UA126772C2 - Спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону - Google Patents
Спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону Download PDFInfo
- Publication number
- UA126772C2 UA126772C2 UAA202005164A UAA202005164A UA126772C2 UA 126772 C2 UA126772 C2 UA 126772C2 UA A202005164 A UAA202005164 A UA A202005164A UA A202005164 A UAA202005164 A UA A202005164A UA 126772 C2 UA126772 C2 UA 126772C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- chloroethoxy
- nitrophenyl
- stage
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 25
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)COCC1 OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 (2,2,6,6-tetramethylpiperidine -1-yl)oxyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 2
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 6
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RTSGMUHVJLAAAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClCCOCC(Cl)=O RTSGMUHVJLAAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNUKLSVGSFFSLI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=CC(CCO)=C1 FNUKLSVGSFFSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHSPAADRYPTIC-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 HGHSPAADRYPTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWXCJHUZAEIAE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1C1=CC=CC=C1 SIWXCJHUZAEIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQHJAAMMKABEBS-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-one Chemical compound O=C1CNCCO1 ZQHJAAMMKABEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до нового, придатного для виробництва в промисловому масштабі способу одержання 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону Формули (I) - основної проміжної сполуки в синтезі ривароксабану, згідно зі схемою. У способі 2-(2-хлоретоксі)етанолу Формули (XI) окислюють до 2-(2-хлоретоксі)оцтової кислоти водним розчином гіпохлориту натрію або гіпохлориту кальцію у присутності каталізатора. Проводять реакцію 2-(2-хлоретоксі)оцтової кислоти Формули (X) з 4-нітроаніліном Формули (VII) у присутності фенілборної кислоти як каталізатора. Потім 2-(2-хлоретокси)-N-(4-нітрофеніл)ацетамід Формули (IX) перетворюють в 4-(4-нітрофеніл)морфолін-3-он Формули (IV) в ході однореакторної процедури. 4(4-нітрофеніл)морфолін-3-он Формули (IV) гідрогенізують з одержанням 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону Формули (I).
Description
Даний винахід забезпечує придатний для виробництва в промисловому масштабі спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)уморфолін-3-ону Формули (І) - основної проміжної сполуки в синтезі ривароксабану. у
М о ()
Мн,
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Ривароксабан, серед іншого, використовують як антикоагулянтний засіб (препарат, що розріджує кров). Його зазвичай використовують для запобігання утворення тромбів. У синтезі ривароксабану як ключову проміжну сполуку часто використовують молекулу 4-(4- амінофеніл)морфолін-3-ону (І). Економічна ефективність промислового синтезу ривароксабану у великій мірі залежить від відповідного синтезу цієї ключової проміжної сполуки.
Існує декілька застосовних у промисловості способів синтезу 4-(4-амінофеніл)уморфолін-3- ону (І). Схема 1 заснована на способі, описаному в публікації О52003153610 А1. 4-(4- амінофеніл)уморфолін-3-он (І) одержують з 4-нітрофторбензолу (Ії), на першій стадії його сполучають з морфолін-2-оном (ІП) в М-метилпіролідоні; як основу використовують гідрид натрію. Одержаний 4-нітрофенілморфолінон (ІМ) відновлюють у тетрагідрофурані з паладієм на вуглеці як каталізатор при температурі рівній 70 "С. Цей спосіб не рекомендований для випадку, коли реакцію проводять у промисловому масштабі, загальний вихід двох стадій нижче 7 95. о (С ХМ (по о о ї Мото й ху С М м о ї о ман/лчме НУРДФ(СУТНЕ -----лИ16---- ---н84 зе кімн.темп., 16 год. 7оос, 50 бар, 8 год. (В 17 96 зв в, о2 о (М Мн () 07 Зо І
Схема 1
У заявці на патент У/О2005/026135 А (Вауєг Неапййнсаге АС) розкритий економічно вигідніший спосіб. У синтезі згідно зі Схемою 2 проводять реакцію М-(2-гідроксіетил)аніліну (М) з хлорацетилхлоридом і отримують 4-фенілморфолін-3-он (МІ). Потім у реакції нітрування отримують 4-(4-нітрофеніл)морфолін-3-он (ІМ). Нітросполуку (ІМ) гідрогенізують в етанолі при 80"С з одержанням сполуки (ІМ. Хоча в цьому способі загальний вихід сполуки (І) дорівнює 52965, використання процедури нітрування в промисловому масштабі є проблематичним, потребує спеціального устаткування й має недоліки відносно безпеки.
СІ но Х о о о зе С Фе СУ
Мн м о М о М о маон/єюн/но мовОуНМО,» вОон/НюО
З 40 9С, 30 хв. З -59С, 30 хв. 5 бар, 80 С 70 95 93 95
М м (М) () о2 жо Мн;
Схема 2
Зо Згідно зі способом, показаним на Схемі З (Медегзкі еї а)!.: Віоогдапіс 4. Медісіпа! Спетівігу
ІЇенег5 14, 2004, р. 5817-5822), проводять реакцію 4-нітроаніліну (МІ) з 2-(2- хлоретокси)ацетилхлоридом (МІП) в толуолі. Отриманий 2-(2-хлоретокси)-М-(4-
нітрофеніл)ацетамід (ІХ) кип'ятять з карбонатом калію в ацетонітрилі з одержанням циклічного 4-(4-нітрофеніл)морфолін-3-ону (ІМ), який потім відновлюють у присутності паладію на вуглеці в метанолі з одержанням цільової сполуки 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону (І). Дані про вихід не приведені. 2-(2-хлоретокси)ацетилхлорид (МІ), використовуваний у цьому способі, не є легкодоступною сполукою. Ацилхлориди зазвичай отримують "іп 5йи" з відповідної карбонової кислоти з використанням у більшості випадків тіонілхлориду, оксалілхлориду або інших реагентів, що утворюють ацилхлориди. Загальною ознакою цих сполук є те, що під час утворення ацилхлориду виділяється значна кількість хлористоводневої кислоти, яка ушкоджує устаткування й аксесуари, забруднює довкілля, тоді як низька атомна ефективність реакції робить спосіб невигідним.
СІ сі 7 / о о о о я- (МІ)
Мн, о МН М о М о
СІ
Топусл КосОумест нуРФ(СУМеОН --- 7. - юєш В--Ш8ШИШВШНИО.ИШО3х - 5 5( - Я - -ь 90 оС, 5 год. кімн.темп., 8 год. 1 бар, 35 9С, , год. (М
М М М. МН 07 Хо (мі 07 Зо (9 07 Хо 2 (у
Схема З
У публікації Маїї єї аї. (Зивіаїп Спет. Ргосев5 (2015) 3:11) згідно зі способом за Схемою 4 починають з 2-(2-хлоретокси)оцтової кислоти (Х), за допомогою каталізу борною кислотою отримують 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід (ІХ) (вихід: 50 95), потім у присутності основи - гідроксиду натрію - в умовах фазового перенесення отримують циклічну сполуку (ІМ) (вихід:90 Фо), потім за допомогою гідрогенізації отримують очікуваний продукт (І) (вихід: 75 95).
Вихід всього способу складає всього 33,8 95, що недостатньо для економічно доцільного промислового застосування. сі сі 7 / о о о . Х (С х й х о
Мн, - ою 97 МН М о М о он маон/твав
В(ОН)у/Толусл ОСМИРА РІСУН;/
З --- -37- --тхт я яюьЬ3 »Я6»Ь»нНи7лИу» рефлюкс, 18 год. 30 оС, З год. меон 50 96 90 96 75 96
М М МН о дк хх 2 оо му 07 То (5 07 То (м (Ф
Схема 4
У описаних вище способах не одержували 2-(2-хлоретокси)оцтову кислоту (Х), проте з літератури відомо декілька таких способів. У способі з публікації ЕР1Т640373А1 2-(2- хлоретокси)оцтову кислоту (ХХ) одержують за допомогою окислення 2-(2-хлоретокси)етанолу (ХІ). Окислення здійснюють пероксидом водню з каталізом вольфраматом натрію. Недоліком цього способу є те, що проведення окислення 30 95-вим пероксидом водню при 90" є небезпечним; крім того, вихід рівний 19 95 далекий від запитів промисловості.
Згідно зі способом, описаним у публікації ММО2008075152А1, 2-(2-хлоретокси)етанол (ХІ) окислювали реагентом Джонса (вихід: 80 95). Недоліком способу є те, що триоксид хрому в реагенті Джонса є вкрай токсичним для людей і довкілля. Видалення відходів побічного продукту Ст(І), що утворюється у великій кількості, і Сгт(МІ), що не прореагував, після реакції у формі осаду є трудомістким і неекономічним. Крім того, інший компонент реагенту Джонса - сірчана кислота в концентрації рівній 30-40 мас. 96 може сприяти утворенню симетричного складного ефіру як побічного продукту.
Основним завданням даного винаходу є забезпечення простого й економічно ефективного, придатного для застосування в промисловості способу одержання 4-(4-амінофенілуморфолін-3- ону - основної проміжної сполуки в синтезі ривароксабану.
СУТЬ ВИНАХОДУ
СІ с (о) он Окислення гіпохлоритом ї а) | каталізатор ТЕМПО 7 079 ув о о о в) о Х С х а С ХМ
МН. 5-0 00 о МН М о М о он З т-2ХКСО, Н»(5 бар) 11 ж ---- о атапізатореив(оНУ С рефлюкс Католлратор РКО) (МІ) рефлюкс у розчиннику (хх (М 2 () ої хо Пл ої зо ваз о зо (8996) МН»
Схема 5
У способі згідно з винаходом 4-нітроанілін (МІ) ї 2-(2-хлоретокси)оцтову кислоту (Х) сполучають прямим способом у присутності каталізатора з одержанням 2-(2-хлоретокси)-М-(4- нітрофеніл)ацетаміду (ІХ). На цій стадії немає необхідності в перекристалізації, проводять просту "однореакторну" реакцію і після етерифікації каталізатора продукт (ІХ) кристалізують безпосередньо з реакційної суміші. Як подальше спрощення способу реакцію необов'язково можна об'єднати зі стадіями одержання 2-(2-хлоретокси)оцтової кислоти (Х). Схожим чином, "однореакторну" реакцію можна провести з об'єднанням стадії с) і стадії 4). У способі згідно з винаходом виключені небезпечне нітрування, утворення корозійних сполук і сполук, що забруднюють довкілля (наприклад, сірчаної кислоти, хлорангідридів, газоподібного хлористого водню, триоксиду хрому).
ВІДОМОСТІ, ЩО ПІДТВЕРДЖУЮТЬ МОЖЛИВІСТЬ
ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Стадія а)
У способі згідно з винаходом 2-(2-хлоретокси)оцтова кислота (Х) утворюється з 2-(2- хлоретокси)етанолу (ХІ) в процесі каталізованого оксоамонієм окислення в умовах фазового перенесення. Як стехіометричний окислювач використовують гіпохлорити лужних і лужноземельних металів, переважно - водні розчини гіпохлориту натрію або гіпохлориту кальцію, і каталізують окислення (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-ил)уоксильним радикалом (ТЕМРО; від англ...: (2,2,6,6-їеігатеїНуїІрірегіаіп-1-у|охуї).
У варіанті здійснення даного винаходу 2-(2-хлоретокси)етанол (ХІ) розчиняють в апротонному органічному розчиннику, в інтенсивно перемішувану реакційну суміш додають водний розчин окислювача - гіпохлориту натрію або гіпохлориту кальцію - і (2,2,6,6-
Зо тетраметилпіперидин-1-іл)уоксильний каталізатор, потім двофазну суміш інтенсивно перемішують до завершення реакції, при цьому рН підтримують у діапазоні від 8 до 12.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу апротонний органічний розчинник може бути вибраний з аліфатичних або ароматичних галогенованих вуглеводнів, аліфатичних або ароматичних вуглеводнів, аліфатичних кетонів, простих аліфатичних ефірів, складних аліфатичних ефірів, аліфатичних нітрилів, так, наприклад, розчинником може бути дихлорметан, толуол, тетрагідрофуран, метилізобутилкетон, етилацетат, ацетонітрил, переважний дихлорметан.
Реакція оптимально протікає при рН, що знаходиться в діапазоні від 8 до 12. За межами цього діапазону каталіз сповільнюється або навіть припиняється. Для того, щоб забезпечити належне значення рнН, або одночасно зі стехіометричним окислювачем додають основу, або систему в первинному стані забуферюють слабкою основою. Як основу можна використовувати гідроксиди лужних і лужноземельних металів, гідрокарбонати, карбонати, гідрофосфати, дигідрофосфати і фосфати і їх водні розчини. Переважно реакційну суміш забуферюють гідрокарбонатом натрію в первинному стані.
Каталізатор ТЕМРО можна використовувати в реакції у кількості, що знаходиться в діапазоні від 0,1 мол. 95 до 200 мол. 95, переважно -- в діапазоні від 0,5 мол. 95 до 2 мол. 95. Температуру під час додавання встановлюють у діапазоні від 0 "С до 30 "С, переважно -- в діапазоні від 20 С до 25 "С. Після додавання продовжують перемішування суміші, при цьому каталізатор ТЕМРО розкладає більшу частину надлишку гіпохлориту, що залишився, а потім слідові кількості гіпохлориту розкладають з використанням придатного відновника, переважно (- метабісульфітом натрію або сульфітом натрію. Відновник використовують у кількості, що знаходиться в діапазоні від 2,5 мол. 9о до 100 мол. 95, переважно -- в кількості 2,5 мол. 95. Після завершення реакції вихідний матеріал і каталізатор вимивають з лужної водної фази придатним розчинником, що не змішується з водою. Ці розчинники можуть бути аліфатичними й ароматичними галогенованими вуглеводнями, ароматичними й аліфатичними вуглеводнями, аліфатичними кетонами, простими аліфатичними ефірами, складними аліфатичними ефірами, аліфатичними нітрилами, наприклад, розчинником може бути дихлорметан, толуол, тетрагідрофуран, метилізобутилкетон, етилацетат, ацетонітрил, переважний дихлорметан.
Після видалення каталізатора й вихідного матеріалу водну фазу підкисляють придатною органічною або неорганічною кислотою Бренстеда або її розчином, переважно - концентрованим водним розчином соляної кислоти.
Після підкислення продукт екстрагують розчинником, що не змішується з водою. Розчинник для екстракції може бути вибраний з аліфатичних або ароматичних галогенованих вуглеводнів, ароматичних або аліфатичних вуглеводнів, аліфатичних кетонів, простих аліфатичних ефірів, складних аліфатичних ефірів, аліфатичних нітрилів, так, наприклад, розчинником може бути дихлорметан, толуол, ксилол, тетрагідрофуран, метилізобутилкетон, етилацетат, ацетонітрил, переважний метилізобутилкетон. Екстраговану органічну фазу випаровують при зниженому тиску для видалення вказаного розчинника з одержанням блідо-жовтого масла 2-(2- хлоретокси)оцтової кислоти (вихід: 71 95).
Стадія Б)
До маслянистого матеріалу 2-(2-хлоретокси)оцтової кислоти (Х), одержаному на Стадії а), додають 4-нітроанілін (МІ) ії фенілборну кислоту як каталізатор. У варіанті здійснення даного винаходу додають розчинник з високою температурою кипіння, що формує водну азеотропну суміш, наприклад - ксилол або толуол, потім додають придатну кількість 4-нітроаніліну і фенілборної кислоти. Кількість 4-нітроаніліну знаходиться в діапазоні від 0,85 до 1 еквіваленту в
Зо перерахунку на одержану 2-(2-хлоретокси)оцтову кислоту, кількість фенілборної кислоти, що додається, знаходиться в діапазоні від 0,5 мол. 9о до 95 мол. 95, переважно - від 5 мол. 95 до 50 мол. 956, переважніше вона дорівнює 25 мол. 95.
Після додавання вихідних матеріалів реакційну суміш нагрівають до температури рефлюксу, потім воду, що утворюється, видаляють з реакційної суміші за допомогою азеотропної дистиляції.
Після завершення реакції до суміші додають спирт для перетворення каталізатора - борної кислоти - у відповідний складний ефір, тим самим роблячи її розчинною в матковому розчині в процесі кристалізації. Цей придатний спирт може мати одну або дві гідроксильні групи і може бути вибраний з таких аліфатичних і ароматичних спиртів, які в цих умовах реакції утворюють з каталізатором складний ефір, що змішується з толуолом. Переважно використовують етиленгліколь.
Після перетворення каталізатора реакційну суміш охолоджують, потім кристали, що випали в осад, відфільтровують, промивають толуолом і сушать у вакуумі з одержанням 2-(2- хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетаміду (ІХ) у формі кристалічного порошку, що має колір від жовтого до світло-коричневого (вихід: 83 95 в перерахунку на 4-нітроанілін).
Стадія с)
У цій стадії циклізації продукт 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід (ІХ) кип'ятять в ацетонітрилі з карбонатом калію згідно зі способом, описаним у публікації в журналі Віоогдапіс 8
Меадісіпаї Спетівігу ІеНегз 14 (2004) 5817-5822. Проте спосіб, описаний в цій статті, непридатний для промислового застосування, оскільки в публікації не вказані подробиці. Ми розробили для цієї реакції просту "однореакторну" процедуру.
Використовують щонайменше десятикратну кількість (мл/г) ацетонітрилу і переважно два еквіваленти карбонату калію. В цих умовах при температурі рефлюксу реакція відбувається за 4 години.
Після завершення реакції суміш охолоджують і підкисляють кислотою Бренстеда, переважно - водним розчином соляної кислоти. Потім при подальшому випаровуванні розчинник замінюють водою, продукт фільтрують, безперервно покриваючи його водою.
Для здійснення реакції із замиканням у цикл 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетаміду (ІХ) ми також розробили іншу процедуру. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2-(2- бо хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід (ІХ) кип'ятили із зворотним холодильником в толуолі у присутності карбонату калію і ПЕГ-400 (поліетиленгліколю 400).
Використовували карбонат калію в кількості від ї до 5 еквівалентів, оптимально - два еквіваленти. Кількість ПЕГ-400 варіювалася в діапазоні від 1 мол.9У5 до 100 мол.ор, оптимальною була кількість рівна 10 мол. 95. Для швидкого протікання реакції була необхідна температура рефлюксу. При температурі рефлюксу реакція завершується за дві години.
Після повного використання вихідного матеріалу так само, як в разі ацетонітрилу, реакційну суміш охолоджують і підкисляють водним розчином соляної кислоти. Потім розчинник замінюють водою, продукт промивають так, щоб він був постійно покритий водою, і одержують 4-(4-нітрофеніл)уморфолін-3-он (ІМ) у формі кристалічного порошку, колір якого варіюється від жовтого до світло-коричневого (вихід: 92 95).
Стадія а) 4-(4-нітрофеніл)уморфолін-3-он (ІМ) розчиняють у водному розчині оцтової кислоти і потім гідрогенізують при підвищеному тиску водню з використанням паладію на вуглеці як каталізатора.
Концентрація оцтової кислоти може знаходиться в діапазоні від 33 956 до 100 95, переважно вона дорівнює 50 95. Можна використовувати кількість розчинника, що знаходиться в діапазоні від 10-кратного до 100-кратного (мл/г), оптимальною була 10-кратна кількість розчинника. Вміст паладію в каталізаторі типу паладій на вуглеці варіювали в діапазоні від 1905 до 10 95, оптимальним був вміст рівний 5 95. Реакцію можна проводити при температурі, що знаходиться в діапазоні від 15 "С до 70 "С, оптимально - в діапазоні від 20 "С до 30 "С. Підвищений тиск водню знаходиться в діапазоні від 1 бар до 5 бар, оптимального тиску рівного 1 бар, було достатньо для повного перетворення нітросполуки (ІМ). Після використання всього вихідного матеріалу каталізатор відфільтровували і за допомогою дистиляції замінювали розчинник на 2- пропанол, з якого продукт кристалізувався.
Потім одержаний 4-(4-амінофенілуморфолін-3-он (І) можна використовувати для синтезу ривароксабану.
Спосіб згідно з винаходом є економічно вигідним, вихід всього способу в оптимальній формі дорівнює 6895, що перевищує вихід відомих способів, що починаються з /2-(2- хлоретокси)оцтової кислоти.
Зо Цей спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)уморфолін-3-ону (І) є безпечним, оскільки в шляху синтезу згідно з винаходом виключено нітрування.
Спосіб захищає довкілля, на відміну від попередніх способів у ньому не використані важкі метали й корозійні матеріали, такі як триоксид хрому, сірчана кислота й хлорангідриди, а також не виділяється газоподібний хлористий водень -- всі ці речовини є шкідливими для довкілля й здоров'я людей. 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід (ІХ) одержують у реакції прямої сполуки з 4- нітроаніліну і 2-(2-хлоретокси)оцтової кислоти (Х) у присутності придатного каталізатора. Вихід способу з використанням борної кислоти, відомий з літератури (Зивіаійп Спет. Ргосев55 (2015) 3:11), рівний всього 5095, на відміну від способу згідно з винаходом з використанням фенілборної кислоти, де досягнутий вихід всього способу дорівнює 83 95. Крім того, в способі згідно з винаходом не потрібна перекристалізація, оскільки після етерифікації каталізатора продукт (ІХ) можна кристалізувати безпосередньо з реакційної суміші.
Як подальше спрощення способу необов'язково можна об'єднати реакцію Стадії Б) з реакцією Стадії а) з одержанням 2-(2-хлоретокси)оцтової кислоти (Х).
ОПИС ПРИКЛАДІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Наведені нижче приклади є лише ілюстративними й приведені для того, щоб фахівець у даній галузі техніки зміг здійснити даний винахід. Приклади не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.
Приклад 1 2-(2-хлоретокси)оцтова кислота (Х) 150 мл дихлорметану, 60 мл водопровідної води, 30,0 мл 2-(2-хлоретокси)етанолу (ХІ), 28,52 г гідрокарбонату натрію і 0,22 г каталізатора ТЕМРО відміряли в колбу для сульфування, забезпечену конденсатором, термометром, краплинною лійкою. Потім при кімнатній температурі з краплинної лійки додали 355 мл водного розчину гіпохлориту натрію. Суміш перемішували протягом півгодини, потім до реакційної суміші додали 1,34 г метабісульфіту натрію, дві фази розділили в ділильній лійці, потім водну фазу промили 2 х 10 мл дихлорметану. Після цього водну фазу підкисляли до рН-1-2 34 У6--вим розчином соляної кислоти. Одержаний водний розчин екстрагували 5 х 50 мл метилізобутилкетону. Об'єднаний органічний екстракт промили 1 х 20 мл насиченим сольовим розчином, потім при зниженому бо тиску випарували до постійної маси.
Маса одержаного блідо-жовтого масла: 21,27 г, вихід: 54 95.
Приклад 2 2-(2-хлоретокси)оцтова кислота (Х) 150 мл дихлорметану, 60 мл водопровідної води, 30,0 мл 2-(2- хлоретокси)етанолу (ХІ), 28,52 г гідрокарбонату натрію і 0,22 г каталізатора ТЕМРО відміряли в колбу для сульфування, забезпечену конденсатором, термометром, краплинною лійкою. Потім при кімнатній температурі з краплинної лійки додали 240,0 мл розчину 55,62 г гіпохлориту кальцію у водопровідній воді. Суміш перемішували протягом півгодини, потім до реакційної суміші додали 1,34 г метабісульфіту натрію, дві фази розділили в ділильній лійці, потім водну фазу промили 2 х 10 мл дихлорметану. Після цього водну фазу підкисляли до рН-1-2 34 95-вим розчином соляної кислоти. Одержаний водний розчин екстрагували 5 х 50 мл метилізобутилкетону.
Об'єднаний органічний екстракт промили 1 х 20 мл насиченим сольовим розчином, потім при зниженому тиску випарували до постійної маси.
Маса одержаного блідо-жовтого масла: 28,4 г, вихід: 72 95.
Приклад З 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід (ІХ) 90 мл толуолу, 10,00 г маслянистого екстракту 2-(2-хлоретокси)оцтової кислоти (Х), одержаного в одному з попередніх прикладів, 8,31 г 4-нітроаніліну і 1,84 г фенілборної кислоти відміряли в колбу для сульфування об'ємом 125 мл, забезпечену насадкою Діна-Старка, конденсатором і термометром. Суміш нагрівали до температури рефлюксу (110-111 С), реакцію контролювали з використанням тонкошарової хроматографії (ТШХ). Після завершення реакції суміш охолодили і додали 1,00 мл етиленгліколю. Потім суміш знову нагрівали до температури рефлюксу і кип'ятили її із зворотним холодильником протягом півгодини. Після цього суміш охолодили до температури, що знаходилася в діапазоні від 0 "С до 5 "С. Суспензію профільтрували і промили толуолом. Фільтрат висушили до постійної маси. Маса одержаного пастельно-жовтого порошку: 12,98 г, вихід: 83 95.
Приклад 4 4-(4-нітрофеніл)морфолін-3-он (ІМ) 100 мл ацетонітрилу, 9,35 г карбонату калію, 10,00 г 2-(2-хлоретокси)-М-(4-
Зо нітрофеніл)ацетаміду (ІХ) відміряли в колбу для сульфування, забезпечену мішалкою КРО, впускною трубкою для подання Мг, конденсатором, краплинною лійкою і термометром. Суміш нагрівали до температури рефлюксу і підтримували температуру рефлюксу до завершення реакції (контролювали за допомогою ТШХ аналізу). Потім реакційну суміш охолодили, додали розчин 9,4 мл концентрованої соляної кислоти в 100 мл водопровідної води. Суспензію сконцентрували за допомогою випаровування при зниженому тиску до тих пір, поки її маса не виявилася в діапазоні від 105 г до 115 г, потім охолодили до температури в діапазоні від 20 С до 25 "С, після чого профільтрували і промили 2 х 5 мл водопровідної води. Фільтрат висушили при зниженому тиску до постійної маси. Маса одержаного пастельно-жовтого порошку: 7,92 г, вихід: 92 9б.
Приклад 5 4-(4-амінофеніл)уморфолін-3-он (І) 50 мл водопровідної води, 50 мл оцтової кислоти, 10,00 г 4-(4- нітрофеніл)уморфолін-3-ону відміряли в автоклав для гідрогенізації. Внутрішній простір автоклава продули азотом, потім відміряли 0,50 г 10 95-вого паладію на вуглеці, після чого внутрішній простір автоклава заповнили газоподібним воднем і під тиском рівним 1 бар, і при температурі в діапазоні від 20"7С до 25"С, почали перемішування. Перемішування продовжували до тих пір, поки не удалося виявити відсутність водню. Потім реакційну суміш профільтрували, при зниженому тиску фільтрат випарували до досягнення маси, що знаходилася в діапазоні від 20 г до З0 г, потім додали 100 мл 2-пропанолу й одержану суспензію сконцентрували за допомогою випаровування до досягнення маси, що знаходилася в діапазоні від 50 г до 60 г, після чого охолодили до температури в діапазоні від 0"С до 5"С. Матеріал, що випав в осад, відфільтрували, промили 2-пропанолом, потім висушили при зниженому тиску до постійної маси. Маса одержаного білого порошку: 7,71 г, вихід: 89 95.
Claims (5)
1. Спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)уморфолін-3-ону Формули (І), згідно зі Схемою 6, що включає наступні стадії: СІ о ЧІ (хх) СІ он а) окислення сі 7 Б) | о с) о з о лиш АХ СХ мно я- 0 о МН М о М о он Но (М) Фо (м Ф сакя оо оо мн, Схема 6 а) 2-(2-хлоретоксі)етанол Формули (ХІ) окислюють до 2-(2-хлоретоксі)оцтової кислоти окислювачем; Б) потім проводять реакцію одержаної 2-(2-хлоретоксі)оцтової кислоти Формули (Х) з 4- нітроаніліном Формули (МІЇ); с) потім одержаний 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід Формули (ІХ) перетворюють на 4- (4-нітрофеніл)уморфолін-3-он Формули (ІМ); а) потім 4-(4-нітрофеніл)уморфолін-3-он Формули (ІМ) гідрогенізують з одержанням 4-(4- амінофеніл)морфолін-3-ону Формули (1), причому а) на стадії а) окислювачем є водний розчин гіпохлориту натрію або гіпохлориту кальцію, і як каталізатор використовують (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)оксил; Б) на стадії р) як каталізатор використовують фенілборну кислоту; с) на стадії с) продукт 2-(2-хлоретокси)-М-(4-нітрофеніл)ацетамід Формули (ІХ) перетворюють на 4-(4-нітрофеніл)уморфолін-3-он Формули (ІМ) в ході "однореакторної" процедури; а) на стадії а) 4-(4-нітрофенілуморфолін-3-он Формули (ІМ) гідрогенізують з використанням паладію на вуглеці як каталізатора при підвищеному тиску водню з одержанням цільового продукту 4-(4-амінофеніл)уморфолін-3-ону Формули (1).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії а) 2-(2-хлоретоксі)етанол розчиняють, до розчину додають водний розчин окислювача - гіпохлориту натрію або гіпохлориту кальцію - і (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)уоксильний каталізатор, після чого двофазну суміш перемішують до завершення реакції окислення, причому рН підтримують у діапазоні від 8 до 12.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії Б) до окисленого продукту, отриманого на стадії а), додають розчинник, що формує водну азеотропну суміш, потім додають 4- нітроанілін і фенілборну кислоту і видаляють воду, що утворюється, за допомогою азеотропної дистиляції.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії с) продукт 2-(2-хлоретокси)-М-(4- нітрофеніл)ацетамід Формули (ІХ) в щонайменше десятикратному надлишку (мл/г) ацетонітрилу з щонайменше двократним надлишком карбонату калію перетворюють на 4-(4- нітрофеніл)морфолін-3-он Формули (ІМ).
5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що кількість 4-нітроаніліну Формули (МІ) складає від 0,85 до 1 еквівалента в перерахунку на 2-(2-хлоретоксі)оцтову кислоту Формули (Х), що утворюється, а кількість фенілборної кислоти, що додається, знаходиться в діапазоні від 5 до 50
МОЛ. о.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1800007A HU231119B1 (hu) | 2018-01-12 | 2018-01-12 | Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására |
| PCT/IB2019/050213 WO2019138362A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-01-11 | Process for the preparation of 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126772C2 true UA126772C2 (uk) | 2023-02-01 |
Family
ID=89992606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202005164A UA126772C2 (uk) | 2018-01-12 | 2019-01-11 | Спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3737671B1 (uk) |
| CY (1) | CY1125018T1 (uk) |
| DK (1) | DK3737671T3 (uk) |
| EA (1) | EA202091628A1 (uk) |
| ES (1) | ES2902396T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20237498B (uk) |
| HR (1) | HRP20220219T1 (uk) |
| HU (2) | HU231119B1 (uk) |
| LT (1) | LT3737671T (uk) |
| PL (1) | PL3737671T3 (uk) |
| PT (1) | PT3737671T (uk) |
| RS (1) | RS62776B1 (uk) |
| SI (1) | SI3737671T1 (uk) |
| UA (1) | UA126772C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019138362A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114380763A (zh) * | 2020-10-16 | 2022-04-22 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种利划沙班中间体4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10342570A1 (de) | 2003-09-15 | 2005-04-14 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon |
| WO2008075152A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Pfizer Products Inc. | 1- [4- (sulfonyl) -phenyl] -5- (benzyl) -ih-i, 2, 4-triazol derivatives as inhibitors of carbonic anhydrase for treating glaucoma or ocular hypertension |
| CN102464580B (zh) * | 2010-11-17 | 2015-07-29 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卤乙氧基乙酸及其酯的制备 |
| CN104098525A (zh) * | 2013-04-01 | 2014-10-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的方法 |
-
2018
- 2018-01-12 HU HU1800007A patent/HU231119B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-01-11 EP EP19705818.3A patent/EP3737671B1/en active Active
- 2019-01-11 LT LTEPPCT/IB2019/050213T patent/LT3737671T/lt unknown
- 2019-01-11 HR HRP20220219TT patent/HRP20220219T1/hr unknown
- 2019-01-11 PT PT197058183T patent/PT3737671T/pt unknown
- 2019-01-11 RS RS20211600A patent/RS62776B1/sr unknown
- 2019-01-11 DK DK19705818.3T patent/DK3737671T3/da active
- 2019-01-11 WO PCT/IB2019/050213 patent/WO2019138362A1/en unknown
- 2019-01-11 GE GEAP201915407A patent/GEP20237498B/en unknown
- 2019-01-11 PL PL19705818T patent/PL3737671T3/pl unknown
- 2019-01-11 ES ES19705818T patent/ES2902396T3/es active Active
- 2019-01-11 UA UAA202005164A patent/UA126772C2/uk unknown
- 2019-01-11 SI SI201930156T patent/SI3737671T1/sl unknown
- 2019-01-11 EA EA202091628A patent/EA202091628A1/ru unknown
- 2019-01-11 HU HUE19705818A patent/HUE057167T2/hu unknown
-
2022
- 2022-02-16 CY CY20221100136T patent/CY1125018T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3737671T (lt) | 2022-01-10 |
| HRP20220219T1 (hr) | 2022-04-29 |
| GEP20237498B (en) | 2023-04-10 |
| ES2902396T3 (es) | 2022-03-28 |
| EP3737671A1 (en) | 2020-11-18 |
| SI3737671T1 (sl) | 2022-02-28 |
| WO2019138362A1 (en) | 2019-07-18 |
| PT3737671T (pt) | 2021-12-24 |
| HUE057167T4 (hu) | 2022-04-28 |
| HUE057167T2 (hu) | 2022-04-28 |
| DK3737671T3 (da) | 2022-01-24 |
| CY1125018T1 (el) | 2023-03-24 |
| HUP1800007A2 (en) | 2019-07-29 |
| EA202091628A1 (ru) | 2020-10-02 |
| HU231119B1 (hu) | 2020-11-30 |
| EP3737671B1 (en) | 2021-11-17 |
| RS62776B1 (sr) | 2022-01-31 |
| PL3737671T3 (pl) | 2022-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113754648B (zh) | 一种砜吡草唑及其中间体的制备方法 | |
| EP1294658B1 (en) | Process for the preparation of nitroalkenes | |
| UA126772C2 (uk) | Спосіб одержання 4-(4-амінофеніл)морфолін-3-ону | |
| EP2989083A1 (en) | Process for preparing 1,2-benzisothiazolin-3-ones | |
| JP2010105942A (ja) | アントラキノン組成物及びその製造方法 | |
| JP2009298753A (ja) | フランジカルボン酸クロリドの製造方法 | |
| US4385189A (en) | Diphenyl ethers | |
| CN110294748A (zh) | 一种替格列汀关键中间体的合成方法 | |
| EA007327B1 (ru) | Способ получения модафинила | |
| CN115073441B (zh) | 一种砜吡草唑中间体的合成方法 | |
| EA040278B1 (ru) | Способ получения 4-(4-аминофенил)морфолин-3-она | |
| RU2614424C2 (ru) | Способ получения 1,2-бензизотиазолин-3-она | |
| JPH11130706A (ja) | ４，４’−ビスクロロメチルビフェニルの製造方法 | |
| CN110511192B (zh) | 一种苯酰胺类化合物及其合成方法 | |
| CN111269195A (zh) | 一种制备糖精的合成方法 | |
| JPWO2007091392A1 (ja) | Ｏ−メチル−ｎ−ニトロイソ尿素の製造方法 | |
| SU156542A1 (uk) | ||
| CN112079750A (zh) | 一种甲基磺酸的制备方法 | |
| SU192803A1 (ru) | Способ получения аренсульфо-2,4-динитроанилидов | |
| SU644376A3 (ru) | Способ выделени эфиров бензоил- - (3,4-дигалоидфенил)2-аминопропионовых кислот | |
| RU2615760C1 (ru) | Способ получения n-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида | |
| US4219482A (en) | Process for preparing thiophene and furan derivatives | |
| CN116217467A (zh) | 一种erdrp-0519的中间体及其制备方法 | |
| SU183210A1 (ru) | Способ получения 9-карбазолилуксусных кислот | |
| RU2490254C1 (ru) | Способ получения диметилсульфона |