ES2902396T3 - Proceso para la preparación de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (I) según el Esquema 6, que incluye las siguientes etapas: **(Ver fórmula)** a) se oxida 2-(2-cloroetoxi)etanol de Fórmula (XI) a ácido 2-(2-cloroetoxi)acético con un agente oxidante, b) a continuación, se hace reaccionar el ácido 2-(2-cloroetoxi)acético de Fórmula (X) obtenido con 4-nitro-anilina de Fórmula (VII), c) a continuación, se transforma la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida de Fórmula (IX) obtenida en 4-(4- nitrofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (IV), d) a continuación, se hidrogena la 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (IV) para obtener 4-(4-aminofenil)morfolin- 3-ona de Fórmula (I), donde a) en la Etapa a, el agente oxidante es hipoclorito de sodio o de calcio acuoso y se usa catalizador de (2,2,6,6- tetrametilpiperidin-1-il)oxilo b) en la Etapa b se usa un catalizador de ácido fenilborónico, c) en la Etapa c, se convierte la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) producto en 4-(4-nitrofenil)morfolin-3- ona (IV) en un procedimiento en "un solo recipiente" d) en la Etapa d se hidrogena la 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV) con catalizador de paladio sobre carbono a una sobrepresión de hidrógeno para obtener la 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) producto objetivo.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona
Campo de la invención
La presente invención proporciona un proceso adecuado de fabricación a escala industrial para la preparación de 4 (4-aminofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (I), el intermedio clave de rivaroxabán.
Antecedentes de la invención
El rivaroxabán, entre otros, se utiliza como fármaco anticoagulante (diluyente de la sangre). Se usa comúnmente para prevenir la formación de coágulos sanguíneos. En la preparación de rivaroxabán, un intermedio clave que se usa frecuentemente es la molécula de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I). La economía de la preparación a escala industrial de rivaroxabán depende en gran medida de la preparación adecuada de este intermedio clave.
Se encuentran disponibles varios procedimientos aplicables a escala industrial para la preparación de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I). El Esquema 1 se basa en el procedimiento aplicado en el documento US2003153610 A1. La 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) se prepara a partir de 4-nitrofluorobenceno (II), en la primera etapa se acopla con morfolin-2-ona (III) en N-metilpirrolidona, como base se usa hidruro de sodio. La 4-nitrofenilmorfolinona (IV) obtenida se reduce en tetrahidrofurano con catalizador de paladio sobre carbono a una temperatura de 70°C. Este método no es aconsejable cuando la reacción se lleva a cabo a escala industrial, el rendimiento global de las dos etapas está por debajo del 7%.
Esquema 1
En la solicitud de patente WO2005/026135 A1 (Bayer Healthcare AG) se describe un proceso más económico. En la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 se hace reaccionar N-(2-hidroxietil)anilina (V) con cloruro de cloroacetilo y se obtiene 4-fenilmorfolin-3-ona (VI). A continuación, se obtiene 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV) en una reacción de nitración. El compuesto nitro (IV) se hidrogena en etanol a 80°C para obtener el compuesto (I). Aunque en este procedimiento el rendimiento global de compuesto (I) es del 52%, a escala industrial el procedimiento de nitración es problemático, requiere equipo especial y, en términos de seguridad, es desfavorable.
De acuerdo con el método de Esquema 3 (Mederski et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14, 2004 pág.
5817-5822) se hace reaccionar 4-nitro-anilina (VII) con cloruro de 2-(2-cloroetoxi)acetilo (VIII) en tolueno. La 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) obtenida se lleva a ebullición con carbonato de potasio en acetonitrilo para obtener la 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV) de anillo cerrado, que se reduce seguidamente con paladio sobre carbono en metanol para obtener el compuesto objetivo 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I). Los datos de rendimiento no se dan a conocer.
El cloruro de 2-(2-cloroetoxi)acetilo (VIII) utilizado en este procedimiento no es un compuesto fácilmente disponible. Los cloruros de acilo generalmente se producen “in situ" a partir del ácido carboxílico apropiado, lo más generalmente con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u otro reaccionante que forme un cloruro de ácido. Es una característica común de estos compuestos que durante la formación de cloruro de acilo se desprenda una cantidad sustancial de ácido clorhídrico, que amortiza el equipo y los accesorios, sobrecarga el medio ambiente, mientras que economía de reacción de pequeños átomos hace que el proceso sea desfavorable.
Mali et al. en (Sustain Chem. Process (2015) 3:11) de acuerdo con el proceso del Esquema 4 comienza con ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X), con ayuda de catálisis por ácido bórico para formar 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) (rendimiento: 50%), luego en presencia de base de hidróxido de sodio en condiciones de transferencia de fase se obtiene el compuesto (IV) de anillo cerrado (rendimiento 90%), luego con hidrogenación se obtiene el producto esperado (I) (rendimiento 75%). El rendimiento de todo el procedimiento es solo del 33,8%, no suficiente para una aplicación industrial económica.
Los procedimientos anteriores no tratan de la formación de ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X), sin embargo, a partir de la bibliografía se conocen varios de estos métodos. En el procedimiento del documento EP1640373A1 se forma el ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X) por oxidación de 2-(2-cloroetoxi) etanol (XI). La oxidación se llevó a cabo mediante peróxido de hidrógeno con una catálisis por wolframato de sodio.
Un inconveniente de este proceso es que llevar a cabo la oxidación con peróxido de hidrógeno al 30% a 90°C es peligroso, además el rendimiento del 19% está lejos de las expectativas industriales.
El documento CN 104098525 A describe la síntesis de ácido 2-(2-cloroetoxi)acético a partir de 2-(2-cloroetoxi)etanol. De acuerdo con el proceso descrito en el documento WO2008075152A1 el 2-(2-cloroetoxi)etanol (XI) se oxidó con
reactivo de Jones (rendimiento: 80%). Es una desventaja que el trióxido de cromo en el reactivo de Jones sea extremadamente tóxico para los seres humanos y el medio ambiente. La eliminación de residuos de la gran cantidad de producto secundario Cr(III) y Cr(VI) sin reaccionar después de la reacción en forma de precipitado es laboriosa y antieconómica. Por otro lado, el otro componente del reactivo de Jones, el ácido sulfúrico al 30-40 m/m%, puede promover la formación de un subproducto de éster simétrico.
El objetivo principal de esta invención es proporcionar un proceso de aplicación industrial simple y rentable para la preparación de 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona, un intermedio clave de rivaroxabán.
Compendio de la invención
Nuestra invención se resume en el Esquema 5.
En nuestro procedimiento se acoplan de una forma directa 4-nitro-anilina (VII) y ácido 2-(2-cloroetoxi) acético (X) en presencia del catalizador para obtener 2-(2-cloretoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX). En esta etapa no hay necesidad de recristalización, se lleva a cabo una reacción simple en “un solo recipiente”, después de la esterificación del catalizador, el producto (IX) cristaliza directamente en la mezcla de reacción. Como una simplificación adicional de la tecnología, opcionalmente la reacción se puede fusionar con las etapas de formación de ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X). manera similar, la reacción en “un solo recipiente” se puede implementar fusionando la etapa c y la etapa d. En nuestro procedimiento se evitan compuestos de nitración peligrosos, corrosivos y que contaminan el medio ambiente (por ejemplo, ácido sulfúrico, cloruros de acilo, desprendimiento de cloruro de hidrógeno, trióxido de cromo).
Descripción detallada de la invención
Etapa a
En nuestro proceso se forma un ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X) a partir de 2-(2-cloroetoxi)etanol (XI) en una oxidación catalizada por oxoamonio, en condiciones de transferencia de fase. Como agente oxidante estequiométrico se utilizan hipocloritos de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, ventajosamente soluciones acuosas de hipoclorito de sodio o de calcio, y la oxidación es catalizada por el radical (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -il)oxilo (TEMPO).
En una forma de realización de la presente invención se disuelve 2-(2-cloroetoxi)etanol (XI) en un disolvente orgánico aprótico, en la mezcla de reacción intensamente agitada se añaden el agente oxidante acuoso de hipoclorito de sodio o de calcio y el catalizador de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo, seguidamente, se agita la mezcla de dos fases intensamente hasta que se completa la reacción de oxidación mientras el pH se mantiene entre 8 y 12.
En otra forma de realización de la presente invención, el disolvente orgánico aprótico puede estar seleccionado de compuestos hidrocarbonados halogenados alifáticos o aromáticos, compuestos hidrocarbonados alifáticos o aromáticos, cetonas alifáticas, éteres alifáticos, ésteres alifáticos, nitrilos alifáticos, por ejemplo, el disolvente puede ser diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, preferiblemente diclorometano.
De manera óptima, la reacción tiene lugar a un pH en el intervalo de 8-12. Más allá de este intervalo, la catálisis se desacelera o incluso se detiene. Para asegurar un pH apropiado, la base se añade simultáneamente con el oxidante
estequiométrico o el sistema se tampona con una base débil en el estado inicial. Como base se pueden utilizar hidróxidos, hidrogenocarbonatos, carbonatos, hidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos y sus soluciones acuosas. Preferiblemente, en el estado inicial, la mezcla de reacción se tampona con hidrogenocarbonato de sodio.
En la reacción, el catalizador TEMPO se puede utilizar en una cantidad de 0,1-200% en moles, preferiblemente en 0,5-2% en moles. La temperatura de adición se ajusta entre 0-30°C, preferiblemente entre 20-25°C. Después de la adición, continúa la agitación de la mezcla mientras el catalizador TEMPO descompone la gran parte del exceso restante de hipoclorito, subsiguientemente las trazas de hipoclorito se descomponen con un agente reductor adecuado, preferiblemente con metabisulfito de sodio o sulfito de sodio. El agente reductor se utiliza en una cantidad de 2,5 a 100% en moles, preferiblemente en una cantidad de 2,5% en moles. Cuando se completa la reacción, el material de partida y el catalizador se eliminan por lavado de la fase acuosa básica con un disolvente adecuado no miscible con agua. Estos disolventes pueden ser compuestos hidrocarbonados halogenados alifáticos y aromáticos, compuestos hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, cetonas alifáticas, éteres alifáticos, ésteres alifáticos, nitrilos alifáticos, por ejemplo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, preferiblemente diclorometano.
Después de eliminar el catalizador y el material de partida, la fase acuosa se acidifica con un ácido de Bronsted orgánico o inorgánico adecuado o con la solución del mismo, ventajosamente con ácido clorhídrico concentrado acuoso.
Después de la acidificación, el producto se extrae con un disolvente no miscible en agua. Los disolventes para extracción se pueden seleccionar de compuestos hidrocarbonados halogenados alifáticos o aromáticos, compuestos hidrocarbonados aromáticos y alifáticos, cetonas alifáticas, éteres alifáticos, ésteres alifáticos, nitrilos alifáticos, por ejemplo, diclorometano, tolueno, xilol, tetrahidrofurano, metil isobutil cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, de forma ventajosa metil isobutil cetona. La fase orgánica extraída se evapora a presión reducida, para eliminar dicho disolvente, obteniendo el aceite amarillo pálido del ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (rendimiento: 71%).
Etapa b
Al material oleoso de ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X) obtenido en la Etapa a, se añaden 4-nitro-anilina (VII) y, como catalizador, ácido fenilborónico. En una forma de realización de la invención, un disolvente de alto punto de ebullición forma un azeótropo acuoso, por ejemplo, xileno o tolueno, luego se añade una cantidad adecuada de 4-nitroanilina y ácido fenilborónico. La cantidad de 4-nitro-anilina es de 0,85-1 equivalentes calculada respecto al ácido 2-(2-cloroetoxi)acético formado, la cantidad de ácido fenilborónico añadido es de 0,5-95% en moles, 5-50% en moles, más preferiblemente 25% en moles.
Después de la adición de los materiales de partida, la mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo, luego se elimina el agua formada mediante destilación azeotrópica de la mezcla de reacción.
Una vez completada la reacción, se añade a la mezcla alcohol para la conversión del catalizador de ácido borónico en su correspondiente éster, haciéndolo así soluble en las aguas madres bajo el proceso de cristalización. Este alcohol adecuado puede llevar uno o dos grupos hidroxilo seleccionados de tales alcoholes alifáticos y aromáticos que, en estas condiciones de reacción, forman un éster miscible en tolueno con el catalizador. Preferiblemente se usa etilenglicol.
Después de la conversión del catalizador, la mezcla de reacción se enfría, luego se filtran los cristales precipitados, se lavan con tolueno y se secan a vacío para dar 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida. (IX) como un polvo cristalino de color amarillo a marrón claro. (Rendimiento del 83% calculado para 4-nitro-anilina).
Etapa c
En esta etapa de cierre del anillo, se lleva a ebullición la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) producto en acetonitrilo con carbonato de potasio, según el método descrito en el artículo de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 5817-5822. Sin embargo, este artículo por sí solo no es adecuado para aplicaciones industriales, no se incluyen detalles. Elaboramos un procedimiento simple de “un solo recipiente” para la reacción.
Se utiliza al menos diez veces la cantidad (ml/g) de acetonitrilo y preferiblemente dos equivalentes de carbonato de potasio. En tales condiciones, a la temperatura de reflujo, la reacción tiene lugar en 4 horas.
Cuando se completa la reacción, la mezcla se enfría de nuevo y se acidifica con ácido de Bronsted, de forma ventajosa con ácido clorhídrico acuoso. A continuación, en una evaporación posterior se cambia el solvente por agua, se filtra el producto cubriéndolo continuamente con agua.
Para lograr la reacción de cierre del anillo de 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) también elaboramos otro procedimiento. En otra forma de realización de nuestra invención, se calienta la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) a reflujo en tolueno en presencia de carbonato de potasio y PEG-400 (polietilenglicol 400).
Se utilizó una cantidad de 1-5 equivalentes de carbonato de potasio, de forma óptima dos equivalentes.
La cantidad de PEG-400 se cambió entre 1-100% en moles, siendo el 10% en moles el óptimo.
Para llevar a cabo la reacción rápidamente, fue necesaria la temperatura de reflujo. A la temperatura de reflujo, la reacción se completa en dos horas.
Después de consumirse el material de partida, de manera similar al caso del acetonitrilo, la mezcla de reacción se enfría de nuevo y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso. Luego, se cambia el disolvente por agua, el producto se lava continuamente cubriendo con agua obteniendo 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona como un polvo cristalino de color amarillo a marrón claro (IV) (rendimiento: 92%).
Etapa d
Se disuelve la 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV) en ácido acético acuoso y luego se hidrogena a sobrepresión de hidrógeno con catalizador de paladio sobre carbono.
La concentración de ácido acético puede ser del 33 al 100%, preferiblemente del 50%. Se puede utilizar una cantidad de disolvente de 10 a 100 veces (ml/g), siendo la cantidad óptima a 10 veces la cantidad. Cambiando el contenido de paladio del catalizador de paladio-carbono entre 1 y 10%, el óptimo fue el 5%. La reacción se puede llevar a cabo entre 15-70°C, de forma óptima en el intervalo de 20-30°C. La sobrepresión de hidrógeno está entre 100-500 kPa (1 -5 bar), de forma óptima 100 kPa (1 bar) fue suficiente para la conversión completa del compuesto nitro (IV). Después de consumirse el material de partida, el catalizador se separa por filtración y el disolvente se cambia a 2-propanool por destilación, a partir del cual cristaliza el producto.
A continuación, puede usarse la 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) obtenida discrecionalmente para la síntesis de rivaroxabán.
Nuestro procedimiento es económico, el rendimiento de todo el procedimiento en su forma óptima es del 68% que supera al de los procedimientos conocidos a partir de ácido 2-(2-cloroetoxi) acético.
Este procedimiento para obtener 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) es seguro ya que por nuestra ruta de síntesis se evita la nitración.
El procedimiento es respetuoso con el medio ambiente, a diferencia de los procedimientos anteriores, se evita el uso de metales pesados y materiales corrosivos, como trióxido de cromo y ácido sulfúrico, cloruros de acilo o cloruro de hidrógeno gaseoso desprendido que son peligrosos tanto para el medio ambiente como para los seres humanos.
La 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) se obtiene en una reacción de acoplamiento directo de 4-nitro-anilina y ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X) en presencia de un catalizador adecuado. El rendimiento del procedimiento con ácido borónico conocido por la literatura (Sustain Chem. Process (2015) 3:11) es solo del 50%, en contraste con nuestro procedimiento con ácido fenilborónico, el rendimiento alcanzado para todo el procedimiento es del 83%. Además, en nuestro procedimiento no es necesaria recristalización, es una reacción tecnológicamente más simple en “un solo recipiente”, ya que después de la esterificación del catalizador se puede cristalizar el producto (IX) directamente de la mezcla de reacción.
Como una simplificación adicional de la tecnología, opcionalmente, la reacción de la Etapa b se puede fusionar con la Etapa a, con la formación de ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y se proporcionan para permitir que un experto en la técnica ponga en práctica la invención. Los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del ámbito de la invención.
Ejemplo 1:
Ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X)
Se dosifican 150 ml de diclorometano, 60 ml de agua corriente, 30,0 ml de 2-(2-cloroetoxi)etanol (XI), 28,52 g de hidrogenocarbonato de sodio y 0,22 g de catalizador TEMPO en un matraz de sulfonación equipado con condensador, termómetro y embudo de adición. A continuación, a temperatura ambiente, se añaden 355 ml de una solución acuosa de hipoclorito de sodio desde el embudo de adición. La mezcla se agita durante media hora más, luego se añaden 1,34 g de metabisulfito de sodio a la mezcla de reacción, se separan las dos fases en un embudo de separación, luego se lava la fase acuosa con 2 x 10 ml de diclorometano. Seguidamente, se acidifica la fase acuosa hasta pH = 1-2 con una solución de ácido clorhídrico al 34%. La solución acuosa obtenida se extrae con 5 x 50 ml de metil isobutil cetona. El extracto orgánico reunido se lava con 1 x 20 ml de solución salina saturada, luego se evapora a presión reducida hasta masa constante.
La masa del aceite de color amarillo pálido obtenido: 21,27 g, rendimiento: 54%.
Ejemplo 2:
Ácido 2-(2-cloroetoxi) acético (X)
Se dosifican 150 ml de diclorometano, 60 ml de agua corriente, 30,0 ml de 2-(2-cloroetoxi)etanol (XI), 28,52 g de hidrogenocarbonato de sodio y 0,22 g de catalizador TEMPO en un matraz de sulfonación equipado con condensador, termómetro y embudo de adición. A continuación, a temperatura ambiente, se añaden 240,0 ml de solución de 55,62 g de hipoclorito de calcio en agua corriente desde el embudo de adición. La mezcla se agita durante media hora más, luego se añaden 1,34 g de metabisulfito de sodio a la mezcla de reacción, las dos fases se separan en un embudo de separación, luego se lava la fase acuosa con 2 x 10 ml de diclorometano. Seguidamente, se acidifica la fase acuosa hasta pH = 1-2 con una solución de ácido clorhídrico al 34%. La solución acuosa obtenida se extrae con 5 x 50 ml de metil isobutil cetona. El extracto orgánico combinado se lava con 1 x 20 ml de solución salina saturada, luego se evapora a presión reducida hasta masa constante.
La masa del aceite de color amarillo pálido obtenido: 28,4 g, rendimiento del 72%.
Ejemplo 3:
2-(2-Cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX)
Se dosifican 90 ml de tolueno, 10,00 g de extracto oleoso de ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X) obtenido de uno de los ejemplos anteriores, 8,31 g de 4-nitro-anilina y 1,84 g de ácido fenil-borónico en un matraz de sulfonación de 125 ml de volumen equipado con un accesorio Dean-Stark, un condensador y un termómetro. La mezcla se calienta a la temperatura de reflujo (110-111 °C), la reacción se verifica mediante un método de TLC. Una vez finalizada la reacción, se vuelve a enfriar la mezcla y se añade 1,00 ml de etilenglicol. A continuación, se calienta la mezcla nuevamente hasta la temperatura de reflujo, luego se calienta a reflujo durante otra media hora. Seguidamente, la mezcla se enfría a una temperatura de 0-5°C. La suspensión se filtra y se lava con tolueno. El filtrado se seca hasta obtener una masa constante. La masa del polvo de color amarillo pastel obtenido: 12,98 g, rendimiento: 83%.
Ejemplo 4:
4-(4-Nitrofenil)morfolin-3-ona (IV)
Se dosifican 100 ml de acetonitrilo, 9,35 g de carbonato de potasio, 10,00 g de 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil) acetamida (IX) en un matraz de sulfonación equipado con un agitador KPG, entrada de N2, un embudo de adición del condensador y un termómetro. La mezcla se calienta y se mantiene a la temperatura de reflujo hasta que se completa la reacción (verificada por análisis TLC). Luego se enfría de nuevo la mezcla de reacción, se añade una solución de 9,4 ml de ácido clorhídrico concentrado y 100 ml de agua corriente. A continuación, se concentra la suspensión con evaporación a presión reducida hasta que su masa está en el intervalo de 105-115 g, luego se enfría de nuevo hasta 20-25°C, seguidamente se filtra y se lava con 2 x 5 ml de agua corriente. El filtrado se seca a presión reducida hasta que la masa es constante. La masa del polvo de color amarillo pastel obtenido: 7,92 g, rendimiento: 92%.
Ejemplo 5:
4-(4-Aminofenil)morfolin-3-ona (I)
Se dosifican 50 ml de agua corriente, 50 ml de ácido acético, 10,00 g de 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona en un autoclave de hidrogenación. La atmósfera del autoclave se purga abundantemente con nitrógeno, luego se dosifican 0,50 g de paladio al 10% sobre carbono, seguidamente se cambia la atmósfera por gas hidrógeno y a una presión de 100 kPa (1 bar), y a 20-25°C se comienza a agitar. Se continúa agitando hasta que se puede observar la pérdida de hidrógeno. Seguidamente, se filtra la mezcla de reacción, se evapora el filtrado a presión reducida hasta una masa de 20-30 g, luego se añaden 100 ml de 2-propanol, y se concentra la suspensión obtenida por evaporación hasta una masa de 50-60 g, a continuación, se enfría hasta una temperatura de 0-5°C. El material precipitado se filtra, se lava con 2-propanol y luego se seca a presión reducida hasta masa constante. La masa del polvo blanco obtenido: 7,71 g, rendimiento: 89%.
Claims (5)
1. Proceso para la preparación de 4-(4-am¡nofenil)morfol¡n-3-ona de Fórmula (I) según el Esquema 6, que incluye las siguientes etapas:
Esquema 6
a) se oxida 2-(2-cloroetoxi)etanol de Fórmula (XI) a ácido 2-(2-cloroetoxi)acético con un agente oxidante,
b) a continuación, se hace reaccionar el ácido 2-(2-cloroetoxi)acético de Fórmula (X) obtenido con 4-nitro-anilina de Fórmula (VII),
c) a continuación, se transforma la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida de Fórmula (IX) obtenida en 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (IV),
d) a continuación, se hidrogena la 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (IV) para obtener 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona de Fórmula (I),
don de
a) en la Etapa a, el agente oxidante es hipoclorito de sodio o de calcio acuoso y se usa catalizador de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -il)oxilo
b) en la Etapa b se usa un catalizador de ácido fenilborónico,
c) en la Etapa c, se convierte la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil)acetamida (IX) producto en 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV) en un procedimiento en “un solo recipiente”
d) en la Etapa d se hidrogena la 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV) con catalizador de paladio sobre carbono a una sobrepresión de hidrógeno para obtener la 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona (I) producto objetivo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la Etapa a se disuelve el 2-(2-cloroetoxi) etanol, se añaden a la solución el agente oxidante acuoso de hipoclorito de sodio o de calcio y el catalizador de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -il)oxilo, luego se agita la mezcla bifásica hasta que se completa la reacción de oxidación mientras se mantiene el pH entre 8 y 12.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde en la Etapa b se añade un disolvente que forma un azeótropo acuoso al producto oxidado obtenido en la Etapa a, luego se añaden 4-nitroanilina y catalizador de ácido fenilborónico, y se elimina el agua formada por destilación azeotrópica.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la Etapa c la 2-(2-cloroetoxi)-N-(4-nitrofenil) acetamida (IX) producto en al menos diez veces más cantidad (ml/g) de acetonitrilo con al menos dos veces más carbonato de potasio se convierte en 4-(4-nitrofenil)morfolin-3-ona (IV).
5. Procedimiento según la reivindicación 2, donde la cantidad de 4-nitro-anilina (VII) es 0,85-1 equivalentes calculada en relación con el ácido 2-(2-cloroetoxi)acético (X) formado, y la cantidad de ácido fenilborónico añadido es del 5 al 50% en moles.
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