CN101687886A - 七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途 - Google Patents

七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类七元环化合物的新用途，可用于制备预防或治疗糖尿病或代谢综合征的制剂；本发明还公开了一类新的七元环化合物；本发明还公开了所述七元环化合物的制备方法以及含有所述七元环化合物的组合物。本发明的七元环化合物可有效地预防或治疗糖尿病或代谢综合征等疾病。

Description

七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途 技术领域
本发明属于药学领域， 更具体的， 本发明涉及一类新的七元环化合物， 本发明还涉及所述 化合物在预防和治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途， 以及含有所述化合物的组合物。 背景技术
糖尿病（DM， Diabetes Mell itus)—词是描述一种多病因的代谢疾病， 特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素（Insul in)分泌和 /或作用缺陷引起的糖、 脂肪和蛋白质代谢紊乱， 是由遗传和环 境因素相互作用而引起的临床综合征（慢性、 全身性、 代谢性疾病）。 多数是由于人体内胰岛素 绝对或相对缺乏所致， 以高血糖为主要特征。 是一种终生疾病。
糖尿病主要有 1型和 2型两大类型。 2型糖尿病的危害更大， 其患者占糖尿病患者总数的 90%以上。 由于肥胖和缺少运动常常导致 2型糖尿病， 因此 2型糖尿病在发达国家的发病率呈迅 速上升趋势。 全球糖尿病患者总数预计到 2010年将超过 2亿人， 而到 2025年将超过 3亿人。
2型糖尿病通常表现为高血糖症， 导致体内代谢功能紊乱， 继而引发包括神经系统疾病、 肾 病、 视网膜病、 高甘油三酯血症、 肥胖症和心血管疾病等被称为代谢功能综合症的并发症。 由 于糖尿病通常引起血液循环和神经系统的并发症， 它已经成为世界第五大致死性疾病。 世界卫 生组织 2004年 5月 5 日发布报告称， 目前全球每年约有 320万人死于糖尿病诱发的并发症。 糖 尿病已经成为大多数国家居民早逝的主要原因之一。
糖尿病是一种由遗传因素与高脂饮食、 缺少运动、 肥胖及老龄化等环境因素相互作用而引 起的临床综合症， 胰岛素抵抗和胰岛 β细胞功能衰竭是糖尿病的两大致病因素。针对糖尿病的多 种特征相关的多种治疗靶标分子， 也已开发出多种治疗药物用于临床治疗。 如（1)磺脲类药物， 它们通过抑制 ΑΤΡ依赖性钾通道， 使胰岛 β 细胞去极化， 从而使钙通道开放， 使 β 细胞的 Ca2+ 内流增加， 诱发胰岛素分泌； （2)双胍类药物， 可促进肌肉组织摄取葡萄糖， 加速无氧酵解， 抑 制糖原异生， 降低肝糖输出； （3) α葡萄糖苷酶抑制剂类药物， 它们通过抑制消化道中 α葡萄糖 苷酶的活性， 延缓碳水化合物的消化和吸收， 从而达到糖尿病治疗作用； （4)噻唑垸二酮（TZD) 类， 可激动核受体 ΡΡΑΚγ, 调控脂肪细胞分化， 增加胰岛素敏感性等等。 这些药物都是基于不 同的治疗靶标， 都有一定的局限性。
目前用于治疗 2型糖尿病的口服降血糖药物， 一般以磺酰脲类和双胍类的联合用药为主。 然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效， 而且有时会引起低血糖和肥胖。 双胍 类药物则易引起乳酸过多、 恶心和腹泻。 TZD类抗糖尿病药物通过激活 PPAR y达到调节血糖代 谢的作用， 在治疗糖尿病方面具有一定的优势， 但此类药物的许多副作用如心脏肥大、 血液稀 释和肝脏毒性等， 逐渐在临床应用中显现出来。 已报道过多起因使用 TZD类药物导致肝脏损害 甚至致死的医疗事故。 因此， 需要寻找一种更为安全有效的治疗糖尿病的药物。
代谢综合征是指新陈代谢不正常而引起的疾病。 代谢综合征的病理基础是糖， 脂肪和蛋白 质代谢失常， 患者的主要表现有高血压， 高血糖或者血糖虽然不高但有胰岛素抵抗， 高胰岛素 血症， 高血脂， 微量蛋白尿， 肥胖 特别是向心性肥胖。 由于三大代谢失常， 患者还会有脂 肪肝， 胆石症， 高尿酸血症和痛风， 骨质疏松， 动脉硬化等等。 代谢综合征虽然不会直接危及 生命， 但却可以导致其它严重威胁生命的疾病， 如脑中风， 冠心病等， 是一个不可小视的疾病。 判断代谢综合征的指标主要有： 血糖、 甘油三酯、 总胆固醇 (TC)、 不饱和游离脂肪酸（NFFA)和 尿酸； 上述指标超过正常水平， 则可患有代谢综合征。
代谢综合征与 2型糖尿病密切相关， 可以认为是糖尿病前期的一个重要形式。 代谢综合征 主要包括： 胰岛素抵抗、 高胰岛素血症、 糖耐量减低、 肥胖、 高胆固醇血症、 脂质代谢异常、 动脉硬化、 冠心病、 高血压、 高尿酸血症和痛风等， 其临床主要表现为腹部肥胖、 粥样硬化性 血脂异常、 血压升高、 胰岛素抵抗（伴或不伴糖耐量异常）以及栓塞和炎性反应状态等。 代谢综 合征的发展与心血管疾病和 2型糖尿病的发生密切相关， 严重危害着人类的健康。 代谢综合征 的治疗多根据其临床症状而选择对症药物， 如脂酶抑制剂和 5-羟色胺再摄取抑制剂用于减肥， 贝特类药物和烟酸用于降脂， 双胍类、 噻唑垸二酮类和 α -葡萄糖苷酶抑制剂药物用于改善胰 岛素抵抗和糖耐量异常， ACE抑制剂和 受体阻滞剂用于降压等。 然而代谢综合征往往同时具 有多种临床表现， 因此， 具有降糖、 调脂、 改善胰岛素抵抗等多种功效的药物将对代谢综合征 的治疗具有更好的作用。
综上， 本领域迫切需要开发对于预防或治疗糖尿病或代谢综合征有良好效果的药物， 以提 高广大患者的生活质量。 发明内容
本发明的目的在于提供七元环化合物在预防和治疗糖尿病及代谢综合征中的用途。
本发明的另一目的在于提供一类新的七元环化合物。
本发明的另一目的在于提供包含所述七元环化合物的药物组合物、 保健品组合物或食品组 合物。
本发明的另一目的在于提供七元环化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供预防或治疗糖尿病以及代谢综合征的方法。
在本发明的第一方面， 提供式 （I) 所示化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐或 它们的混合物的用途， 用于制备药物， 所述药物用于预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征， (I)，
式中， Ar Ar2选自： 苯环或杂环； X， Y选自： 0， Ν， S或 S02 ;
Ri , ， ， R4， R5， Ra , Rr , R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， 卤素， - C00R ' ， -NR ' R ' ' ， -OR ' ， - C0R ' ， -C0NR ' R ' ' ， =0， -SR ' ， -S03R ' ， -S02NR ' R ' ' , -S0R ' ， - S02R ' ， - N02， 或- CN; 其中， R' ， R' ' 独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不 取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R' 和 R' ' 连接在一起形成 4-7元环。 R' 和 R' ' 可以是相同的或不同的基团。
在另一优选实施例中， 是- OR' ； 进一步优选的， 是 -0H。
在另一优选例中， ， ， Rr, R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代 的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， 卤素； ， R4， R5， R6独立地选自： H， -C00R' ， -NR' R' ' ， -OR' ， -COR' ， -C0NR ' R' ' ， =0， -SR' ， - S03R' ， -S02NR' R' ' ， -S0R' ， -S02R' ， - N02， 或- CN。
在另一优选例中， 取代基是 1-3个选自下组的基团： 。的垸基， 。链烯基， 。链炔基， 卤素， — C00Ra， -NRaRb, -0Ra, — C0Ra， — C0NRaRb， =0， — SRa， — S03Ra， — S02NRaRb， — S0Ra， S02Ra, — N02， -CN; 其中 Ra， Rb独立地选自: 氢， 。垸基， 。链烯基， 。链炔基。
在另一优选例中， R2是 H; 是 -OH; R4是 CH0; R5选自 H， 甲基或羧基； R6选自 H或羧基； R7是 H， 0H或 0CH3; R R8选自: H， CH3或- CH20C2¾、 垸氧基。
在另一优选例中， 所述的哺乳动物是人。
在另一优选例中， 所述的异构体包括（不限于）： 几何异构体、 对映异构体、 非对映异构体。 在另一优选例中， Ar^a/或 Ar2是苯环。
在另一优选例中， 所述的代谢综合征选自 (但不限于；)： 胰岛素抵抗、 高胰岛素血症、 糖耐量异 常、 肥胖、 脂肪肝、 高尿酸血症、 痛风、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化或高血压。
在本发明的第二方面， 提供式 （I) 所示化合物、 其异构体、 外消旋体或药学上可接受的盐：
式中， ΑΓι， Ar2选自： 苯环或杂环； X， Y选自： 0、 N、 S或 S02; 是 OR' ；
Ri, ， R4， R5， Ra, Rr, R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代的 链烯基，取代或不取代的 。链炔基，卤素， - C00R' ，- NR' R' ' ，- 0R' ，- C0R' ，- C0NR' R' ' ， =0， -SR' ， - S03R' ， -S02NR ' R' ' ， -S0R' ， - S02R' ， - N02， 或- CN;
其中， R' ， R' ' 独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不 取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R' 和 R' ' 连接在一起形成 4-7元环。
在另一优选例中， ， ， Rr, R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代 的 。链烯基，取代或不取代的 。链炔基，卤素； R4，R5，R6独立地选自： H，- C00R' ，- NR' R' ' ， -0R' ， -C0R' ， -C0NR' R' ' ， =0， -SR' ， - S03R' ， -S02NR ' R' ' ， -S0R' ， - S02R' ， - N02， 或- CN。
在另一优选例中， 取代基是 1-3个选自下组的基团： 。的垸基， 。链烯基， 。链炔基， 卤素， — C00Ra， -NRaRb, -0Ra, — C0Ra， — C0NRaRb， =0， — SRa， — S03Ra， — S02NRaRb， — S0Ra， S02Ra, — N02， -CN; 其中 Ra， Rb独立地选自: 氢， 。垸基， 。链烯基， 。链炔基。
在另一优选例中， Ar^a/或 Ar2是苯环。
在另一优选例中， X和 Y中， 其中一个不为 0。
在另一优选例中， 当 X和 Y其中一个不为 0时， ； - CH=NR9 ;
其中， R9， 。独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不取代 的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， -C0R。， -C0NRcRd ; 或 者， 基团 和 。与相邻的 N形成 4-7元环；
其中， R。， Rd独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取 代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R。和 Rd连接在一起形成 4-7元环。
在另一优选例中， 所述的化合物具有式 （II)所示的结构：
其中， ， ， ， R5， R6， R7， R8的定义同前；
R9， 。独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不取代的 ^, 垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， 取代或不取代的胺基， -C0R。， -C0NRcRd; 或者， 基团 和 。与相邻的 N形成 4-7元环；
其中， R。， Rd独立地选自： H、 取代或不取代的 。垸基、 取代或不取代的 。链烯基，取代 或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R。和 Rd连接在一起形成 4-7元环。
I i i ι
在另一优选例中， 当 为 时， R10不存在； 当 为 时， R9和 R10同时存在。
在另一优选例中， 所述的化合物选自：
4-甲酰 ^3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸乙酯 (A2)；
4 -甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸丙酯 (A4)； 3 -羟 8—甲氧 H 9—二甲 H1—氧代— 4—苯氨甲 H1—氢—二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草—6—羧酸 (B9)； 3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4- [ (2- P比 1-乙氨基)-甲基] -11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧 草- 6-羧酸 (C1)；
3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4- [ (4-磺醐安苯基) -氨甲基]- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6- 羧酸 (C3) ;
3 -羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4- [ (2-吗啉 ^4-乙氨基)-甲基] -11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧 草- 6-羧酸 (C7) ；
3- 8-甲 »1， 氧代- 4- (赚 1-甲 - 11H 并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6^麵 ΐ)； 4-叔丁基氨甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4] ^[草 -6-羧酸 (D3)；
4- (4- ^哌嗪 ^1-甲基) - 3-羟 ^8-甲氧 ^1， ^二甲 ^11-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6- 羧酸 (D4) ;
4-[ (4-乙酰 »霸)-氨甲基 ]- 3- 8-甲 1， 二甲 ^11-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6- 羧酸 (D8) ;
3- ¾^4-羟甲 8-甲氧 H， ^二甲 Hi-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-羧酸 (E9)； 二苯并 [b， e] [1， 4]^f [草- 11-酮 ( 0)；
4- (4- ^¾«甲 - 3-隆 8-甲 1， 二甲 frll-氧代- 11H并 [b， e] [1， d草+麵 (M7)； 4-甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11H 并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-羧基甲赚 (AB2)；
4-甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11H 并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6-羧基乙赚 (AB4)； 4—甲酉 3— 8—甲 ifrl, 二甲 ^11—氧代— 11—氢— ^¾并 e] [1， 4] ^ [草— 6—羧基二乙醐安 (AB5)； 4- 鉀 - 3-隆 8-甲 1， 二甲 frll-氧代- 11H并 [b， e] [1， 4 草 搬 (AB6)；
3- 8-甲 1， 氧代- 4- [ (4 -痛 慮甲基 ]-11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^« 草- 6- [羧 (4-磺誦苯翻 (AB9) ;
2 -氯- 3-羟基- 8-甲氧基 -5， 10-二氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氮杂草- 11-酮 （BT5)；
9 -羟基 -3-甲氧基 -6-氧代 -6， 11-二氢 -5H-苯并 [e]吡啶 [3， 2-b] [1， 4] 二氮杂草 -10-甲醛 （BU0)；
4 -甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸丁酯 (A6)； 4 -甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸戊酯 (A8)； 8-甲基 -5-氧代 -6， 11-二氢 -5H-苯并 [b]吡啶 [2， 3-e] [1， 4]二氮杂草 -10-羧酸 （BT7)；
3- 8-甲 1， 氧代- 4- [ (4 -痛 氨甲基 ]-11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-羧酸 爾 (AA5)；
3-¾^8-甲 1， ^二甲 ^11-氧代- 4- [ (2-吗啉 ^4-乙謹) -甲基 ]-11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6- 羧酸 (AA6)；
4- (4- S3¾氨甲 - 3- 8-甲 »1， 氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6-隱 AA7)。 更优选的， 所述化合物选自： A0， A2, Cl， C3， C7， Dl， D8， AB5， GO, BT5， BU0， F7。 进一步优选的， 所述化合物选自： A2， Cl， C3， C7， Dl， D8， AB5， GO, BT5。
在本发明的第三方面， 提供一种组合物， 所述的组合物含有：
(a)有效量的式 （I)所述的化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐或它们的混合物;
式中， ΑΓι， Ar2， X, Y， R1 ; ， ， R4， R5， R6， R7， R8的定义如前所述； 和
(b) 食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中， 所述的组合物中还含有：
(c)选自以下的一种或多种的药物： 抗糖尿病药物、 降脂药物、 减肥药物、 抗高血压药物、 或抗 凝血药物。
在另一优选例中， 按 1克组合物计算， 含有 10-200mg的组分（a)。
在另一优选例中， 按 1克组合物计算， 含有为 l_500mg组分（c)。
在另一优选例中， 所述的抗糖尿病药物选自： 双胍类、 磺酰脲类、 格列奈类降糖药物， α _ 葡萄糖苷酶抑制剂、 胰岛素增敏剂（如噻唑垸二酮类药物）、 aP2抑制剂、 DPPIV抑制剂、 SGLT2 抑制剂、 胰岛素、 胰高血糖样肽 -l (GLP-l) 及其类似物； 或
所述的降脂药物选自： MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 贝特类 药物、 酰基辅酶 A-胆固醇酰基转移酶（ACAT)抑制剂、 脂氧酶（l ipoxygenase)抑制剂、 胆固醇吸 收抑制剂、 胆酸 /胆酸钠共同转运子（cotransporter)抑制剂、 低密度脂蛋白受体活性上调剂、 胆酸螯合剂、 烟酸、 或它们的衍生物； 或
所述的减肥药物选自： β -3肾上腺素激动剂、 脂酶抑制剂、 5-羟色胺再摄取抑制剂、 aP2 抑制剂、 甲状腺受体激动剂、 大麻受体 CB-1拮抗剂、 或它们的衍生物； 或
所述的抗高血压药物选自： ACE抑制剂、 血管紧縮素 -II受体拮抗剂、 钙通道阻止剂、 β肾 上腺素阻止剂、 或利尿剂； 或
所述的抗凝血药物选自： 血小板凝聚抑制剂。
在另一优选例中， 所述的组合物的剂型选自： 片剂、 胶囊、 粉末、 颗粒、 糖浆、 溶液、 悬 浮液、 或气雾剂。
在本发明的第四方面， 提供制备式 （I) 所述的化合物的方法，
式中， ΑΓι， Ar2， X, Y， R1 ; ， ， R4， R5， R6， R7， R8的定义如前所述;
所述方法包括步骤：
(a) 将式 （IV) 化合物与式 （V) 化合物縮合， 形成式 （VI) 化合物；
式中， Κ选自： C3—6垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基； L选 自： 卤素， C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基；
M选自： C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； Z 选自： 卤素， C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； (b) 将式（VI)所示化合物脱去保护基和 /或脱去水， 分子内成环， 得到所需化合物。
在另一优选例中， 所述的保护基选自（但不限于）： 甲基， 异丙基， 苄基， 四氢吡喃基， 乙 酰基， 甲氧基甲基， 叔丁氧甲基， 三甲基硅基。
在本发明的第五方面，提供一种预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的方法， 包括步骤： 给需要的哺乳动物对象施用有效量的式 （I) 所示的化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接 受的盐或它们的混合物。
在另一优选例中， 所述的有效量为 10-1000mg/天 /人。
在另一优选例中， 代谢综合征选自： 胰岛素抵抗、 高胰岛素血症、 糖耐量异常、 肥胖、 脂 肪肝、 高尿酸血症、 痛风、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 或高血压。 本发明的其它方面由于本文的公开内容， 对本领域的技术人员而言是显而易见的。 附图说明
图 1显示了一些七元环化合物对 HepG2细胞的 ACC、 AMPK蛋白磷酸化的影响。 其中， 与 DMS0相比， Φ*Ρ<0. 01； *Ρ〈0. 05。
图 2显示了一些七元环化合物对 HepG2细胞 ACC 、 AMPK蛋白磷酸化的影响。其中， 与 DMS0 相比， **P〈0. 01； *P〈0. 05。
图 3显示了一些七元环化合物对 HepG2细胞 ACC、 AMPK蛋白磷酸化的影响。其中， 与 DMS0 相比， **P〈0. 01； *P〈0. 05。
图 4显示了一些七元环化合物对 HepG2细胞 ACC、 AMPK蛋白磷酸化的影响。其中， 与 DMS0 相比， **P〈0. 01； *P〈0. 05。
图 5显示了一些七元环化合物对 HepG2细胞 ACC、 AMPK蛋白磷酸化的影响。其中， 与 DMS0 相比， **P〈0. 01； *P〈0. 05。
图 6显示了一些七元环化合物对 HepG2细胞 ACC、 AMPK蛋白磷酸化的影响。其中， 与 DMS0 相比， *P〈0. 05。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和试验， 出乎意料地发现一类七元环类化合物具有极其优 异的预防或治疗糖尿病的效果， 在此基础上完成了本发明。
本文所用的术语 "垸基"指直链或支链饱和的、 含有 1-10个碳原子 (较佳地 1-8个碳原子； 更 佳地 1-6个碳原子）的脂族烃类基团。 例如， 垸基包括但不限于甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正 丁基， 异丁基， 叔丁基。 所述的 "垸氧基"指的是含氧的垸基。
本文所用的术语"链烯基 "包括含有至少一个碳碳双键和 2-10个碳原子 (较佳地 2-8个碳原子， 更佳地 2-6个碳原子）的直链和支链烃基。
本文所用的术语"链炔基 "包括含有至少一个碳碳三键和 2-10个碳原子 (较佳地 2-8个碳原子， 更佳地 2-6个碳原子）的直链和支链烃基。
本文所用的术语 "杂环"指稳定的 4-7元单环或稳定的多环杂环 (较佳地为单环）， 该杂环可以 是饱和的、 部分不饱和的或不饱和的， 且由碳原子和选自以下的 1-4个杂原子构成： N、 0、 S原子。
N和 S原子还可以被氧化。 杂环还可包括任何多环， 其中任一上述杂环可稠合于芳环。
本文所用的术语 "卤素" 指F、 Cl、 Br、 或 I。
其中， 垸基、 链烯基、 链炔基、 苯基、 杂环、 垸氧基等均可以含有或不含有取代基。 例如， 它 们可以被含有 1-6个 (更佳地 1-3个)选自（但不限于）： 。的垸基， 。链烯基， 。链炔基， 卤 素， — C00Ra， -NRaRb , -0Ra, — C0Ra， — C0NRaRb， =0， — SRa， — S03Ra， — S02NRaRb， — S0Ra， S02Ra, — N02， -CN的基团所取代 (其中 Ra， Rb可以选自： 氢， 。垸基， 。链烯基， 。链炔基）。 本领域人员 应理解， 这些垸基、 链烯基、 链炔基、 垸氧基、 苯基等还可以被进一步地被取代。 本文所用的术语 "异构体" 包括： 几何异构体、 对映异构体、 非对映异构体 （如顺反异构体， 构象异构体)。
如本文所用， "： 表示该位置的化学键可以是双键或是单键； " "表示该位置存在化学 键以及相应的基团或不存在化学键 (无基团；)。 化合物
本发明首先提供了一种如结构式（I)所示的化合物:
式中， ΑΓι， Ar2选自： 苯环或杂环； X， Y选自： 0， N， S或 S02;
Ri , R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不 取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， 卤素， -COOR'， -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =0， -SR'， -S03R'， -S02NR'R", -SOR'， -S02R'， -N02, 或 -CN;
其中， R'， R"独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不取 代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R'和 R"连接在一起形成 4-7元环。
作为结构式 (I)的一种优选方式， Ri， R2， R7， R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸 基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， 卤素； R3， R4， R5， R6独立 地选自： H， -C00R'， -NR'R", -OR', -COR', -CONR'R", =0， -SR'， -S03R'， -S02NR'R", -S0R'， -S02R'， -N02, 或 -CN。
作为结构式 (I)的一种优选方式， ^和/或 Ar2是苯环。
作为结构式 (I)的一种优选方式， R3是 -OR'; 进一步优选的， R3是 -0H。
作为结构式（I)的一种优选方式， 在 X和 Y中， 其中一个不为 0。 例如， X为 N， Y为 0; X 为 N， Y为 N; X为 N， Y为 S; X为 0， Y为 S ; X为 0， Y为 N。
更优选的， 当 X和 Y其中一个不为 0时， -CH=NR9; 其中， R9， 。独 立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不取代的 。垸基， 取代 或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， -C0R。， -C0NRcRd; 或者， 基团 R9 和^。与相邻的 N形成 4-7元环； 其中， R。， Rd独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R。和 Rd连接在一起形 成 4-7元环。
作为结构式（I)的一种优选方式， 当 X和 Y同时为 0时， 所述的化合物具有式 （II)所示的结构：
R9和 R1Q定义同上， 其中 当 " " 为 " " 时， 。不存在； 当 为 时， 和 R1 Q同时存在。
作为本发明的最优选方式， R2是 H; R3是- OH; 是 CHO ; R5选自 H， 甲基或羧基； R6 选自 H或羧基； R7选自 H， OH或 OCH3 ; R1 ; R8选自： H， CH3或 -CH2OC2H5、 垸氧基。
本发明还包括上述化合物的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体。所述的 "药 学上可接受的盐" 是指式一类七元环类化合物与无机酸、 有机酸、 碱金属或碱土金属等反应生 成的盐。 这些盐包括 (但不限于）： （1)与如下无机酸形成的盐： 如盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸； （2) 与如下有机酸形成的盐， 如乙酸、 草酸、 丁二酸、 酒石酸、 甲磺酸、 马来酸、 或精氨酸。 其它的 盐包括与碱金属或碱土金属（如钠、 钾、 钙或镁)形成的盐， 以酯、 氨基甲酸酯， 或其它常规的 "前 体药物 "的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、 单独的对映异构体、 单独的非对映异构体、 非对映异构体混合物、 顺式或反式异构体存在。
所述的 "化合物的前体"指当用适当的方法服用后， 该化合物的前体在病人体内进行代谢或化 学反应而转变成结构式（I)的一种化合物， 或化学结构式（I)的一个化合物所组成的盐或溶液。
在本发明的一种优选方式中， 所述的七元环类化合物的药学上可接受的盐是七元环类化合 物的精氨酸盐， 所述的七元环类化合物的精氨酸盐可通过七元环类化合物与精氨酸进行成盐反 应来制备。
本领域人员应理解， 在得知了本发明化合物的结构以后， 可通过多种本领域熟知的方法、 利用 公知的原料， 来获得本发明的化合物， 比如化学合成或从植物中提取的方法， 这些方法均包含在 本发明中。
作为本发明的优选方式，提供了一种制备本发明的七元环化合物的方法，所述的方法包括縮合、 脱水、 分子内成环等。 所述的化合物例如可以由结构式 （IV) 和 （V) 的化合物， 通过縮合形成 结构式（VI)的化合物， 然后结构式（VI)的化合物脱去保护基（例如选自： 甲基， 异丙基， 苄基， 四氢吡喃基， 乙酰基， 甲氧基甲基， 叔丁氧甲基， 三甲基硅基）， 脱去水， 分子内成环， 得到所 需化合物。
其中 ΑΓι， Ar2， R1 ; ， ， R4， R5， R6， R7， R8， Y的定义同前； K选自： C3-6垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基； L选自： 卤素， C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或 不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； M选自： C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代 的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； Z选自： 卤素， C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代 的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基。
作为本发明的优选的方式， 所述化合物的结构如式（IVa)所示。 优选的， IV 和 IV 为甲基， ' 为羟基， IV 为醛基， IV 为羧基， R 为甲氧基，学名为： 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 - 1， 9- 二甲基 -11-氧代- 11-氢-二苯并 [b，e] [ l， 4]二氧草 -6-羧酸（茶痂衣酸， F7)； 其中， ， ' ， IV ， R5 ' ， R 和 R8 ' 也可以通过本领域人员熟知的方法转化为其它官能团。
I V s)
或者， 所述化合物的结构如式 （Va)所示， 其中 IV ' 和 R5 ' ' 为甲基， ' ' 和 R ' 为 羟基， IV ' 为醛基， I ' 为羧基， IV ' 为乙氧基甲基， 学名为 9- (乙氧基甲基 ) -4-甲酰基 -3，8-二羟基 - 1，6-二甲基 - 11-氧代- 11 ^二苯并 e] [ l，4]二氧草 - 7-羧酸（GO) ; 其中， ' ， ' ' ， IV ' ， R5 ' ' ， R ' 和 IV ' 也可以通过本领域人员熟知的方法转化为其它官能团。 可以由结构式 IVa与 V a， 作为起始原料， 通过诸如垸基化、 酰化、 取代、 加成、 消去、 重 排、 氧化、 还原、 自由基反应， 也可以适当转化为其它的官能团， 所述化合物还可以与例如结 构式 （IX) 、 (X) 或 （XI) 的化合物进行反应：
R-D (IX) ,
其中， R为氢以外的各种前述所定义的1^- 基团， D为离去基团， 如氯， 溴， 碘， -S02-CH3 或 _S02-(C6H5)-p-CH3 ;
NHR' R, , (X) ,
其中， R' ， R' ' 为氢以外的各种前述所定义的取代基团， R' 、 R' ' 可以是相同的或不 同的；
R-Mg-Br (XI) ,
其中， R为氢以外的各种前述所定义的 - 基团。
各种合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、 高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。 合成化学改造、 保护官能团方法学 (保护或去保护）对合成应用化合物是很有帮助的， 并且是现 有技术中公知的技术， 如 R. Larock, Comprehensive Organic Trans forma tions, VCH Publ i shers (1989)； T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecti ve Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.， John
Wi ley and Sons (1999)； L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic
Synthesis, John Wi ley and Sons (1994)； 禾口 L Paquette, ed.， Encyclopedia of Reagents for
Organic Synthesis, John Wi ley and Sons (1995)中都有公开。
一些七元环类化合物也可自植物中提取、 分离和纯化。 所述的植物包括但不限于： 梅衣科、 石蕊科、 茶渍衣科、 葫芦藓科、 珊瑚枝科、 松萝科等植物。 在本发明的优选方式中， 一些七元 环类化合物可提取自白雪茶或红雪茶中。
作为本发明的一种优选方式， 所述的化合物是茶痂衣酸（psoromi c ac id, F7)， 其性状呈白 色针状结晶， 无臭， 味微苦， 熔点是 265-266 °C。 微溶于水， PH值 3〜4， 呈酸性， 溶于二甲亚 砜、 乙醇、 丙酮和乙酸乙酯等有机溶剂； 室温下稳定， 在空气中易吸水<
所述的茶痂衣酸的一种特别的制备方法如下：
。、 、、入 J
〜〔：：
。
除了化学合成以外， 茶痂衣酸也存在地衣类植物中， 如梅衣科 (Parmel iaceae)金丝属的红 雪茶（又名麂心红雪茶、 金丝茶）， Le thariella Cladonioides (NYI. ) krog. , 石蕊科
(Cladoniaceae)软鹿,蓝 Cladonia mi tis, 茶渍衣禾斗 (Lecanoraceae)茶渍属 ecaoora melanoph thalma, Lecanora rutins, ； 茶绩衣禾斗 (Lecanoraceae) Lecanora melanoph thalma, Lecanorarubins, 珊 枝禾斗
(Stereocaulaceae) Stereocaulon vesuvianum; 松萝禾斗 (Usneaceae)松萝 Usnea sp [Keogh, Myles F. Phytochemi stry, 15 (11)， 1801， 1976. ]等。
在本发明的一个优选实施例中， 提供了从红雪茶中提取茶痂衣酸的方法： 红雪茶 25 Kg粉 碎后， 用 75%乙醇回流提取三次， 提取液过滤， 减压浓縮蒸干， 得到浸膏； 后将浸膏重悬于水 溶液中， 加乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯部位和水相部位。 取乙酸乙酯部位溶于有机溶剂中， 与 硅胶（200〜300 目）拌匀， 减压蒸干。 将硅胶二氯甲垸湿法装柱， 分别用二氯甲垸、 二氯甲垸 / 甲醇洗脱， 将其减压抽干后， 用甲醇反复溶解过滤， 滤出物在二氯甲垸 /乙醇中重结晶得到纯化 合物， 经波谱鉴定为茶痂衣酸。
在本发明的一部分优选实施例中提供了从茶痂衣酸 (F7)或 GO为原料制备一类七元环类化合 物及其药学上可接受的盐的方法， 其制备例如如下：
茶痂衣酸 （lmmol) 溶于干燥的 DMF (10mL)， 加入碳酸氢钾 （2. 4mmol)， 室温搅拌几分钟， 加入 RI或者 RBr (1. 2mmol) , 反应温度可保持 40°C， TLC点板检测反应， 反应毕， 将反应液倒 入 50ml水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋 蒸， 过柱， 得白色固体。
茶痂衣酸 （lmmol) 溶于 DMF (lOmL) , 加入碳酸钾（2. 4mmol)， 室温搅拌几分钟， 加入 RI 或者 RBr (2. 4mmol)， 反应温度可以维持在 40 °C， TLC点板检测， 反应毕， 倒如 50mL水， 乙酸 乙酯萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过柱， 得白色 固体。
(3)
茶痂衣酸 （lmmol)溶于乙醇（25mL)， 加入 NHRR ' (lmmol) , 反应半个小时， 冰浴下加入硼氢 化钠 （4mmol)， 冰浴反应 15分钟， 室温反应过夜， 加入 3ml水， 用稀盐酸调 PH=6， 旋蒸掉所 有的溶剂， 重新溶于乙醇， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱， 得产物。
茶痂衣酸 （lmmol)溶于乙醇（25mL)， 加入 NH2- NRR ' (lmmol) , 反应半个小时， TLC检测反 应， 反应毕， 旋蒸掉所有的溶剂， 重新溶于乙醇， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得产物。
冰浴下， 将茶痂衣酸 （lmmol) , EDCI (1. 5mmol) 禾卩 HOB t (1. 5mmol) 溶于 DMF (5ml)， 搅 拌半个小时， 将 NHRR ' (lmmol) 和三乙胺 （lmmol) 溶于无水 DMF (3ml) , 滴加到上述反应液，
TLC检测反应， 反应毕， 将反应液倒入 60ml水， 乙酸乙酯萃取， 有机层分别用饱和碳酸氢钠， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱得产物。
、、。人 Γ0 ™~、 )。、
(6)
将茶痂衣酸二甲酯（0. 15mmol)溶于、无'水的四氢呋喃， 冰浴 '下，、加入溶于四氢呋喃的 2M的格 氏试剂（0. 7ml， 1. 4mmol) , 室温搅拌一个小时， 反应毕， 往反应液加入 2ml的 1N的盐酸， 二氯 甲垸萃取， 有机层用水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱， 纯化得产物 (
将茶痂衣酸二甲酯（0. 24mmol)和磷叶立德 （0. 48mmol)， 溶于 3ml的甲苯， 在氮气保护的情 况下， 80Ό加热 14个小时， 反应毕， 冷却到室温， 加入二氯甲垸， 反应液用 0. 1N的稀盐酸洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 过滤， 旋蒸， 过柱， 纯化得产物 <
,.Ά'、- "- 〜，
(8) CH0 CHJ (GO) C 0 ^
GO (lmmol) 溶于干燥的 DMF (lOmL)， 加入碳酸氢钾（2. 4mmol)， 室温搅拌几分钟， 加入 RI 或者 RBr (1. 2mmol) , 反应温度可保持 40°C， TLC点板检测反应， 反应毕， 将反应液倒入 50ml 水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过 柱， 得白色固体。
GO (lmmol) 溶于 DMF (lOmL)， 加入碳酸钾（2. 4mmol)， 室温搅拌几分钟， 加入 RI或者
RBr (2. 4mmol) , 反应温度可以维持在 40°C， TLC点板检测， 反应毕， 倒如 50mL水， 乙酸乙酯萃 取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过柱， 得白色固体。
GO (lmmol)溶于乙醇（25mL)， 加入 NHRR ' (lmmol)， 反应半个小时， 冰浴下加入硼氢化钠 (4mmol) , 冰浴反应 15分钟， 室温反应过夜， 加入 3ml水， 用稀盐酸调 PH=6， 旋蒸掉所有的溶 剂， 重新溶于乙醇， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱， 得产物。
冰浴下， 将 G0 (lmmol)， EDCI (1. 5mmol)和 HOBt (1. 5mmol)溶于 DMF (5ml)， 搅拌半个小时， 将 NHRR ' (lmmol)和三乙胺（lmmol)溶于无水 DMF (3ml)， 滴加到上述反应液， TLC检测反应， 反 应毕， 将反应液倒入 60ml水， 乙酸乙酯萃取， 有机层分别用饱和碳酸氢钠， 饱和食盐水洗， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱得到产物。
在本发明的另一部分优选实施例中， 还提供了由相应的溴化物和酚， 通过 Ullmann反应和 分子内成环反应， 合成一类七元环类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。 用途 基于本发明人的新发现， 本发明提供了式 （I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途， 用 于制备预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的药物。 所述的代谢综合征选自（但不限于）： 糖尿 病、 胰岛素抵抗、 高胰岛素血症、 糖耐量异常、 肥胖、 脂肪肝、 高尿酸血症、 痛风、 高脂血症、 高 胆固醇血症、 动脉粥样硬化、 或高血压。 这些病症的共同特点均是糖、 脂肪和蛋白质代谢失常。 组合物
如本文所用， 术语 "本发明的组合物" 包括（但不限于）： 药物组合物、 饮食补充剂、 保健 品组合物， 只要它们含有本发明的七元环类化合物， 作为预防或治疗哺乳动物代谢综合征的活 性成分。
本发明还提供了一种组合物， 含有： （a) 有效量的式 （I) 所述的化合物、 其异构体、 外消旋 体、 药学上可接受的盐或它们的混合物； 和 （b) 食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中， 术语 "含有" 表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。 因此， 术语 "主要由. . .组成" 和 "由. . .组成" 包含在术语 "含有" 中。
本发明中， "药学上可接受的" 成分是适用于人和 /或动物而无过度不良副反应（如毒性、 刺激和变态反应）即有合理的效益 /风险比的物质。
本发明中， "药学上可接受的载体" 或 "食品学上可接受的载体" 是用于将本发明的一类 七元环类化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐或它们的混合物传送给动物或人的药 学上或食品上可接受的溶剂、 悬浮剂或赋形剂。 载体可以是液体或固体。
在本发明中，所述的组合物含有 1-200重量份的式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐； 以及 10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。 优选的， 所述的药物组合物含有 5-150 重量份的式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及 30-2000重量份的药学上可接受的载 体或赋形剂。
本发明的组合物还可以与其它一种或多种对于糖尿病或代谢综合征有效的物质联合应用。 因此， 所述的组合物中还可含有： （c) 选自以下的一种或多种的药物： 抗糖尿病药物、 降脂药物、 减肥药 物、 抗高血压药物、 或抗凝血药物。 当两种或两种以上的药物联合给药时， 一般具有优于单独给 药的效果。
在本发明的优选方式中， 所述的抗糖尿病药物选自： 双胍类、 磺酰脲类、 格列奈类降糖药 物， α -葡萄糖苷酶抑制剂、 胰岛素增敏剂（如噻唑垸二酮类药物）、 aP2抑制剂、 DPPIV抑制剂、 SGLT2抑制剂、 胰岛素、 胰高血糖样肽 _1 (GLP-1)、 或它们的类似物； 或所述的降脂药物选自： MTP抑制剂、 HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 贝特类药物、 酰基辅酶 A-胆固醇 酰基转移酶 (ACAT)抑制剂、 脂氧酶（l ipoxygenase)抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 胆酸 /胆酸钠共 同转运子（cotransporter)抑制剂、 低密度脂蛋白受体活性上调剂、 胆酸螯合剂、 烟酸、 或它们 的衍生物； 或所述的减肥药物选自： β -3肾上腺素激动剂、 脂酶抑制剂、 5-羟色胺再摄取抑制 剂、 aP2抑制剂、 甲状腺受体激动剂、 大麻受体 CB-1拮抗剂、 或它们的衍生物； 或所述的抗高 血压药物选自： ACE抑制剂、 血管紧縮素 -II受体拮抗剂、 钙通道阻止剂、 β肾上腺素阻止剂、 或利尿剂； 或所述的抗凝血药物选自： 血小板凝聚抑制剂。
当所述的组合物中含有两种或两种以上活性成分时， 其可含有 1-200重量份的式（I)所示的 化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐或它们的混合物； 1-500重量份的选自以下的一 种或多种的药物： 抗糖尿病药物、 降脂药物、 减肥药物、 抗高血压药物、 或抗凝血药物； 以及 10-5000重量份的药学上可接受的载体或赋形剂。 优选的， 其可含有 5-150重量份的式（I)所示 的化合物或其药学上可接受的盐； 5-250重量份的选自以下的一种或多种的药物： 抗糖尿病药 物、 降脂药物、 减肥药物、 抗高血压药物、 或抗凝血药物； 以及 30-2000重量份的药学上可接 受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物 体内的剂型都是可以的。 比如可选自： 片剂、 胶囊、 粉末、 颗粒、 糖浆、 溶液、 悬浮液、 或气雾剂。 其中此类七元环类化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
从易于制备和给药的立场看， 优选的药物组合物是固态组合物， 尤其是片剂和固体填充或液 体填充的胶囊。 药物组合物的口服给药是优选的。
本发明的一类七元环类化合物或其组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。在本发明 的药物组合物中， 通常活性成分占总重量的 1-50% (较佳地 2-40%， 更佳地 3-30%)， 其余为药学上可 接受的载体以及其它添加剂等物质。
当所述化合物或其组合物用于上述用途时， 它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂混合， 如溶剂、 稀释剂等， 而且可以用如下形式口服给药： 片剂、 胶囊、 可分散的粉末、 颗粒或悬浮液（含有如约 0. 05-5%悬浮剂）、 糖浆（含有如约 10-50%糖）、 和酏剂（含有约 20-50% 乙醇）， 或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式（在等渗介质中含有约 0. 05-5%悬浮剂）进行非肠胃 给药。 例如， 这些药物制剂可含有与载体混合的约 1-50% (重量）， 通常约为 2-40% (重量）的活性 成分。
所用的活性成分的有效施用剂量可随所用的化合物、 给药的模式和待治疗的疾病的严重程度 而变化。 然而， 通常当本发明的化合物每天以约 0. l-1000mg/kg动物体重的剂量给予时， 能得到 令人满意的效果， 较佳地每天以 1-3次分开的剂量给予， 或以缓释形式给药。 对大部分大型哺乳 动物而言， 每天的总剂量约为 5-6000mg， 较佳地约为 10-1000mg。 适用于内服的剂量形式， 包含 与固态或液态载体密切混合的约 l_200mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。 例如， 由治疗状况的迫切要求， 可每天给予若干次分开的剂量， 或将剂量按比例地减少。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、 肌内或皮下等途径给 药； 优选的是口服给药。 固态载体包括： 淀粉、 乳糖、 磷酸二钙、 微晶纤维素、 蔗糖和白陶土， 而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油（如玉米油、花生油和芝麻油）， 只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。 在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利 地被包括， 例如调味剂、 色素、 防腐剂和抗氧化剂如维生素 E、 维生素 C、 BHT和 BHA。
所述活性化合物或其药学上可接受的盐及其组合物也可肠胃外或腹腔内给药。 也可在适当混 合有表面活性剂（如羟丙基纤维素）的水中制备这些活性化合物（作为游离碱或药学上可接受的盐） 的溶液或悬浮液。 还可在甘油、 液体、 聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。 在常规储存 和使用条件下， 这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括： 无菌水溶液或分散液和无菌粉 (用于临时制备无菌注射溶液或分 散液）。 在所有情况中， 这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。 在制造和储 存条件下必须是稳定的， 且必须能防止微生物 (如细菌和真菌）的污染影响。 载体可以是溶剂或分 散介质， 其中含有如水、 醇（如甘油、 丙二醇和液态聚乙二醇）、 它们的适当混合物和植物油。 本发明的主要优点在于： 首次发现了式（I)所示化合物在治疗糖尿病和代谢综合征方面的新 用途， 其药理作用强， 在降糖、 降脂的同时， 还具有减肥作用， 而且有明显的改善脂肪肝和痛 风的效果， 具有极好的药用前景。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而不用 于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照 制造厂商所建议的条件。 实施例 1 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧酸 （茶痂衣酸） [化合物样品编号: F7]
将 lmmol的 2 4-二羟基苯甲酸溶于 2mL氯仿， 室温用恒压漏斗滴加溶于 0. 5 mL氯仿的 2mmol Br2， 接 NaOH尾气吸收装置， 在 1. 5小时内滴加完毕， 反应 5h， 过滤， 滤饼用氯仿和水 洗， 沉淀即为产物 3 5-二羟基 -2 6-二溴苯甲酸 （97%) ¾ NMR (DMS0-d6) δ 6. 69 (s, 1H) 向 2mmol的 37%甲醛水溶液， 0. 4ml的无水乙醇和 0. 8ml的乙酸混合液中，冰浴下（25 °C ) 加入 2 ol的 40%二甲胺水溶液， 撤去冰浴， 2min内加入 1 ol的 3 5-二羟基 -2 6-二溴苯甲 酸， 混合物变暗， 5min后出现白色固体， 25 Ό下搅拌 24h， 然后 0°C搅拌 2h以使固体完全析出， 再用冰丙酮洗 （2 X 0. 5 mL ) ， 用油泵抽干 （98% ) ， 得 4- (二甲氨基亚甲基） -3 5-二羟基 -2 6- 二溴苯甲酸： ¾ NMR (DMS0- d6) δ 3. 92 (s 2H) , 2. 41 (s 6Η)
氮气保护下， lmmol的 4- (二甲氨基亚甲基） -3 5-二羟基 -2 6-二溴苯甲酸加入到 2. 5ml的 3N的 NaOH水溶液， 1小时内， 分批逐步加入 0. 345g的雷尼镍， 维持 25 Ό反应， 12小时左右， 过滤， 滤饼用 2 X 5ml的水洗， 合并滤液， 用浓盐酸调 ΓΉ=1， 液体成浅黄色或淡紫色， 再用乙 酸乙脂萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl洗 （2 X 0. 2 mL ) ， 硫酸钠干燥， 旋蒸， 得白色固体 （产 率 70%) 4 -甲基 -3 5 -二羟基苯甲酸： ¾ NMR (d6-DMS0) δ 6. 90 (s 2H) , 1. 95 (s 3Η) 将 lmmol的 4-甲基 -3 5-二羟基苯甲酸溶解在 3ml丙酮中，加入 3. 6 mmolK2C03，禾卩 3. 6 mmol 的 CH3I，在 40Ό反应， TLC监测反应是否完全，过滤 K2C03，旋蒸丙酮，过柱分离得到 4-甲基 -3 5- 二甲氧基甲酸甲酯 ( 90% ) ¾ NMR (CDC13) δ 3. 97 (s 3H) , 3. 79 (s 6Η) , 2. 32 (s 3Η)„ lmmol的 4-甲基 -3 5-二甲氧基甲酸甲酯的溶于 2mL的二氯甲垸， 室温用恒压漏斗滴加溶 于 0. 5ml二氯甲垸的 lmmol Br2， 接 NaOH尾气吸收装置， 在 1. 5小时内滴加完毕， 反应 5小时， 然后蒸干溶剂即得到产物 4-甲基 -3， 5-二甲氧基 -2-溴苯甲酸甲酯 （95% ) 。
将 lmmol的 3，5二羟基甲苯溶解在 3mL丙酮中， 加入 3mmolK2C03， 搅拌几分钟后， 用恒压 漏斗缓慢加入溶于 lOmL丙酮的 3mmol的 CH3I， TLC监测反应是否完全， 过滤 K2C03， 旋蒸丙酮， 过柱分离得到 5-甲基 3-甲氧基 -苯酚 （80%) .
混合 lmmol的 4-甲基- 3，5-二甲氧基- 2-溴苯甲酸甲酯，1. 5mmol的 5-甲基 3-甲氧基-苯酚，
2mmol的 Cs2C03， lmmol的 Cul， lmmol的 N， N-二甲基甘氨酸， 加入 4ml的二氧六环， 氮气保护， 加热到 90 °C， TLC检测， 反应完毕后加入水， EA萃取， 有机层用饱和食盐水洗， Na2S04干燥， 旋蒸，过柱（50%)，得 4-甲基 -3， 5-二甲氧基 -2- (5-甲基 -3-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸甲酯： ¾ NMR (d6— DMS0) δ 7. 18 (s， 1H)， 6. 35 (s， 1H 6. 22 (t， 1H， J=2Hz) , 6. 18 (bs， 1H 3. 88 (s， 3H) , 3. 75 (s， 6H) , 3. 73 (s， 3H) , 2. 24 (s， 3H) , 2. 18 (s， 3H)。
将 lmmol的 4-甲基- 3， 5-二甲氧基- 2- (5-甲基- 3-甲氧基 -苯氧基）-苯甲酸甲酯和 6 mmol 的二氯二甲醚混合溶于 8mL的二氯甲垸，搅拌冷却到 -78 Ό，再将溶解在 4mL二氯甲垸中的 6 mmol 四氯化钛在半个小时滴加完毕， 反应完后将反应液倒入冰水中， 分层， 水层用二氯甲垸萃取， 合并有机层， 硫酸镁干燥， 旋蒸有机层， 过柱分离， 得到 4-甲基 -3，5-二甲氧基-2- (3-甲基-2- 甲酰基 -5-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸甲酯 （60% ) 。
在 0°C将 lmmol的 4-甲基 -3， 5-二甲氧基 -2- (3-甲基 -2-甲酰基 -5-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸 甲酯和 3mmol的氨基磺酸溶于 7mL的 H20 : THF : DMS0 (20 : 10 : 1) , 然后加入溶于 lml水的 3mmol NaC102 o 反应物在 0 °C搅拌 20分钟， 然后用 30ml乙酸乙脂稀释， 再分别用饱和氯化铵水溶液 ( 2 X 15ml ) 和饱和食盐水洗， Na2S04干燥， 减压蒸熘溶剂， 过柱分离得 4-甲基 -3， 5-二甲氧基 _2- (3-甲基 -2-羧基 -5-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸甲酯 （85% ) 。
将 lmmol的 4-甲基 -3， 5-二甲氧基 -2- (3-甲基 -2-羧基 -5-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸甲酯和 2 mmol的二氯二甲醚溶于 2mL的无水二氯甲垸， 混合搅拌在盐水浴中冷却到 - 10Ό， 再将溶解 在 0. 5ml的二氯甲垸的 2. 5mmol四氯化钛在半个小时滴加完毕， 继续分别在 - 10Ό和室温下各 搅拌 1. 5h。 接着向反应液中加入冰的稀盐酸， 再用二氯甲垸萃取， 有机层分别用水和盐水洗， 再用硫酸镁干燥， 旋蒸有机溶剂， 过柱得到 4-甲基 -3， 5-二甲氧基 -2- (3-甲基 -6-甲酰基 -2-羧 基 -5-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸甲酯 （63%) 。
3 mmol的 BC13溶于 0. 4mL二氯甲垸， 冰浴下滴加到溶于 3mL二氯甲垸的 lmmol的 4-甲基 -3, 5-二甲氧基 -2- (3-甲基 -6-甲酰基 -2-羧基 -5-甲氧基-苯氧基） -苯甲酸甲酯， 冰浴搅拌 20min, 然后室温搅拌 2h， 反应结束后倒入冰水， 二氯甲垸萃取， 过柱分离得到 4-甲基 -3， 5- 二羟基 -2- (3-甲基 -6-甲酰基 -2-羧基 -5-羟基-苯氧基） -苯甲酸甲酯 （87% ) 。
将 lmmol的干燥的 4-甲基 -3， 5-二羟基 -2- (3-甲基 -6-甲酰基 -2-羧基 -5-羟基-苯氧基） -苯 甲酸甲酯加入到 15mL的乙酸酐， 145 Ό回流 5h， 蒸熘掉多余的乙酸酐， 再向残留物中加入碎冰， 乙酸乙脂萃取。 再分别用饱和 NH4C1和水洗， Na2S04干燥， 旋蒸溶剂并过柱分离得到 1， 9-二甲 基- 4-甲酰基 -3， 8-二羟基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b，e] [ l， 4]二氧草 -6-羧酸甲酯 （30% )
将 1 1的 1， 9-二甲基 -4-甲酰基 -3， 8-二羟基 - 11-氧代 -1 1-氢-二苯并 [b，e] [ l， 4]二氧 草 -6-羧酸溶解在 3mL的丙酮中， 加入 lmmol K2C03， 搅拌几分钟后， 用恒压漏斗缓慢加入溶于 丙酮的 lmmol的 CH3I， TLC监测反应是否完全， 过滤 K2C03， 旋蒸丙酮， 过柱分离得到 1，9-二甲 基 -4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b，e] [l， 4]二氧草 -6-羧酸甲酯 ( 84%)。
1， 9-二甲基 -4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b，e] [ l， 4]二氧草 -6-羧 酸甲酯（42. 0mg) 和碘化锂 （250mg)溶于六甲基磷酸三酰胺 （5ml)， 在 90Ό下搅拌 5小时， 再 加入碘化锂（250mg)， 维持 90Ό下加热 21个小时， 反应毕， 冷却反应液， 倒入冰浴冷却的盐酸， 乙酸乙酯萃取， 有机层水洗， 饱和硫代硫酸钠洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 粗产物从 二甲亚砜重结晶出来，得茶痂衣酸， in. p. 264-265 °C ¾NMR (300MHz, d6- DMSO) : δ 2. 20 (s, 3H) ,
2. 46 (s， 3H) , 3. 83 (s， 3H) , 6. 83 (s， 1H)， 7. 08 (s， 1H)， 10. 46 (s， 1H) . 实施例 2 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧 草 -6-羧酸甲酯 [化合物样品编号: AO]
茶痂衣酸 （lmmol) 溶于 DMF (10mL)， 加入碳酸氢钾（2. 4mmol)， 室温搅拌几分钟， 加入碘 甲垸（1. 2mmol)， 反应温度可保持 40Ό， TLC点板检测反应， 反应毕， 将反应液倒入 50ml水中， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过柱， 得 白色固体产物。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 2. 29 (s， 3Η) , 2. 52 (s， 3Η) , 3. 85 (s， 3Η) , 3. 92 (s， 3Η) , 6. 67 (s， 1Η)， 7. 04 (s， 1Η)， 10. 51 (s， 1Η)， 12. 38 (s， 1Η) . 实施例 3 4-甲酰基 -3, 8-二甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧 草 -6-羧酸甲酯 [化合物样品编号: A1]
茶痂衣酸（lmmol)溶于 DMF (10mL)， 加入碳酸钾（2. 4mmol)， 室温搅拌几分钟， 加入碘甲垸 (2. 4mmol) , 反应温度可以维持在 40°C， TLC点板检测， 反应毕， 倒如 50mL水， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过柱， 得白色固体产物。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 2. 20 (s， 3Η) , 2. 45 (s， 3Η) , 3. 30 (s， 3Η) , 3. 83 (s， 3Η) ,
3. 85 (s， 3Η) , 6. 86 (s， 1H)， 7. 11 (s， 1H)， 10. 33 (s， 1H) . 实施例 4 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧 草 -6-羧酸乙酯 [化合物样品编号: A2]
用碘乙垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 1. 37 (t， 3H, J =7. 2Hz) , 2. 28 (s， 3H) , 2. 51 (s， 3H) , 3. 85 (s， 3H) , 4. 38 (q， 2H, J =7. 2Hz) , 6. 67 (s， 1H)， 7. 00 (s， 1H)， 10. 52 (s， 1H)， 12. 39 (s， 1H) . 实施例 5 3-乙氧基 -4-甲酰基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧酸乙酯 [化合物样品编号: A3]
用碘乙垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 1.34〜1.45 (m， 6H) , 2.24 (s， 3Η) , 2.50 (s， 3Η) , 3.81 (s，3H)，
4.20 (q， 2H), 4.38 (q， 2H) , 6.91 (s， IH)， 6.97 (s， IH)， 10.40 (s， IH) . 实施例 6 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧 草 -6-羧酸丙酯 [化合物样品编号: A4]
用碘丙垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾匿 (300MHz, d6- DMS0)： δ 0.97 (t， 3H, J =7.5Hz), 1.72(m, 2H), 2.28 (s， 3H), 2.51 (s， 3H), 3.83 (s， 3H), 4.29 (t， 2H, J =6.9Hz), 6.67 (s， 1H)， 7.00 (s， 1H)， 10.51 (s， 1H)， 12.40 (s， IH). 实施例 7 4-甲酰基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -3-丙氧基 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二 氧草 -6-羧酸丙酯 [化合物样品编号: A5]
用碘丙垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。 实施例 8 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧 草 -6-羧酸丁酯 [化合物样品编号: A6]
用碘丁垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 0.97 (t， 3¾ J=7.5Hz), 1.42 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.28 (s， 3H), 2.51 (s， 3H), 3.83 (s， 3H), 4.29 (t， 2H, J =6.9Hz), 6.67 (s， IH), 7.00 (s, IH), 10.51 (s， 1H)， 12.40 (s， IH). 实施例 9 3-丁氧基 -4-甲酰基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧酸丁酯 [化合物样品编号: A7]
用碘丁垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, 4- DMSO)： δ 0.87—0.92 (t， d， 6H), 1.34—1.44 (m, 4H), 1.63〜1.71 4H), 2.17 (s， 3H),
2.47 (s， 3H), 3.80 (s， 3H), 4.12 (t， 2H), 4.23 (t， 2H), 6.78 (s， IH), 7.07 (s, IH), 10.31 (s， IH). 实施例 10 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧酸戊酯 [化合物样品编号: A8]
用碘戊垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 0.85 (t， 3Η), 1.25〜1.35 (m， 4Η)， 1.68 (t， 2Η), 2.19 (s， 3H), 2.44 (s， 3H), 3.83 (s， 3H), 4.26 (t， 2H), 6.86 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)， 10.32 (s， IH) . 实施例 11 4-甲酰基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -3-戊氧基 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4] 二氧草 -6-羧酸戊酯 [化合物样品编号: A9] 用碘戊垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, 4- DMSO)： δ 0.83—0.89 (m, 6H), 1.27—1.42 (m, 8H), 1.62〜1.78 (ii^ 4H), 2.17 (s， 3H) 2.44 (s， 3H), 3.80 (s， 3H), 4.11 (t， 2H), 4.22 (t， 2H), 6.97 (s， 1H),7.05 (s， 1H)， 10.31 (s， 1H). 实施例 12 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧酸苄酯 [化合物样品编号: B0]
用溴化苄替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 2.19 (s， 3Η) , 2.44 (s， 3Η) , 3.81 (s， 3Η) , 5.34 (s， 2Η) ,
6.84 (s， 1Η)， 7.11 (s， 1Η)， 7.20〜7.51 (m， 5Η)， 10.29 (s， 1H) . 实施例 13 3-苄氧基 -4-甲酰基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [ 1, 4] 二氧草 -6-羧酸苄酯 [化合物样品编号: B1]
用溴化苄替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。 实施例 14 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧基 -(1-乙氧羧基）乙酸乙酯 [化合物样品编号: B2]
用 2-溴代丙酸乙酯替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 1.22 (t， 3H) , 1.51 (d， 3H) , 2.22 (s， 3H) , 2.45 (s， 3H), 3.84 (s， 3H), 4.18 (q， 2H) , 5.21 (q， 1H)， 6.85 (s， 1H)， 7.13 (s， 1H)， 10.25 (s， 1H) . 实施例 15 3-(l-乙氧羧基乙氧基） -4-甲酰基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯 并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧基 -(1-乙氧羧基）乙酸乙酯 [化合物样品编号: B3]
用 2-溴代丙酸乙酯替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾ MR (300MHz, 4- DMSO)： δ 1.19〜1.24 (t， 6H), 1.53 (d， 6H), 2.22 (s， 3H), 2.45 (s, 3H), 3.85 (s， 3H), 4.14—4.20 (m， 4H), 5.17〜5.26 (m， 2H), 6.86 (s， 1H)， 7.13 (s， 1H)， 10.24 (s， 1H). 实施例 16 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧基 -(3-乙氧羧基）丙酸乙酯 [化合物样品编号: B4]
用 4-溴代丁酸乙酯替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, 4- DMSO)： δ 1.11 (t， 3H), 1.51 (d， 3H), 1.96 (t， 3H), 2.20 (s， 3H), 2.41 (t， 2H),
2.45 (s， 3H), 3.84 (s， 3H), 4.00 (t， 2H), 4.29 (t， 2H), 6.89 (s， 1H)， 7.10 (s， 1H)， 10.33 (s， 1H). 实施例 17 3-（3-乙氧羧基丙氧基） -4-甲酰基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯 并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧基 -(3-乙氧羧基）丙酸乙酯 [化合物样品编号: B5]
用 4-溴代丁酸乙酯替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1.12 (t， 3Η) , 1.17 (t， 3Η) , 1.96〜2.06 (m， 4Η)， 2.19(s, 3H), 2.38〜2.44 (m， 7H)， 3.53 (t， 2H) , 3.83 (s， 3H) , 3.96〜4.03 (q， 2H) , 4.03〜4.09 (q， 2H) , 4. 28 (t， 2H) , 6. 85 (s， 1H)， 7. 09 (s， 1H)， 10. 32 (s， 1H) . 实施例 18 3-羟基 -4- C (2-羟基-乙胺基) -甲基 ] -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: B6]
茶痂衣酸 （lmmol)溶于乙醇（25mL)， 加入 2-氨基乙醇（lmmol)， 反应半个小时， 冰浴下加入 硼氢化钠 （4mmol ) ， 冰浴反应 15分钟， 室温反应过夜， 加入 3ml水， 用稀盐酸调 PH=6， 旋蒸 掉所有的溶剂， 重新溶于乙醇， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得白色固体。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 06 (s， 3Η) , 2. 21 (s， 3Η) , 2. 81 (t， 2Η) , 3. 56 (t， 2Η) , 3. 70 (s， 3Η) , 4. 12 (s， 2H) , 4. 44 (s， 2H) , 6. 40 (s， 1H)， 6. 58 (s， 1H) . 实施例 19 4- (苄氨甲基) -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4] 二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: B7]
用苄胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 2. 14 (s， 3H) , 2. 37 (s， 3H) , 3. 83 (s， 3H) , 4. 32 (s， 2H) , 4. 44 (s， 2H) , 6. 55 (s， 1H)， 6. 89 (s， 1H)， 7. 41〜7. 43 (m， 3H) , 7. 57〜7. 61 (m， 2H) . 实施例 20
4- [ (2-二乙氨基乙氨基) -甲基 ] -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1 , 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: B8]
用 N， N-二乙基乙二胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1. 02 (t， 6Η) , 2. 07 (s， 3Η) , 2. 23 (s， 3Η) , 2. 67 (q， 4Η)， 2. 83 (t， 2H) , 3. 05 (t， 2H) , 3. 73 (s， 3H) , 4. 10 (s， 2H) , 6. 27 (s， 1H)， 6. 61 (s， 1H) .
EI : 458， 441， 344, 272, 116, 107， 86 ; 实施例 21 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4-苯氨甲基 -11-氢-二苯并 [b, e] [1 , 4] 二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: B9]
用苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 06 (s， 3Η) , 2. 13 (s， 3Η) , 3. 74 (s， 3Η) , 4. 41 (s， 2Η) ,
6. 39〜6. 43 (m， 2Η) , 6. 57 (d， 2Η) , 6. 77 (s， 1Η)， 6. 96 (t， 2Η) . 实施例 22 3-羟基 -8-甲氧基 -4- [ (2-甲氧基乙氨基） -甲基 ] -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C0]
用 2-甲氧基乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 10 (s， 3Η) , 2. 35 (s， 3Η) , 3. 20 (t， 2Η) , 3. 30 (s， 3Η) , 3. 68 (t， 2Η) , 3. 76 (s， 3H) , 4. 18 (s， 2H) , 6. 71 (s， 1H)， 6. 83 (s， 1H) . 实施例 23 3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -4-[ (2-吡咯基 -1-乙氨基) -甲基 ]-11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C1]
用 2-吡咯基 -1-乙氨替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1.96 (m， 6Η) , 2.17 (s， 3Η) , 2.39 (s， 3Η) , 3.22 (t， 2Η) , 3.40〜3.68 (m， 6Η) , 3.61 (s， 3Η) , 4.37 (s， 2Η) , 6.87 (s， 1Η)， 7.10 (s， 1Η) . 实施例 24 3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -4- (丙炔基 -2-氨甲基 )-11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C2]
用丙炔基 -2-胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.10 (s， 3Η) , 2.34 (s， 3Η) , 3.76 (s， 3Η) , 3.85 (d， 2Η) ,
4.16 (s， 2Η), 6.71 (s， 1H)， 6.85 (s， 1H) . 实施例 25 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- [ (4-磺酰胺苯基) -氨甲基] _11_氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C3]
用对氨基苯磺酰胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.05 (s， 3Η) , 2.17 (s， 3Η) , 3.73 (s， 3Η) , 4.46 (s， 2Η) , 6.47 (s， 1Η)， 6.63 (d， 2Η) , 6.78 (s， 1Η)， 7.40 (d， 2Η) . 实施例 26 4- C (3, 3-二甲氨基丙氨基） -氨甲基] -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C4]
用 Ν,Ν-二甲基丙二胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d「 DMSO)： δ 1.85 (m， 2Η), 2.10 (s， 3H), 2.34 (s， 3H), 2.65 (s， 6H), 2.78— 2.82 (t， 2H), 3.01〜3.09 (t， 2H), 3.75 (s， 3H), 4.17 (s， 2H), 6.71 (s， 1H)， 6.77 (s， 1H). 实施例 27 4- (环丙基氨甲基) -3-羟基 -8-甲氧基 -1 , 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C5]
用氨基环丙垸替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 0.56〜0.85 (m， 7Η)， 2.17 (s， 3H) , 2.37 (s， 3H) , 2.65
(s， 6H), 3.82 (s， 3H), 4.40 (s， 2H), 6.82 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H) . 实施例 28 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- [ (1-苯基-乙氨基) -甲基 ] _11_氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C6]
用 2-甲基苯乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 29 3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -4-[ (2-吗啉基 -4-乙氨基) -甲基 ]-11-氢
-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C7]
用 2-吗啉基 -4-乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 ¾NMR (300MHz, CftOD) : 52.19 (s， 3H), 2.42 (s， 3H), 2.50—2.54 (m, 4H), 2.79—2.84 (t， 2H), 3.31〜 3.35 (t， 2H), 3.69—3.75 (m， 4H), 3.84 (s， 3H), 4.47 (s， 2H), 6.70 (s， 1H)， 6.95 (s， 1H). 实施例 30 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4-甲基氨甲基 _11_氢-二苯并 [b, e] [1, 4] 二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C8]
用甲胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.24 (s， 3Η) , 2.45 (s， 3Η) , 2.82 (s， 3Η) , 3.87 (s， 3Η) , 4.46 (s， 2Η), 6.74 (s， 1H)， 7.21 (s， 1H) . 实施例 31 3-羟基 -4-异丙基氨甲基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: C9]
用异丙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1.31 (d， 6Η) , 2.05 (s， 3Η) , 2.17 (s， 3Η) , 2.36 (s， 1Η)， 3.71 (s， 3Η), 4.02 (s， 2H) , 5.96 (s， 1H)， 6.58 (s， 1H) . 实施例 32 4-乙基氨甲基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4] 二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: DO]
用乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
1 HNMR (300MHz, CD30D)： δ 1.36 (t， 3H) , 2.24 (s， 3Η) , 2.44 (s， 3Η) , 3.23 (q， 2Η) , 3.87 (s， 3Η), 4.48 (s， 2H) , 6.75 (s， 1H)， 7.22 (s， 1H) . 实施例 33 3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -4- (哌嗪基 -1-甲基) -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D1]
用哌嗪替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 2.12 (s， 3H) , 2.30 (s， 3H) , 2.67 (m， 4H)， 3.05 (m， 4H)，
3.78 (s， 3H), 3.89 (s， 2H) , 4.48 (s， 2H) , 6.69 (s， 1H)， 6.91 (s， 1H) . 实施例 34 4-二乙基氨甲基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D2]
用二乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 1.34〜1.39 (t， 6H) , 2.18 (s， 3Η) , 2.39 (s， 3Η) , 3.21 (q， 4Η)， 3.83 (s， 3Η), 4.58 (s， 2H) , 6.56 (s， 1H)， 6.87 (s， 1H). 实施例 35 4-叔丁基氨甲基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D3]
用叔丁胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1.52 (s， 9Η)， 2.19 (s， 3H) , 2.41 (s， 3Η) , 3.83 (s， 3Η) , 4.31 (s， 2H), 6.66 (s， 1H)， 6.86 (s， 1H) . 实施例 36 4-（4-苄基-哌嗪基 -1-甲基） -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D4]
用苄基哌嗪替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
'HNMR (300MHz, d-DMSO)： δ 2.07 (s， 3H), 2.28 (s， 3H), 2.52 (t， 4H)， 3.02 (t， 4H), 3.47 (s， 2H), 3.73 (s， 3H), 4.16 (s， 2H), 6.52 (s， 1H)， 6.78 (s， 1H)， 7.21〜7.31 (m， 5H). 实施例 37 4-环己基氨甲基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D5]
用环己垸基甲胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CD30D)： δ 1.04〜1.32 (m， 4H)， 1.36〜1.87 (m， 7H)， 2.25 (s， 3H), 2.45 (s， 3H), 3.00 (d， 2H), 3.87 (s， 3H) , 4.48 (s， 2H) , 6.76 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H). 实施例 38 4-[ (3, 4-二甲氧基-苯基) -氨甲基] -3-羟基- 8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代- 11- 氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D6]
用 3， 4-二甲氧基苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, 4— DMSO)： δ 2.16 (s， 3H), 2.31 (s， 3H), 3.68 (s， 3H), 3.78 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 4.57 (s， 2H), 6.32—6.38 (d， d， 1H)， 6.52 (s， 1H) 6.61 (d， 1H)， 6.69—6.72 (m， 1H)， 6.92 (s， 1H). 实施例 39 4- C (2-羧基 -4, 5-二甲氧-苯基）氨甲基] -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D7]
用 2-氨基 -4， 5-二甲氧基苯甲酸替代实施例 18中的乙醇胺，按照实施例 18所述制备方法制 得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.23 (s， 3Η) , 2.41 (s， 3Η) , 3.86 (s， 3Η) , 3.88 (s， 3Η) ,
3.96 (s， 3Η), 5.05 (s， 2H) , 6.67 (s， 1H)， 7.22 (d， 1H)， 7.30 (s， 1H)， 7.58 (s， 1H). 实施例 40 4-[ (4-乙酰氨基-苯基) -氨甲基] -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D8]
用对乙酰氨基苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.14 (s， 3Η) , 2.26 (s， 3Η) , 2.46 (s， 3Η) , 3.87 (s， 3Η) , 4.89 (s， 2Η), 6.74 (s， 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.50 (d， 2H) , 7.74 (d， 2H) . 实施例 41 4- C (3-氰基苯基) -氨甲基] -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯 并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: D9]
用 3-氰基苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.19 (s， 3Η) , 2.34 (s， 3Η) , 3.85 (s， 3Η) , 4.54 (s， 2Η) , 6. 59 (s， 1H)， 6. 84 (d， 1H)， 6. 99〜7. 02 (m， 2H) , 7. 17 (m， 1H) . 实施例 42 4- [ (5-羧基 -2-甲氧基-苯基) -氨甲基] -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E0]
用 3-氨基 -4-甲氧基苯甲酸替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 24 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 86 (s， 3Η) , 4. 01 (s， 3Η) , 4. 93 (s， 2Η) , 6. 68 (s， 1H)， 7. 19 (s， 1H)， 7. 24 (d， 1H)， 7. 97 (s， 1H)， 8. 04 (d， 1H) . 实施例 43 4-肼叉甲基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [ 1, 4] 二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E1]
茶痂衣酸 （lmmol)溶于乙醇（25mL)， 加入水合肼（lmmol)， 反应半个小时， TLC检测反应， 反应毕， 旋蒸掉所有的溶剂， 重新溶于乙醇， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得白色固体。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 08 (s， 3Η) , 2. 34 (s， 3Η) , 3. 74 (s， 3Η) , 6. 54 (s， 1Η)， 6. 76 (s， 1Η)， 8. 82 (s， 1Η) . 实施例 44 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4-苯肼叉甲基 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4] 二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E2]
用苯肼替代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 19 (s， 3Η) , 2. 40 (s， 3Η) , 3. 82 (s， 3Η) , 6. 80 (s， 1Η)， 6. 85 (t， 1Η)， 6. 93 (d， 2Η) , 7. 05 (s， 1Η)， 7. 30 (t， 2Η) , 8. 69 (s， 1Η) . 实施例 45 3-羟基 -4-对甲磺酰苯肼叉甲基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1 , 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E3]
用对甲磺酰基苯肼替代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 19 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 11 (s， 3Η) , 3. 82 (s， 3Η) ,
6. 84 (s， 1Η)， 7. 10 (m， 3Η) , 7. 80 (d， 2Η) , 8. 76 (s， 1Η) . 实施例 46 4- (3-氟苯甲酰肼叉甲基) -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯 并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E4]
用 3-氟苯甲酰肼代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 20 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 11 (s， 3Η) , 3. 84 (s， 3Η) , 6. 84 (s， 1Η)， 7. 09 (m， 3Η) , 7. 36〜7. 86 (m， 5Η)， 9. 14 (s， 1H) . 实施例 47 4- (2-呋喃甲酰肼叉甲基) -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯 并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E5]
用 2-呋喃甲酰肼替代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 19 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 82 (s， 3Η) , 6. 73 (s， 1Η)， 6. 81 (s， 1H)， 7. 06 (s， 1H)， 7. 38 (t， 1H)， 7. 97 (t， 1H)， 9. 12 (s， 1H) . 实施例 48 4-对氯苯甲酰肼叉甲基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E6]
用对氯苯甲酰肼替代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 20 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 83 (s， 3Η) , 6. 80 (s， 1Η)， 7. 07 (s， 1Η)， 7. 55 (d， 2Η) , 7. 98 (d， 2Η) , 9. 12 (s， 1Η) . 实施例 49 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- (2-噻吩甲酰肼叉甲基) -11-氢 -二苯 并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E7]
用 2-噻吩甲酰肼替代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 19 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 82 (s， 3Η) , 6. 83 (s， 1Η)， 7. 07 (s， 1Η)， 7. 27 (t， 1Η)， 7. 92 (d， d， 1H)， 8. 00 (d， d， 1H)， 9. 10 (s， 1H) . 实施例 50 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4-异烟肼叉甲基 -11-氢-二苯并
[b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E8]
用异烟肼替代实施例 43中的水合肼， 按照实施例 43所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 19 (s， 3Η) , 2. 42 (s， 3Η) , 3. 82 (s， 3Η) , 6. 84 (s， 1Η)， 7. 07 (s， 1Η)， 7. 90 (d， 2Η) , 8. 84 (d， 2Η) , 9. 16 (s， 1Η) . 实施例 51 3-羟基 -4-羟甲基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: E9]
茶痂衣酸 （lmmol)溶于乙醇 （25mL)，加入硼氢化钠 （4mmol)， 室温反应过夜，加入 3ml水， 用稀盐酸调 PH=6， 旋蒸掉所有的溶剂， 重新溶于乙醇， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得白色 固体。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 09 (s， 3Η) , 2. 40 (s， 3Η) , 3. 28 (s， 2Η) , 3. 82 (s， 3Η) , 6. 59 (s， 1Η)， 6. 97 (s， 1Η) . 实施例 52 2-溴 -4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: F0]
将溴水 （3mmol， 0. 15ml) 溶于冰醋酸 （3ml) 滴加茶痂衣酸 （lmmol) 溶于冰醋酸 （5ml) ， 室温反应几个小时， 将棕红色的反应液倒入水 （50ml)， 乙酸乙酯 （100ml) 萃取， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 旋蒸， 得到红棕色固体。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1. 90 (s， 3Η) , 2. 20 (s， 3Η) , 3. 83 (s， 3Η) , 7. 12 (s， 1Η) . 实施例 53 3-乙酰基 -4-甲酰基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [ 1, 4] 二氧草 -6-羧酸 将茶痂衣酸 （lmmol) 溶于吡啶 （2ml) 和冰醋酸 （1ml)， 室温反应 14个小时， 旋蒸大部分 溶剂， 残留物溶于二氯甲垸， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过柱。 . 实施例 54 3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -4- [(嘧啶 -2-氨甲基) -甲酰基] -11-氢- 二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: M4]
用 2-氨基吡啶替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.12 (s， 3Η) , 2.32 (s， 3Η) , 3.77 (s， 3Η) , 4.62 (s， 2Η) , 6.47 (m， 2Η), 6.65 (s， 1H)， 6.88 (s， 1H)， 7.37 (t， d， 1H)， 7.88 (d， 1H). 实施例 55 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- [ (4-磺酰胺苯基) -氨甲基] _11_氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸丙酯 [化合物样品编号: M5]
以实施例 8为原料， 用对氨基苯磺酰胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制 备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 0.84 (t， 3Η, J =7.5Hz), 1.59 (q， 2H, J =6.9Hz), 2.16 (s， 3H), 2.33 (s， 3H), 3.82 (s， 3H) , 3.98 (t， 2H) , 4.52 (s， 2H) , 6.60 (d， 1H， J= 8.7Hz), 6.72 (m， 2H), 7.02 (s, 1H)， 7.48 (m， 2H) . ESI— MS: m/z 579 [M+ Na] + 实施例 56 3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -4-[ (2-吗啉基 -4-乙氨基） -甲基 ]-11-氢 -二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸丙酯 [化合物样品编号: M6]
以实施例 8为原料， 用 2-吗啉基 -4-乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制 备方法制得。
¾NMR (300腿 z， d6- DMSO)： δ 0.97 (t， 3H, J =7.5Hz) , 1.76 (q， 2H, J =6.9Hz) , 2.16 (s， 3H), 2.25 (s， 3H), 2.37 (m， 4H)， 2.46 (m， 2H), 2.77 (m， 2H), 3.69 (m， 4H)， 3.81 (s， 3H), 4.06 (s， 2H), 4.28 (t， 2H, J= 6.6Hz) , 6.25 (s， 1H)， 6.92 (s, 1H) . ESI— MS: m/z 537 [M+ Na] + 实施例 57 4-（4-氟苯基氨甲基）-3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: M7]
用对氟基苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.07 (s， 3Η) , 2.12 (s， 3Η) , 3.75 (s， 3Η) , 4.41 (s， 2Η) , 6.35 (s， 1Η)， 6.60 (m， 2Η) , 6.82 (m， 3Η) . ESI— MS: m/z 498 [M+ Na] + 实施例 58 4-(4-胺基苯基氨甲基） -3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: M8]
用对苯二胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.07 (s， 3Η) , 2.10 (s， 3Η) , 3.75 (s， 3Η) , 4.38 (s， 2Η) ,
6.34 (d， 2Η), 6.37 (s， 1H)， 6.46 (d， 2H) , 6.76 (s， 1H) . 实施例 59 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- (嘧啶基 -2-氨甲基 ) -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: M9]
用 2-氨基嘧啶替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 14 (s， 3Η) , 2. 33 (s， 3Η) , 3. 80 (s， 3Η) , 4. 65 (s， 2Η) , 6. 70 (s， 1Η)， 6. 94 (t， 1Η， J= 5. 1Hz) , 6. 99 (s， 1H)， 8. 57 (d， 2H, J= 5. 1Hz) . 实施例 60 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- [ (2-哌啶基 -1-乙基） -氨甲基] -11-氢 -二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: AB0]
用 2-哌啶基 -1-乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
ESI-MS : m/z 471 (M-H— ) 实施例 61 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧基二甲酰胺 [化合物样品编号: AB3]
冰浴下， 将茶痂衣酸 （35mg， lmmol) , EDCI (20mg, 1. 5mmol) 禾卩 HOB t (23mg, 1. 5mmol) 溶 于 DMF (5ml)， 搅拌半个小时， 将二甲胺盐酸盐 （8. 7mg， lmmol) 和三乙胺 （0. 014ml， lmmol) 溶于无水 DMF (3ml)， 滴加到上述反应液， TLC检测反应， 反应毕， 将反应液倒入 60ml水， 乙 酸乙酯萃取， 有机层分别用饱和碳酸氢钠， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过 柱得到白色固体。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 2. 20 (s， 3H) , 2. 49 (s， 3H) , 2. 88 (s， 3H) , 3. 13 (s， 3H) , 3. 80 (s， 3H) , 6. 48 (s， 1H)， 6. 63 (s， 1H)， 10. 07 (s， 1H)， 12. 12 (s， 1H) . ESI-MS : m/z 386 (MH+) 实施例 62 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- (苯亚胺甲基 ) -11-氢-二苯并
[b, e] [ 1 , 4]二氧草 -6-羧基苯酰胺 [化合物样品编号: AB1]
用苯胺替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2. 27 (s， 3Η) , 2. 47 (s， 3Η) , 3. 90 (s， 3Η) , 6. 64 (s， 1Η)，
6. 84 (s, 1Η)， 7. 17 (m， 7Η)， 7. 48 (m， 2H) , 7. 83 (m， 1Η)， 9. 20 (s, 1H) . ESI— MS : m/z 507 (M— H— ) 实施例 63 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧基二乙酰胺 [化合物样品编号: AB5]
用二乙胺盐酸盐替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 1. 10 (t， 3H, J= 7. 2Hz) , 1. 22 (t， 3H, J= 7. 2Hz) , 2. 22 (s， 3H) , 2. 46 (s， 3H) , 3. 23 (q， 2H, J= 7. 2Hz) , 3. 48 (m， 1H)， 3. 79 (m， 4H)， 6. 45 (s， 1H)， 6. 64 (s, 1H)， 10. 14 (s, 1H)， 12. 17 (s, 1H) . ESI-MS : m/z 436 [M+ Na] + 实施例 64 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧基乙酰胺 [化合物样品编号: AB4]
用乙胺盐酸盐替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 1.26 (t， 3H, J=5.7Hz), 2.21 (s， 3H), 2.48 (s， 3H), 3.50 (q, 2H, J=5.7Hz), 3.80 (s， 3H), 6.48 (s， 1H)， 6.67 (s， 1H)， 10.32 (s， 1H)， 12.22 (s， IH). ESI— MS: m/z 408[M+Na]+ 实施例 65 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-羧基甲酰胺 [化合物样品编号: AB2]
用甲胺盐酸盐替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 2.24 (s， 3H) , 2.48 (s， 3H) , 3.03 (d， 2H, J= 4.8Hz), 3.80 (s， 3H), 6.66 (s， 1H)， 6.69 (s， 1H)， 10.29 (s， 1H)， 12.21 (s， IH) . ESI— MS: m/z 372 (MH+) 实施例 66 4- (苄亚胺甲基）-3-羟基 -8-甲氧基 -1,9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [ 1 , 4]二氧草 -6-羧基苄酰胺 [化合物样品编号: AB6]
用苄胺替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 2.20 (s， 3Η), 2.47 (s， 3H), 3.79 (s， 3H), 4.47 (s， 2H), 4.61 (d， 2H, J= 5.7Hz) , 6.48 (s， 1H)， 6.69 (m， 2H), 7.29 (m， 9H)， 8.93 (s， IH) . ESI- MS: m/z 538 ( 实施例 67 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -4- [ (4-磺酰胺苯基) -亚胺甲基] -11-氢- 二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6- [羧基- (4-磺酰胺）苯酰胺] [化合物样品编号： AB9]
用对氨基苯磺酰胺替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 实施例 68 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6- [羧基- (2-吗啉基 -4-乙基) -酰胺] [化合物样品编号： AB8]
用 2-吗啉基 -4-乙胺替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 2.15 (s， 3H) , 2.47 (s， 3H) , 2.96 (m， 2H) , 3.04 (m， 2H) ,
3.72 (s, 3H), 3.82 (m， 8H)， 6.64 (s, 1H)， 8.00 (s, IH)， 10.31 (s, IH) . ESI— MS : m/z 471 (MH+) 实施例 69 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6- (羧基-甲基哌嗪酰胺) [化合物样品编号： AB7]
用甲基哌嗪替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, 4- DMSO)： δ 2.02 (s， 3H), 2.30 (m， 5H)， 2.48 (s， 3H), 2.53 (m， 2H), 3.24 (t， 2H, J= 5.1Hz), 3.80 (s， 3H), 3.86 (m， 2H), 6.48 (s， 1H)， 6.66 (s， 1H)， 10.19 (s， IH). ESI- MS: m/z 441 (MH") 实施例 70 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二 氧草 -6-酰胺
用碳酸氢铵替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 2.25 (s， 3Η) , 2.50 (m， 5Η)， 3.83 (s， 3H) , 6.69 (s， 1Η)，
6.80 (s, 1Η)， 10.51 (s, IH)， 12.32 (s, IH) . ESI— MS: m/z 358 (MH+) 实施例 71 6-甲基 -3-甲酰基 -4-羟基 -2- (3-甲基 -6-羧基 -2-羟基 -4-甲氧基苯氧基) -苯甲酸 [化合物样品编号： AA3]
将茶痂衣酸 （35mg， lmmol) 溶于 lmol/L 氢氧化锂 （3ml)， 反应过夜， 用 lmol/L稀盐酸 调 ΓΉ到 4， 过滤， 收集白色固体。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 2. 16 (s， 3H) , 2. 20 (s， 3H) , 3. 78 (s， 3H) , 6. 64 (s， 1H)， 7. 07 (s， 1H)， 10. 35 (s， 1H) . EI— MS : m/z 376 (M+) 实施例 72 4- (l-羟基丙基） -3, 8-二甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [ 1, 4] 二氧草 -6-羧酸甲酯
将实施例 3所得的化合物（0. 15mmol) 溶于无水的四氢呋喃， 冰浴下， 加入溶于四氢呋喃的 2M的所需的格氏试剂（0. 7ml， 1. 4mmol) , 室温搅拌一个小时， 反应毕， 往反应液加入 2ml的 1N 的盐酸， 二氯甲垸萃取， 有机层用水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱， 纯化得产物。 实施例 73 4-（2-乙氧羧基甲叉基） -3, 8-二甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1 , 4]二氧草 -6-羧酸甲酯
将实施例 3所得的化合物（0. 24mmol) 和所需的磷叶立德 （168mg， 0. 48mmol) , 溶于 3ml的 甲苯， 在氮气保护的情况下， 80Ό加热 14个小时， 反应毕， 冷却到室温， 加入二氯甲垸， 反应 液用 0. 1N的稀盐酸洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 过滤， 旋蒸， 过柱， 纯化得产物。 实施例 74 二苯并 [b, e] [ 1, 4]二氧草 -11-酮 [化合物样品编号: AA0]
2-溴苯甲酸（4. 02 g， 20mmol)和碳酸钾（3. 0g， 22mol)溶于丙酮 （50ml ) ， 加入溴苄（3. 42g， 2. 4ml, 20mmol) , 室温反应过夜， 过滤， 旋蒸， 得无色油状物。
邻苯二酚（2. 2g， 20mmol)和碳酸钾（3. 0g， 22mol)溶于丙酮（50mL)， 加入溴苄（3. 42g， 2. 4ml, 20mmol) , 室温反应过夜， 过滤， 旋蒸， 得无色油状物。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 5. 11 (s, 2H) , 6. 50 (m， 1H)， 6. 95 (m， 3H) , 7. 40 (m， 5H)
2-苄氧基苯酚（200mg， lmmol) , 2-溴苯甲酸苄酯（291mg， lmmol)和碳酸钾（201mg， 1. 8mmol) 置于三颈瓶中，溶于干燥的吡啶（2ml)，氮气保护加热至 130°C，反应半个小时，加入 Cu0 (16mg， 0. 2mmol) , 温度升到 150°C， 反应 20小时， 反应毕， 冷却到室温， 倒入冰水中， 用 2N HC1调 PH=6， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱得无色油 状物。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 5. 04 (s， 2H) , 5. 33 (s， 2H) , 6. 81 (d， 1H)， 7. 03 (m， 7H) 7. 18 (m， 4H)， 7. 25 (m， 3H) , 7. 37 (m， 2H) , 7. 93 (d， 1H， J =7. 8 Hz)
2-（2-苄氧基-苯氧基） -苯甲酸苄酯 (440mg, lmmol)溶于乙醇（30mL)，加入 10%钯碳（44mg)， 氮气保护下反应过夜， 过滤， 旋蒸， 得到 2- (2-羟基-苯氧基） -苯甲酸。 ¾NMR (300腿 z， CDC13)： δ 6. 85 (m， 2H) , 6. 95 (m， 2H) , 7. 05 (td， 1H， J =7. 2 1. 5 Hz)， 7. 13 (td， 1H， J =7. 5 1. 2 Hz) , 7. 42 (td， 1H， J =7. 8 1. 8 Hz) , 7. 93 (dd， 1H， J =7. 8 1. 8 Hz)
2-（2-羟基-苯氧基） -苯甲酸 （200mg) 溶于乙酸酐 （10ml ) ， 145-148 Ό下回流 8个小时， 旋蒸过量的乙酸酐， 残留物倒入冰水当中， 乙醚萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠洗， 饱和氯化铵 洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 干燥， 过柱纯化， 得终产物。 ¾NMR (300腿 z， CDCI3)： δ 7. 18 (m， 2H), 7.28 (m， 4H)， 7.54 (t， 1H， J =7.2 Hz), 7.93 (d， d， 1H， J =7.8 1.2 Hz) EI— MS， m/z 212 实施例 75 9-甲基-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -11-酮 [化合物样品编号: M2]
用 3-甲基邻苯二酚替代实施例 72中的邻苯二酚， 按照实施例 74所述制备方法制得。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 2.48 (s， 3H) , 7.04 (m， 2Η) , 7. 11 (q， 1Η， J =5. 1Hz), 7.28 (m， 2H), 7.56 (q， d， 1H， J =5. 1 1.8Hz)， 7.97 (d， d， 1H， J =5. 1 1.8Hz) . EI— MS， m/z 226 实施例 76 6-甲基-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -11-酮 [化合物样品编号: Ml]
用 3-甲基邻苯二酚替代实施例 72中的邻苯二酚， 按照实施例 74所述制备方法制得。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 2.41 (s， 3H) , 7.04 (m， 2Η) , 7. 11 (q， 1Η， J =5. 1Hz), 7.28 (m， 2H), 7.56 (q， d， 1H， J =5. 1 1.8Hz)， 7.97 (d， d， 1H， J =5. 1 1.8Hz) . EI— MS， m/z 226 实施例 77 3-羟基-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -11-酮 [化合物样品编号: BH2]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得。 实施例 78 11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -4-甲醛 [化合物样品编号: BH9] 将 2-溴 -1， 3-二甲基苯（1.85g， lOmmol) , 氢氧化钾（0.28g， 5mmol)至于水（20ml)中， 回流 的条件下， 分批加入高锰酸钾（6.32g 40mmol) , 回流几个小时， 反应毕， 冷却， 过滤固体， 滤 液用 2Ν 盐酸调 ΡΗ到 1， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和氯化铵洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋 蒸， 得白色固体。 ¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： 7.58 (m， 1H)， 7.75 (m， 2H) .
2-溴 -1， 3-苯二酸 （0.687g， 2.8mmol) 和碳酸钾 （0.800g， 5.8mol) 溶于丙酮 （50mL)，加 入溴苄（0.958g， 0.67ml, 5.6mmol) , 室温搅拌过夜， 反应毕， 过滤， 旋蒸得无色油状物。
按照实施 74的方法， 得到产物 11-氧代-11-氢-二苯并[1)， 6] [1， 4]二氧草-4-羧酸。
11 -氧代 - 11-氢-二苯并 [b， e] [l， 4]二氧草 - 4-羧酸 （256mg， 1讓 ol)溶于二氯甲垸（15ml)， 冰浴， 加入 BH3-二甲硫醚（1.6ml， lmol/L二氯甲垸液）， 室温反应 30分钟， 回流 5个小时， 冷 却， 加入甲醇， 旋蒸， 残留物溶于饱和碳酸氢钠， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗， 无 水硫酸镁干燥， 过柱， 旋蒸， 粗产物溶于二氯甲垸 （20ml) ， 氮气保护冰浴下加入溶于二氯甲 垸 （20ml) 的 PCC(280mg， 1.3mmol)中性氧化铝（350mg)， 室温反应 18个小时， 过滤， 旋蒸， 过柱， 11 -氧代 -11-氢-二苯并 [b， e] [l， 4]二氧草 -4-甲醛。 实施例 79 1-甲基-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -11-酮 [化合物样品编号: BI0]
2-氨基 -6-甲基苯甲酸 （10g， 66mmol)和氢溴酸 （26mL， 40%) 溶于水 （160ml)， 加热到 90
。C， 一次性加入溴化亚铜， 之后在 25分钟内， 逐步滴加溶于水 （40ml) 的亚硝酸钠（13.7g， 198mmol)， 维持此温度一个小时， 之后回流半个小时， 冷却到室温反应两个小时， 反应毕， 将 反应液小心倒入 1000ml的冰水中， 用 5%的氢氧化钠液调节 PH=14， 过滤， 滤液用稀盐酸调节 PH=1，用乙醚萃取，加入活性炭，回流，过滤，旋蒸，粗产物用乙醚 /石油醚重结晶，得产物 （9. 28g， 65%) ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 7. 42 (t， 1Η， J =5. 1Hz) , 7. 1—7. 2 (m， 2H) , 2. 43 (s， 3H) . 之后按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得。 实施例 80 8-甲氧基-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -11-酮 [化合物样品编号: BI1]
将 2， 4-二甲氧基苯甲醛 （0. 83g， 5讓 ol) 溶于二氯甲垸， 冰浴下一次性加入 m-CPBA (1. 72g lOmmol) , 冰浴下反应 3个小时， 反应液用饱和碳酸氢钠洗， 旋蒸二氯甲垸， 残留物溶于甲醇 (30ml) , 冰浴下加入氢氧化钾 （0. 56g， lOmmol) , 反应 1个小时， 旋蒸甲醇， 残留物用 3Ν盐酸 酸化， 萃取乙醚 （100ml)， 有机层用水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过 柱纯化。 ¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 3. 75 (s， 3H) , 3. 84 (s， 3H) , 6. 36 (d， d， 1H， J= 8. 7， 2. 7Hz) , 6. 48 (d， 1H， J= 2. 7Hz, ) , 6. 81 (d， 1H， J= 8. 4Hz) .
按照实施例 74所述制备方法、其它条件根据本领域已知的条件制得 2- (2， 4-二甲氧基 -苯氧 基) -苯甲酸甲酯。
2- (2， 4-二甲氧基-苯氧基) -苯甲酸甲酯 （0. 364g) 溶于二氯甲垸 （15ml) ， 冰浴下， 滴加 溶于二氯甲垸 （2ml) 的三氯化硼 （1ml lmol/L二氯甲垸液） ， 反应 20分钟， 室温反应两个小 时， 小心将反应液倒入冰水中， 二氯甲垸萃取， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱纯化。
之后按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 81 11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BI2]
2-羟基 -3-甲氧基苯甲酸 （1. 68g)溶于甲醇， 加入几滴浓硫酸作为催化剂， 回流， TLC检测 反应， 反应毕， 旋蒸甲醇， 残留物溶于水中， 加 lmol/L的氢氧化钠调 PH=6， 乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得白色固体 （1. 70g)。
之后按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 82 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -9-甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧 草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BI4]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 83 4-甲酰基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6- [化合物样品编号： BI5]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 84 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸
[化合物样品编号： BI7]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 85 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1-甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧 草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BJ0]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 86 4-甲酰基 -3-羟基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -6-羧酸 [化合物样品编号： BJ1]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 87 3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -4-甲醛
[化合物样品编号： BJ2]
按照实施例 74所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 88 7-甲基 -2-硝基-二苯并 [b, f] [1, 4]氧氮杂草 -11 (10H) -酮 [化合物样品编号: BJ4] 2-氯- 5-硝基-苯甲酸 （1. 00g， 5mmol) 和二氯亚砜 （1. 2 ml， 14mmol) ， 滴加 1滴的 DMF， 回流得到棕黄色液体， 减蒸过量的二氯亚砜， 残留物溶于 THF (5ml)， 将此酰氯在冰浴下， 30min 内逐步滴加到溶于 THF (5ml) 的 6-氨基间甲酚 （0. 611g， 5mmol) 和（i_Pr) 2NEt (1. 73ml, lOmmol) , 室温反应两天， 反应液用乙醚 （20ml) 萃取， lmol/L盐酸洗， 饱和碳酸氢钠洗， 饱 和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得到黄色油状物 （1. 30 g， 85%)： mp 190-193°C。 ¾NMR (300MHz, d6— DMS0) : δ 2. 23 (s， 3H) , 6. 65 (d， 1H， J =8. 1Hz) , 6. 73 (s， 1H)， 7. 64 (d， 1H， J =8. 1Hz) , 7. 84 (d， 1H， J =9. 0Hz) , 8. 31 (d， d， 1H， J =3. 0, 9. 0Hz) , 8. 43 (d， 1H， J =3. 0Hz) , 9. 65 (br s， 1H)， 9. 89 (br s， 1H) .
将 N- (2-羟基 -4-甲苯基）-5-硝基 -2-氯苯甲酰氨 （530mg， 1. 7mmol) 和 2N的氢氧化钠 (0. 95ml, 1. 9mol) 溶于水 （5ml)， 回流 10小时， 室温下将浆状物放置过夜， 加入大量水， 过 滤， 收集固体， 得产物 （380mg， 83%) . Mp : 274- 277°C .
¾NMR (300MHz, d6— DMS0) : δ 2. 27 (s， 3H) , 7. 04-7. 11 (m， 2H) , 7. 23 (s， 1H)， 7. 60 (d， 1H， J =8. 7Hz) , 8. 45 (d， d， 1H， J= 3. 0, 8. 7Hz)， 8. 52 (d， 1H， J =3. 0Hz) , 10. 70 (s， 1H) . 实施例 89 8-氯 -10-氢-二苯并 [b, f] [1, 4]氧氮杂草 -11-酮 [化合物样品编号: BJ6] 将 4-氯- 1-氟- 2-硝基甲苯（2. 00g， l lmmol) 和水杨酸甲酯 （2. 92ml， 23mmol) 溶于
DMF (25ml)， 加入碳酸铯 （7. 43g， 23mmol) , 60 ° C.反应 2个小时， 冷却到室温， 反应液倒入二 氯甲垸 （60ml)， 有机层用水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 干燥， 得到粗产物 2. 80g (80%)， 直接投下一步。
将粗产物 （2. 8g， 9. 55mmol) 溶于 THF (15ml)， 加入 2 M氢氧化锂 （40mmol)， 加热到 60° C 反应两个小时， 冷却到室温， 旋蒸 THF, 残留液用 2 M的盐酸调 PH=2， 过滤， 用 0. 1M的氢氧化 钠洗滤饼， 干燥， 得粗产物 2. 4g (86%)。 将粗产物溶于 2M的碳酸钾 （41mmol) 和乙醇 （20ml)， 加入硫代硫酸钠 （37mmol)， 反应 15min， 旋蒸掉乙醇， 水层用 2M的盐酸调 ΓΉ=2， 乙酸乙酯萃 取， 有机层用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋蒸得粗产物 1. lg (52%)。 最后， 粗产 物 (1. lg, 4.2mmol), EDCI (1.20g, 6.3mmol), HOBt (851mg， 6.3mmol), DMAP (5mg， 0.04mmol) 和三乙胺 （18.9mmol) 溶于乙腈 （8ml)， 用微波加热到 140° C反应 10分钟， 冷却反应液， 倒 入水中， 用 2M的盐酸调 PH=2， 过滤， 滤液用 0.1M的氢氧化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋 蒸， 得产物 （676mg， 66%) . ¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： 7.12-7.20 (m， 2H) , 7.28-7.38 (m， 3H) , 7.58—7.64 (m， 1H)， 7.76 (d， d， 1H， J = 7.8, 1.5 Hz), 10.61 (br s， 1H) 实施例 908-氯 -5, 10-二氢 -11H-二苯并 [b,e] [1,4]二氮杂草 -11-酮 [化合物样品编号: BK0] 将邻硝基苯甲酸 (1.38g, 10. lmmol) , 5-氯- 2-溴硝基苯 (2.50g, 10.6mmol) 和无水碳酸 钾（1.39g， 10. lmmol) 溶于异戊醇 （20ml)， 加入铜粉 （50mg)， 加热回流 4个小时， 冷却， 旋 蒸异戊醇， 加入水中， 用 2M的盐酸调到酸性， 析出固体， 过滤， 粗产物用乙醇重结晶， 得产物 (2.18g, 74%) , m. p.246-248 °C. ¾NMR (300MHz, d6- acetone) : 7.14 (d， d， d， 1H， J = 8.1, 6.0， 2.1Hz), 7.52-7.63 (m， 3H) , 7.74 (d， 1H， J = 9.0Hz), 8.11 (d， d， 1H， J = 8.1, 0.9Hz)， 8.15 (d， 1H， J = 3.0Hz), 11.11 (s， 1H) .
将 2- (4-氯 -2-硝基苯基氨基） -苯甲酸（1.00g， 3.42mmol) 溶于氨水 （2M， 25ml)， 加热到
80°C， 一次性加入连二亚硫酸钠 （3.57g， 20.5mmol) 深红色的反应液中， 反应液变为黄色， 加 入活性炭， 热过滤， 滤液用冰醋酸调 PH=4.5， 过滤， 收集滤饼， 粗产物用甲醇 /水重结晶， 得 黄色针状物 （0.56g， 64%) , m. p. 198- 200°C. ¾NMR (300MHz, d6- DMSO) : 5.22 (br s， 2H) ,
6.54-6.63 (m， 2H) , 6.69 (d， d， d， 1H, J =8.1, 6.9， 0.9Hz)， 6.84 (d， 1H， J =2.1Hz), 7.03 (d， 1H， J = 8.1Hz), 7.30 (d， d， d， 1H， J =9.0, 6.9， 2.1Hz) , 7.87 (d， d， 1H， J = 8.1,
2.1Hz), 8.98 (s, 1H)， 12.91 (br s， 1H) .
将 2-(2-氨基 -4-氯 -苯基氨基） -苯甲酸 （10.0g， 38. lmmol) 溶于二甲苯 （250ml)， 加热 96 个小时， 冷却到室温， 旋蒸溶剂， 残留液用热的氨水 （2M， 100ml) 洗， 粗产物用丙酮 /水重结 晶， 得产物 （7.40， 79%) , in. p. 232-233°C. ¾NMR (300MHz, d6- acetone) : 6.95 (d， d， d， 1H, J =8.1， 6.9， 0.9Hz)， 6.98 (d， d， 1H， J =8.1, 2.1Hz), 7.03 (d， d， 1H， J = 8.1, 0.9Hz)，
7.06 (d， 1H， J = 8.1Hz), 7.15 (d， 1H， J =2.1Hz), 7.29 (s， 1H)， 7.36 (d， d， d， 1H， J = 8.1， 6.9， 0.9Hz)， 7.84 (d， d， 1H， J = 8.1, 2.1Hz) , 9.01 (s， 1H). 实施例 91 8-氯 -10-氢-二苯并 [b, f] [1,4]巯氮杂草 -11-酮 [化合物样品编号: BK2] 用硫代水杨酸甲酯替代实施例 87中的水杨酸甲酯， 按照实施例 87所述制备方法制得。
M. p. 295-300 。 C; ¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： 7.20 (d， d， 1H， J = 8.1, 2.4 Hz), 7.28 (d， 1H， J = 2.4Hz), 7.51 (m， 4H)， 7.68 (m， 1H)， 10.72 (br s， 1H，） 实施例 92 11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]巯氧杂草 -11-酮 [化合物样品编号: BK3]
往正戊醇 （17ml) 中分别加入， 硫代水杨酸 （4.9g， 30mmol) , 2-碘代苯甲醚 （7.5g， 30mmol) , 无水碳酸钾 （4.6g) 以及醋酸铜 （0. lg)， 回流 16个小时， 反应毕， 冷却， 往反应液 加入 25%的氢氧化钠水溶液 （25ml)， 蒸去正戊醇， 水层用盐酸调到酸性， 收集固体， 得产物 8g (产率：96. 3%)， m. p. 203 °C .
将 2- (2-甲氧基苯巯基） -苯甲酸 （5g， lOmmol)与 60%氢溴酸 （25ml ) ， 冰醋酸 （10ml ) ， 135-140Ό的温度下回流 2个小时， 反应毕， 冷却， 小心将反应液倒入冰水， 乙醚萃取， 有机层 用饱和碳酸氢钠洗， 水层用盐酸酸化， 过滤， 收集固体得产物 （2g， 42%) . m. p. 175 Ό
2- (2-羟基苯巯基） -苯甲酸 （2 g， 8mmol)溶于醋酸酐， 145-148 Ό下回流 8个小时， 反应毕， 旋蒸醋酸酐， 残留物倒入冰水中， 乙醚萃取， 有机层用饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 过柱纯化， 得产物 （l g， 54%) m. p. 124°C . o 实施例 93 二苯并 [b, e] [ 1, 4]氧氮杂草 -11 (5H) -酮 [化合物样品编号: BK4]
2-溴苯甲酸钾 （0. l mol)， 2-氨基苯酚 （0. 20mol) 溶于正丁醇 （50ml)， 加热到 100°C， 加入铜粉 （0. l g)， 回流 30分钟， 反应毕， 冷却， 加入碳酸氢钠 （2. 5g)， 旋蒸掉溶剂， 往残留 物中加入饱和碳酸氢钠 （25ml)， 过滤， 滤液用 6N的盐酸酸化， 析出固体， 加热到 60°C， 趁热 过滤， 滤饼用少量水洗， 溶于乙醇， 加入活性炭脱色， 过滤， 旋蒸溶剂， 得粗产物直接投下一 步。 .
2- (2-羟基苯氨基） -苯甲酸 （2. 0g， 9mmol) 和对甲苯磺酸 （0. 5g)， 溶于甲苯 （200ml)， 氮 气保护加热， 接上分水器收集产生的水， 反应毕， 有机层用饱和碳酸氢钠洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋蒸， 得固体 （1. 0g， 53%)。 实施例 94 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -10, 11-二氢-二苯并
[b, f] [1 , 4]氧氮杂草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BK5]
按照实施例 88所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 95 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -10, 11-二氢-二苯并
[b, e] [1 , 4]二氮杂草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BK8]
按照实施例 90所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 96 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -10, 11-二氢-二苯并
[b, f] [1 , 4]巯氮杂草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BL0]
按照实施例 91所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 97 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -10, 11-二氢-二苯并
[b, e] [1 , 4]巯氧杂草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BL2]
按照实施例 92所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 98 4-甲酰基 -3-羟基 -8-甲氧基 -1, 9-二甲基 -11-氧代 -5, 10-二氢-二苯并 [b, e] [1, 4] 氧氮杂草 -6-羧酸 [化合物样品编号: BL7]
按照实施例 93所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 99 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二甲氧基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸甲酯 [化合物样品编号: BM0]
以 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3， 8-二甲氧基 -1， 6-二甲基-11-氧代-11-氢-二苯并[1)，(3] [1，4] 二氧草 -7-羧酸代替茶痂衣酸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
'HNMR (300MHz, CDC13)： δ 1.19 (t， 3H, J =7.5Hz), 2.21 (s， 3H), 2.51 (s， 3H), 3.57 (q， 2H, J =7.5Hz) , 3.81 (s， 3H), 3.88 (s， 3H), 3.93 (s， 3H), 4.57 (s， 2H), 6.69 (s， 1H)， 10.61 (s， 1H). 实施例 100 3, 8-二乙氧基 -9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸乙酯 [化合物样品编号: BM2]
用碘乙垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 1.19 (t， 3H, J =6.9Hz), 1.32 (m， 6H) , 1.47 (t， 3H, J =6.9Hz), 2.22 (s， 3H), 2.49 (s， 3H) , 3.57 (q， 2H, J =7.2Hz), 3.97 (q， 2H, J =6.9Hz) , 4.17 (q， 2H, J =6.9Hz), 4.33 (q， 2H, J =7.2Hz) , 4.56 (s， 2H) , 6.66 (s， 1H)， 10.58 (s， 1H) . 实施例 101 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -3, 8-二丙氧基 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸丙酯 [化合物样品编号: BM7]
用碘丙垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 0.98 (m， 6H) , 1.18 (m， 6H) , 1.72 (m， 6H) , 2.22 (s， 3H) , 2.49 (s， 3H), 3.57 (q， 2H, J =6.9Hz) , 387 (t， 2H, J =6.3Hz) , 4.03 (t， 2H, J =6.0Hz), 4.33 (t， 2H, J =6.6Hz), 4.56 (s， 2H) , 6.66 (s， 1H)， 10.58 (s， 1H). 实施例 102 3, 8-二丁氧基 -9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸丁酯 [化合物样品编号: BN0]
用碘丁垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 0.96 (m， 6H), 1.21 (t， 6H, J =6.9Hz) , 1.38 (m， 6H), 1.75 (m， 6H), 2.22 (s， 3H), 2.50 (s， 3H), 3.57 (q， 2H, J =6.9Hz) , 3.91 (t， 2H, J =6.3Hz) , 4.09 (t， 2H, J =6.3Hz), 4.33 (t， 2H, J =6.6Hz), 4.56 (s， 2H), 6.66 (s， 1H)， 10.59 (s， 1H) . 实施例 103 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -3, 8-二戊氧基 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸戊酯 [化合物样品编号: BN1]
用碘戊垸替代实施例 2中的碘甲垸， 按照实施例 2所述制备方法制得。 实施例 104 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸甲酯 [化合物样品编号: BN2]
按照实施例 3所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得。
¾ MR (300MHz, CDC13)： δ 1.20 (t， 3H, J =7.5Hz), 2.49 (s， 3H), 2.55 (s， 3H), 3.60 (q， 2H, J =7.5Hz), 3.93 (s， 3H), 4.71 (s， 2H), 6.68 (s， 1H)， 10.68 (s， 1H)， 11.22 (s， 1H)， 12.18 (s， 1H). 实施例 105 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸乙酯 [化合物样品编号: BN3]
用碘乙垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 1.20 (t， 3H, J =7.5Hz), 1.47 (t， 3H, J =6.9Hz), 2.49 (s， 3H), 2.55 (s， 3H), 3.60 (q， 2H, J =7.5Hz) , 3.97 (q， 2H, J =6.9Hz) , 4.71 (s， 2H) , 6.68 (s， 1H)， 10.68 (s， 1H)， 11.32 (s， 1H)， 12.18 (s， 1H) . 实施例 106 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸丙酯 [化合物样品编号: BN4]
用碘丙垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, CDC13)： δ 0.99 (t， 3H, J =6.6Hz), 1.20 (t， 3H, J =6.9Hz), 1.78 (m， 2H), 2.49 (s， 3H), 2.57 (s， 3H) , 3.59 (q， 2H, J =6.9Hz), 4.33 (t， 2H, J =6.6Hz), 4.70 (s， 2H), 6.68 (s， 1H)， 10.69 (s， 1H)， 11.38 (s， 1H)， 12.18 (s， 1H) . 实施例 107 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸丁酯 [化合物样品编号: BN5]
用碘丁垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。 实施例 108 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸戊酯 [化合物样品编号: BN6]
用碘戊垸替代实施例 3中的碘甲垸， 按照实施例 3所述制备方法制得。 实施例 109 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -4-羟甲基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BN9]
按照实施例 51所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 1.16 (t， 3Η, J =7.5Hz), 2.37 (s， 3H) , 2.79 (s， 3H) , 3.55 (q， 2H, J =7.5Hz), 4.66 (d， 4H)， 6.49 (s， 1H) . 实施例 110 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4-苯基氨甲基 -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: B01]
用苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 111 4- (苄基氨甲基）-9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢 -二苯 并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: B02]
用苄胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 1129-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4-[(2-吡咯垸 -1-基-乙氨基) - 甲基] -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: B03]
用 2-吡咯基 -1-乙氨替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 113 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4-[(4-磺胺基-苯氨基) -甲 基] -11-氢-二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: B04]
用对氨基苯磺酰胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 1.06 (t， 3Η, J =6.9Hz), 2.31 (s， 3H) , 2.57 (s， 3H) , 3.40 (q， 2H, J =6.9Hz), 4.38 (s， 2H) , 4.49 (s， 2H) , 6.75 (m， 3H) , 7.52 (d， 2H, J =8.7Hz) . 实施例 114 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -4-[(2-吗啉基 -4-基-乙氨基） -甲 基] -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: B07]
用 2-吗啉基 -4-乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 115 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -4- (吗啉 -4-基-甲基） -11-氧代 -11-氢- 二苯并 [b,e] [1,4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BP0]
用吗啉替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d「 DMSO)： δ 1.06 (t， 3Η, J =6.9Hz) , 2.35 (s， 3H), 2.59 (s, 3H), 3.06 (t， 4H)， 3.40 (q， 2H, J =6.9Hz) , 3.80 (t， 4H)， 4.47 (s， 2H), 4.52 (s， 2H), 6.95 (s， 1H) . 实施例 116 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4- (4-哌嗪 -1-基-甲基） -11- 氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BP2]
用哌嗪替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300腿 z， d6- DMSO)： δ 1.16 (t， 3H, J =6.9Hz) , 2.38 (s， 3H), 2.72 (s， 3H), 2.90 (t，
4H)， 3.49 (q， 2H, J =6.9Hz) , 4.18 (t， 4H)， 4.55 (s， 2H), 4.68 (s， 2H), 6.63 (s， 1H) . 实施例 117 4- (叔丁基氨甲基) -9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二 苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BP3]
用叔丁胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 118 4-（4-苄基 -哌嗪 -1-基甲基）-9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BP6]
用苄基哌嗪替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
'HNMR (300MHz, 4— DMSO)： δ 1.06 (t， 3H, J =6.9Hz) , 2.30 (s， 3H), 2.58 (s, 3H), 3.40 (m， 10H)，
3.80 (t， 4H), 4.32 (s， 2H) 4.52 (s， 2H), 4.68 (s， 2H), 6.77 (s， 1H)， 7.45 (m， 2H), 7.62 (m， 3H). 实施例 119 4- [ (环己垸基甲基-氨基） -甲基 ] -9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11- 氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BP7]
用环己垸基甲胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 120 4- [ (4-乙酰氨基-苯氨基） -甲基 ] -9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11- 氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BP9]
用对乙酰氨基苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 121 4- [ (3-氰基-苯氨基） -甲基 ] -9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BQ1 ]
用 3-氰基苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 122 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4- [ (2-哌啶 -1-基-乙氨基） - 甲基] -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BQ2]
用 2-哌啶 -1-基-乙胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6- DMSO)： δ 1. 16 (t， 3Η, J =6. 9Hz) , 1. 93 (m， 6H) , 2. 42 (s， 3H) , 2. 75 (s, 3H) , 3. 49 (q， 2H, J =6. 9Hz) , 4. 62 (s， 2H) , 4. 68 (s， 2H) , 6. 77 (s， 1H) . 实施例 123 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4- (吡啶 -2-基-氨基甲基）-11- 氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BQ4]
用 2-氨基吡啶替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 124 9-乙氧甲基 -4- [ (4-氟-苯氨基） -甲基 ] -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11- 氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BQ6]
用对氟苯胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 125 4- [ (4-氨基-苯氨基） -甲基 ] -9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BQ7]
用对苯二胺替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。 实施例 126 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4- (嘧啶 -2-基-氨甲基） -11- 氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BQ9]
用 2-氨基嘧啶替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
¾NMR (300MHz, d6— DMSO)： δ 1. 16 (t， 3Η, J =7. 5Hz) , 2. 37 (s， 3H) , 2. 84 (s， 3H) , 3. 55 (q， 2H, J =7. 5Hz) , 4. 55 (s， 2H) , 4. 66 (s， 2H) , 6. 65 (m， 2H) , 8. 26 (m， 2H) . 实施例 127 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -4- (哌啶 -1-基-甲基） -11-氢- 二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸 [化合物样品编号: BR1]
用哌啶基替代实施例 18中的乙醇胺， 按照实施例 18所述制备方法制得。
'HNMR (300MHz, d-DMSO)： δ 1. 16 (t， 3H, J =7. 5Hz) , 1. 80 (m， 6H) , 2. 46 (s， 3H) , 2. 76 (s, 3H) ,
3. 11 (t， 4H, J =5. 1Hz) , 3. 55 (q， 2H, J =7. 5Hz) , 4. 62 (s， 2H) , 4. 67 (s， 2H) , 6. 77 (s， 1H) . 实施例 128 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸二甲酰胺 [化合物样品编号: BR3]
按照实施例 61所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得。 实施例 129 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸二乙酰胺 [化合物样品编号: BR6]
用二乙胺盐酸盐替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 实施例 130 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸乙酰胺 [化合物样品编号: BR8]
用乙胺盐酸盐替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 实施例 131 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [ 1 , 4]二氧草 -7-羧酸甲酰胺 [化合物样品编号: BS0]
用甲胺盐酸盐替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 实施例 132 9-乙氧甲基 -4-甲酰基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -11-氧代 -11-氢-二苯并
[b, e] [1, 4]二氧草 -7-羧酸（2-吗啉 -4-基-乙基) -酰胺 [化合物样品编号: BS2]
用 2-吗啉基 -4-乙胺替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 实施例 133 9-乙氧甲基 -3, 8-二羟基 -1, 6-二甲基 -7- (4-甲基-哌嗪基 -1-羰基） -11-氧代 - 11-氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氧草 -4 -醛 [化合物样品编号： BS5]
用 4-甲基哌嗪替代实施例 61中的二甲胺盐酸盐， 按照实施例 61所述制备方法制得。 实施例 134 8-甲氧基 -1， 9-二甲基 -11-氧代 -10， 11-二氢 -5-氧杂 -4， 10-杂氮-二苯并草 [a, 环庚烯 -6-苯甲酸 [化合物样品编号: BT1]
2 -羟基 -4-甲基-烟碱酸乙酯 （1. 2 mmol) 与 6-溴- 3-甲氧基 -2 甲基-苯胺 （1 mmol) 溶于 DMS0, 分别加入碳酸钾 （2 mmol ) ， 碘化亚铜 （0. 1 mmol ) ， 4， 7-二甲氧基 -1， 10-双氮桥 联菲咯啉 （0.15 mmol)， 氮气保护下， 15CTC下反应 96个小时， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯 萃取， 有机层用饱和碳酸氢钠液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥， 旋蒸， 过柱， 得产物。
将上述产物 （1 mmol) ， 溶于 3ml的 lmol/L的氢氧化锂溶液中， 搅拌过夜， 用 lmol/L的 稀盐酸中和， 析出固体， 过滤， 干燥。
将所得的产物 （1 mmol) 与 EDCI (1.5mmol) 和 HOBt (1.5mmol)， 同时溶于 5ml的二氯甲 垸， 反应过夜， 旋蒸， 过柱得所需产物。 实施例 135 2-氯 -3-羟基 -8-甲氧基 -5, 10-二氢-二苯并 [b, e] [1, 4]二氮杂草 -11-酮 [化合物 样品编号： BT5]
按照实施例 88所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 1368-甲基 -5-氧代 -6, 11-二氢 -5H-苯并 [b]吡啶 [2, 3-e] [1, 4]二氮杂草 -10-羧酸 [化 合物样品编号： BT7]
按照实施例 134所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 137 9 -羟基 -3-甲氧基 -6-氧代 -6, 11-二氢 -5H-苯并 [e]吡啶 [3, 2-b] [1,4] 二氮杂 草 -10-甲醛 [化合物样品编号: BU0]
按照实施例 134所述制备方法， 其它条件根据本领域已知的条件制得产物。 实施例 138 从太白鹿角中提化合物 GO
太白鹿角用 75%乙醇渗漉提取三次， 提取物浓縮得 230g浸膏， 拌硅胶 200g， 上硅胶柱， 以 二氯甲垸： 甲醇系统梯度洗脱， 在二氯甲垸： 甲醇 （100: 2) 梯度洗脱得到白色粉末状固体， 经丙酮重结晶得到化合物约 10g。经 ¾-NMR、13C-NMR、HMBC、EI进行结构鉴定 9- (乙氧基甲基）-4- 甲酰基 -3， 8-二羟基 -1， 6-二甲基 -11-氧 -11 二苯并 ½ e] [1， 4] 二氧草 -7-羧酸， 分子式为 C2。H1809， 结构式如下：
波谱数据如下： ¾- NMR: 1.11 (3H), 3.45 (2H) , 4.53 (2H), 6.82 (1H), 10.59 (1H)； 13C- NMR: 14.5(CH3)， 15.2(CH3), 21.3(CH3), 60.4(CH2), 65.1 (CH2) , 111.9， 112.1， 116.1， 116.3, 117.1(CH)， 130.7， 142.3, 145.5， 151.8， 154.7， 161.0， 163.7, 164.1， 170.2， 191.6； EI: 402 (12), 358(12), 356 (100), 338(28), 326(20), 310(40), 300(8), 285(40), 268 (12), 258(24), 230(20), 217 (12), 179(20), 151 (8)， 150(20), 77(12), 67 (12), 59(16)„ 实施例 139 从红雪茶中提取化合物 F7
红雪茶 25 Kg粉碎后， 用 75%乙醇回流提取三次， 时间分别为 3 h， 2 h， 2 h， 共用 75%乙 醇 500 kg。 提取液过滤， 减压浓縮蒸干，得到浸膏 9.2 kg; 后将浸膏重悬于水溶液中， 加乙酸 乙酯萃取三次， 得到乙酸乙酯部位（1.5kg)和水相部位。 取乙酸乙酯部位 250 g， 溶于有机溶剂 中， 与 250 g硅胶（200〜300 目）拌匀， 减压蒸干。 1.2 kg硅胶（200〜300 目）二氯甲垸湿法装 柱（12X150cm)， 平衡好后， 湿法上样， 分别用二氯甲垸（3 L)、 二氯甲垸 /甲醇（100: 1， 3 L; 100： 3, 6 L; 100： 5， 9 L; 100： 10， 6 L)洗脱， 得到 5个组分 F—l， F—2， F—3， F—4禾卩 F—5。 其中 F-5含有所要化合物， 将其减压抽干后， 用甲醇反复溶解过滤， 滤出物在二氯甲垸 /乙醇中 重结晶得到 3.6 g纯化合物， 经波谱鉴定为茶痂衣酸（化合物 F7)。
茶痂衣酸的波谱数据如下：
¾—匿 (CDC13)： δ 11.83 (1 s, 0Η— 3)， 10.09 (1 s, 4— CH0)， 6.60 (1H, s, H— 7)， 6.20 (1H, s, H— 2)， 3.36 (3H, s, 8- 0 )， 2.08 (3H, s. 1- )， 1.77 (3¾ s. 9- (¾).
13C—匿 (CDC13)： δ 152.8 (C— 1)， 117.1 (C— 2)， 164.9 (C— 3)， 110.5 (C— 4)， 122.3 (C— 6)， 107.6 (C— 7)， 154.5 (C— 8)， 123.3 (C— 9)， 165.1 (C— 11)， 111.5 (C— la)， 161.0 (C— 4a)， 143.1 (C— 5a)， 143.3 (C— 9a)， 21.9 (1— 0 )， 195.1 (4-CHO), 165.9 (6-C00H), 9.5 (9-(¾). 实施例 140 化合物 F7与精氨酸成盐的工艺
化合物 F7与精氨酸成盐反应的反应式如下:
ArgH+
Arginine= H2N— "― CH2CH2CH— C-COOH
NH2
操作步骤： 在 100ml圆底烧瓶中加入 358mg化合物 F7 (lmmol) , 及适量乙醇， 适当加热， 使其完全溶解。 加入 L-精氨酸的水溶液（含 L-精氨酸 348mg， 即 2mmol)。 继续搅拌约 1小时， 然后将烧瓶置于冰浴中冷却， 滴加约三倍量的乙醚， 继续搅拌， 至有沉淀析出。 过滤， 即得化 合物 F7的精氨酸盐。 实施例 141 含化合物 F7的片剂和胶囊的制备
1. 化合物 F7片剂
称量： 化合物 F7 25g， 淀粉 250g， 淀粉浆 50g， 滑石粉 15g， 轻质液状石蜡 0.25g， 共制 1000片。 制法如下： 将化合物 F7磨成细粉， 与约 1 /3的淀粉混匀， 加淀粉浆混匀制成软材， 14 目 筛制粒， 70Ό干燥， 干粒过 12 目筛整粒， 将此颗粒与剩余淀粉（预先在 100〜105Ό干燥）与吸 附有液状石蜡的滑石粉混匀， 过 12 目筛， 压片， 即得成品。 本品用于糖尿病的治疗， 每片含活性成分 25mg。
2. 化合物 F7胶囊
称量： 化合物 F7 25g ; 淀粉 250g ; 滑石粉 15g ; 共制 1000粒。
制法如下： 化合物 F7磨成细粉， 与约 1 /3的淀粉混匀， 过 80 目筛， 并与剩余淀粉及滑石 粉混匀， 过 14 目尼龙筛， 于 70 Ό干燥至水分在 3%以下， 装入双色透明胶囊中， 即得成品。
该成品可用于糖尿病的治疗， 每片含主药 25mg。 实施例 142 茶痂衣酸提取物的降血糖作用
以红雪茶为原料， 粉碎后用不同浓度的乙醇溶液浸泡 48小时， 或是加热回流 3小时， 提取 液合并， 减压浓縮至干， 得到红雪茶的粗提物； 将其混悬于水溶液之中， 用乙酸乙酯（EtOAc) 萃取， 分别得到乙酸乙酯相和水相。
遗传型自发性糖尿病 ob/ob小鼠购自美国 Jackson公司， 词养于 SPF级动物房中（温度： 22 - 24°C， 湿度： 45-80%， 光照： 150-300Lx， 12小时昼夜交替）。 达 7周龄时， 连续 3天测定 空腹血糖。 根据测定结果将小鼠分为受试药物和空白对照组， 每组 8只， 分别口服红雪茶乙酸 乙酯相 500mg/kg或 0. l%Tween80溶液（空白对照组）， 每日一次， 连续给药 3周， 定期测定小鼠 的空腹血糖， 结果见表 1。 给药 18天后， 红雪茶乙酸乙酯相组小鼠空腹血糖比空白对照组明显 下降， 降低百分率为 20. 4%。
表 1
*， Ρ〈0. 05， 与空白对照组相比。 实施例 143 —类七元环化合物对 3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取的影响
采用 3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取模型， 评价化合物对基础和胰岛素所刺激的葡萄糖摄取的 影响。
脂肪是体内葡萄糖代谢的靶组织之一， 其对胰岛素的敏感性及对葡萄糖的利用度都和机体 的胰岛素抵抗紧密相关。 葡萄糖向脂肪细胞内的转运是葡萄糖代谢的限速步骤， 也是评价其胰 岛素敏感性的重要指标。 3T3-L1是前脂肪细胞， 在完全分化后能变成脂肪细胞， 是理想的葡萄 糖转运模型。
将前脂肪细胞 3T3-L1在一定的分化条件下诱导分化， 当 3T3-L1完全分化为脂肪细胞后， 加入不同浓度的受试化合物， 以 DMS0做为溶剂对照， 作用不同时间后进行葡萄糖摄取测定。 以 进入细胞内的 ¾标记 2-脱氧葡萄糖为指标，测定基础和胰岛素所诱导的细胞葡萄糖摄取量并计 算基础和胰岛素刺激状态下经药物处理后葡萄糖摄取比对照组 （含 0. 1%DMS0 ) 的增加值， 从而 评价化合物是否具有促进葡萄糖摄取的功能。
3T3-L1细胞（购自瑞典 Karol inska研究所）常规培养于含 10%胎牛血清的 DMEM培养液中， 37 °C , 5%C02， 每隔 3— 4天传代一次。 细胞接种于 12孔板中， 长满后加入含 0. 5mM 3 异丁基 1 甲基黄嘌呤、 0. 25μΜ地塞米松、 5μ8/πι1胰岛素的培养液培养 3天， 之后换入含 5μ8/πι1 胰岛素的培养液继续培养 3天， 之后去除胰岛素， 2天后细胞已完全分化为成熟的脂肪细胞， 可用于葡萄糖摄取的测定。
本发明人分别选取了 23个测试化合物， 以 ΙΟμΜ的剂量添加到脂肪细胞的培养液中， 作用 时间为 2h， 观察 23个化合物对 3T3-L1细胞葡萄糖摄取的影响， 以不添加测试化合物的细胞培 养液为阴性对照。 并且， 本发明人还设置了仅添加胰岛素的对照组以及同时添加化合物 +胰岛 素的实验组， 以观察所述化合物对糖摄取的影响作用。
实验结果见表 2， 数据表明， 所述的七元环化合物都能促进 3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取。 并且， 同时给予胰岛素和本发明的七元环化合物的 3T3-L1细胞与单单给予胰岛素的细胞相比， 葡萄糖的摄取量有明显的提高。
表 2
平均值 （Mean ) 方差 （SD ) 对照 / 对照 +胰岛素组 / 对照 / 对照 +胰岛素组 / 样品号
化合物组 化合物 +胰岛素组 化合物组 化合物 +胰岛素组 对照 1. 000 3. 152 0. 000 0. 591
F7 1. 188 3. 788 0. 282 0. 407
对照 1. 000 2. 986 0. 000 0. 194
AO 1. 334 2. 710 0. 227 0. 406
A2 1. 366 3. 138 0. 133 0. 283
A4 1. 182 3. 449 0. 344 0. 371
对照 1. 000 2. 479 0. 000 0. 747
B9 1. 157 2. 824 0. 192 1. 132
对照 1. 000 4. 160 0. 000 0. 884
C1 1. 213 4. 059 0. 436 1. 184
C3 1. 316 4. 834 0. 106 1. 223
对照 1. 000 2. 872 0. 000 0. 677
C7 1. 222 3. 610 0. 292 1. 211
对照 1. 000 3. 257 0. 000 0. 376
D1 1. 284 3. 673 0. 223 1. 111
D3 1. 116 3. 001 0. 075 0. 664
D4 1. 189 3. 717 0. 314 1. 222
对照 1. 000 3. 645 0. 000 1. 114
D8 1. 206 3. 877 0. 276 1. 430
对照 1. 000 2. 665 0. 000 0. 280
E9 1. 100 2. 965 0. 093 0. 206
对照 1. 000 1. 947 0. 000 0. 275 AAO 1. 118 2. 130 0. 227 0. 454 对照 1. 000 1. 604 0 0. 32
AA7 1. 129 1. 786 0. 058 0. 13
对照 1. 000 1. 548 0. 000 0. 290
AB2 1. 179 1. 639 0. 175 0. 281
对照 1. 000 1. 776 0. 000 0. 540
AB4 1. 109 1. 837 0. 164 0. 389
AB5 1. 286 1. 755 0. 184 0. 350
对照 1. 000 1. 531 0. 000 0. 691
AB6 1. 143 1. 432 0. 504 0. 630
对照 1. 000 1. 431 0. 000 0. 016
AB9 1. 150 1. 555 0. 089 0. 189
GO 1. 221 1. 297 0. 088 0. 091
对照 1. 000 1. 784 0. 000 0. 597
BT5 1. 230 1. 728 0. 199 0. 412
对照 1. 000 2. 033 0. 000 0. 365
BU0 1. 428 2. 147 0. 257 0. 440 实施例 144 一类七元环化合物对 HepG2细胞中乙酰辅酶 A羧化酶 (ACC)、 腺苷一磷酸活化 蛋白激酶（AMPK)磷酸化的影响
采用人肝癌细胞株 （HepG2， 购自中国科学院上海细胞生物学研究所细胞库） 。 HepG2细胞 株以 0. 1%胰酶 /0. 02%EDTA消化传代， 以含 10% FBS的 MEM培养液在含 5%C02/95%空气的 37 °C培 养箱中培养。
HepG2在六孔板中培养 48小时， 细胞长满 70-80%， 将培液换成无血清的 0. 5% BSA的 MEM 处理 6小时， 加入所述的七元环化合物 （终浓度为 50 μ Μ， 含 0. 25%DMS0 ) 孵育 5分钟。 收集细 胞。 吸弃培养液， 用预冷的 PBS洗涤两次， 弃去洗液并吸干 PBS残液。 以加入不含七元环化合 物的 DMS0作为对照。
细胞总蛋白的提取： 每孔加 150μ1细胞裂解液（NaCl 137mM, KC1 2. 7mM, MgCl2 ImM, Na3V04 0. 5mM， Tri ton X- 100 1%, 甘油 10%, Tri s- HC1 [pH7. 8] 20mM, 亮肽素 lug/ml, PMSF 0. 2mM, NaF lOmM, 抑肽酶 lug/ml， EDTA ImM, DTT ImM, 焦磷酸钠 5mM， Benzamidine ImM)， 用细胞 刮子将培养皿中的细胞收入 1. 5ml离心管。 用超声破碎仪在 5W的功率下超声 2次 （3秒 /次） 破碎细胞， 放置于摇床上振荡 1小时后， 于 4°C、 14000rpm、 15min离心取上清 （即为细胞层总 蛋白） ， -70 Ό保存备用。 用 Bradford法测蛋白含量后配制成 0. 6mg/ml的上样液。 以上所有样 品制备过程都在 4Ό完成。
蛋白质电泳： 将上样液 95 Ό处理 5分钟后上样， 每道 15ug蛋白， 用 7. 5% SDS—丙烯酰胺 凝胶电泳分离蛋白。 电泳条件： 电压 80-120V , 时间约 l-2h。
蛋白质的电转移与膜的封闭：电泳完毕后用半干转移槽按 0. 8mA/cm2膜面积将凝胶上的蛋白 转印到 PVDF膜上， 转膜条件： 电流 80 mA， 时间 2h。 转膜结束后， 7. 5%脱脂牛奶 /TTBS室温振 荡封闭 2小时。
抗原抗体反应： 封闭结束后， 加入一抗液 （分别是抗磷酸化的 ACC (P-ACC)抗体和抗磷酸化 的 AMPK (P- AMPK)抗体， 均购自美国 Ce l l Si gnal ing 公司， 工作浓度为 1 : 1000 ) ， 4°C过夜。 取出膜， 回收一抗。 TTBS洗 5次， 每次 10分钟， 加入二抗 （辣根过氧化物酶标记的羊抗兔 IgG 抗体， 购自美国 Bio-rad公司， 工作浓度为 1 : 5000 ) ， 室温振荡 2小时， 倾去二抗。 TTBS洗 5次， 每次 10分钟， 除去未结合的二抗。
ECL曝光、 显影： 取 ECL 1、 2发光剂， 混匀， 浸膜 3-5min， 取出后以保鲜膜包好， 移入暗 室曝光， 用 X胶片压片曝光后显影定影， 清洗胶片并记录保存。
半定量分析运用计算机图像分析系统光密度扫描， 求出蛋白表达的灰度值。 将目的蛋白灰 度值除以内参照灰度值， 并以正常组为单位 1， 作柱状图。
实验表明， 化合物 A0、 A2、 A4、 A6、 B9、 D8、 E9、 F7和 DMSO对照相比， ACC蛋白磷酸化水 平显著增强 （P〈0. 01， P<0. 05 ) ； A2、 A4、 A6、 E9、 F7 AMPK蛋白磷酸化水平有明显上调趋势 ( P〈0. 01， P<0. 05 ) 。 结果见图 1、 图 2。
化合物89、（1、 7、08 ^9、00较0]^0对照 ACC蛋白磷酸化水平显著增强（P〈0. 01， P<0. 05 )；
B9、 Cl、 C7、 Dl、 E9、 G0、 F7 AMPK蛋白磷酸化水平明显增加 （P〈0. 01， P<0. 05 ) 。 结果见图 3和图 4。
化合物 AB5、AB6、BT5、BT7、AA6、AA7、F7较 DMS0对照 ACC蛋白磷酸化水平显著增强（P〈0. 01， P〈0. 05 )； AB5、 AB6、 BT7、 AA5、 AA6、 BUCK F7 AMPK蛋白磷酸化水平有明显增力口（P〈0. 01， P〈0. 05 )。 结果见图 5、 图 6。 实施例 145 几个七元环化合物对 ob/ob小鼠空腹血糖的作用
遗传型自发性雄性糖尿病 ob/ob小鼠购自美国 Jackson公司，词养于 SPF级动物房中（温度： 22-24Ό , 湿度： 45-80%， 光照： 150-300Lx， 12小时昼夜交替）。 达 7周龄时， 连续 3天测定 空腹血糖。 根据测定结果将小鼠分为受试药物组和空白对照组， 每组 6只， 分别口服化合物样 品 E9、 GO或 F7 (茶痂衣酸） 100mg/kg或 0. l%TVe en80溶液（空白对照组）， 每日一次， 连续给药 8天， 试验结束时测定小鼠的空腹血糖。
结果见表 3， F7、 E9和 GO处理组小鼠在连续给药 8天后空腹血糖明显下降并具有统计学意 义（P〈0. 05)。
表 3
*， P〈0. 05， 与空白对照组相比； **， P<0. 01 , 与空白对照组相比。 实施例 146 化合物 F7的降血糖作用
遗传型自发性糖尿病 ob/ob小鼠购自美国 Jackson公司， 词养于 SPF级动物房中（温度： 22 - 24°C， 湿度： 45-80%， 光照： 150-300Lx， 12小时昼夜交替）。 达 7周龄时， 连续 3天测定 空腹血糖。 根据测定结果将小鼠分为受试药物和空白对照组， 每组 8只， 分别口服化合物 F7 50mg/kg或 0. l%TVe en80溶液， 每日一次， 连续给药 3周， 定期测定小鼠的空腹血糖。
结果见表 4， 受试药物组小鼠在连续给药第 4天时空腹血糖即明显下降并具有统计学意义 (P〈0. 05)， 在给药第 15天时， 化合物 F7组小鼠的空腹血糖下降百分率达到 42%， 到给药 3周 时， 化合物 F7小鼠的血糖已降至 7. 4mM， 达到正常水平。
表 4
*， Ρ〈0. 05， 与空白对照组相比； **， Ρ<0. 01 , 与空白对照组相比。 实施例 147化合物 F7对糖、 脂代谢紊乱的作用
遗传型自发性糖尿病 ob/ob小鼠购自美国 Jackson公司， 词养于 SPF级动物房中（温度： 22-24°C , 湿度： 45-80%， 光照： 150- 300Lx， 12小时昼夜交替）， 达 7周龄时， 连续 3天每日 测定空腹血糖。 根据测定结果将小鼠分为受试药物和空白对照组， 每组 8只， 分别口服化合物 F7 50mg/kg或 0. l%Tween80溶液， 每日一次， 连续给药 3周， 另设一组 C57小鼠为正常对照。 各组动物于给药结束后取血， 分离血清， 测定血清生化指标。
结果见表 5，显示化合物 F7可明显降低 ob/ob小鼠的果糖胺 (FRU)水平，并对甘油三脂 (TG)、 总胆固醇（TC)、 不饱和游离脂肪酸 (NFFA)和尿酸（UA)水平有明显的降低作用， 提示化合物 F7对 糖尿病 ob/ob小鼠的糖、 脂代谢紊乱有明显的改善作用。
因此， 可见化合物 F7可对糖、 脂代谢紊乱引起的糖尿病、 高血压、 糖耐量异常、 高尿酸血 症、 痛风、 高脂血症、 高胆固醇血症、 或动脉粥样硬化具有预防或治疗作用。
表 5
组别 FRU mol/L) CHOL (mmol/L) TG (mg/dl) NFFA (mmol/L) UA (mmol/L) 模型对照组 364. 2 ±68. 8 8. 1±1. 0 97. 9±20. 2 1. 36±0. 26 576. 4±171. 9 给药组 225. 0±40. 4*** 6. 0±0. 8*** 72. 1±11. 1** 1. 15± 0. 17* 316. 5±109. 4** 正常对照组 174. 1±24. 8*** 2. 6±0. 5*** 45. 4±8. 9林 * 0. 97±0. 24** 259. 1±25. 8** 与模型对照组相比， *为 P〈0. 05 ; 为 P〈0. 01 ; ***为 P〈0. 001。 实施例 148化合物 F7对肝脏中甘油三酯的降低作用
遗传型自发性糖尿病 ob/ob小鼠购自美国 Jackson公司， 词养于 SPF级动物房中（温度： 22-24°C , 湿度： 45-80%， 光照： 150-300Lx， 12小时昼夜交替）， 达 7周龄时， 根据空腹血糖 将 ob/ob小鼠分为受试药物和空白对照组，每组 9只，分别口服化合物 F7 50mg/kg或 0. l%Tween80 溶液（空白对照组）， 每日一次， 连续给药 3周后， 进行解剖， 取组织称重。
结果见表 6， 化合物 F7组小鼠的肝脏重量比空白对照组显著减轻 (P〈0. 05) ; 但对其它各脏 器以及与体重之比均无明显影响。 分离肝脏， 测定其中甘油三酯含量。
结果显示， 化合物 F7组小鼠肝脏中甘油三酯含量与空白对照组相比明显降低。 同时， 血清 生化测试结果显示， 化合物 F7组动物的丙氨酸氨基转移酶 (ALT)和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平较空白对照组都略有下降， 其中 ALT的下降具有统计学意义 (P〈0. 05)。
可见化合物 F7对于因肝脏中甘油三酯含量提高引起的肥胖、 脂肪肝等具有明显的预防或治 疗作用。
表 6
*， P〈0. 05， 与空白对照组相比； ***， P〈0. 001， 与空白对照组相比。 实施例 149 化合物 F7的减肥作用
雄性 C57BL/6J小鼠， 词养于 SPF级动物房中（温度： 22_24°C， 湿度： 45-80%， 光照： 150-300Lx , 12小时昼夜交替）。4周龄时开始高脂词料（购自美国 Research Diet公司， D12492 i， 60%脂肪含量）喂养， 12周后， 形成饮食诱导肥胖 (DI0)小鼠模型， 同时设置一组正常对照小鼠， 喂以正常词料 (D12450Bi， 10%脂肪含量）。 DI0小鼠按体重分为 2组， 于每日下午熄灯前分别口 服给与 0. l%Tween 80 (模型对照组）或 50mg/kg的化合物 F7， 连续给药 5周， 每日测定小鼠体 重， 观察化合物 F7的减肥效果。
结果见表 7， 显示 DI0小鼠体重比同龄正常小鼠增加 l lg， 该肥胖小鼠口服给予 50mg/kg化 合物 F7后， 体重明显下降。 给药 1周后， 化合物 F7组小鼠体重比模型对照组降低了 2g， 而到 给药 5周后实验结束时， 化合物 F7组小鼠的体重与模型对照组相比下降了 4. 5g。
由上述结果提示， 化合物 F7具有明显的减肥作用。
表 7
*， P〈0. 01， 与模型对照组相比； **， P〈0. 01， 与模型对照组相比。 实施例 150 化合物 F7和胰岛素或格列本脲联合用药的降血糖作用
遗传型自发性糖尿病 ob/ob小鼠购自美国 Jackson公司， 词养于 SPF级动物房中（温度： 22 - 24°C， 湿度： 45-80%， 光照： 150- 300Lx， 12小时昼夜交替）， 达 7周龄时， 连续 3天每日 测定空腹血糖。 根据测定结果将小鼠分为化合物 F7预处理和非预处理组， 每组 16只， 分别口 服化合物 F7 50mg/kg或 0. 1%TVe en80溶液， 每日一次， 连续给药 10天后， 将化合物 F7预处理 和非预处理组小鼠分别分为 2个亚组， 每组 8只， 分别皮下注射 0. 6U/kg胰岛素或口服给与 25mg/kg格列本脲， 之后于不同时间测定血糖值， 并计算血糖变化百分率。结果显示（表 8 9 ) 未经化合物 F7处理组小鼠皮下注射胰岛素后， 血糖下降不明显， 而经化合物 F7预处理组小鼠 的血糖在给胰岛素后明显下降， 其中， 15 40和 90min时的血糖变化百分率的下降有统计学意 义。 未经化合物 F7处理组小鼠在口服给与格列本脲后血糖有所下降， 而经化合物 F7预处理组 小鼠的血糖值在给与格列本脲后下降更为明显， 在给药后 1 2和 3h时的血糖变化百分率均明 显下降。
因此， ob/ob小鼠经化合物 F7处理后对胰岛素和口服降糖药格列本脲的反应性均增强。 提 示， 化合物 F7酸可与这些药物联合使用以产生更强的降血糖效果。
表 8
*， P〈0. 05， 与胰岛素组相比。
表 9
*， P〈0. 05， 与格列本脲组相比。 上述结果表明， ob/ob小鼠经化合物 F7处理后对胰岛素和口服降糖药格列本脲的反应性均 增强。 这提示， 化合物 F7可与这些药物联合使用（或者制成复方合剂、 或者将所述药物的活性 成分与化合物 F7配制成药物组合物制剂）以产生更强的降血糖效果。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为 参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明 作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

  1. 权 利 要 求
    1. 式 （I)所示化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐或它们的混合物的用途， 其特 征在于， 用于制备药物， 所述药物用于预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征，
    式中， ΑΓι， Ar2选自： 苯环或杂环；
    X， Y选自： 0， N， S或 S02;
    Ri, ， ， R4， R5， Ra, Rr, R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基， 卤素， - C00R' ， -NR' R' ' ， -OR' ， - C0R' ， -C0NR' R' ' ， =0， -SR' ， - S03R' ， - S02NR' R' ' , -S0R' ， - S02R' ， - N02， 或- CN;
    其中， R' ， R' ' 独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不 取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R' 和 R' ' 连接在一起形成 4-7元环。
    2. 如权利要求 1所述的用途， 其特征在于， Ar^n/或 _ 1 Ar2是苯环。
    3. 如权利要求 1所述的用途， 其特征在于， 所述的代谢综合征选自： 胰岛素抵抗、 高胰岛素血症、 糖 耐量异常、 肥胖、 脂肪肝、 高尿酸血症、 痛风、 高脂血症、 高胆固醇血症、 动脉粥样硬化或高血压。
    4. 式 （I) 所示化合物、 其异构体、 外消旋体或药学上可接受的盐：
    ■<、
    、丫八
    ¾ · (I);
    式中， ΑΓι， Ar2选自： 苯环或杂环；
    X， Y选自： 0、 N、 S或 S02;
    是 OR' ；
    Ri, ， R4， R5， Ra, Rr, R8独立地选自： H， 取代或不取代的 。垸基， 取代或不取代的 链烯基，取代或不取代的 。链炔基，卤素， - C00R' ，- NR' R' ' ，- OR' ，- COR' ，- C0NR' R' ' ， =0， -SR' ， - S03R' ， -S02NR ' R' ' ， -S0R' ， - S02R' ， - N02， 或- CN;
    其中， R' ， R' ' 独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不 取代的 。垸基， 取代或不取代的 。链烯基， 取代或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R' 和 R' ' 连接在一起形成 4-7元环。
    5. 如权利要求 4所述的化合物， 其特征在于， Ar^n/或 Ar2是苯环。
    6. 如权利要求 5所述的化合物， 其特征在于， X和 Y中， 其中一个不为 0。
    7. 如权利要求 5所述的化合物， 其特征在于， 所述的化合物具有式 （II) 所示的结构：
    其中， ， ， ， R5， R6， R7， R8的定义同权利要求 4;
    R9， 。独立地选自： H， 取代或不取代的苯基， 取代或不取代的苄基， 取代或不取代的^, 垸基，取代或不取代的 。链烯基，取代或不取代的 。链炔基，取代或不取代的胺基， -C0R。， -C0NRcRd; 或者， 基团 和 。与相邻的 N形成 4-7元环；
    其中， R。， Rd独立地选自： H、 取代或不取代的 。垸基、 取代或不取代的 。链烯基，取代 或不取代的 。链炔基； 或者， 基团 R。和 Rd连接在一起形成 4-7元环。
    8. 如权利要求 4所述的化合物， 其特征在于， 所述的化合物选自：
    4 -甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸乙酯；
    4 -甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸丙酯；
    3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4-苯氨甲 ^11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸；
    3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4- [(2- P比 1-乙氨基)-甲基] -11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧 草- 6-羧酸；
    3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4- [(4-磺醐安苯基) -氨甲基]- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6- 羧酸；
    3-羟 ^8-甲氧 ^1， 9-二甲 ^11-氧代- 4- [(2-吗啉 ^4-乙氨基)-甲基] -11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧 草- 6-羧酸；
    3- 8-甲 »1， 氧代- 4- (赚 1-甲 - 11H 并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6^鶴
    4-叔丁基氨甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-羧酸；
    4-(4- ^哌嗪 ^l-甲基) - 3-羟 ^8-甲氧 ^1， ^二甲 ^11-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6- 羧酸；
    4-[(4-乙酰 »霸)-氨甲基 ]- 3- 8-甲 1， 二甲 ^11-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6- 羧酸；
    3- ¾^4-羟甲 8-甲氧 H ^二甲 Hi-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-羧酸；
    二苯并 [b，e] [l，4]^f [草- 11 -酮；
    4- (4- ^¾«甲 - 3-隆 8-甲 1， 二甲 frll-氧代- 11H并 [b， e] [1， d草+議
    4-甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11H 并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6-羧基甲赚；
    4-甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11H 并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6-羧基乙赚
    4-甲 3- 8-甲 1， 氧代- 11H 并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6-羧基二乙赚
    4- 鉀 - 3-隆 8-甲 1， 二甲 frll-氧代- 11H并 [b， e] [1， 4 草 赃
    3- 8-甲 1， 氧代- 4- [(4 -痛 慮甲基 ]-11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^« 草- 6- mm- (4-磺誦苯翻；
    2 -氯 -3-羟基 -8-甲氧基 -5， 10-二氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氮杂草 -11 -酮；
    9 -羟基 -3-甲氧基 -6-氧代 -6， 11-二氢 -5H-苯并 [e]吡啶 [3， 2-b] [1， 4] 二氮杂草 -10-甲醛；
    4 -甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸丁酯；
    4-甲酰 3-羟 8-甲氧 H 9-二甲 H1-氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]二氧草 -6-羧酸戊酯；
    8-甲基 -5-氧代 -6， 11-二氢 -5H-苯并 [b]吡啶 [2， 3-e] [1， 4]二氮杂草 -10-羧酸；
    3- 甲 1， 二甲 氧代- 4- [(4 -痛 氨甲基 ]- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-羧酸 爾
    3-¾^8-甲 1， ^二甲 ^11-氧代- 4- [ (2-吗啉 ^4-乙謹) -甲基 ]-11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4] ^ [草- 6-
    4- (4- S3¾氨甲 - 3- 8-甲 »1， 氧代- 11-氢-二苯并 [b， e] [1， 4]^ [草- 6-
    9. 一种组合物， 其特征在于， 所述的组合物含有：
    (a) 有效量的式 （I) 所述的化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐或它们的混合物；
    式中， ΑΓι， Ar2， X, Y， R1 ; ， ， R4， R5， R6， R7， R8的定义如权利要求 1所述； 和
    (b) 食品学或药学上可接受的载体或赋形剂。
    10. 如权利要求 9所述的组合物， 其特征在于， 所述的组合物中还含有：
    (c) 选自以下的一种或多种的药物： 抗糖尿病药物、 降脂药物、 减肥药物、 抗高血压药物、 或 抗凝血药物。
    11. 制备式 （I) 所述的化合
    式中， ΑΓι， Ar2， X, Υ， R1 ; ， ， R4， R5， R6， R7， R8的定义如权利要求 1所述;
    其特征在于， 所述方法包括步骤：
    (a) 将式 （IV) 化合物与式 （V) 化合物縮合， 形成式 （VI) 化合物；
    式中， K选自： C3-6垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基； L选 自 卤素， C3-6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； M选自： C3—6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； Z 选自： 卤素， C3-6的垸氧基， 氨基， 取代或不取代的芳氧基， 取代或不取代的苄氧基， 巯基； (b) 将式（VI)所示化合物脱去保护基和 /或脱去水， 分子内成环， 得到所需化合物。
    12. 一种预防或治疗哺乳动物糖尿病或代谢综合征的方法， 其特征在于， 包括步骤： 给需要 的哺乳动物对象施用有效量的式 （I) 所示的化合物、 其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐 或它们的混合物； (I)，
    其中， ΑΓι， Ar2、 X, Y、 R1 ; ， ， R4， R5， R6， R7， R8的定义如权利要求 1所述
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