MX2012006654A - Nuevo proceso para la preparacion de dronedarona. - Google Patents
Nuevo proceso para la preparacion de dronedarona.Info
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Abstract
Es objeto de la presente invención un nuevo procedimiento para la preparación de N-[2-n-butil-3-{4-[(3-dibutilamino)-propoxi]benzoil }-1-benzofuran-5-il]metanosulfonamida de fórmula (Ver Formula) y los preparación.nuevos intermediarios del procedimiento de.
Description
NUEVO PROCESO PARA LA PREPARACION DE DRONEDARONA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de /V-[2-/?-butil-3-{4-[(3-dibutilamino)-propoxi]benzoil}-1 - benzofu ran-5-il] metan os ulfon amida
(dronedarona) de fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente, y los nuevos intermedios del procedimiento de preparación.
Antecedentes de la Invención
La dronedarona de fórmula I se utiliza en el tratamiento de ciertos cambios patológicos del sistema cardiovascular, en especial, en el tratamiento de la angina de pecho, presión arterial alta, arritmia y de insuficiencia circulatoria cerebral (EP 0471609 B1 ).
Existen varios métodos conocidos para la preparación de dronedarona de fórmula I. Un procedimiento de la técnica anterior (EP 0471609 B1) hace reaccionar 2-hidroxi-5-nitro-bencilbromuro (VII);
con trifenilfosfina, y el bromuro de 2-hidroxi-5-nitro-bencil-trifenil-fosfonio (VIII)
se hace reaccionar con cloruro de pentanoilo para obtener 2-n-butil-5-nitro-benzofurano (IX);
El tratamiento del compuesto IX con cloruro de anisoilo bajo condiciones de Friedel-Crafts produce 2-n-butil-3-(4-metox¡-benzoilo)-5-n ¡tro-be nzofu ra no (X);
se hace reaccionar presencia de cloruro de aluminio obtener 2-n-butil-3 hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano
La aplicación industrial de esta última etapa de reacción implica dificultades, porque el 2-n-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5-nitro-benzofurano (X) es mutagénico, y el cloruro de aluminio es perjudicial para la salud. Cuando el 2-n-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitro-benzofurano (XI) reacciona con dibutilamino-propilcloruro produce 2-n-butil-3-[4-(3-dibutilamino-propoxi)benzoil]-5-nitro-benzofurano (XII);
el cual se reduce en presencia del catalizador de óxido de platino en 5-amino-2-/7-butíl-3-[4-(3-dibutilam¡no-propoxi)benzoil]benzofurano (XIII);
Finalmente, el compuesto XIII se mesila para dar dronedarona (I).
Esta es una síntesis lineal, donde la molécula deseada se construye en etapas, utilizando moléculas cada vez más complejas en las etapas posteriores.
Otro método de la técnica anterior para la preparación de dronedarona de fórmula I se describe en la solicitud de patente bajo el número de publicación WO 02/48078. En este método se hace reaccionar 2-n-butil-5-nitro-benzofurano (IX) con cloruro de 4-[3-(dibutilamino)-propoxi]benzoilo (XIV) bajo condiciones de Friedel-Crafts.
XIV
y el 2-n-butil-3-[4-(3-dibutilamino-propoxi)benzoil]-5-nitro-benzofurano (XII) se reduce en presencia del catalizador de óxido de platino en 5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-dibutilamino-propoxi)benzoil]benzofurano (XIII).
La mesilación de éste último produce dronedarona (I). Sin embargo, durante la última etapa de mesilación también se forma un derivado mesilado doble, la producción es baja y la purificación de dronedarona mediante cromatografía en columna es complicada. Por lo tanto, la aplicación industrial del método no resulta económica.
El tercer método conocido para la preparación de dronedarona (I) se describe en la solicitud de patente que lleva el número de publicación WO 02/48132. Este método súper convergente contiene las siguientes etapas:
5-amino-2-n-butil-benzofurano (XV);
se mesila y el resultado es 2-n-butil-5-mesílamino-benzofurano (III);
se hace reacción con la sal clorhidrato de cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo (XlVa);
XTVa
bajo condiciones de Friedel-Crafts, para obtener clorhidrato de dronedarona (la);
En este método, cambia el orden de las etapas de reacción; la etapa de reducción y la mesilación son al inicio de la síntesis.
Este método es muy simple y económico en relación con la cantidad de etapas de reacción. Sin embargo, su desventaja es que en la última etapa se obtiene la sal clorhidrato de dronedarona en una forma sustancialmente contaminada. Esto se puede explicar mediante la presencia del grupo dibutilamino-propilo en la reacción de Friedel-Crafts. En los ejemplos publicados, el rendimiento es de 90%; durante las etapas de purificación, se obtiene primero el clorhidrato de dronedarona bruto, y luego del tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol, se obtiene el clorhidrato de dronedarona purificado (90%).
Otro inconveniente del método es que los reactivos utilizados en la reacción de Friedel-Crafts y los subproductos son insolubles en agua, por lo tanto, no pueden ser removidos del sistema a través de un lavado acuoso.
Nuestro objetivo es desarrollar un nuevo método para la preparación de dronedarona y sus sales aceptables farmacéuticamente, y tal método evita los inconvenientes antes mencionadas y resulta económico e industrialmente aplicable.
Hemos descubierto que si un derivado de benzofurano de fórmula general (II);
en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado- se hace reaccionar con dibutilamina y opcionalmente se transforma en sus sales, este método evita las desventajas de los procedimientos mencionados anteriormente, es económico y también adecuado para la aplicación industrial.
Un reactivo es dibutilamina, que es volátil y que, por lo tanto, puede ser removida del sistema y volver a ser utilizada después de lá preparación; el otro es un compuesto de fórmula general (II) -donde el significado de X es tal como se ha definido anteriormente- que se puede tratar muy bien bajo las condiciones de reacción aplicadas. Al seleccionar condiciones de reacción adecuadas, se obtiene la dronedarona de fórmula (I) con una pureza y un rendimiento apropiados, y no se forma ningún subproducto, sólo puede permanecer un escaso porcentaje de material de inicio sin reaccionar en la mezcla de reacción, y éste se puede volver a utilizar.
De acuerdo con nuestra invención, la reacción del compuesto de fórmula general (II), - en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado- con dibutilamina se lleva a cabo utilizando cantidades equivalentes o un exceso de dibutilamina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico o en una mezcla de solventes orgánicos. Para los solventes orgánicos, se utilizan cetonas (acetona, metil etil cetona), para una mezcla de solventes orgánicos, se utilizan mezclas de cetonas e hidrocarburos aromáticos (xileno, tolueno). Opcionalmente, también se pueden, utilizar otros solventes orgánicos y sus mezclas.
De acuerdo con nuestra invención, el compuesto de fórmula general (II) -donde el significado de X es tal como se ha definido anteriormente- se hace reaccionar con dibutilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador. Si en la fórmula general (II) el significado de X es un átomo de cloro o bromo, entonces los yoduros (por ejemplo, yoduro de sodio o yoduro de potasio) se utilizan como catalizador. Si en la fórmula general (II) el significado de X es un grupo hidroxilo, entonces se utilizan los compuestos [Ru(p-cimeno)CI2]2 y 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno o [Ru(p-cimeno)CI2]2 y bis-(2-difenilfosfinofenil)éster. Si en la fórmula general (II) el significado de X es un átomo de yodo o un grupo hidroxilo activado, no se utiliza catalizador.
La reacción del compuesto de fórmula general (II) - en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado- con dibutilamina se lleva a cabo en el punto de ebullición de los solventes aplicados o entre 60 y 120°C.
En los compuestos de fórmula general (II), el grupo hidroxilo puede ser activado con metiisulfonilo o un grupo bencenosulfonilo sustituido. El sustituyente del grupo bencenosulfonilo puede ser un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo nitro.
De acuerdo a una modalidad de nuestra invención, el 2-n-butil-5-mesilamino-benzofurano (III);
se hace reaccionar con un haluro de ácido de fórmula general (IV);
iv
donde
Y representa un átomo de cloro o bromo, X representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo protegido, y el compuesto de fórmula (II) obtenido - en donde el significado de X es tal como se ha definido anteriormente-se hace reaccionar con dibutilamina del modo que se ha descrito anteriormente, para obtener dronedarona de fórmula (I).
De acuerdo con nuestra invención, la reacción del derivado de benzofurano de fórmula (III) con el haluro de ácido de fórmula general (IV) - en donde los significados de X e Y son tal como se han definido anteriormente- se lleva a cabo en presencia del catalizador de Friedel-Crafts en un solvente orgánico halogenado o en nitrobenceno.
La reacción de los compuestos (III) y (IV) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura entre 10 y 80°C.
De acuerdo con otra modalidad de la invención, un compuesto de fórmula general (VI);
en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado, se somete a una reacción de hidrogenación y, por lo tanto, el compuesto obtenido de fórmula general (V)
en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado, se somete a mesilación y el compuesto de fórmula (II) resultante se somete a reacción del modo anteriormente descrito con dibutilamina, para obtener dronedarona de fórmula (I).
La reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo en presencia de un catalizador. En una versión del método, se utiliza un catalizador de paladio. En otra versión del método, se aplica un catalizador de platino. La reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo en un solvente orgánico, a un intervalo de temperatura entre 10 y 80°C.
La mesilación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo con cloruro de metanosulfonilo o con anhídrido metanosulfónico. La mesilación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en un solvente inerte. De acuerdo con una modalidad preferida de la reacción, se utiliza éter o un solvente halogenado. La mesilación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura entre 5 y 80°C. La mesilación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en presencia de una base. De acuerdo con una modalidad preferida de la reacción, se utiliza una amina (piridina, trietilamina) como base.
Los derivados de benzofurano de fórmula general (II);
donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado;
los derivados de benzofurano de fórmula general (V);
en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado;
y
los derivados de benzofurano de fórmula general (VI),
en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado, son compuestos nuevos desconocidos en la literatura.
En una modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula general (II), donde los significados de X son tal como se han definido anteriormente, se preparan sometiendo a reacción los compuestos de fórmula (III) con los compuestos de fórmula general (IV) - en donde Y representa un átomo de cloro o bromo, y X representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo protegido. El compuesto de fórmula (III) es conocido, su preparación mediante mesilación de 5-amino-2-n-butil-benzofurano se describe en la solicitud de patente WO 02/048132. Los compuestos de fórmula general (IV) en donde los significados de X e Y se han definido anteriormente, también son conocidos en la literatura, su preparación se describe en la patente EP 0471609 B1.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula general (II) - en donde el significado de X se ha definido anteriormente- se preparan mediante mesilación de un compuesto de fórmula general (V) - en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado. El compuesto de fórmula general (V) - en donde el significado de X se ha definido anteriormente- se prepara mediante hidrogenación catalítica del derivado de benzofurano de fórmula general (VI) - en donde el significado de X se ha definido anteriormente. El compuesto de fórmula general (VI), en donde X representa un átomo de bromo, es conocido en la literatura. El compuesto en sí y sus preparaciones son descritos por el Solicitante en la patente SP 0471609 B1. La preparación de los compuestos de fórmula general (VI) - en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado- a partir del derivado de benzofurano (XI), se lleva a cabo por analogía con el método que se describe en el documento SP 0471609 B1.
Otros detalles de la invención se demuestran a través de los siguientes ejemplos, sin limitar las reivindicaciones a ellos.
Ejemplo 1 :
(2-n-butil-5-nitro-1-benzofuran-3-in-r4-(3-cloropropoxi)fenillmetanona, compuesto de fórmula general (VI), en donde X es un átomo de cloro;
Se disolvieron 40 g de 2-n-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitro- benzofurano (XI) en 320 mi de metil etil cetona y a la solución se agregaron 48.9 g de carbonato de potasio. Durante la agitación, se agregaron 37.2 g de 1 -bromo-3-cloropropano y la mezcla se calentó a reflujo (81 - 82°C) y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. Después del enfriamiento, se filtró la sal sólida y lavó con 3 x 20 mi de metil etil cetona. El filtrado se evaporó. La metil etil acetona removida, que contiene el exceso de 1-bromo-3-cloropropano, se utiliza en la próxima reacción.
Masa del producto: 44.93 g (99.1%).
Pureza (HPLC): 98.9%.
Peso molecular: (calculado): 416.1265 Da.
(medido): 416.1274 Da.
H RMN (DMSO): 0.84 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.27 ppm (6\ 2H); 1.72 (5', 2H); 2.26 ppm (5\ J = 6.5 Hz, 2H); 2.88 ppm (t, J = 6.5 HZ, 2H); 3.86 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.26 ppm (t, J = 6.0 Hz; 2H); 7.17 ppm (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.86 ppm (d, J = 8,7 Hz, 2H)¡ 7.96 ppm (m, 1H); 8.29 ppm (m, 1+1H).
Ejemplo 2:
(5-amino-2-n-butil-benzofuran-3-il)-r4-(3-cloropropoxOfenillmetanona, compuesto de fórmula general (V) en donde X es un átomo de cloro:
En una reacción de hidrogenación de 500 mi equipado con un agitador turbo se agregaron 93.8 g (2-A7-butil-5-nitro-1 -benzofuran-3-il)-[4-(3-cloropropoxi)fenil]metanona, compuesto de fórmula general (VI), en donde X es un átomo de cloro, y 470 mi de etanol abs., y luego 4.9 g de catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo agitación a una velocidad de 800 rotación/minuto. Bajo enfriamiento, se fijó hidrógeno bajo una presión de 5 bar en el reactor y la mezcla se agitó a esa presión y temperatura durante 2 horas. Después del enfriamiento, el catalizador se filtró y el solvente se removió.
Masa del producto: 85.46 g (98%).
Pureza (HPLC): 93.8%.
Peso molecular: (calculado): 386.1523 Da.
(medido): 386.1524 Da.
H RMN (DMSO): 0.82 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H)¡ 1.24 ppm (6\ 2H); 1.64 ppm (5\ 2H); 2.22 ppm (5\ 2H); 2.75 ppm (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.78 ppm (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.9 ppm (t, J = 5.9 Hz, 2H); 6.62 ppm (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.65 ppm (dd, J = 8.7; 2.3 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 8.6, 2H); 7.22 ppm (d, J = 8.7Hz, 1H); 7.77ppm (d, J = 8.7 Hz, 2H).
Ejemplo 3:
(5-amino-2-ff-butil-benzofuran-3-il)-í4-(3-bromopropoxi)fenillmetanona, compuesto de fórmula general (V), en donde X es un átomo de bromo:
Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir de (2-n-butil-5-nitro-1-benzofuran-3-il)-[4-(3-bromopropoxi)fenil]metanona, compuesto de fórmula general (VI), en donde X es un átomo de bromo.
Rendimiento del producto: 97.6%.
Pureza (HPLC): 92.4%.
Peso molecular: (calculado): 430.1018 Da.
(medido): 430.1032 Da.
1H RMN (DMSO): 0.83 ppm (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.26 ppm (t, J = 6.8 Hz, 2H); 1.69 ppm (m, 2H); 2.25 ppm (m, 1H); 2.33 ppm (m, 1H); 2.84 ppm (m, 2H); 3.72 ppm (m, 1H); 3.86 ppm (m, 1H); 4.25 ppm (m, 2H); 7.15 ppm (d, J = 8.I Hz, 2H); 7.39 ppm (d, 8.1 Hz, 1H); 7.51 ppm (S, 1H); 7.82 ppm (d, J = 8.1 Hz, 3H).
Ejemplo 4:
A/-(2-/7-butil-3-r4-(3-cloropro oxi)benzo¡nbenzofuran-5-il)metano sulfonamida, compuesto de fórmula general (II), en donde X es un átomo de cloro:
Se agitaron 8.7 g de (5-amino-2-n-butil-benzofuran-3-il)-[4-(3-cloropropoxi)fenil]metanona -compuesto de fórmula general (V), en donde X es un átomo de cloro- en 90 mi de diclorometano hasta una disolución completa. La solución se enfrió a 15°C y manteniendo esta temperatura se agregaron 1.8 g de piridina, luego, gota a gota, a 15°C, en 15 minutos, 2.6 g de cloruro de metanosulfonilo. Después de verificar la mezcla de reacción mediante HPLO, se agregó 0.19 g de piridina y 0.26 g de cloruro de metanosulfonilo y se continuó agitando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con 2 x 20 mi de agua, 2 x 20 mi de ácido clorhídrico al 5%, y 2 x 20 mi de una solución de NaHC03 al 5% y luego se evaporó.
Masa del producto: 10.1 g (96.6%).
Pureza: 87.5%.
Luego de la cristalización a partir de etanol abs. (rendimiento 72%), la pureza del producto (mediante HPLC) 100%.
Punto de fusión: 109.7 - 110.3°C.
H RMN (DMSO-D6): 9.61 ppm (1H), 7.82 ppm (J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 ppm (d, 1H), 7.31 ppm (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 ppm (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 ppm (2H), 4.25 ppm (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 ppm (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.92 ppm (S,2H), 2.84 ppm (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.25 ppm (m, 2H), 1.69 ppm (m, 2H), 1.28 ppm (m, 2H), 0.84 ppm (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 5:
/V-(2-n-butil-3-r4-(3-bromopropoxí)benzoil1benzofuran-5-il)metano sulfonamida, compuesto de fórmula general (II) en donde X es un átomo de bromo:
Se siguió el procedimiento que se describe en el Ejemplo 4, a partir de (5-amino-2-n-butil-benzofuran-3-il)-[4-(3-bromopropoxi)fenil]metanona -compuesto de fórmula general (V), en donde X es un átomo de bromo.
Rendimiento del producto: 95.8%.
Pureza: 86.8% (HPLC).
Peso molecular: (calculado): 508.0793 Da.
(medido): 508.0780 Da.
1H RMN (DMSO): 0.84 ppm (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.26 ppm (6\ 2H); 1.69 ppm (5',2H); 2.33 ppm (5\ 2H); 2.84 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2.92 ppm (s, 3H); 3.73 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.23 ppm (t, J = 6.0 Hz, 2H); 7.14 ppm (d. J = 8.8Hz, 2H); 7.23 ppm (dd, J = 8.9; 2.3Hz, 1H); 7.25 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.66 ppm (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.82 ppm (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Ejemplo 6:
/V-(2-n-butil-3-r4-(3-cloropropoxi)benzo¡nbenzofuran-5-il)metano sulfonamida. compuesto de fórmula general (II), en donde X es un átomo de cloro;
Se mezclaron 5.2 g de 2-/i-butil-5-mesilamino-benzofurano (III) con 30 mi de diclorometano y a la suspensión resultante se agregó lentamente 5.55 g de cloruro de ácido 4-(3-cloropropoxi)benzoico -compuesto de fórmula general (IV), donde X e Y son átomos de cloro. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y en 15 minutos, en cuatro porciones se agregaron 3.89 g de cloruro de hierro(lll), manteniendo la temperatura entre 5 y 10°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora, luego se calentó a 40-45°C y en 30 minutos se agregaron 54 mi de agua. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Las fases, aún calientes, se separaron. La fase de diclorometano se lavó mediante agitación con 2 x 16 mi de una solución de NaHC03 al 5%, luego con 2 x 16 mi de agua. El solvente se removió mediante evaporación.
Masa del producto: 9.13 g (98.4%).
Pureza (HPLC): 89.6%.
Luego de la cristalización (88%) a partir de etanol abs., la pureza del producto (mediante HPLC): 100%.
Punto de fusión: 109.8 - 110.2°C.
El producto es idéntico al producto preparado en el Ejemplo 4.
Ejemplo 7:
/V-(2-n-butil-3-í4-(3-cloropropoxi) benzoi libe nzofu ra n-5-il)meta no sulfonamida, compuesto de fórmula general (II). donde X es un átomo de cloro;
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el
Ejemplo 6, pero se utilizó clorobenceno como solvente, en lugar de diclorometano.
Masa del producto: 97.6%.
Pureza (HPLC): 88.6%.
Ejemplo 8:
V-(2-n-butil-3-f4-(3-cloropropoxi)benzoillbenzofuran-5-il)metano sulfonamida, compuesto de fórmula general (II) donde X es un átomo de cloro:
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 7, pero se utilizó cloruro de aluminio en lugar de cloruro de hierro(lll).
Rendimiento del producto: 96.8%.
Pureza (HPLO): 86.5%.
Ejemplo 9:
/N/-(2-n-butil-3-r4-(3-bromopropoxi)benzoillbenzofuran-5-il)metano sulfonamida, compuesto de fórmula general (II). donde X es un átomo de bromo;
A una suspensión de 5 g de 2-n-butil-5-mesilamino-benzofurano (III) en 35 mi de diclorometano se agregaron lentamente 5.19 g de cloruro de ácido 4-(3-bromopropoxi)benzoico -compuesto de fórmula general (IV), donde X es un átomo de bromo e Y es un átomo de cloro. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y en 20 minutos, en cinco porciones se agregaron 9 g de cloruro de hierro(lll), manteniendo la temperatura a un valor entre 5 y 10°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora, luego se calentó a 40 - 45°C y en 30 minutos se agregaron 55 mi de agua. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 40 minutos. Las fases, aún calientes, se separaron. La fase de diclorometano se lavó mediante agitación con 2 x 16 mi de una solución de NaHC03 al 5%, luego con 2 x 16 mi de agua. El solvente se removió mediante evaporación.
Nasa del producto: 8.1 g (93.4%).
Pureza (HPLC): 88.2%.
El producto es idéntico al producto preparado en el Ejemplo
5.
Ejemplo 10:
/V-(2-n-butil-3-r4-(3-bromopropoxi)benzo¡llbenzofuran-5-¡l)metano sulfonamida. compuesto de fórmula general (II). donde X es un átomo de bromo;
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 9, pero se utilizó clorobenceno como solvente en lugar de diclorometano.
Masa del producto: 7.9 g.
Pureza (HPLO): 86.7%.
Ejemplo 11 ;
/V-(2-n-butil-3-r4-(3-bromopropoxi)benzoillbenzofuran-5-il)metano sulfonamida, compuesto de fórmula general (II). donde X es un átomo de bromo;
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 9, pero se utilizó un catalizador de cloruro de aluminio en lugar de cloruro de hierro(lll).
Masa del producto: 8.0 g.
Pureza (HPLC): 85.6%.
Ejemplo 12:
A/-f2-f7-butil-3-(4-r(3-dibutilamino)-propoxi1benzoil)-1 -benzofuran-5-illmetanosulfonamida , compuesto de fórmula general (I):
Se disolvieron 5 g de /V-(2-n-butil-3-[4-(3-cloropropoxi)benzoil]benzofuran-5-il)metanosulfonamida
compuesto de fórmula general (II), donde X es un átomo de cloro-en 90 mi de metil etil cetona, luego se agregaron 16.7 g de dibutilamina y 6.46 g de yoduro de sodio y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se agregaron 100 mi de diclorometano y 100 mi de agua. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó mediante agitación con 50 mi de ácido clorhídrico al 5%, luego con 50 mi de agua. El
solvente se destiló. La dibutilamina recuperada del solvente se utilizó en la próxima reacción.
Masa del producto: 5.9 g (100.0%).
Pureza (HPLC): 98.7%.
El producto se purifica a través de su sal de oxalato (90%).
Pureza de la sal de oxalato (HPLC): 100%.
1H RMN (DMSO): 0.8 - 0.9 ppm (m, 9H); 1.2 - 1.5 ppm (m, 10H); 1.67 ppm (5', 2H); 1.87 ppm (5\ 2H); 2.38 ppm (t, J = 7.2 Hz, 4h); 2.57 ppm (m, 2H); 2.81 ppm (t, J = 7.5Hz, 2H); 2.91 ppm (s, 3H); 9.61 ppm (t, J = 6.2Hz, 2H); 7.09 ppm (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.24 ppm (dd, J = 8.9; 2.2Hz, 1H); 7.38 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.65 ppm (d, J = 8.8, 1H); 7.81 ppm (d, J = 8.8Hz, 2H).
Ejemplo 13:
A/-r2-A?-butil-3-(4-r(3-d¡butilamino)-propoxi1benzoil>-1-benzofuran-5-illmetanosulfonamida, compuesto de fórmula general (I):
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 12, pero se utilizó yoduro de potasio en lugar de yoduro de sodio.
Masa del producto: 100.0%.
Pureza (HPLC): 97.8%.
Ejemplo 14:
A/-r2-ft-butil-3-H-r(3-dibutilamino)-propoxilbenzoil)-1-benzofuran-5-¡nmetanosulfonamida, compuesto de fórmula general (I):
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 12, pero se utilizó acetona en lugar de yoduro de metil etil cetona.
Masa del producto: 98.7%.
Pureza (HPLC): 97.1%.
Ejemplo 15
/V-í2-n-butil-3-(4-r(3-dibutilamino)-propoxi1benzoil>-1 -benzofuran-5-illmetanosulfonamida, compuesto de fórmula general (I):
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 12, pero como solvente se utilizó una mezcla de metil etil cetona y tolueno,
Rendimiento del producto: 98.8%.
Pureza (HPLC): 98.7%.
Ejemplo 16:
/V-f2-n-butil-3-{4-r(3-dibutilamino)-propoxilbenzoil)-1 -benzofuran-5-illmetanosulfonamida, compuesto de fórmula general (I):
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 12, utilizando A/-(2-n-butil-3-[4-(3-bromo ropoxi)benzoil]benzofuran-5-il)metanosulfonamida
compuesto de fórmula general (II), donde X es un átomo de bromo- como material de inicio.
Rendimiento del producto: 98.7%.
Pureza (HPLC): 97.7%.
El producto es idéntico al producto preparado en el Ejemplo
12.
Ejemplo 17:
A/-f2-n-butil-3-(4-f(3-dibutilamino)-propoxilbenzoil)-1-benzofuran- 5-illmetanosulfonamida, compuesto de fórmula general (I);
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 12, con la diferencia de que el material de inicio utilizado fue /V-(2-n-butil-3-[4-(3-metanosulfonilox¡-propoxi)benzoil]benzofuran-5-il)metanosulfonamida -compuesto de fórmula general (II), donde X es un grupo metanosulfoniloxi- y no se utilizó yoduro de sodio.
Rendimiento del producto: 89.1%.
Pureza (HPLC): 98.1%.
Ejemplo 18:
/V-f2-r>-butil-3-{4-r(3-dibutilam¡no)-propoxilbenzoil)-1-benzofuran-5-illmetanosulfonamida, el compuesto de fórmula general (I);
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 12, con la diferencia de que el material de inicio fue N-(2-n-butil-3-[4-(3-tosiloxi-propoxi)benzoil]benzofuran-5-il)metanosulfonamida - compuesto de fórmula general (II), donde X es un grupo tosiloxi- y no se utilizó yoduro de sodio.
Rendimiento del producto: 97.81%.
Pureza (HPLC): 97.6%.
Ejemplo 19:
A/-r2-n-butil-3-(4-r(3-dibutilamino)-propoxi1benzoil)-1 - benzofuran-5-illmetanosulfonamida, el compuesto de fórmula general (I):
Se disolvió 0.5 g de A/-(2-n-butil-3-[4-(3-hidroxi-propoxi)benzoil]benzofuran-5-il]metanosulfonamida - compuesto de fórmula general (II), donde X es un grupo hidroxilo- en 8 mi de tolueno. A la solución, se agregaron 1.5 g de dibutilamina y 1.2% moles del catalizador [Ru(p-cimeno)CI2]2 y 2.5% moles del catalizador 1 ,1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno y la mezcla de reacción se mantuvo bajo reflujo durante 24 horas. El solvente se removió mediante evaporación, el residuo se retomó en 10 mi de diclorometano y se lavó mediante agitación con 5 mi de ácido clorhídrico al 1%, luego con 10 mi de agua. El solvente se removió mediante evaporación.
Masa del producto: 0.51 g (82,5%).
Pureza (HPLC): 92.4%.
El producto es idéntico al producto preparado de acuerdo con el Ejemplo 12.
Ejemplo 20:
Sal de cloruro de A/-r2-n-butil-3-(4-f(3-dibutilamino)propoxilbenzoil)-1 - benzofuran-5- ¡nmetanosulfonamida hidrógeno, compuesto de fórmula general
Se disolvieron 5 g de dronedarona en 24 mi de isopropanol y a ello se agregó 0.98 g de ácido clorhídrico al 37%. La mezcla se enfrió a 0°C y se mantuvo a esa temperatura durante 5 horas. Los cristales blancos precipitados se recolectaron, se lavaron con 3.5 mi de isopropanol. El producto se secó a 50°C al vacío.
Masa del producto: 5.2 g (97.6%).
Pureza (HPLC): 100%.
Claims (37)
1. Procedimiento para la preparación de /V-[2-n-butil-3-{4-[(3-dibutilamino)-propoxi]benzoil}-1-benzofuran-5-iljmetanosulfonamida de fórmula I; sus sales aceptables farmacéuticamente, caracterizado un derivado de benzofurano de fórmula general II; en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado- se hace reaccionar con dibutilamina y, si se desea, se forma la sal del producto.
2. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con un exceso de dibutilamina.
3. El procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico o en la mezcla de solventes orgánicos.
4. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona entre cetonas.
5. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque la cetona es acetona o metil etil cetona.
6. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque la mezcla de solventes orgánicos, se utiliza la mezcla de cetona e hidrocarburo aromático.
7. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque para el hidrocarburo aromático, se utiliza tolueno o xileno.
8. El procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizado porque en el caso donde la fórmula general II el significado de X es un átomo de cloro o bromo o un grupo hidroxilo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
9. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque si en la fórmula general II el significado de X es un átomo de cloro o bromo, el catalizador es yoduro de sodio o de potasio.
10. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque si en la fórmula general II el significado de X es un grupo hidroxilo, los catalizadores son los compuestos [Ru(p-cimerio)CI2]2 y 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno o [Ru(jO-cimeno)CI2]2 y bis-(2-difenilfosfinofenil)éster.
11. El procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición de los solventes o a una temperatura que oscila entre 60 y 120°C.
12. El procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizado porque si en la fórmula general II el significado de X es un grupo hidroxilo activado, el grupo activador es mesiloxi o un grupo bencenosulfoniloxi sustituido.
13. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 12, caracterizado porque los sustituyentes del grupo bencenosulfoniloxi sustituido se seleccionan entre un grupo metilo, un grupo nitro o un átomo de halógeno.
14. El procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizado porque el derivado de benzofurano de fórmula III; se hace reaccionar con un haluro de ácido de fórmula general IV; donde Y representa un átomo de cloro o bromo, X representa un átomo de halógeno o grupo hidroxilo protegido, y el compuesto de fórmula II obtenido; -donde el significado de X es tal como se ha definido anteriormente- se hace reaccionar con dibutilamina y, si se desea, se forma la sal del producto.
15. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula general IV se lleva a cabo en presencia del catalizador de Friedel-Crafts.
16. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado porque se utilizan cloruro de aluminio o cloruro de hierro(lll) como catalizadores de Friedel-Crafts.
17. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula III con los compuestos de fórmula general IV se lleva a cabo en solventes halogenados.
18. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 17, caracterizado porque se utiliza diclorometano, dicloroetano o clorobenceno como solventes halogenados.
19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción del compuesto de III con los compuestos de fórmula general IV se lleva a cabo en nitrobenceno.
20. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula III con los compuestos de fórmula general IV se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 10 y 80°C.
21. El procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizado porque a.) un compuesto de fórmula general VI; en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado, se somete a una reacción de hidrogenación; y luego b.) el compuesto obtenido de fórmula general V; en donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado, es mesilado, y c.) el derivado de benzofurano de fórmula general II resultante; donde X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado, se hace reaccionar con dibutilamina y, si se desea, el compuesto obtenido de fórmula general I se transforma en su sal.
22. La etapa de reacción a.) del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizada porque la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en presencia del catalizador.
23. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 22, caracterizado porque se aplica paladio o platino como catalizadores.
24. La etapa de reacción a.) del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizada porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico a una temperatura que oscila entre 10 y 80°C.
25. La etapa de reacción b.) del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizada porque se utilizan cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico como agentes mesilantes.
26. La etapa de reacción b.) del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizada porque la reacción se lleva a cabo en solventes inertes.
27. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 26, caracterizado porque se utilizan éteres o hidrocarburos halogenados como solventes inertes.
28. La etapa de reacción b.) del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizada porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 5 y 80°C.
29. La etapa de reaccióri b.) del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizada porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
30. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 29, caracterizado porque se utilizan compuestos de amina como base.
31. El procedimiento de acuerdo a la reivindicación 30, caracterizado porque se aplica piridina o trietilamina como aminas.
32. Los compuestos de fórmula general II; en donde X es un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado.
33. Los compuestos de acuerdo a la reivindicación 32, caracterizados porque X es un grupo mesiloxi o un grupo bencenosulfoniloxi sustituido.
34. Los compuestos de fórmula general V; donde X es un átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado.
35. Los compuestos de acuerdo a la reivindicación 34, caracterizados porque X es un grupo mesiloxi o un grupo bencenosulfoniloxi sustituido.
36. Los compuestos de fórmula general VI; donde X es un átomo de cloro o yodo, un grupo hidroxilo o hidroxilo activado.
37. Los compuestos de acuerdo a la reivindicación 36, caracterizados porque X es un grupo mesiloxi o un grupo bencenosulfoniloxi sustituido.
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