ES2332881T3 - Nuevos esteres de boranato. - Google Patents

Nuevos esteres de boranato. Download PDF

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ES2332881T3
ES2332881T3 ES02707083T ES02707083T ES2332881T3 ES 2332881 T3 ES2332881 T3 ES 2332881T3 ES 02707083 T ES02707083 T ES 02707083T ES 02707083 T ES02707083 T ES 02707083T ES 2332881 T3 ES2332881 T3 ES 2332881T3
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aryl
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alkyl
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Tom Thomas Puthiaprampil
Sumithra Srinath
Madhavan Sridharan
Sambasivam Ganesh
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Biocon Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F5/02—Boron compounds
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Abstract

El producto de fórmula IIa **(Ver fórmula)** donde Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido; R3 = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo; R4 = O, OH, CN o un halógeno, y a = enlace sencillo o doble enlace.

Description

Nuevos ésteres de boranato.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con derivados de dihidroxihexanoato ópticamente activos de fórmula IIa y más en particular con compuestos de fórmula II que son intermediarios útiles para la síntesis de inhibidores de las enzimas de la HMG-CoA, como atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina.
Antecedentes de la invención
Los ésteres y derivados de fórmula 1,
1
donde R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados entre alquilo de uno a tres carbonos y R_{3} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alternativamente compuestos de fórmula 1a,
2
donde R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados entre alquilo de uno a tres carbonos o fenilo, o R_{1} y R_{2}, tomados juntos, son -(CH_{2})_{n}-, donde n es 4 ó 5, y R_{3} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y también compuestos de fórmula 1b,
3
donde R_{1} y R_{2} son alquilo de 1-5 carbonos y R_{3} es como se ha definido anteriormente, son un elemento estructural valioso para sintetizar compuestos conocidos como agentes antihipercolesterolémicos que tienen un efecto inhibitorio sobre la HMG-CoA reductasa.
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EP 0.319.847 describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 1 partiendo del ácido L-málico. Este procedimiento, sin embargo, adolece del hecho de que el procedimiento no puede ser llevado a escala industrial y también posee problemas de purificación debidos a la naturaleza no cristalina de los intermediarios.
EE.UU. 5.399.722 describe un procedimiento que parte de \omega-cloroacetoacetato de etilo comercial o su derivado benciloxi. Los inconvenientes de este procedimiento son que se emplea una reducción estereoselectiva que utiliza un catalizador rutenio-BINAP costoso y que se obtiene el compuesto deseado de fórmula 1 en seis etapas.
EE.UU. 5.481.009 describe un procedimiento que parte de ácido 4-fenil-3-butenoico en aproximadamente 5 etapas. El procedimiento utiliza materiales caros, como -N,O-dimetilhidroxilamina, y etapas peligrosas (ozonolisis) para obtener el producto deseado.
EE.UU. 5.998.633 describe un procedimiento para la preparación de ésteres protegidos de ácido 3,4-dihidroxibutírico a partir de un resto carbohidratado, que se transforma en los derivados del ácido 3,4-dihidroxibutanoico deseados en aproximadamente 4 etapas. El derivado del ácido 3,4-dihidroxibutanoico es entonces funcionalizado en compuestos de fórmula I con implicación de una multiplicidad de etapas.
EE.UU. 6.140.527 describe un procedimiento para producir derivados del ácido butírico partiendo de un derivado de buteno, seguido de reacción con un reactivo de adición capaz de realizar una adición a través del doble enlace. Sin embargo, este procedimiento no da moléculas quirales y por ello necesita una etapa de resolución.
EP 0.104.750 describe un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 5-hidroxi-3-oxopentanoico por alquilación de derivados 3-hidroxibutirato. Los derivados mencionados en esta patente son moléculas racémicas y, por lo tanto, necesitan una etapa de resolución.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento simple y que pueda ser llevado a escala industrial para la preparación de derivados de fórmula I partiendo de ácido málico, comercial y barato.
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Resumen de la invención
Para conseguir dicho objetivo, la presente invención proporciona un producto de fórmula IIa y más en particular un compuesto de fórmula II
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4
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R_{3} = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo;
R_{4} = O, OH, CN o un halógeno, y
a = enlace sencillo o doble enlace.
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La presente invención proporciona también un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula II
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5
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido y
R_{3} = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
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que consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con el anión del acetato de butilo terciario para obtener un compuesto de fórmula IV, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
6
(b) someter el compuesto de fórmula IV a reducción para obtener un compuesto de fórmula V, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
7
(c) proteger el compuesto de fórmula V con ArB(OH)_{2} para obtener un compuesto de fórmula VI, donde Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, y
8
(f) desproteger el compuesto de fórmula VI usando un catalizador ácido suave, para obtener un compuesto de fórmula II.
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Dicho ArB(OH)_{2} es ácido borónico.
El compuesto de fórmula II es oxidado a un compuesto de fórmula VIII, donde R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, utilizando clorocromato de piridinio o DMSO/cloruro de oxalilo.
9
El compuesto de fórmula II es aún convertido en un compuesto de fórmula IX, donde R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido y X es un halógeno.
10
El compuesto de fórmula IX es aún convertido en un compuesto de fórmula VII, donde R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o hetero-arilo no substituido o substituido.
11
El producto de fórmula IIa, y más en particular de fórmula II es usado en la síntesis de atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
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Descripción detallada de la invención
El compuesto de fórmula II sirve como un buen intermediario para la síntesis de importantes substratos útiles en la síntesis de estatinas. Se puede convertir el compuesto de fórmula II en un grupo fácilmente saliente por tratamiento con cloruro de tosilo o cloruro de metanosulfonilo y se puede desplazar el intermediario resultante con cianuro para obtener compuestos de fórmula VII.
El compuesto de fórmula II puede convertirse en la fórmula IX por reacción con una solución acuosa de HBr o por reacción con trifenilfosfina y CBr_{4}, convirtiéndose después en un compuesto de fórmula VII.
Se puede oxidar el compuesto de fórmula II usando procedimientos estándar para obtener un compuesto de fórmula VIII.
La presente invención se relaciona con derivados ópticamente activos de dihidroxihexanoato de fórmula IIa que son intermediarios útiles para la síntesis de inhibidores de las enzimas de la HMG-CoA, como atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina.
La invención es además ilustrada mediante los ejemplos que se dan a continuación, que no pretenden ser limitantes.
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Ejemplo 1 Síntesis de 4-trifenilmetiloxi-3-hidroxibutirato de metilo (Fórmula III)
Se añadieron 25 g de 3,4-dihidroxibutanoato de metilo a 250 ml de DCM y se agitó para disolverlos y se cargaron 19,8 g de piridina y se enfrió a 0ºC. Se disolvieron 41,4 g de cloruro de tritilo en 50 ml de DMC y se añadieron a 0-5ºC durante 15 min. Se dejó que la temperatura subiera hasta la TA y se agitó a TA durante 17 h. Se añadió agua y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se trituró el residuo con 25 ml de ciclohexano y se purificó el producto, para obtener 15 g del producto puro.
RMN (CDCl_{3}): 4,25 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).
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Ejemplo 2 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-5-hidroxi-3-oxohexanoato de terc-butilo (Fórmula IV)
Se cargaron 24 g de diisopropilamina en 125 ml de THF y se enfrió a -15ºC. Se añadieron 168 ml de n-BuLi 1,2 N a una temperatura de -15 a -5ºC y se agitó durante 30 min. Se añadieron 21,56 g de acetato de terc-butilo en 45 ml de THF que había sido preenfriado a -45ºC manteniendo la temperatura a entre -45 y -25ºC durante 60 min. Se enfrió la mezcla de reacción a -45ºC y se añadieron 30 g del ejemplo 1 en THF a lo largo de un período de 20 min., y se continuó agitando a -25ºC durante 90 min. Se añadió agua y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa usando EtOAc y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera y agua, se secaron y se concentraron, para obtener el compuesto del título, que se usó tal cual para la etapa siguiente.
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Ejemplo 3 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-dihidroxi-hexanaoto de terc-butilo (Fórmula V)
Al material bruto obtenido en el ejemplo 2 se añadieron 150 ml de THF, seguido de 15 ml de MeOH y se enfrió a -60ºC. Se añadieron 26 ml de MDEB (solución al 50% en THF) a lo largo de un período de 20 min. y se continuó agitando durante otros 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción a -80ºC y se añadieron 5 g de borohidruro de sodio en porciones y, tras completarse la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a -78ºC. Se añadió ácido acético para ajustar el pH a 7 y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa usando EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener el compuesto del título, que fue usado tal cual para la etapa siguiente.
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Ejemplo 4 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-fenilboranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VI)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 5,6 g de ácido fenilborónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 10 g del producto del título.
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Ejemplo 5 Síntesis de 6-hidroxi-3,5-(fenilboranato)hexanoato de terc-butilo (Fórmula II)
A 5 g del producto del ejemplo 4 se añadieron 20 ml de DCM y se enfrió a 0ºC. Se añadieron 5 ml de TFA y se agitó a 20ºC durante 6 h. Se separó el agua y se lavó la capa orgánica con bicarbonato y salmuera, se secó y se concentró, para obtener el producto del título, que fue purificado por cromatografía en columna.
RMN (CDCl_{3}): 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H) 1,5 (s, 9H).
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Ejemplo 6 Síntesis de 6-ciano-3,5-(fenilboranato) hexanoato de terc-butilo (Fórmula VII)
Se recogieron 5 g del producto obtenido en el ejemplo 5 en diclorometano (50 mL) y se añadió piridina (10 mL). Se enfriaron los contenidos a -10ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1 eq.) gota a gota. Después de 5-6 horas de agitación a 0ºC, se lavaron los contenidos con bicarbonato, agua y salmuera. Se eliminó el solvente a presión reducida para obtener el derivado O-metanosulfonilo, que fue usado tal cual para la etapa siguiente.
Se recogió el mesilato bruto en DMSO (5 vols.) y se añadieron 1,5 equivalentes de cianuro de potasio. Se mantuvieron los contenidos a reflujo durante un período de 18-22 h. Se eliminó el DMSO a presión reducida y se extrajeron los contenidos usando acetato de etilo y se lavaron con bisulfito y salmuera y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener el producto deseado.
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Ejemplo 7 Síntesis de 6-oxo-3,5-fenilboranato hexanoato de t-butilo (Fórmula VIII)
Se añadieron 4,3 g de sulfóxido de dimetilo gota a gota a una solución de 2,4 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de diclorometano mantenido a -78ºC. Se agitó la mezcla a esa temperatura durante un período de 15 min. y se añadieron 5 g del compuesto del ejemplo 5 disueltos en diclorometano gota a gota. Después de agitar durante 15 min., se añadieron 17 ml de trietilamina y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente en un período de 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en agua y se extrajo usando éter dietílico. La eliminación del solvente dio el compuesto del título.
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Ejemplo 8 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-(1-naftalenil)boranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VIa)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 7,1 g de ácido 1-naftalenborónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 14 g del producto del título.
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Ejemplo 9 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-(2-metilfenil)boranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VIb)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 6,1 g de ácido 2-metilfenilborónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 12 g del producto del título.
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Ejemplo 10 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-(4-metoxi-fenil)boranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VIc)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 6,3 g de ácido 4-metoxifenilborónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 12 g del producto del título.
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Ejemplo 11 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-(8-quinolinil)boranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VIf)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 6,1 g de ácido quinolino-8-borónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 11 g del producto del título.
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Ejemplo 12 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-(3-nitro-fenil)boranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VId)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 6,1 g de ácido 3-nitrofenilborónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 10 g del producto del título.
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Ejemplo 13 Síntesis de 6-trifenilmetiloxi-3,5-(2,6-di-fluorofenil)boranato hexanoato de terc-butilo (Fórmula VIe)
Se disolvió el producto bruto del ejemplo 3 en 100 ml de tolueno y se añadieron 6,3 g de ácido 2,6-difluorofenilborónico. Se eliminó el agua por destilación azeotrópica a lo largo de un período de 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el tolueno a presión reducida. Se añadieron 30 ml de metanol y se filtró el sólido precipitado para obtener 12 g del producto del título.
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Esquema 1
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Esquema 2
100 
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Esquema 3
101 
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Esquema 4
102 
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Esquema 5
103 
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Esquema 6
16 
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Esquema 7
104

Claims (9)

1. El producto de fórmula IIa
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17
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R_{3} = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo;
R_{4} = O, OH, CN o un halógeno, y
a = enlace sencillo o doble enlace.
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2. El producto reivindicado en la reivindicación 1, donde dicho producto es un compuesto de fórmula II
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18
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido;
R_{3} = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo;
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3. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula II
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19
donde
Ar = arilo o heteroarilo no substituido o substituido y
R_{3} = alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
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que consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con el anión del acetato de butilo terciario para obtener un compuesto de fórmula IV, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
20
(b) someter el compuesto de fórmula IV a reducción para obtener un compuesto de fórmula V, donde G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo,
21
(c) proteger el compuesto de fórmula V con ArB(OH)_{2} para obtener un compuesto de fórmula VI, donde Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, G es tetrahidropiranilo, terc-butildimetilsililo o tritilo y R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, y
22
(f) desproteger el compuesto de fórmula VI usando un catalizador ácido suave, para obtener un compuesto de fórmula II.
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4. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 3, donde ArB(OH)_{2} es el ácido borónico.
5. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula II se oxida a un compuesto de fórmula VIII, donde R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido, usando clorocromato de piridinio o DMSO/cloruro de oxalilo.
23
6. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 3, donde el compuesto de fórmula II se convierte además en un compuesto de fórmula IX, donde R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo, Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido y X es un halógeno.
24
7. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula II se convierte en un compuesto de fórmula IX por reacción del compuesto de fórmula II con una solución acuosa de HBr o por reacción con trifenilfosfina y CBr_{4}.
8. Un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 6 ó 7, donde el compuesto de fórmula IX se convierte además en un compuesto de fórmula VII, donde R_{3} es alquilo de 1 a 8 carbonos, arilo o aralquilo y Ar es arilo o heteroarilo no substituido o substituido.
25
9. El producto reivindicado en la reivindicación 1, usado en la síntesis de atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
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