación puede estar en una forma tal que, el ingrediente se disuelva o suspenda en agua u otro medio apropiado en el uso real. Estos agentes de inhalación se preparan de conformidad conun método conocido por ejemplo, en el caso de liquido para inhalación, se selecciona de manera apropiada y se preparan en la necesidad un agente antiséptico (cloruro de benzalconio, parabeno, etc.) , agente colorante, amortiguador (fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.) , agente de isotonizacion (cloruro de sodio, glicerol concentrado, etc.), espesante (polímero de carboxivinilo , etc.) , promotor de absorción, etc. En el caso de polvo para inhalación, se seleccionan de manera apropiada y se preparan en la necesidad un lubricante (ácido esteárico, sal del mismo, etc.) , aglutinante (almidón, dextrina, etc.), excipiente, lactosa, celulosa, etc.), agente colorante, antiséptico (cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), promotor de absorción, etc.) . 128 En la administración del líquido para inhalación, se usa usualmente un dispositivo de aspersión o rociado, atomizador, nebulizador, etc.), y en la administración del polvo para inhalación, se usa usualmente un dispositivo de administración para inhalación del producto farmacéutico en polvo. Otras composiciones para administración parenteral incluyen solución exterior, ungüento, linimento, y supositorio para administración intrarectal, y pesario para administración intravaginal , etc., que contienen uno o más compuestos activos que se pueden preparar por métodos conocidos .
Beneficios de la Invención Puesto que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se unen y antagonizan los receptores DP, se considera que los compuestos son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por receptor DP tal como enfermedad alérgica (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, etc.), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación sistémica de células cebadas, choque anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eczema, espinillas, aspergillosis pulmonar, bronquial, alérgica, sinusitis, migraña, pólipo nasal, 129 vasculitis anafiláct ica , síndrome eosinof ílico , dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas por picazón (tal como dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis por contacto), enfermedades (por ejemplo, catarata, desprendimiento retinal, inflamación, infección, trastornos de sueño, etc.), que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento acompañado por picazón (rascadura, aporreo, etc.), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebrovas cul ar , enfermedad autoinmunitaria , trastorno traumático de cerebro, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis y esclerosis múltiple. Adicionalmente , los compuestos se considera que se relacionen a sueño y agregación de plaquetas y son útiles para estas enfermedades.
Mejor Modo Para Llevar a Cabo la Invención Los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos ilustran la presente invención, pero no limitan la presente invención . 130 Los solventes en los paréntesis muestran los solventes de desarrollo o elusión y las relaciones de los solventes usados están en volumen en las separaciones cromatográficas o TLC. Los solventes en los paréntesis en RMIST muestran los solventes para las mediciones . Los nombres de los compuestos representados en los ejemplos se nombraron por ACD/Nombre (Versión 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.) .
Ejemplo 1 Ácido 4-metoxi-2, 3 -dimetilbenzoico Se disolvió 4-metoxi-2 , 3-dimetilbenzaldehído (14.8 g) en un solvente mezclado de 2, 2 -dimetil-propanol (160 mL) y agua (40 mL) y a la mezcla, se adicionaron secuencialmente dihidrato de fosfato diácido de sodio (15.5 g) , 2-metil-2-buteno (43 mL) , y clorato de sodio (28.5 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se adicionaron agua y ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada y se seco por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (14.3 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al permitir que el residuo obtenido al remover solvente recristalice un solvente mezclado de n-hexano y acetato de etilo . TLC :Rf 0.32 (cloroformo :metanol : acetato = 9:1:0.1). 131 Ejemplo 2 Ácido 4-hidroxi-2 , 3-dimetilbenzoico Bajo atmósfera de argón, a la solución de diclorometano (50 mL) a la cual se disuelve el compuesto (14.3 g) preparado en el Ejemplo 1, se adicionó solución de diclorometano de tribromuro de boro (1M, 160 mL) , que se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se adicionó agua y la capa de agua de la cual se dividió la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Al extracto, la capa orgánica se mezcló y la mezcla se lavó con solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (13.2 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al permitir que el residuo obtenido al remover el solvente recristalizara el solvente mezclado de N-hexano y acetato de etilo. TLC :Rf 0.32 (cloroformo :metanol : acetato = 9:1:0.1).
Ejemplo 3 4-Hidroxi-2 , 3-dimetilbenzoato de metilo Bajo atmósfera de argón, al metanol anhidro (20 mL) al cual se adicionó tionilcloruro (4.4 mL) a 0°C, se adicionó una solución del compuesto (5 g) preparado en el Ejemplo 2 en metanol anhidro (20 mL) . La reacción se agitó durante 2 horas a 65°C y se enfrió a temperatura ambiente, que se concentró. 132 El compuesto del título (2.36 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1). TLC : Rf 0.29 (n-hexano : acetato = 4:1).
Ej emplo 4 (2-fluorofenil) metilamina Bajo atmósfera de argón, se adicionó gota a gota formiato (6.1 mL) a anhídrido acético (15.5 mL) a 0°C, que se agitó durante 2 horas a 50 °C. Después de que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (THF; 10 mL) . Al diluyente, se adicionó una solución de 2-fluoroanilina (5.56 g) en THF (20 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El residuo obtenido por el cual se concentró la mezcla de reacción se disolvió a THF anhidro (25 ' mL) . Bajo atmósfera de argón, a la solución de THF anhidro (25 mL) se adiciono complejo de tetrahidrofurano-borano (solución de THF 1M (125 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas 50 °C. Después de que la mezcla de reacción se empleó a temperatura ambiente, se adicionaron metanol (30 mL) y solución de dioxano de cloruro de hidrógeno 4N (10 mL) en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a 60 °C. L mezcla de reacción concentrada se adicionó a solución de 133 hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró con Celita (marca comercial) y el filtrado se concentró. El residuo, el solvente mezclado (hexano: acetato de etilo = 10:1) se adicionó y se filtró en gel de sílice. El compuesto del título (6.45 g) se obtuvo al concentrar el efluente.
E emplo 5 (2S) -3- ( (2-fluorofenil) (metil) amino) -1 , 2-propanodiol Bajo una atmósfera de argón, una mezcla del compuesto (1.24 g) preparado en el Ejemplo 4 (R) - (+) -glicidol (1.11 g, aldrich, 98 % ee) , y etanol (1 mL) se agitó durante 12 horas a 50°C. El compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al concentrar la mezcla de reacción. El compuesto del título obtenido se usó para la siguiente reacción sin purificación. TLC: Rf 0.40 (n-hexano: acetato de etilo =1:1).
E emplo 6 ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metanol A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5 en dimetilformamida anhidra (DMF; 10 mL) , se adicionó t-butóxido de sodio (1.68 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se adicionó a 134 agua, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró con Celita (nombre comercial) y se concentró. El compuesto del título (1.55 g, 97.6 % ee) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el ¦ residuo con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo =3:1) TLC :Rf 0.35 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1). La pureza óptica del compuesto del título se decidió al usar cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) . Columna: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.), 0.46 cmq>x25 cm Velocidad de flujo: 1 mL/minuto Solvente: hexano: 2-propanol=93 : 7 Longitud de onda de detección: 254 nm Tiempo de retención; 30.70 minutos Temperatura : 240C .
Ejemplo 7 ( (2S) -4-metil~3, 4-dihidro~2H-l,4-benzoxazin-2-il) metil-4-metilbencenosulfonato Bajo atmósfera de argón, a una solución del compuesto (3.06 g) preparado en el Ejemplo 6 en tetrahidrofurano (9 mL) , se adicionó trietilamina (5 mL) . A 135 la solución de reacción, se adicionó una solución de cloruro de ácido p-toluenosulfónico (3.42 g) en tetrahidrofurano (9 mL) y ?,?-dimetilaminopiridina (209 mg) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente . Después de adicionar agua, la solución de reacción se extrajo por éter ter-butilmetílico . El extracto se solidificó al adicionar alcohol isopropilico al residuo obtenido al concentrar la capa orgánica. El compuesto del titulo (5.12 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al lavar el sólido filtrado con alcohol isopropilico y secar. TLC :Rf 0.81 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1) Ej emplo 8 2, 3-Dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoato de metilo Bajo atmósfera de argón, a una solución de N,N-dimetilformamida anhidra (40 mL) al cual se disolvió el compuesto (2.05 g) preparado en el Ejemplo 3, se adicionó secuencialmente carbonato de cesio (7.82 g) y el compuesto (4.0 g) preparado en el Ejemplo 7. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 75°C. Después de que se enfría a temperatura ambiente, se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (3.89 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4.1). TLC : f 0.73 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 9 Ácido 2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoico Al compuesto (3.85 g) preparado en el Ejemplo 8, se adicionaron 1 , 2-dimetoxietano (40 mL) , metanol (40 mL) , solución de hidróxido de sodio 1N (30 mL) . La mezcla de reacción se carbonizó durante la noche a 67 °C. Después de que se enfría a temperatura ambiente, se adicionó éter ter-metílico de metilo a la mezcla de reacción. Después de que se extrajo por solución de hidróxido de sodio 1N, la capa de agua se neutralizó con ácido clorhídrico 5N. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (3.70 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al permitir que el residuo obtenido al remover el solvente recristaliza el solvente mezclado de N-hexano y acetato de etilo. TLC :Rf 0.24 (n-hexano : acetato de etilo = 2.1). 137 Ejemplo 10 2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) enzoilcloruro Bajo atmósfera de argón, el compuesto (400 mg) preparado en el Ejemplo 9 .se disolvió a 1 , 2-dimetoxietano (6.0 mL) . Se adicionaron N, -dimetilformamida anhidra (una gota) y cloruro de oxalilo (0.22 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 30 minutos a 40 °C. El compuesto del título se obtuvo al concentrar la mezcla de reacción.
Ejemplo 11 (3-amino-4-fluorofenil) acetato de metilo Una mezcla de ácido 4~fluoro-2-nitrobenzoico (23.1 g) , cloruro de oxalilo (16 mL) , N, N-dimetilformamida (0.10 mL) , y 1, 2-dimetoxietano (250 mL) que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente . El cloruro de ácido se obtuvo al concentrar la mezcla de reacción. A una solución de (2.0 M, 75 mL) de trimetilsilildiazometano en n-hexano y una solución de trietilamina (35 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) , se adicionó gota a gota una solución del cloruro de ácido anterior en tetrahidrofurano (250 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el sólido extraído se separó. Se 138 adicionó agua al filtrado, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. La diazocetona se obtuvo al remover el solvente. A una solución (250 mL) de la diazocetona y trietilamina (15.7 mL) en etanol, se adicionó acetato de plata (2.09 g) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 30 minutos a 6S°C. Además, se adicionó acetato de plata (2.09 g) y se agitó durante 30 minutos a 66°C. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, que se filtró con Celita (marca comercial) . La capa orgánica que se separó y el filtrado se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo éster etílico (3.89 g) al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 8:1) . Una solución (135 mL) de éster etílico y hierro (18.8 g) en ácido acético se agitó durante 1 hora y media a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se filtró con Celita (marca comercial) . El filtrado se lavó con agua y solución saturada de salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (10.4 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el 139 solvente . TLC :Rf 0.69 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1). Ejemplo 12 (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acetato de metilo A una solución (1.0 mL) del compuesto (135 mg) preparado en el Ejemplo 11 en diclorometano, se adicionaron secuencialmente piridina (0.10 mL) y una solución (1.5 mL) del compuesto (210 mg) preparado en el Ejemplo 10 en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se adicionaron ácido clorhídrico 1N (3.0 mL) y agua a la mezcla de reacción que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del titulo (250 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 3:1) . TLC :Rf 0.44 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1). 140 E emplo 13 Ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxibenzoxl) mino) -4-fluorofenil) acético A una mezcla del compuesto (240 mg) preparado en el Ejemplo 12, se adicionó 1 , 2-dimetoxietano (5.0 mL) , y metanol (5.0 mL) , solución de hidróxido de sodio 1N (3.0 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se adicionó éter ter-butilmetílico de metilo a la mezcla de reacción, que se extrajo por solución de hidróxido de sodio 1N. La capa de agua se neutralizó al adicionar ácido clorhídrico 5N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salmuera saturada, y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (208 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al dejar el residuo obtenido al remover el solvente para recristalizar de un solvente mezclado de n-hexano, acetato de etilo y tetrahidrofurano . Propiedad: cristal; 141 TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol : acetato = 9:1:0.1); RMN ½: (DMSO-ds) d 2.16, 2.29, 2.85, 3.22, 3.40, 3.57, 4.22, 4.60, 6.59, 6.76, 6.94, 7.10, 7.19, 7.29,.7.57, 9.88, 12.35.
Ejemplo 13 (1) -Ejemplo 13(31) Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se obtuvieron por los mismos procedimientos como Ejemplo 12 — Ejemplo 13 usando un cloruro de ácido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 10, o usando una amina correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 11. Ejemplo 13 (1) Ácido (4-cloro-3- ( (2 , 3 -dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.40 (n-hexano : acetato de etilo: ácido acético = 50:50:1) ; RMN ½: (CDC13) d 2.23, 2.43, 2.92, 3.29, 3.42, 3.70, 4.16, 4.27, 4.67, 6.69, 6.85, 7.02, 7.36, 7.94, 8.52. Ejemplo 13 (2) Ácido (4-cloro-3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN ¾: (CDCI3) d 2.38, 2.91, 3.24, 3.39, 3.72, 4.12, 4.24, 142 4.63, 6.69, 6.86, 7.05, 7.37, 7.74, 8.50. Ej emplo 13 (3) Ácido (4-cloro-3- ( (5-cloro-2 -fluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-1 , -benzoxazin-2 - il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol : cido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMSO-d6) d 2.84, 3.22, 3.39, 3.61, 4.41, 4.63, 6.59, 6.77, 7.16, 7.37, 7.48, 7.71, 7.84, 9.82, 12.42. Ejemplo 13 (4) Ácido (4-cloro~3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 ,4-dihidro- 2H-1, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.29 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN ¾: (DMS0-d6) d 2.18, 2.42, 2.85, 3.22, 3.38, 3.58, 4.22, 4.59, 6.58, 6.70, 6.78, 6.87, 7.12, 7.38, 7.41, 7.54, 9.61, 12.36. Ejemplo 13 (5) Ácido (4-cloro-3- ( (2-fluoro-5-metil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- ¦ dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) - acético Propiedad : cristal ; TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMSO-ds) d 2.18, 2.85, 3.21, 3.41, 3.60, 4.30, 4.61, 6.60, 6.76, 7.11, 7.47, 7.64, 7.81, 9.57. 143 Ejemplo 13 (ß) Ácido (4-cloro-3~ ( (2,5-difluoro-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil) arriino) -fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.44 (cloroformo:metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMS0-ds) d 2.84, 3.17, 3.38, 3.61, 4.38, 4.62, 6.60, 6.76, 7.15, 7.39, 7.48, 7.65, 7.74, 9.75, 12.42. Ejemplo 13 (7) Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético Propiedad: cristal ; TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMSO-dg) d 2.16, 2.22, 2.32, 2.85, 3.22, 3.40, 3.52, 4.21, 4.60, 6.59, 6.77, 6.99, 7.17, 7.30, 9.59, 12.28. Ejemplo 13 (8) Ácido (3- ( (2 ,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.55 (cloroformo :metanol : ácido acético =)9:1:0.1); RMN ¾: (DMS0-de) d 2.15, 2.26, 2.84, 3.22 3.40, 3.47, 4.21, 4.59, 6.59, 6.76, 6.93, 7.23, 7.44, 10.08, 12.29. 144 Ejemplo 13 (9) Ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) mino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.42 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RM ¾: (DMSO-de) d 2.16, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.52, 4.22 4.59, 6.59, 6.76, 6.95, 7.25, 7.56, 7.68, 10.15 12.30. E emplo 13 (10) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol : ácido acético= 9:1:0.1) ; RMN ¾: (DMSO-dg) d 2.24, 2.83, 3.16, 3.35, 3.53, 4.18, 4.56 6.59, 6.76, 6.96, 7.25, 7.55, 7.67, 10.25, 12.31. Ejemplo 13 (11) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.33 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMS0-ds) d 2.24, 2.83, 3.16, 3.36, 3.47 4.17 4.55 6.59, 6.75, 7.43, 10.17, 12.28. 145 Ejemplo 13 (12) Ácido (5- ( (2 , S-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -fluorofenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.55 (cloroformo :metanol : cido acético = 9:1:0.1); RMN ½: (DMS0-d6) d 2.23, 2.83, 3.16, 3.36, 3.58, 4.18, 4.55, 6.59, 6.75, 7.13, 7.56, 7.72, 10.29. Ejemplo 13 (13) Ácido (5- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) 2-metilfenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.36 (n-hexano-acetato de etilo: ácido acético = 50 :50 :1) ; RMN ¾: (DMSO-ds) d 2.17, 2.19, 2.35, 2.84, 3.21, 3.39, 3.52, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.90, 7.09, 7.28, 7.47, 7.56, 9.99. Ejemplo 13 (14) Ácido (5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) cético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.37 (n-hexano : acetato de etilo: cido acético=50 : 50 : 1) ; RMN ¾: (DMS0-d6) d 2.18, 2.36, 2.84, 3.21, 3.39, 3.57, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72 6.79, 6.91, 7.12, 7.30, 7.58, 7.71, 10.12. 146 Ej emplo 13 (15 ) Ácido (3 - ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4 -dihidro- 2H-1 , 4 -benzoxazin- 2 - i 1 ) metoxi ) benzoil ) amino ) fenil ) acético ¦Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.60 ( cloroformo : metanol = 9:1); RMN aH: (DMSO-ds) d 2.18, 2.36, 2.84, 3.21, 3.39, 3.51, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72 6.79, 6.94, 7.24, 7.29, 7.57, 7.66. 10.08. Ejemplo 13 (16) Ácido (5 - ( (2 , 3 -dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3, 4-dihidro- 2H-1 , 4 -benzoxazin- 2 -il ) metoxi ) benzoil ) amino) - 2 - fluorofenil) acético Propiedad: cristal; TLC : Rf 0.41 (cloroformo : metanol : ácido acético = 9:1:0.1) ; RMN XH: (DMSO-ds) d 2.16, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.59, 4.21, 4.59, 6.59, 6.76, 6.94, 7.13, 7.25, 7.57, 7.73 , 10.20, 12.46. Ejemplo 13 (17) Ácido (5- ( (2 , 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro- 2H-1 , 4 -benzoxazi - 2-il)metoxi)benzoil) amino ) - 2 -metilfenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.50 (cloroformo : metanol : ácido acético = 147 9:1:0.1) ; RMN a?: (DMSO-d6) d 2.15, 2.18, 2.26, 2.84, 3.21, 3.40, 3.52, 4.21, 4.59, 6.59, 6.77, 6.93, 7.09, 7.23, 7.47, 7.57, 10.06. Ej emplo 13 (18 ) Ácido (5- ( (2 , 6~dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 ,4-dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazin- 2 ~ il ) metoxi ) benzoil ) amino ) - 2 -metilfenil ) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN XH: (DMS0-ds) d 2.18, 2.23, 2.83, 3.16, 3.36, 3.52, 4.17, 4.55, 6.59, 6.76, 7.09, 7.46, 7.56, 10.14. Ejemplo 13 (19) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l, -benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético Propiedad : cristal ; TLC: Rf 0.46 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ½: (DMS0-d6) d 2.24, 2.32, 2.84, 3.16, 3.36, 3.52, 4.18, 4.56, 6.59, 6.76, 7.02, 7.17, 7.28, 9.71. Ejemplo 13 (20) Ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMS0-ds) d 2.28, 2.83, 3.16, 3.36, 3.56, 4.18, 4.56, 148 6.59, 6.76, 7.14, 7.54, 10.02. Ejemplo 13 (21) Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético Propiedad: cristal; TLC: f 0.47 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN ¾: (DMSO-dg) d 2.17, 2.38, 2.84, 3.21, 3.39, 3.56, 4.23, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.09, 7.18, 7.35, 7.54, 9.81.
Ejemplo 13 (22) Ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.62 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN ¾: (DMSO-dg) d 2.18, 2.21, 2.40, 2.84, 3.21, 3.39, 3.51, 4.23, 4.59, 6.60, 6.72, 6.79, 6.91, 7.01, 7.16, 7.25, 7.35, 9.55. Ejemplo 13 (23) Ácido (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.47 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN ¾: (DMS0-d6) d 2.17, 2.26, 2.35, 2.84, 3.21, 3.39, 3.46, 3.23, 4.59, 6.61, 6.76, 6.91, 7.28, 7.43, 10.00 149 Ejemplo 13 (24) Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-1 , 4~benzoxazin-2- ilmetoxi) -2 , 6-dimetil) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad : cristal ; TLC: Rf 0.46 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN ¾: (CDC13) d 2.39, 3.73, 4.21, 4.40, 4.57, 6.66, 6.88, 7.06, 7.37, 7.73, 8.51.
Ejemplo 13 (25) Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 3 -dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-di idro- 2H-1 , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.46 (cloroformo :metanol : ácido acético = 9:1:0.1); RMN ¾: (DMS0-d6) d 2.16, 2.26, 2.84, 3.22, 3.40, 3.67, 4.22, 4.59, 6.59, 6.76, 6.95, 7.26, 7.37, 7.61, 7.80, 10.29, 12.46.
Ejemplo 13 (26) Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-' 2H-1, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.39 (n-hexano : acetato de etilo: ácido acético = 66:33 :1) ; RMN XH: (DMSO-dg) d 2.23, 2.83, 3.16, 3.36, 3.67, 4.18, 4.55, 6.59, 6.75, 7.38, 7.60, 7.79, 10.39. 150 Ejemplo 13 (27) Ácido (2-cloro-5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro- 2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.42 (n-hexano : acetato de etilo: cido acético 66:33 :1) ; RMN ¾: (DMS0-d6) d 2.18, 2.36, 2.84, 3.21, 3.39, 3,66, 4.24, 4.59, 6.59, 6.72, 6.79, 6.92, 7.31, 7.37, 7.61, 7.79, 10.21.
Ejemplo 13 (28) Ácido (4-cloro-3 ( (4- ( (3R) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3- ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) acético ¦Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.39 (cloroformo :metanol = 9:1: RMN XE: (CDC13) d 2.38, 3.72, 3.92 4.02, 4.16, 4.51, 4.71, 6.63, 6.84, 6.89, 7.05, 7.18, 7.30, 7.37, 7.73, 8.51.
Ejemplo 13 (29) Ácido (4-cloro-3 ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (3R) -5-metil-2 , 3 -dihidro-1- benzofuran-3 -il) metil) benzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.39 (cloroformo : metanol = 9:1)); RMN XH: (CDC13) d 2.30, 2.38, 3.73, 3.88, 3.99, 4.16, 4.50, 4.69, 6.63, 6.73, 6.98, 7.05, 7.9, 7.37, 7.73, 8.52. 151 Ejemplo 13 (30) Ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2S) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran~2- ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) acético Propiedad: cristal ; TLC: Rf 0.40 (cloroformo :metanol : = 9:1); RM ½: (CDC13) d 2.38, 3.13, 3.40, 3.73, 4.10, 4.22, 5.15, ¦6.65, 6.85, 7.05, 7.17, 7.37, 7.73, 8.51.
Ejemplo 13 (31) Ácido (3- ( (4- (1, 3 -benzodiaxol-2-ilmetoxi) -2 , 6- dimetilbenzoil) amino) -4-clorofenil) cético Propiedad: cristal; TLC: Rf 0.39 (cloroformo :metanol = 9:1.); RMN ¾: (CDCI3) d 2.38, 3.72, 4.27, 6.44, 6.66 6.85, 7.05, 7.37, 7.73, 8.50.
Ejemplo 14 2 (4-cloro-3-nitrofenil)propanoato de metilo Bajo atmósfera de argón, a una solución (14 mL) de (4-cloro-3-nitrofenil) acetato (300 mg) en tetrahidrofurano, se adicionaron gota a gota a -78 °C yoduro de metilo (0.26 mL) , solución de ?,?-diisopropil-amidociclohexano de litio (1.5M, 2.32 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas con aumento de temperatura a temperatura ambiente. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con 152 acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico diluido, agua y solución saturada de salmuera, y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto (245 mg) de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo óptimo al remover el solvente por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : cetato de etilo = 5:1) . TLC: RF 0.37 (n. hexano : acetato de etilo = 4.1).
Ejemplo 15 2- (4-cloro-3-nitrofenil) -2-metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón, a una solución (5 mL) del compuesto preparado en el Ejemplo 14 en tetrahidrofurano, se adicionaron gota a gota a -78°C yoduro de metilo (0.01 mL) y solución · de ?,?-diisopropil-amidociclohexano de litio (1.5 M, 0.83 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas con aumento de temperatura a temperatura ambiente . Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico diluido, agua, y solución saturada de salmuera, y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto (118 mg) de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano :acetato de etilo = 8:1) . 153 TLC: Rf 0.42 (n-hexano : acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 16 2- (3-amina-4-clorofenil) -2-metilpropanoato de metilo El compuesto (116 mg) preparado en el Ejemplo 15 se disolvió a un solvente mezclado de acetato (2.5 mL) y agua (0.5 mL) . Se adicionaron limaduras de hierro (133 mg) a la mezcla de reacción que se calentó hasta 80°C, que se agitó durante 30 minutos. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución de carbonato ácido de sodio saturada, agua y solución saturada de salmuera, y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto (102 mg) de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el solvente . TLC :Rf 0.26 (n-hexano : acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 17 Cloruro de 2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoilo Bajo atmósfera de argón, se adicionaron cloruro de oxalilo (0.3 mL) y ?,?-diraetilformamida (1 gota) a una solución 4.5 mL) de ácido 2-cloro- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoico (4.88 mg; el compuesto producido por los mismos procedimientos como una 154 serie de Ejemplo 8 -> Ejemplo 9 —> Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2-clorobenzoato de metilo en lugar del compuesto producido del Ejemplo 3) en 1, 2 -dimetoxietano, que se agitó durante 1 hora a 40°C. El compuesto del titulo se obtuvo al concentrar la mezcla de reacción.
E emplo 18 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoato de metilo Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 17 en diclorometano (1.8 mL) se adicionó gota a gota a una solución del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 16 en diclorometano (1.8 mL) . Se adicionó piridina (0.057 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción disuelta en agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico diluido, solución saturada de carbonato ácido de sodio, y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (164 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4.1). TLC: Rf 0.41 (n-hexano : acetato de etilo = 2.1). 155 Ejemplo 19 Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro~2H- l,4-benzoxazin-2-ll)metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-¦ metilpropanoico A una mezcla del compuesto (162 mg) preparado en el Ejemplo 18, tetrahidrofurano (1.5 mL) , y metanol (1.5 mL) , se adicionó solución de hidróxido de sodio (0.6 mL) . La mezcla se agitó durante 4 horas a 50°C. Además, se adicionó a esto solución de hidróxido de sodio 2N (0.6 mL) , que se agitó durante 3 horas a 50°C. La mezcla de reacción se neutralizó al adicionar ácido clorhídrico 2N (0.6 mL) y se extrajo con acetato de etilo después de adicionar agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (124 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno : acetato de 156 etilo = 4:1) . Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0.26 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1); RM aH (CDC13) d 1.64, 2.91, 3.25, 3.38, 4.18, 4.27, 4.66, 6.71, 6.87, 6.96, 7.04, 7.11, 7.36, 7.88, 8.71.
Ejemplo 20 (4-cloro-3 -nitrofenil) ( (trimetilsilil) oxi) acetonitrilo A una mezcla de 4-cloro-3 -nitrobenzaldehido (3.71 9) yoduro de zinc (128 mg) y diclorometano (50 mL) , trimetilsililcianuro (2.9 mL) se adicionó a temperatura enfriada con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se adicionó ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del titulo (5.95 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el solvente. TLC: Rf 0.55 (n-hexano : acetato de etilo = 4:1) .
¦ Ejemplo 21 Ácido (4-cloro-3-nitrofenil) (hidroxi) acético Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (30 mL) a una solución del compuesto (5.95 g) preparado en el Ejemplo 20 en acetato (30 mL) , que se agitó durante la noche a 90 °C. 157 La mezcla de reacción se remojó en hielo y después de que se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. EL compuesto (4.48 g) que tiene ¦ los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el solvente . TLC: Rf 0.14 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 22 (4-Cloro-3-nitrofenil) (hidroxi) acetato de etilo Se adicionó ácido P-toluenosulfónico (3.67 mg) a una solución (50 mL) del compuesto (4.48 g) preparado en el Ejemplo 21 en etanol, que se agitó durante 4 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo en acetato de etilo después de adicionar agua. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (4.83 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el solvente . TLC: Rf 0.37 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1). Ejemplo 23 etil (4-cloro-3-nitrofenil (oxo) acetato A una solución (10 mL) del compuesto (1.59 g) preparado en el Ejemplo 22 en ácido acético, se adicionó solución de hipoclorito de sodio al 10 % (6.78 g) a 158 temperatura enfriada con hielo, y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se adicionaron acetato (10 mL) y solución de hipoclorito de sodio al 10 % (6.78 g) a la mezcla de reacción, y se adicionó acetato adicional (10 mL) y solución de hipoclorito de sodio al 10 % (6.78 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas . Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (414 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía el gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4:1). TLC: Rf 0.59 (n~hexano : acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 24 (4-Cloro-3-nitrofenil) difluoro) acetato de etilo Bajo atmósfera de argón, se adicionó dietilaminosulfatrifluoruro (DAST) (311 mg) a una solución (5 mL) del compuesto (414 mg) preparada en el Ejemplo 23 en diclorometano a temperatura enfriada con hielo, que se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente luego durante 2 horas a 45°C. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución saturada de carbonato ácido de 159 sodio, agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (278 mg) que tiene los siguientes datos físicos, se obtuvo al purificar por (n-hexano : acetato de etilo = 9:7) . TLC: Rf 0.57 (n-hexano : acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 25 (3-Amino-4-cloro) (difluoro) acetato de etilo El compuesto (253 mg) preparado en el Ejemplo 24 se disolvió al solvente mezclado de acetato (3 mL) y agua (0.3 mL) . Se adicionaron limaduras de hierro (253 mg) a la mezcla de reacción a 80°C, que se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enjuagó en hielo y se extrajo con solvente mezclado (1:1) ' de n-hexano y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (194 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover solvente. TLC: Rf 0.48 (n-hexano : cetato de etilo = 4:1). Ejemplo 26 (4-Cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4- benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) (difluoro) acetato ' de etilo Bajo atmósfera de argón, a una mezcla del compuesto (180 mg) preparado en el Ejemplo 25, piridina (0.5 mL) , y 160 dielorómetario (1 mL) , se adicionó gota a gota a temperatura enfriada con hielo una solución (4 mL) del compuesto (303 mg) preparado en el Ejemplo 17 en diclorometano, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (207 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar un residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4.1 -> 3:1) . TLC: Rf 0.55 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1) .
Ejemplo 27 (4-Cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) (difluoro) acetato A una mezcla del compuesto (207 mg) preparado en el Ejemplo 26, etanol (4 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) , se adicionó una solución de hidróxido de sodio (1 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. 161 Después de que se neutraliza al adicionar ácido clorhídrico 1N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido al remover el solvente se purificó por cromatografí en columna de gel de sílice (n-hexano -. acetato de etilo = 2.1 -» cloruro de metileno : metanol = 9:1) . El compuesto (135 mg) de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al lavar el sólido obtenido por éter ter-butílico de metilo. Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0.50 (diclorometano :metanol : aqua = 80:20:1); RM ¾: (DMS0-ds) d 2.84, 3.17, 3.37, 4.28, 4.57, 6.59, 6.76, 7.09, 7.21, 7.40, 7.58, 7.80, 10.12. Ejemplo 28 (Acetiloxi) (4-cloro-3 -nitrofenil) acetato de etilo A una solución (6 mL) del compuesto (1.46 g) preparado en el E emplo 22 en piridina, se adicionó anhídrido acético (2 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El compuesto del título (135 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al concentrar la mezcla de reacción y volver azeotropo en tolueno. TLC: Rf 0.56 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1) . 162 Ejemplo 29 (Acetiloxi) (3 -amino-4-clorofenil) acetato de etilo El compuesto (1.94 mg) preparado en el Ejemplo 28 se disolvió a un solvente mezclado de acetato (10 raL y agua (1 mi) . Se adicionaron limaduras de hierro (1.57 mg) a la mezcla de reacción a 80°C, que se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enjuagó en hielo y se extrajo con un solvente mezclado (1:1) de n-hexano y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (1.53 g) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el solvente. TLC: Rf 0.47 (n-hexano : acetato = 4:1).
Ejemplo 30 (Acetiloxi) (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) - 4 -metil - 3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzoxazin- 2 -il ) metoxi ) benzoil) amino) fenil) -acetato de etilo Bajo atmósfera de argón, a una mezcla del compuesto (196 mg) preparado en el Ejemplo 29, piridina (0.5 mL) , y diclorometano (1 mL) , se adicionó gota a gota a temperatura enfriada con hielo una solución (4 mL) del compuesto (303 mg) preparado 163 en el Ejemplo 17 en diclorometano , y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (-207 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4:1 ->¦ 2: 1) . TLC: Rf 0.39 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1) .
Ejemplo 31 (4 -cloro- 3 ( (2 -cloro-4 (((2S)-4-metil-3, 4 -dihidro-2H-1 , 4 -benzoxazin- 2 -il ) metoxi ) benzoi 1 ) amino) fenil ) (hidroxi ) acetato de etilo A una solución en la cual el compuesto (207 mg) preparado en el Ejemplo 30 se disolvió a un solvente mezclado de etanol y tetrahidrofurano (6 mL y 2:1), se adicionó carbonato de potasio (138 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 50°C. Se adicionó agua a la mezcla de reacción enfriada, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se 164 lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (169 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al remover el solvente . TLC: Rf 0.38 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1). Ej emplo 32 (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l/ 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) (oxo) acetato de etilo Bajo una atmósfera de argón, una mezcla del compuesto (159 mg) preparada en el Ejemplo 31, diisopropiletilamina (0.30 mL) , y metilsulf xido (2 mL) y acetato de etilo (4 mL) , se adicionó complejo de trióxido de azufre-piridina (139 mg) a temperatura enfriada con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmura y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título (104 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 3:1 —> 2:1). 165 Ejemplo 33 Ácido (4-cloro-3 ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil) -3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) (oxo) -acético A una mezcla del compuesto (104 mg) preparado en el ejemplo 32, etanol (2 mL) y tet ahidrof rano (2 mL) se adicionó solución de hidróxido de sodio 1N (0.5 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que se neutraliza al adicionar ácido clorhídrico 1N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de salmuera y se secó por sulfato de magnesio anhidro. El compuesto (37 mg) de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo al purificar el residuo obtenido al remover el solvente por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2.1 — cloruro de metileno: metanol = 9:1). Propiedad: amorfo; 166 TLC: Rf 0.45 (diclorometano : metanol : agua = 80:20:1); RM aH : (DMSO-ds) d 2.84, 3.17, 3.37, 4.30, 4.58, 6.60, 6.76, 7.09, 7.21, 7.67, 8.10, 10.19. Ejemplo 34 Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2 , S-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico Por los mismos procedimientos como las series del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19 usando el compuesto (121 mg) preparado en el Ejemplo 16 y 2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoilcloruro (211 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplos 8 —» Ejemplo 9 -» Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2 , 6-dimetilbenzoato de metilo), se obtuvo el compuesto del título (132 mg) que tiene los siguientes datos físicos. Propiedad: cristal; TLC :Rf 0.17 (hexano : acetato de etilo = 2.1); RMN ¾: (DMSO-ds) d 1.47, 2.32, 2.84, 3.16, 3.36, 4.18, 4.55, 6.59, 6.75, 7.24, 7.48, 7.55, 9.94. 167 Ejemplo 3 (1) Ácido 2- (4-cloro-3- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) enzoil) amino) fenil) -2-metilpropanoico Por los mismos procedimientos como una serie del Ejemplo 18 y el Ejemplo 19 usando el compuesto (139 mg) preparado en el Ejemplo 16 y 2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , -dihidro-2H-l/ 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoilcloruro (211 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 -» Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2 , 5-dimetilbenzoato) , se obtuvo el compuesto del título (211 mg) que tiene los siguientes datos físicos. Propiedad : amorfo; TLC Rf 0.18 (hexano: acetato de etilo = 2.1); RM ¾: (DMS0-d6) d 1.47, 2.18, 2.42, 2.84, 3.21, 3.39, 4.24, 4.60, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.22, 7.41, 7.47, 7.57, 9.69 Ejemplo 35 2- (3 ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) -2-metilpropanoico Por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 18 y Ejemplo 19 usando 2- (3-amino~4-metilfenil) -2-metilpropanoato (132 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como Ejemplo 16) y 2 , 5-dimetil-4-( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2- 168 il) metoxi) benzoilcloru.ro (210 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 8 — Ejemplo 9 —> Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2 , 5-dimetilbenzoato de metilo) , el compuesto del titulo (202 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo. Propiedad: cristal ,- TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : acetato de etilo = 9:1:0.1; RMN ¾: (DMS0-d6) d 1.45, 2.18, 2.20, 2.40, 2.84, 3.21, 3.39, 4.23, 4.59, 6.60, 6.75, 6.91, 7.10, 7.19, 7.32, 7.37, 9.56, 12.29. ¦ Ejemplo 36 2- (4-cloro-3-nitrofenil) ciclopropanoato Una solución de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) acetato de metilo (2.0 g) y dibromoetano (3.8 mL) en N-metil-2- pirrolidina (58 mL) , se adicionó idruro de sodio (766 mg) a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 1 hora a 40 °C, y luego durante 1 hora a 60°C. Adicionalmente, se adicionó a esto hidruro de sodio (766 mg) , y se agitó durante 20 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico 1N a la solución de reacción a la temperatura enfriada con hielo, que se extrajo con hexano- acetato de etilo (1:1). El extracto se secó por sulfato de magnesio anhidro después de que se lava con solución saturada de salmuera. Se obtuvo el compuesto del título (762 mg) que tienen los siguientes datos físicos al filtrar, concentrar y 169 purificar por cromatografía en columna de gel de sílice (n- exano : ace to de etilo = 6:1) . TLC: Rf 0.62 (n-hexano : acetato de etilo =2.1). Ejemplo 37 2 - (4-cloro-3 -aminofenil) ciclopropanoato de metilo El compuesto del título (769 mg) que tiene los siguientes datos físicos se obtuvo por los mismos procedimientos como en el Ejemplo 16 usando el compuesto (899 mg) preparado en el Ejemplo 36. TLC: Rf 0.58 (n-hexano : acetato de etilo = 2:1) Ejemplo 38 Ácido 1- (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) - -metil-3 , 4-dihidro-2H~l , 4-benzoxazin-2 -il)metoxi) benzoil) amino) fenil) ciclopropanocarboxílico Por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 18 y Ejemplo 19 usando el compuesto (138 mg) preparado en el Ejemplo 37 y 2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoilcloruro (211 170 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 8 - Ejemplo 9 —> Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2 , 6-dimetilbezoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título (79 mg) que tiene los siguientes datos físicos . Propiedad: cristal ; TLC: Rf 0.59 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN ¾: (DMS0-d6) d 1.13, 1.47, 2.32, 2.84, 3.16, 3.36, 4.18, 4.56, 6.59, 6.76, 7.21, 7.43, 7.54, 9.93. Ejemplo 38(1) Ácido 1- (4~cloro-3- ( (2 , 5-dimetil) -4- ( ( (2S) ~4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -ciclopropanocarboxílico Por los mismos procedimientos como una serie de reacciones de Ejemplo 18 y Ejemplo 19 usando el compuesto (138 mg) preparado en el Ejemplo 37 y cloruro de 2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoilo (211 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 - Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2 , 5-dimetilbenzoato de metilo) , como el compuesto del título (79 mg) que tienen los siguientes datos físicos. Propiedad : amorfo; TLC: Rf 0.59 (cloroformo :metanol=9 : 1) ; RMN ¾: (DMSO-ds) d 1.13, 1.46, 2.18, 2.42, 2.84, 3.21, 3.39, 171 4.24, 4.60, 6.59, 6.72, 6.79, 6.91, 7.20, 7.42, 7.56, 9.67.
Ejemplo 38 (2) Ácido 1- (4-cloro-3- ( (2-etil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil) amino) fenil) ciclopropanocarboxílico Por los mismos procedimientos como una serie de reacciones de Ejemplo 18 y Ejemplo 19 usando el compuesto (207 mg) preparado en el Ejemplo 37 y 2-etil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoilcloruro (211 mg) (el compuesto preparado por los mismos procedimientos como una serie de Ejemplo 8 — Ejemplo 9 —»¦ Ejemplo 10 usando 4-hidroxi-2 , 5-dimetilbenzoato de metilo) , como el compuesto del titulo (330 mg) que tienen los siguientes datos físicos se obtuvo. Propiedad: amorfo; TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol=9 : 1) ; RMN aH: (DMS0-d6) d 1.27, 1.34, 1.71, 2.93, 2.93, 3.28, 3.42, 4.17, 4.29, 4.67, 6.73, 6.86, 7.10, 7.34, 7.49, 7.94, 8.56.
Ejemplo 39 Unión a Ligando Usando Células que Expresan el Receptor DP Prostanoide Células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor DP humano se cultivaron y de conformidad conun método común, se preparó la fracción de membrana. La fracción de membrana (50 µL) (contenido de proteína 42.65 ^9) 100 µL de un amortiguador de ensayo (25 mmol/L de HEPES- 172 NaOH que contiene 1 mmol/EDTA, 5 mmol/L de Mg2+ y 10 mmol/L de Mn2+ pH7.4), 1 µ?? de un vehículo (sulfóxido de dimetilo; DMSO) o el compuesto de la presente invención (concentración final de DMSO: 0.5 %) y 50 µ].. de 10 nmol/L de [3H] -PGD2 (concentración final: 2.5 mmol/L) se adicionaron a un tubo de polietileno, y se incubó a una mezcla de incubación a temperatura ambiente. En un grupo de unión no específica, se adicionó 2 mmol/L de PGD2 en lugar del vehículo (concentración final de PGD2 : 10 µp???/L) . Veinte minutos más tarde, 1 mL de amortiguador de lavado enfriado con hielo (amortiguador Tris HC1 /10 mmol/L que contiene 0.01 % de albúmina de suero bovino (BSA) y 100 mmol/L de NaCl ; pH 7.4) se adicionó al tubo para terminar la reacción. Inmediatamente, a la fracción de membrana se recolectó en un filtro de fibra de vidrio (GF/B) por filtración bajo presión reducida. La fracción de membrana en el filtro de fibra de vidrio se lavó una vez con aproximadamente 2 mL de amortiguador de lavado y el filtro de fibra de vidrio se secó. El filtro de fibra de vidrio seco se colocó en un frasco de vidrio, se adicionó un cóctel líquido de escintilación al mismo y se midió la radioactividad por un contador de escintilación líquida. Una unión no específica de [3H] -PGD2 al receptor DP se calculó al sustraer la radioactividad en el grupo de unión no específica de aquellos en los grupos diferentes en el grupo de unión no específica. Se calculó una división por el compuesto de la presente invención en base a la unión especifica de [3H] -PGD2 en el vehículo y los grupos de la presente invención. El valor i (constante de disociación del compuesto de la presente invención) se calculó de conformidad conla siguiente fórmula usando el valor IC50 estimado (concentración del compuesto de la presente invención requerida para inhibir la unión específica en el grupo de vehículo por 50 %) . K i=IC50/ (1+ ( [L] */Kd) ) [L]*: Concentración [3H] -PGD2 (2.5 nmol/L) Kd: Constante de disociación de [3H] -PGD2 El valor Kd de [3H] -PGD2 se estimó de un análisis de regresión no lineal después de calcular las uniones específicas de [3H] -PGD2 en la adición de varias concentraciones de [3H] -PGD2 de acuerdo con el método mencionado anteriormente . De los resultados de la medición anterior, se encontró que los compuestos de la presente invención se unen fuertemente al receptor DP a valores de Ki de no más de 10 µ????/L. Ejemplo 40 Medición de Actividad antagónica contra el receptor DP usando células que expresan el receptor DP prostanoide Células CHO que expresan de forma estable el receptor DP humano se construyeron, se sembraron en una placa 174 de cultivo de 24 cavidades a una densidad celular de 1 x 105 células/cavidad y se incubaron a 37°C durante 2 días en C02 al 5 %. Cada cavidad se lavó con 500 µ?? de MEM (medio esencial mínimo) y las células se incubaron a 37°C durante 10 minutos después de adicionar 500 µ?^ de MEM que contienen 2 µt???/?. de diclofenaco. Después de la remoción por el sobrenadante por aspiración, 450 µ?? de un MEM que contiene 1 mmol/L de 3-isobutil-l-metilxantina, 2 µp???/L de diclofenaco y 1 % dé BSA (medio de ensayo) se adicionó, se eluyó por incubación a 37°C durante 10 minutos. La reacción se inició por adición de 50 µ? de un medio de ensayo que contiene PGD2 y vehículo o un medio de ensayo que contiene PGD2 y el compuesto de la presente invención (concentración final de PGD2 : 10nmol/L) seguido por incubación a 37°C. Diez minutos después, se adicionaron 500 µ?a de ácido tricloroacético enfriado con hielo (TCA, 10 % p/b) para terminar la reacción. Después de la congelación (-80°C) y la descongelación de la mezcla de reacción una vez, las células se desprendieron de la misma usando un raspador celular seguido por centrifugación a 13,000 rpm durante 3 minutos. El sobrenadante resultante se recolectó y se determinó la concentración de cAMP en el sobrenadante por un radioinmunoensayo usando un equipo de ensayo de cAMP (fabricado para Amersham) . De esta manera, se adicionó un amortiguador del equipo de ensayo [125] cAMP a una alícuota de 175 125 µ?? de sobrenadante preparado anteriormente al volumen de 500 µ?? y la solución resultante se mezcló con 1 mL de 0.5 mol/L de tri-n-octolamina en cloroformo. Después de la extracción de TCA en una capa de cloroformo, en una cantidad de cAMP en una capa acuosa se cuantificó de acuerdo al procedimiento mencionado en el equipo de ensayo de [125]cAMP. La potencia de la actividad antagónica del compuesto de la presente invención para el receptor DP se expresó y se calculó como valor de IC50 (una concentración del compuesto de la presente invención que es necesaria para suprimir la producción de cAMP en la ausencia del compuesto de la presente invención por 50 %) del porcentaje inhibitorio a la producción de cAMP a 10mmol/L, en donde PGD2 produjo una producción sub-máxima de cAMP . En los resultados de medición mencionados anteriormente, se encontró que los compuestos de la presente invención antagonizaron fuertemente al receptor DP a los valores de IC50 de no más de ??µp???/L.
Ejemplo 1 de Formulación Los siguientes componentes se mezclaron en un método convencional y se trituraron para obtener 10,000 tabletas cada una que contiene 10 mg de ingrediente activo. 176 Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) -benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético 100 g Carboximetilcelulosa cálcica (desintegrador) 20 g Estearato de magnesio (Lubricante) 10 g Celulosa microcristalina 870 g Ejemplo 2 de Formulación Los siguientes componentes se mezclaron en un método convencional, en el cual la mezcla se filtró con un filtro de remoción de polvo y se colocó a 5 mi en ampolletas . Las ampolletas se estabilizaron con calor por autoclave para obtener de este modo 10,000 ampolletas que cada una contiene 20 mg del ingrediente activo. Ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-fluorofenil) acético 200 g Manitol 20 g Agua destilada 50 L Aplicabilidad Industrial Puesto que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) se unen y antagonizan los 177 ¦ receptores DP, se considera que los compuestos son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores DP tal como enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia por alimentos, etc.), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación de células cebadas sistémicas, choque por anafilaxis, broncoconstriccion, urticaria, eccema, espinillas, aspergillosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipo nasal, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofilico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas por picazón (tal como dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis por contacto) , enfermedades (por ejemplo, cataratas, desprendimiento retinal, inflamación, infección, trastornos de sueño, etc.) , que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento acompañado por picazón (rascadura, apaleo, etc.), inflamación, enfermedades crónicas obstructivas pulmonares, lesión por reperfusión isquémica, accidentes cerebrovascular, enfermedad autoinmunitaria, trastorno traumático del cerebro, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y síndrome de intestino irritable, Adicionalmente, los compuestos se considera que se relacionan a sueño y agregación de plaquetas y que son útiles para estas enfermedades . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

179 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (1) caracterizado porque R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-4 alquilo, (3) C2-4 alquenilo, o (4) bencilo; E representa -CO-, -S02-, o -CH2-, R2 representa (1) átomo de halógeno, (2) Cl-6 alquilo, (3) Cl-6 alcoxi, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) — RSR7, u (11) Cl-4 alquilo sustituido con -0R8, (12) Cl-6 alquilo oxidado, (13) -SOsR11, (14) -SOR11, o (15) -SR11 o dos sustituyentes R2 para el átomo de carbono adyacente se toman conjuntamente para representar (1) C2-5 alquileno que puede estar sustituido por un sustituyente en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de 180 oxígeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre que se puede oxidar, o (2) C2-5 alquenileno que puede estar sustituido por un sustituyente, en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre; R3 representa (1) un átomo de halógeno, (2) Cl-6 alquilo, (3) Cl-6 alcoxi, (4) hidroxilo, (5) trihalometilo, (6) ciano, (7) fenilo, (8) piridilo, (9) nitro, (10) -NR6R7 o (11) Cl-4 alquilo sustituido con -0R8, (12) Cl-6 alquilo oxidado, (13) -SO2R11, (14) -SOR11, o (15) -SR11, Rs y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o Cl-4 alquilo; R8 representa Cl-4 alquilo, fenilo o piridilo; R4 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-6-alquilo, (3) bencilo o (4) Cl-6 alquilo oxidado; R5 representa (1) Cl-6 alquilo, (2) Cl-10 alcoxi, (3) Cl-6 alquilo sustituido con Cl-6 alcoxi, (4) un átomo de halógeno, (5) hidroxilo, (6) trihalometilo, (7) nitro, (8) -NR9R10, (9) fenilo, (10) fenoxi, (11) oxo, (12) C2-6 acilo, (13) ciano o (14) -S02R1:L, (15) -SOR11, (16) -SR11, (12) Cl-6 alquilo oxidado; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o Cl-4 alquilo; y R11 representa Cl-6 alquilo o fenilo que puede estar sustituido; 181 en donde Re a R11 en R2 o R5 pueden ser los mismos o cada uno independientemente diferente; representa un anillo carboxilico, monoclclico o bicíclico, de C5-12 o un heterociclo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 miembros; G representa (1) Cl-6 alquileno que tiene de 0 a 2 hetero tomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, (2) C2-6 alquenileno que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, o (3) C2-6 alquinileno que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre; representa un anillo carbociclico, monocíclico o bicíclico, de C5-12 o un heterociclo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 miembros; m representa 0 o un número entero de 1 a 4, n representa 0 o un número entero de 1 a 4, e i representa 0 o un número entero de 1 a 11, en donde R2 puedes ser los mismos o diferentes cuando m es 2 o más, R3 pueden ser los mismos o diferentes cuando n es 2 o más, y Rs pueden ser los mismos o diferentes cuando i es 2 o más; y 182 R y R cada uno representa independientemente (1) Cl-4 alquilo que puede estar oxidado, (2) un átomo de halógeno, (3) trihalometilo, (4) hidroxilo que puede estar protegido, (5) amino que puede estar protegido, (6) fenilo 5 que puede estar sustituido, (7) piridilo que puede estar sustituido, u (8) un átomo de hidrógeno, o R12 y R13 se toma conjuntamente para representar (1) oxo, (2) C2-5 alquileno que puede estar sustituido por un sustituyente, en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo 0 de oxígeno, un átomo de hidrógeno, o un átomo de azufre; o (3) C2-5 alquilideno que puede estar sustituido, y en donde cuando R12 y R13 representan cada uno . simultáneamente un átomo de hidrógeno, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (I) representa un 5 compuesto seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos (1) - (32) ; (1) ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4- dihidro-2H-l, -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- fluorofenil) acético, 0 (2) ácido (4-cloro~3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4- metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) acético, (3) ácido (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4- metil-3 , 4-dihidro-2H~l , 4-benzoxazín-2 -il) metoxi) benzoil) -^ amino) fenil) acético, 183 (4) ácido (4-cloro-3- ( (5-cloro-2-fluoro-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro~2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (5) ácido (4-cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , -benzoxazin-2-il) metoxi) enzoil) -amino) fenil) acético, (6) ácido (4-cloro-3- ( (2-fluoro-5-metil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4 -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il ) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (7) ácido (4-cloro-3- ( (2 , 5-difluoro-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (8) ácido (3- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4-metilfenil) acético, (9) ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (10) ácido (3- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) -amino) fenil) acético, (11) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxí) benzoil) -amino) fenil) -acético, (12) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 184 dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) acético, (13) ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (14) ácido (5- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, (15) ácido (5- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (16) ácido (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) fenil) -acético, (17) ácido (5- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-fluorofenil) acético, (18) ácido (5- ( (2,3-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, (19) ácido (5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -2-metilfenil) acético, (20) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4~benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- 185 metilfenil) acético, (21) ácido (3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4 dihidro-2H-l, -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- fluorofenil) acético, (22) ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 • dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- fluorofenil) acético, (23) ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- fluorofenil) acético, (24) ácido (3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4 dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5- metilfenil) acético, (25) ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2R) -2 , 3-dihidro-l, 4 benzodixin-2-ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) - fenil) acético, (26) ácido (2-cloro-5- ( (2, 3-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2 -il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) acético, (27) ácido (2-cloro-5- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) acético, (28) ácido (2-cloro-5- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) acético, 186 (29) ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (3R) -2,3-dihidro-l-benzofuran-3 -ilmetoxi) -2 , 6-dimetilbenzoil) amino) -fenil) -acético, (30) ácido (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (3R) -5-metil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-3-il) metoxi) enzoil) amino) -fenil) acético, (31) ácido (4-cloro-3- ( (4- ( (2S) -2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-2-ilmetoxi) -2, 6-dimetilbenzoil) amino) fenil) -acético y (32) ácido (3- ( (4- (1, 3-benzodioxol-2 -ilmetoxi) -2, 6-dimetilbenzoil) amino) -4-clorofenil) acético, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en donde representa un anillo carbocíclico saturado de C5-6, o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno, y/o un átomo de azufre; representa un anillo carbocíclico saturado de C5-6, o un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que 187 contiene uno o dos átomos de nitrógeno, uno o dos átomos de oxígeno, y/o un átomo de azufre; representa un enlace individual o un doble enlace; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque -€©v— es un grupo seleccionado de dihidrobenzooxazin-2-ilo, benzodioxan-2-ilo, benzoxatian-2 -ilo, dihidrobenzofuran-2-ilo, dihidrobenzofuran-3 -ilo, benzodioxol-2-ilo, indolin-2-ilo, e indolin-3 -ilo . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es un número entero de 2 a 4. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define en la reivindicación 1. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque 188 en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define en la reivindicación 1. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 representan cada uno independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) Cl-6 alquilo, (3) Cl-6 alcoxi o (4) trihalometilo . 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R12 y R13 representan cada uno independientemente (1) Cl-4 alquilo, (2) un átomo de halógeno, (3) hidroxilo que puede estar protegido, o (4) un átomo de hidrógeno, o R12 y R13 se toma conjuntamente para representar (1) oxo o (2) C2-5 alquileno que puede estar sustituido por un sustituyente, en donde un átomo de carbono del mismo se puede reemplazar con un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre . 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona de: (1) ácido 2- (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3,4-di idro-2H-1 , 4-benzoxazin-2-il) metoxi)benzoil) -amino) fenil) -2-metilpropanoico, (2) ácido (4-cloro-3- ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2~il) metoxi) benzoil} amino) - 189 fenil) (difluoro) acético, (3) ácido (4-cloro-3 - ( (2-cloro-4- ( ( (2S) -4-metil • 3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2~il) metoxi) benzoil) amino) - fenil) (oxo) acético, (4) ácido 2- (4-cloro-3- ( (2, 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) - amino) fenil) -2-metilpropanoico, (5) ácido 2- (4-cloro-3- ( (2 , 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-di idro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi) benzoil) - amino) fenil) -2-metilpropanoico, (6) ácido 2- (3- ( (2,5-dimetil-4- ( ( (2S) ~4-metil-3, 4 dihidro-2H-l, -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -4- metilfenil) -2-metilpropanoico, (7) ácido 1- (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) -ciclopropanocarboxílico, (8) ácido 1- (4-cloro-3- ( (2 , 5-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) -ciclopropanocarboxílico, (9) ácido 1- (4-cloro-3- ( (2-etil-4- (( (2S) -4-metil 3 ,4-di idro-2H-l,4-benzoxazin-2-il)metoxi)benzoil) amino) - fenil) -ciclopropanocarboxílico, (10) ácido (4-cloro-3- ( (2, 6-dimetil-4- ( ( (2S) -4 metil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) - amino) fenil) acético, y 190 (11) ácido (3- ( (2,6-dimetil-4- ( ( (2S) -4-metil-dihidro-2H-l, 4 -benzoxazin-2-il) metoxi) benzoil) amino) -5-metilfenil) -acético. 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) caracterizada porque todos los símbolos tienen los mismos significados como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, un solvato del mismo o un profármaco del mismo. 11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un antagonista del receptor DP . 12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor DP. 13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la enfermedad mediada por el receptor DP es una enfermedad alérgica, mastocitosis 191 sistemica, trastornos acompañados por activación sistemica de células cebadas, choque anafiláctico, bronco-constricción, urticaria, eccema, acné, aspergillosis pulmonar bronquial alérgica, sinusitis, migraña, pólipo nasal, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas por picazón, enfermedades generadas de forma secundaria como resultado de comportamiento acompañado por picazón, inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, presión por reperfusion isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmunitaria, trastorno traumático del cerebro, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis , esclerosis múltiple, trastornos de sueño o enfermedad relacionada a agregación de plaquetas . 1 . Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia por alimento. 15. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una combinación del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, y 192 una o más clases seleccionadas de agente antihistamínico, supresor para liberación de mediador, inhibidor de tromboxano-sintetasa, antagonista para receptor de tromboxano A2 , antagonista para receptor de leucotrieno, agente esteroide, simulador de receptor alf -adrenérgico, derivado de xantina, agente anticolinérgico e inhibidor de óxido nítrico-sintasa . 16. Uso del compuesto representado por la fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, un profármaco del mismo para la producción de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por receptor DP. 17. Uso del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo para la producción de un antagonista de receptor DP. 18. Método para la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por receptor DP, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el punto 1 anterior, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
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