MXPA01000764A - Procedimiento para preparar derivados del acido benzoico alquilados en posicion orto - Google Patents

Abstract

El invento se refiere a un procedimiento para preparar derivados delácido benzoico alquilados en posición otro que responden a la fórmula I caracterizado porque se hace reaccionar un bromuro de arilo de fórmula II con un compuesto de organolitio secundario o terciario y C02.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DEL ACIDO BENZOICO ALQUILADOS EN POSICIÓN ORTO.

Campo de la Invención. El invento se refiere a un procedimiento para preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responden a la fórmula I en donde A representa un resto de alquilo de 1 a 4 átomos de C, procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un bromuro de arilo de fórmula II en donde A tiene el significado indicado más arriba, con un compuesto de organolitio secundario o terciario y C02. Ref: 125340 Antecedentes de la Invención. Los derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto, de fórmula I, son compuestos intermedios importantes en la síntesis orgánica a escala industrial, por ejemplo, para la elaboración de productos químicos finos, colorantes y productos fitosanitarios. También constituyen productos intermedios importantes en la elaboración de medicamentos, en particular en la elaboración de inhibidores del mecanismo de intercambio de Na+ /H+ de las células que se describen en los documentos EP 0 699 666 Al ó EP 0 758 644. El ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es, en particular, un producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenzamida, que se describe en el documento EP 0 699 666 Al, ó de la N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida, que se describe en el documento EP 0 758 644. En los textos clásicos sobre síntesis orgánica (véase para ello los textos de la química orgánica básica tales como los de Hauben- eyl, "Methoden der organischen Chemie" (Método de la química orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, o los de Beyer, Walter, "Lehrbuch der organischen Chemie" (Manual de la síntesis orgánica), S. Hirzel Verlag, Stuttgart) se describe la preparación de los derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto por diazotación de derivados de la anilina, reacción de Sand eyer y saponificación subsiguiente del nitrilo, ó bien por por metalación en orto y alquilación subsiguiente de los derivados del ácido benzoico. Estas secuencias de síntesis, de varias etapas, no pueden ser llevadas a cabo a gran escala por motivos económicos y ecológicos. En la publicación de H. Gilman y col., J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, páginas 2327 y subsiguientes, se describe la síntesis de derivados del ácido benzoico por litiación de los bromuros de arilo correspondientes y por carboxilación subsiguiente. La elaboración de ácido 2-metilbenzoico por reacción de o-bromotolueno con n-butil-litio y luego por carboxilación con C02 sólido se lleva a cabo con un rendimiento del 83,8%. De la reacción de 4-cloro-bromobenceno con n-butil-litio y C02 se obtiene el ácido 4-cloro-benzoico con un rendimiento del 90%. La preparación de los compuestos de fórmula I alquilados en posición orto, en particular del ácido 4- cloro-2-metilbenzoico, no puede ser llevada a cabo empleando la síntesis descripta anteriormente. En las condiciones de reacción que describen H. Gilman y col., J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, páginas 2327 y subsiguientes, y empleando n-butil-litio, n-hexil-litio, fenil-litio o metil-litio, que son los reactivos usuales para la litiación, no se produce la reacción deseada o bien transcurre con rendimientos muy bajos. La síntesis del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico que se describe en la Patente estadounidense No. 3,910,947 también confirma estas mismas conclusiones. Por diazotación de la 2-metil-4-cloro-anilina y reacción de la sal de diazonio con Kl se sintetiza, en principio, el 2-yodo-4-cloro-tolueno que es muy reactivo y que reacciona inmediatamente con n-butil-litio y C02 para dar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico. La elección del yoduro de arilo muy reactivo frente a la de los bromoderivados que son más baratos y accesibles confirma que hasta el momento no ha sido posible transformar los bromuros de arilo en los derivados del ácido benzoico deseados que responden a la fórmula I con rendimientos satisfactorios.

En consecuencia el objetivo del invento era el de desarrollar un procedimiento para preparar los derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto y de fórmula I que posibilite el empleo de los bromuros de arilo. Sorprendentemente se descubrió que la reacción de los bromuros de arilo de fórmula II con un compuesto de organolitio secundario o terciario, empleado en calidad de agente de metalación, transcurre con rendimientos muy buenos o mejores que los que se obtienen en el estado de la técnica. Esto permite preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto, de fórmula I, mediante una reacción a gran escala que puede ser llevada a cabo fácilmente en forma de síntesis de un sólo paso, en condiciones suaves y empleando bromoderivados de fórmula II que son mucho más baratos que los yoduros de arilo. Por lo tanto, el objeto del invento es un procedimiento para preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responde a la fórmula I caracterizado porque se hace reaccionar un bromuro de arilo de fórmula II con un compuesto de organolitio secundario o terciario y con C02. Otro objetivo del invento es un procedimiento para preparar ácidos benzoicos alquilados en posición orto, de fórmula I, caracterizado porque se emplea un compuesto de organolitio secundario elegido del grupo formado por sec-butil-litio, isopropil-litio, sec-amil-litio, 4-heptil-litio, ciclopropil-litio ó ciclohexil-litio ó un compuesto de organolitio terciario elegido del grupo formado por terbutil-litio, teramil-litio, trietilmetil-litio, 1-metil-ciclopentil-litio ó adamantil-litio. También es objeto del invento un procedimiento para preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responden a la fórmula I, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre - 100° y +50° C, y porque el producto de reacción se precipita por agregado de un ácido. También es objeto del invento un procedimiento para preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responden a la fórmula I, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte que se elige del grupo formado por el éter dietílico, el metil-terbutil-éter, el tetrahidrofurano, el dioxano, el tolueno, el hexano, el éter de petróleo o las mezclas de éstos compuestos. Otro objeto del invento es un procedimiento para preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responden a la fórmula I, caracterizado porque se toma el bromuro de arilo de fórmula II con un disolvente inerte, se añade el compuesto de organolitio secundario o terciario, se agrega esta mezcla de reacción, de a gotas, dentro del disolvente saturado de C02 y se vuelve a saturar con C02.

Un objeto preferido del invento es un procedimiento para preparar ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, caracterizado porque se hace reaccionar 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario y con C02. Un objeto particularmente preferido del invento es un procedimiento para preparar ácido 4-cloro-2-metil-benzoico caracterizado porque a) se hace reaccionar 2-bromo-5-cloro-tolueno con sec-butil-litio y C02, b) la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre -100° y +50° C, y el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico se precipita por agregado de un ácido, c) la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte que se elige del grupo formado por el éter dietílico, el metil-terbutil-éter, el tetrahidrofurano, el dioxano, el tolueno, el hexano, el éter de petróleo o las mezclas de éstos compuestos, y d) se toma el 2-bromo-5-cloro-tolueno con un disolvente inerte, se agrega el sec-butil-litio, se gotea ésta mezcla dentro de un disolvente saturado con C02 y se vuelve a saturar con C02.

Otro objeto del invento es el empleo del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, preparado según el procedimiento descripto más arriba, en calidad de producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil ) -5-metilsulfonil-benzamida . También es objeto del invento un procedimiento para preparar N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenzamida, caracterizado porque en la etapa a) se hace reaccionar 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario, en particular, preferentemente sec-butil-litio, y con C02 para obtener ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, en la etapa b) se hace reaccionar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para obtener el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico, en la etapa c) se hace reaccionar el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con bencilamina para obtener el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa d) se esterifica el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con un alcohol para dar el éster correspondiente del ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa e) se reduce el éster de la etapa d) para obtener el éster correspondiente del ácido 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa f) se hace reaccionar el éster del ácido 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con dimetoxitetrahidrofurano para dar el éster del ácido 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoico y en la etapa g) se hace reaccionar el éster del ácido 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoico con guanidina para obtener la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenzamida . En la etapa d) se emplea preferentemente un alcohol alifático de 1 a 6 átomos de C como, por ejemplo, el metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol. Se prefiere emplear el metanol. Otro objeto del invento es el empleo del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, preparado conforme al procedimiento descripto más arriba, en calidad de producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida. También es objeto del invento un procedimiento para preparar N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di-(metilsulfonil) -benzamida, caracterizado porque en la etapa a) se hace reaccionar 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario, en particular, preferentemente sec-butil-litio, y con C02 para obtener ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, en la etapa b) se hace reaccionar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para obtener el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico, en la etapa c) se hace reaccionar el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con metiltiolato sódico y luego con un agente oxidante para obtener el ácido 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoico, en la etapa d) se hace reaccionar el ácido 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoico con cloruro de tionilo para obtener el cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo y en la etapa e) se hace reaccionar el cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo con cloruro de guanidinio para obtener la N-dimaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida . Los agentes oxidantes preferidos para la etapa c) son H202 o perborato de sodio. El agente antioxidante particularmente preferido es el perborato de sodio. Las abreviaciones que se emplean en éste texto tienen los significados siguientes: n-Bu n-butilo Et etilo Me metilo MTB metil-terbutilo THF tetrahidrofurano h hora En las fórmulas indicadas A representa alquilo y tiene de 1 a 4, preferentemente 1, 2 ó 3 átomos de C. El alquilo representa preferentemente metilo, luego etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo. El significado particularmente preferido es el de metilo. En las fórmulas indicadas el sustituyente Cl se encuentra preferentemente en la posición 3, 4, 5 6 6, más preferentemente en la posición 4 con respecto a la ubicación del grupo carboxilo de la fórmula I. Los bromuros de alquilo de fórmula II se obtienen en los comercios o pueden ser preparados empleando métodos conocidos tales como, por ejemplo, los que se describen en Houben-Weyl, "Methoden der organ, Chemie" (Métodos de la química orgánica) . El C02 se emplea como sólido o gas. También es objeto del invento un procedimiento como el descripto, caracterizado porque se emplean compuestos de organolitio secundarios elegidos del grupo formado por sec-butil-litio, isopropil-litio, sec-amil-litio, 4-heptil-litio, ciclopropil-litio ó ciclohexil-litio ó un compuesto de organolitio terciario elegido del grupo formado por terbutil-litio, teramil-litio, trietilmetil-litio, 1-metil-ciclopentil-litio ó adamantil-litio. Se prefiere el empleo de compuestos de organolitio secundarios elegidos del grupo formado por sec-butil-litio, isopropil-litio, sec-amil-litio, 4-heptil-litio, ciclopropil-litio ó ciclohexil-litio; siendo de mayor preferencia el empleo de sec-butil-litio. Los compuestos de organolitio secundarios o terciarios que se han citado anteriormente se obtienen en los comercios o pueden ser prepar.ados empleando métodos conocidos tales como, por ejemplo, los que se describen en Houben-Weyl, "Methoden der organ, Chemie" (Métodos de la química orgánica) .

También es objeto del invento un procedimiento como el descripto, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre -100° y +50° C. El rango de temperaturas se encuentra comprendido preferentemente entre -50° y +40° C, en particular preferentemente entre -20 y +5° C, y más preferentemente entre -15 y 0o C. Otro objeto del invento es un procedimiento como el descripto, caracterizado porque después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual se precipita el producto en medio ácido. La expresión "trabajar de manera usual" significa lo siguiente: se agrega NaOH (10%) a la mezcla de reacción, se separan las fases, se lava la fase orgánica con NaOH (10%), se extraen las fases acuosas con el disolvente inerte y se separan las fases. El ácido se elige de un grupo de ácidos al cual pertenecen los ácidos orgánicos como preferentemente el ácido fórmico, el ácido acético o el ácido propiónico, y también los ácidos inorgánicos como preferentemente el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico, o bromhídrico, o los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico. El ácido particularmente preferido el clorhídrico. También es objeto del invento un procedimiento como el descripto, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte que se elige del grupo formado por el éter dietílico, el metil-terbutil-éter (MTB-éter) , el THF, el dioxano, el tolueno, el hexano, el éter de petróleo, o la mezcla de estos compuestos. El disolvente particularmente preferido es el metil-terbutil-éter. Otro objeto del invento es un procedimiento como el descripto, caracterizado porque se toma el bromuro de arilo de la fórmula II con un disolvente inerte elegido del grupo formado por el éter dietílico, MTB-éter, el THF, el dioxano, el tolueno, el hexano, el éter de petróleo, o mezclas de estos compuestos preferentemente con MBT-éter, luego se añade el compuesto de organolitio secundario o terciario, se agrega ésta mezcla, de a gotas, dentro de un volumen adecuado de disolvente saturado con C02 y se vuelve a saturar el medio con C02. Cuando el procedimiento descripto se lleva a cabo empleando compuestos de organolitio secundarios o terciarios se obtienen rendimientos de derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responden a la fórmula I que suelen estar comprendidos entre el 30% y el 90%, cuando se emplean compuestos de organolitio secundarios los rendimientos suelen concentrarse entre el 50% y el 90%, en particular, cuando se emplea sec-butil-litio se obtienen rendimientos del 70% al 90%. Se pueden suprimir los pasos costosos de purificación como, por ejemplo, las recristalizaciones múltiples. Todas las temperaturas que se indican en éste texto están dadas en °C. Las determinaciones del contenido se llevaron a cabo, por ejemplo, después de secar los cristales a 55°. Otro objeto del invento es el empleo del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, obtenido según el procedimiento descripto anteriormente, en calidad de producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzamida descripta en el documento EP 0 699 666 Al. Otros productos intermedios de ésta secuencia de síntesis para obtener la N-diaminometilen-2-metil-4- ( 1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzamida, obtenidos a partir del producto intermedio de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, son el ácido 2-metil-4- cloro-5-metilsulfonil-benzoico, el 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico, el-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoato de metilo. En consecuencia, también es objeto del invento un procedimiento para preparar N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenzamida, caracterizado porque en la primer etapa a) se hace reaccionar según el invento 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario, en particular, preferentemente sec-butil-litio, y con C02 para obtener el primer producto intermedio que es el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, en la etapa b) se introduce un grupo de metilsulfonilo haciendo reaccionar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para obtener el producto intermedio correspondiente que es el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico, en la etapa c) se transforma el sustituyente cloro en un grupo de bencilamino haciendo reaccionar el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con bencilamina para obtener el producto intermedio correspondiente que es el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa d) se esterifica el ácido libre de la etapa c) con un alcohol, preferentemente metanol, y se obtiene el producto intermedio correspondiente que es el éster del ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa e) se remueve el grupo protector de bencilo por reducción, obteniendo de ésta manera el producto intermedio correspondiente que es el éster del ácido 4-amino-5-metil-sulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa f) se introduce un grupo de pirrol haciendo reaccionar el éster del ácido 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con dimetoxitetrahidrofurano para dar el compuesto intermedio correspondiente que es el éster del ácido 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoico y finalmente, tal como se describe en la patente europea No. 0 699 666 (desde la página 8, línea 19, hasta la página 10, línea 1), en la etapa g) se introduce el grupo de guanidino por reacción del 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoato de metilo con guanidina para obtener el producto final que es la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfoni-benzamida .

Otro objeto del invento es el empleo del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, obtenido según el procedimiento descripto anteriormente, en calidad de producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metil-sulfonil) -benzamida descripta en el documento EP 0 758 644 Al. Otros productos intermedios de ésta secuencia de síntesis para obtener la N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metil-sulfonil) -benzamida, obtenidos a partir del producto intermedio de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, son el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico, el ácido 2-metil-4, 5-di-(metilsulfonil) -benzoico, y el cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo. En consecuencia también es objeto del invento un procedimiento para preparar N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida, caracterizado porque en la etapa a) se hace reaccionar conforme al invento el 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario, en particular, preferentemente sec-butil-litio, y con C02 para obtener el primer producto intermedio que es el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, en la etapa b) se introduce un grupo de metilsulfonilo haciendo reaccionar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para obtener el producto intermedio correspondiente que es el ácido 2-metil-4-cloro-5- etilsulfonilbenzoico, en la etapa c) se transforma el sustituyente cloro en un segundo grupo de metilsulfonilo haciendo reaccionar el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con metiltiolato sódico y luego oxidando el tioéter con un agente oxidante, preferentemente el perborato de sodio, para obtener el compuesto intermedio correspondiente que es el ácido 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoico, en la etapa d) se transforma el ácido libre de la etapa c) con cloruro de tionilo en el cloruro de ácido intermedio que es el cloruro de 2-metil-4, 5-di-(metilsulfonil) -benzoilo y en la etapa e) se introduce finalmente el grupo de guanidino, tal como se describe en la patente europea No. 0 758 644 (página 9, líneas 10 a 20), por reacción del cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo con cloruro de guanidinio, obteniendo así el producto final que es la N-dimaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida . Tanto en los ejemplos que siguen como en las realizaciones descriptas anteriormente se indica la temperatura en °C. El valor de pH corresponde al logaritmo decimal de la concentración de iones H+.

Ejemplo 1 A una temperatura de -18° y en un lapso de 30 minutos se agregan 728 mm de sec-butil-litio a una solución de 104.8 g de 2-bromo-5-cloro-tolueno en 500 ml de MTB-éter. En un lapso de 20 minutos se gotea luego la suspensión dentro de 750 ml de MTB-éter saturado con C02 y finalmente se vuelve a saturar durante 15 minutos con C02 gaseoso. Después de un tiempo de 1 hr a una temperatura comprendida entre -15° y -5° se agregan 500 ml de NaOH (10%) y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con 250 ml de NaOH (10%) . Las fases acuosas reunidas se extraen con 250 ml de MTB-éter, se ajustan a un pH de 1-2 con 250.4 g de HCl (37%) y se enfrían durante 1 hr a 5° en baño de agua-hielo. Los cristales se lavan dos veces con 50 ml de agua fría y se secan al vacío a 55°. El rendimiento de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 90 %.

Ejemplo 2 Para comparar se hace reaccionar, de manera análoga a la descripta en el ejemplo 1, el 2-bromo-5- cloro-tolueno con los reactivos de litio que se indican en la tabla 1 empleando los disolventes indicados en la tabla 1. Los rendimientos de ácido 4-cloro-2-metil- benzoico se encuentran entre 0 y 30 %. Tabla 1: Ejemplo 3 Como comparación se hace reaccionar el 2-bromo- 5-cloro-tolueno con n-butil-litio en éter dietílico a ebullición, siguiendo el método descripto por H. Gilman y col. en J. Am Chem. Soc. 1940, 62, páginas 2327 y subsiguientes. El rendimiento de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 20%.

Ejemplo 4 De manera análoga a la descripta en el ejemplo 1 se hacen reaccionar 20.5 g de 2-bromo-5-cloro-tolueno, disueltos en metil-terbutil-éter, con 143 ml de terbutil-litio y con C02. El rendimiento de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 32%.

Ejemplo 5 Síntesis de N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzamida: a) A una temperatura de -18° y en un lapso de 30 minutos se agregan 728 mm de sec-butil-litio a una solución de 104.8 g de 2-bromo-5-cloro-tolueno en 500 ml de MTB-éter. En un lapso de 20 minutos se gotea ésta suspensión dentro de 750 ml de MTB-éter saturado con C02 y luego se vuelve a saturar con C02 gaseoso durante 15 minutos. Después de un tiempo de reacción de 1 hr a una temperatura comprendida entre -15° y -5° se agregan 500 ml de NaOH (10%) y se separan las fases. La fase orgánica se lava con 250 ml de NaOH (10%) . Las fases acuosas reunidas se extraen con 250 ml de MTB-éter, se ajustan a un pH de 1-2 con 205.4 g de HCl (37%) y se enfrían durante 1 hr a 5° en baño de agua-hielo. Los cristales se lavan dos veces con 50 ml de agua fría y se secan al vacío a 55°. El rendimiento de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 90 %. b) En baño de hielo se disuelven 722 g de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico a 15° en 2.4 lt de ácido clorosulfónico. Después de calentar a 110-115° se gotea la solución dentro de agua helada (201) y se agita. Se separa el precipitado de las aguas madres, se le seca y se le agrega a continuación una suspensión de 1333 g de sulfito de sodio en 3 lt de agua. Simultáneamente se mantiene el pH en un valor de 9 por agregado de hidróxido de sodio. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se ajusta el pH de la suspensión a un valor de 1 con ácido clorhídrico. Se separa el precipitado de las aguas madres y se le suspende en 3 lt de metanol y 2 lt de agua. A ésta suspensión se agrega 1.3 lt de yoduro de metilo, se ajusta el pH a 9 con hidróxido de sodio y se calienta a 40°. Después de destilar el metanol y el exceso de yoduro de metilo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se destila parte del acetato de etilo, se ajusta la solución remanente a pH 1, se separa el sólido que precipita de las aguas madres y se le seca. Se obtiene un rendimiento de ácido 2-metil-4-cloro-5-metil-sulfonilbenzoico del 67 %. c) Durante 8 horas se agita a 160° una solución de 684 g de ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico y 884 g de bencilamina en 4 lt de N-metilpirrolina. Luego se vuelca la solución sobre agua, se ajusta el pH a 12 con hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico. Se filtra el precipitado resultante y se le deja secar durante toda la noche. Se obtiene el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con un rendimiento del 87%. d) Se calienta a reflujo una suspensión de 767 g 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico en 12 lt de metanol. Simultáneamente se hace pasar HCl gaseoso. Después de completar la reacción se vuelca la solución límpida sobre hielo, se filtra el precipitado resultante y se le seca. Se obtiene el 4-bencilamino-5- metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo con un rendimiento del 96%. e) Se agregan 68 g de Pd-C (5%) a una solución de 683 g de 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo en 6.8 lt de metanol y se hacen circular 48.4 lt de hidrógeno. Después de 4 hr se diluye con 5 lt de cloruro de metileno, se separa el catalizador por filtración y se destila parte del disolvente. Se separa el precipitado formado de las aguas madres por filtración y se le seca. Se obtiene 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo con un rendimiento del 98%. f) A una solución de 385.9 g de 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoato de metilo en 6 lt de 1,4-dioxano se agregan 260 ml de dimetoxitetrahidrofurano y 23.8 g de cloruro de 4-cloropiridinio. La solución se calienta a reflujo hasta completar la reacción y luego se separa el disolvente por destilación. Se toma el residuo con acetato de etilo, se lava con agua y se seca sobre Na2S04. Calentando a reflujo se decolora luego con 15 g de carbón activado y se separa el acetato de etilo por destilación. El residuo obtenido se recristaliza de metanol. Se obtiene el 2-metil-4- (1- pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoato de metilo con un rendimiento del 89%. g) A 50° se agita durante 3 hr una solución de 694 g de guanidina y 310 g de 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoato de metilo en 3 lt de metanol. Luego se agrega agua a la mezcla de reacción, se filtra el producto crudo formado y se le recristaliza de metanol. Se obtiene la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenzamida con un rendimiento del 66%. Ejemplo 6 Síntesis de N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida: a) A una temperatura de -18° y en un lapso de 30 minutos se agregan 728 ml de sec-butil-litio a una solución de 104.8 g de 2-bromo-5-cloro-tolueno en 500 ml de MTB-éter. En un lapso de 20 minutos se gotea ésta suspensión dentro de 750 ml de MTB-éter saturado con C02 y luego se vuelve a saturar con C02 gaseoso durante 15 minutos. Después de un tiempo de reacción de 1 hora a una temperatura comprendida entre -15° y -5° se agregan 500 ml de NaOH (10%) y se separan las fases. La fase orgánica se lava con 250 ml de NaOH (10%) . Las fases acuosas reunidas se extraen con 250 ml de MTB-éter, se ajustan a un pH de 1-2 con 205.4 g de HCl (37%) y se enfrían durante 1 hr a 5° en baño de agua-hielo. Los cristales se lavan dos veces con 50 ml de agua fría y se secan al vacío a 55°. El rendimiento de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico es del 90 %. b) En baño de hielo se disuelven 722 g de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico a 15° en 2.4 lt de ácido clorosulfónico. Después de calentar a 110-115° se gotea la solución dentro de agua helada (201) y se agita. Se separa el precipitado de las aguas madres, se le seca y se le agrega a continuación una suspensión de 1333 g de sulfito de sodio en 3 lt de agua. Simultáneamente se mantiene el pH en un valor de 9 por agregado de hidróxido de sodio. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se ajusta el pH de la suspensión a un valor de 1 con ácido clorhídrico. Se separa el precipitado de las aguas madres y se le suspende en 3 lt de metanol y 2 lt de agua. A ésta suspensión se agrega 1.3 lt de yoduro de metilo, se ajusta el pH a 9 con hidróxido de sodio y se calienta a 40°. Después de destilar el metanol y el exceso de yoduro de metilo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se destila parte del acetato de etilo, se ajusta la solución remanente a pH 1, se separa el sólido que precipita de las aguas madres y se le seca. Se obtiene un rendimiento de ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico del 67 %. c) A una solución de 600 g de ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico en 4 lt de DMF se añaden 360 g de metiltiolato sódico y se agita a 130° hasta completar la reacción. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre agua helada y se ajusta el pH a 1 con ácido clorhídrico. El precipitado formado se separa por filtración y se seca. Se obtiene ácido 5-metilsulfonil-2-metil-4-metilsulfanil-benzoico con un rendimiento del 86%. A continuación se disuelven 73 g de ácido 5-metilsulfonil-2-metil-4-metilsulfanil-benzoico en 1 lt de ácido acético glacial y se agregan 180 g de perborato sódico. Se calienta la mezcla de reacción a 65° de temperatura interna durante 1 hora. Se destila sustancialmente el ácido acético glacial y se tritura el residuo remanente con acetato de etilo. El precipitado formado se filtra y se lava varias veces con una mezcla de acetato de etilo: éter dietílico 1:1. para remover el ácido bórico se agita el precipitado en ácido clorhídrico ÍN, luego se filtra y se seca. Se obtiene el ácido 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoico con un rendimiento del 50%. d) A 41 g de ácido 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoico se agregan 400 ml de cloruro de tionilo y se calienta a reflujo hasta completar la reacción. El exceso de cloruro de tionilo se remueve por destilación y sé codestila varias con tolueno. Se obtiene el cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo con un rendimiento del 98%. e) A una solución de 38.5 g de sodio en 1.31 lt de metanol se añaden 128.4 g de cloruro de guanidinio, se agita durante 30 min a temperatura ambiente y se filtra. Después de remover el disolvente y lavar con tolueno se toma el residuo con 1.3 lt de etilenglicolmonometiléter y se añade este contenido a una solución de 42.8 g de cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo en 1.7 lt de etilenglicolmonometiléter. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye con agua helada y se agrega ácido clorhídrico ÍN. Luego se lava con acetato de etilo y se ajusta a pH 9. Después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual, remover el disolvente y de recristalizar de éter dietílico se obtiene N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida con un rendimiento del 44%.

Se hace constar que con relación a ésta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (10)

1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un procedimiento para preparar derivados del ácido benzoico alquilados en posición orto que responden a la fórmula I, en donde A representa un resto de alquilo de 1 a 4 átomos de C, caracterizado porque se hace reaccionar un bromuro de arilo de fórmula II en donde A tiene el significado indicado más arriba, con un compuesto de organolitio secundario o terciario y C02.
2. 2 El- procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea un compuesto de organolitio secundario elegido del grupo formado por sec-butil-litio, isopropil-litio, sec-amil-litio, 4-heptil-litio, ciclopropil-litio ó ciclohexil-litio ó un compuesto de organolitio terciario elegido del grupo formado por terbutil-litio, teramil-litio, trietilmetil-litio, 1-metil-ciclopentil-litio ó adamantil-litio.
3. 3. El procedimiento para preparar ácido 4-cloro- 2-metil-benzoico de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se emplea el 2-bromo-5-cloro-tolueno .
4. 4. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre -100° y +50° C, y porque el producto de reacción se precipita por agregado de un ácido.
5. 5. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte que se elige del grupo formado por el éter dietílico, el metil-terbutil-éter, el tetrahidrofurano, el dioxano, el tolueno, el hexano, el éter de petróleo, o las mezclas de éstos disolventes.
6. 6. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque se toma el bromuro de arilo de fórmula II con un disolvente inerte, se añade el compuesto de organolitio secundario o terciario se gotea ésta mezcla de reacción dentro del disolvente saturado con C02 y se vuelve a saturar con C02.
7. 7. El empleo del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, preparado de conformidad con la reivindicación 3 , como producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzamida .
8. 8. El procedimiento para preparar N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenza ida, caracterizado porque: en la etapa a) se hace reaccionar 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario, en particular, preferentemente sec-butil-litio, y con C02 para obtener el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, en la etapa b) se hace reaccionar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para obtener el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico, en la etapa c) se hace reaccionar el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con bencilamina para obtener el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa d) se esterifica el ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con un alcohol para obtener el éster correspondiente del ácido 4-bencilamino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa e) se reduce el éster de la etapa d) para obtener el éster correspondiente del ácido 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico, en la etapa f) se hace reaccionar el éster del ácido 4-amino-5-metilsulfonil-2-metil-benzoico con dimetoxitetrahidrofurano para dar el éster del ácido 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoico y en la etapa g) se hace reaccionar el éster del ácido 2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonil-benzoico con guanidina para obtener la N-diaminometilen-2-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilsulfonilbenzamida.
9. 9. El empleo del ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, preparado de conformidad con la reivindicación , como producto intermedio en la síntesis de la N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil ) -benzamida .
10. 10. Un procedimiento para preparar N-diaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida, caracterizado porque: en la etapa a) se hace reaccionar 2-bromo-5-cloro-tolueno con un compuesto de organolitio secundario o terciario, en particular, preferentemente sec-butil-litio, y con C02 para obtener ácido 4-cloro-2-metil-benzoico, en la etapa b) se hace reaccionar el ácido 4-cloro-2-metil-benzoico con ácido clorosulfónico, sulfito de sodio y yoduro de metilo para obtener el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico, en la etapa c) se hace reaccionar el ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con metiltiolato sódico y luego con un agente oxidante para obtener el ácido 2-metil-4 , 5-di- (metilsulfonil ) -benzoico, en la etapa d) se hace reaccionar el ácido 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoico con cloruro de tionilo para obtener el cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo y en la etapa e) se hace reaccionar el cloruro de 2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzoilo con cloruro de guanidinio para obtener la N-dimaminometilen-2-metil-4, 5-di- (metilsulfonil) -benzamida.