SK3052004A3 - Nové boranátové estery - Google Patents
Nové boranátové estery Download PDFInfo
- Publication number
- SK3052004A3 SK3052004A3 SK305-2004A SK3052004A SK3052004A3 SK 3052004 A3 SK3052004 A3 SK 3052004A3 SK 3052004 A SK3052004 A SK 3052004A SK 3052004 A3 SK3052004 A3 SK 3052004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- alkyl
- aralkyl
- Prior art date
Links
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 cenvasratine Chemical compound 0.000 description 5
- IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanoic acid Chemical class CCCCC(O)(O)C(O)=O IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutyric acid Chemical class OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SZYXKFKWFYUOGZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1F SZYXKFKWFYUOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEJOQBJZGPJJY-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenoxy)-oxoborane Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)OB=O KGEJOQBJZGPJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid Chemical class OCCC(=O)CC(O)=O ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTIHTXKTYAPRRK-UHFFFAOYSA-N C1(=C(C=CC=C1)OB=O)C Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)OB=O)C XTIHTXKTYAPRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;ruthenium Chemical compound [Ru].C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-trityloxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylboronic acid Chemical compound C1=CN=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-hydroxy-3-oxo-6-trityloxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblasť tech.ni ky
Predkladaný vynález sa týka opticky aktívnych dihydroxyhc-xanoátových derivátov všeobecného vzorca Ha a obzvlášť zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú užitočné ako intermediáty na syntézu inhibítorov enzýmu HMG-CoA, ako sú atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, pitavastatín, fluvastatín.
Doterajší stav techniky
Estery a deriváty všeobecného vzorca I,
OR! OR2 ho^^\^^Co2R3 (I) kde Ri a R2 sú nezávisle vyberané z C1-C3 alkylu a R3 znamená Ci-C8 alkyl, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la)
kde Ri a R2 sú nezávisle vyberané z C1-C3 alkylu, fenylu, alebo
Ri a R2 spoločne znamenajú ~(CH2)n-, kde n je 4 alebo 5 a R3 znamená Ci-Cg alkyl, a ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
HO.
kde Ri a R2 znamenajú C1-C5 alkyl a R3 je definovaný vyššie, sú cenným štruktúrnym prvkom na syntézu zlúčenín, známych ako činidlá proti hypercholesterolémi i, ktoré vykazujú inhibičný účinok proti HMG-CoA reduktáze.
EP 0 319 847 popisuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I vychádzajúci z kyseliny L-jablčnej. Tento spôsob však nemožno použiť v priemyslovom merítku, kvôli nekryštalickej štruktúre intermediátov sa pri ňom vyskytujú problémy s čistením.
US 5 dostupného
399 722 popisuje spôsob vychádzajúci z komerčne etyl-o-chloroacet.oacetátu alebo j eho spočívajú spôsobu benzyloxyderivátu. Nevýhody tohto v stereoselektívnej redukcii s použitím drahého katalyzátora ruténium-BINAP a v príprave požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I v šiestich krokoch.
US 5 481 009 popisuje spôsob vychádzajúci z 4-fenyl-3buténovej kyseliny v piatich krokoch. Pri tomto postupe sa na získanie požadovaného produktu používajú nákladné materiály ako je N, O-dimetyl-hydroxylamín a nebezpečné kroky (ozonolýza).
US 5 998 633 popisuje spôsob prípravy chránených esterov 3,4-dihydroxybutyrovej kyseliny z cukrovej jednotky, ktorá sa transformuje na požadované deriváty 3,4-dihydroxybutánovej kyseliny v štyroch krokoch. Derivát 3,4-dihydroxy-butánovej kyseliny sa potom viacerými krokmi funkcionalizuj e na zlúčeniny všeobecné vzorca I.
US 6 140 527 popisuje spôsob výroby derivátov butyrovej kyseliny vychádzajúci z derivátu buténu a následnou reakciou s adičným činidlom schopným adovať sa na dvojitú väzbu. Tento spôsob však neposkytuje chirálne molekuly, a preto je nevyhnutný krok štiepenia na enantioméry.
EP 0 104 750 popisuje spôsob prípravy derivátov 5-hydroxy3-oxo-pentánovej kyseliny alkyláciou derivátov 3hydroxybutyrátu. Deriváty spomínané v tomto patente sú racemické molekuly, a teda vyžadujú krok štiepenia na enanti ome ry.
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť jednoduchý spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca I vychádzajúci z komerčne dostupnej a nenákladnej kyseliny jablčnej, ktorý bude použiteľný v priemyslovom meradle.
Podstata vynálezu
Na dosiahnutie uvedeného predmetu predkladaný vynález poskytuje produkt všeobecného vzorca IIA a hlavne zlúčeninu všeobecného vzorca II
Ar kde
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl alebo aralkyl R4 znamená 0, OH, CN alebo halogén a je jednoduchá alebo dvojitá väzba
Predkladaný vynález ďalej všeobecného vzorca II poskytuje spôsob výroby zlúčenín
HO
O O r3 (H) 'B
I
Ar
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo e t e r c a r y 1
R;, znamená Ci-C8 alkyl, aryl aralkyl, pn ktorom
a) zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje s aniónom terciárneho butyl-acetátu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde G znamená tetrahydropyranol, tercbutyldimetylsilyl alebo trityl, a R3 znamená C3-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl,
b) zlúčenina všeobecného vzorca IV sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc-butyldimetylsilyl alebo trityl, a R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl alebo aralkyl,
(V)
c) zlúčenina všeobecného vzorca V sa ochráni reakciou s ArB(0H)2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, G znamená tetrahydropyranyl, tercbutyldimetylsilyl alebo trityl, a R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl, a
Ar
d) zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa s použitím slabo kyslého katalyzátora odstráni chrámucu skupina za vzniku zloženiny všeobecného vzorca II.
Použitý- ArBíOH).- je kyselina boruzova.
Zlúčenina všeobecného vzorca ΓΙ sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca Vili, kde P3 znamená Cý-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, s použitím pyridínium-chlórchromátu alebo DMSO/oxoalyl-chloridu.
CO2R3 (VIII)
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa ďalej prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca IX,· kde R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a X znamená halogén.
(IX)
Zlúčenina všeobecného vzorca IX zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde aryl alebo aralkyl a Ar znamená substituovaný aryl alebo heteroaryl.
sa ďalej prevádza na R3 znamená Ci-C8 alkyl, nesubstituovaný alebo
Ar
O' .B, (VII)
NC
CO2R3
Produkty všeobecného vzorca Ila a hlavne všeobecného vzorca II sa používajú pri syntéze atorvastatinu, cenvasratínu, pitavastatínu, fluvastatinu alebo rcsuvastatínu .
Detailný popis vynálezu
Zlúčenina všeobecného vzorca II slúži ako dobrý intermediát na syntézu dôležitých látok, ktoré sú užitočné pri syntéze statinov. previesť na s tosylchloridom, intermediát možno
Zlúčeninu všeobecného vzorca lahko odstupujúcu skupinu metánsulfonylchloridom nahradiť kyanidom za vzniku
II možno reakciou a výsledný zlúčenín všeobecného vzorca VII.
Zlúčeninu všeobecného vzorca II možno reakciou s vodným roztokom HBr alebo reakciou s trifenylfosfinom a CBr4 previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca IX, ktorá sa potom prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca VII.
Zlúčeninu všeobecného vzorca II možno oxidovať s použitím štandartných postupov za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Predkladaný vynález sa týka opticky aktívnych dihydroxyhexanoátových derivátov všeobecného vzorca Ila, ktoré sú užitočné ako intermediáty na syntézu inhibítorov enzýmov HMG-CoA, ako sú atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, pitavastatín, fluvastatín.
Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nie sú limitujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza metyl-4-trifenylmetyloxy-3-hydroxybutyrátu (zlúčenina všeobecného vzorca III)
| Y | 25 g met y1-3,4 | -dihydroxybutyrátu sa | pridalo | 2t0 ml DCM |
| a zmes | sa miešala dc | rozpustenia, pridalo | sa 19,8 | g pyridínu |
| a zrne s | sa ochladila | na 0°C. Počas 15 minút sa | pri 0-5°C | |
| pridálo | 41,4 g t r; | t y 1chlóridu rozpusteného v 50 | ml DCM. | |
| Teplota | sa ponechala | vystúpiť na izbovú | teplotu | 3 2ΓΠβ S S 3 |
| miešala | pri izbove- | teplote 17 hodín. | Pridala | sa voda |
| a oddel | i li sa vrstvy | Organická vrstva sa | premyla | solankou, |
| vysušila a zahustila. | Zostatok sa trituroval 25 ml cyklohexánu |
a produkt sa čistil za vzniku 15 g čistého produktu.
NMR (CDC13) : 4,25 (m, IH) , 3,6 (s, 3H) , 3,15 (d, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 15H)
Príklad 2
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-5-hydroxy-3oxohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca IV)
Do 125 ml THF sa pridali 24 g diizopropylamínu a zmes sa ochladila na -15°C. Pri teplote -15°C až -5°C sa pridalo 168 ml 1,2 N n-BuLi a zmes sa miešala 30 minút. Pridala sa zmes 21,56 g terc-butyl-acetátu v 45 ml THF vopred ochladená na -45°C a teplota sa 60 minút udržiavala v rozmedzí -45 až 25°C. Reakčná zmes sa ochladila na -45°C a počas 20 minút sa pridalo 30 g zlúčeniny z príkladu 1 v THF a zmes sa ďalej miešala 90 minút pri -25°C. Pridala sa voda a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala s použitím EtOAc a spojené organické vrstvy sa premyli solankou, vodou, sušili a zahustili za vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa požila v nasledujúcom kroku.
Príklad 3
Syntéza dihydroxyhexanoátu terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,58 (zlúčenina všeobecného vzorca V)
K surovému produktu získanému v príklade 2 sa pridalo 150 ml THF a následne 15 mi MeOH a zmes sa ochladila na -60cC. Počas 20 minút sa pridalo 26 mi Μ0Ξ3 (50°roztok v THF) a zmes sa miešala ďalších 20 minút. Reakčná zmes sa ochladila na 80°C a po častiach sa pridalo 5 g tetrahydrobóritanu sodného, po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala 5 hodín pri 78°C. Prídavkom kyseliny octovej sa pH upravilo na hodnotu 7 a pridala sa voda. Vodná vrstva sa extrahovala s použitím EtOAc, premyla solankou, sušila a zahustila za vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku.
Príklad 4
Syntéza fcerc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5fenylboranátohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca VI)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 5,6 g fenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku a odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 10 g titulného produktu.
Príklad 5
Syntéza terc-butyl-6-hydroxy-3,5-fenylboránatohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca II)
K 5 g produktu z príkladu 4 sa pridalo 20 ml DCM a zmes ochladila na 0°C. Pridalo sa 5 ml TFA a zmes sa miešala 20°C počas 6 hodín. Oddelila sa voda a organická vrstva premyla hydrogénuhličitanom, solankou, sušila a zahustila vzniku titulného produktu, ktorý sa čistil chromatografiou kolóne.
sa pri sa za na
| NMR (CDC13) : | 7,7 | -7,8 | (m, | 2H), 7,4 | - 7 , 5 (m, 1 .-d | r | 7,3-~,4 (m, |
| 4,5 (m, IH) | , 4/ | 2 (m, | IH' | ' , 3,6 (m, | IH), 3,5 | (m | , 1H) , 2,55 |
| IH), 2,45(m, | IH) , | 2,0 ( | im, | IH), 1,7 d | n, IH) , 1,5 | (s, | 9H) . |
Príklad 6
Syntéza terc-butyl-6-kyan-3, 5-fenylboranátchexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca VII) g produktu získaného z príkladu 5 sa rozpustilo v 50 ml dichlórmetánu a pridalo sa 10 ml pyridínu. Zmes sa ochladila na -10°C a prikvapkal sa 1 ekvivalent metánsuifonylchloridu.
Po 5-6 hodinovom miešaní hydrogénuhličitanom, vodou odstránilo za zníženého pri 0°C a solankou.
tlaku sa zmes premyla
Rozpúšťadlo sa za vzniku 0metánsulfonylderivátu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku.
Surový mesylát sa rozpustil v 5 objemoch DMSO a pridalo sa
1,5 ekvivalentu kyanidu draselného. Zmes sa refluxovala počas 18-22 hodín. DMSO sa odstránilo za zníženého tlaku a zmes sa extrahovala s použitím etylacetátu, premyla sa hydrogénsíričitanom a solankou a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Príklad 7
Syntéza terc-butyl-6-oxo-3,5-fenylboranátohexanoátu (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)
Do roztoku 2,4 ml oxalylchloridu v 100 ml dichlórmetánu sa pri -78°C prikvapkali 4,3 g dimetylsulfoxidu. Zmes sa miešala 15 minút pri -78°C a prikvapkalo sa 5 g zlúčeniny z príkladu 5 rozpustené v dichlórmetáne. Po 15 minútovom miešaní sa pridalo 17 ml trietylamínu a reakčná zmes sa ponechala počas 2 hodín zahriať na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa zahustila a zostatok sa rozpustil vo vode a extrahoval v použitím dietyléteru. Po odstránení rozpúšťadla sa získala titulná zlúčenina.
Príklad 8
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(1naftalenyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca Via)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 7,1 g 1-naftalénboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 14 g titulného produktu.
Príklad 9
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(2metylfenyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca VIb)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,1 g 2-metylfenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 12 g titulného produktu.
Príklad 10
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetylox.y-3, 5- fáme toxyfenyl) boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca VIc)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 mi toluénu a pridalo sa 6,3 g 4-metoxyŕenyiboránovej kyseliny. Voda sa odstránila -hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 12 g titulného produktu.
Príklad 11
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(8chinolinyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca Vlf)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,1 g chinolín-8-boránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 11 g titulného produktu.
Príklad 12
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmetyloxy-3,5-(3nitrofenyl)boranátohexanoátu (zlúčenina vzorca Vid)
Surový produkt získaný v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,1 g 3-nitrofenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-hodinovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén, a vyzrážaná pevná látka sa titulného produktu.
Pridalo sa 30 ml metanolu sfiltrovala za vzniku 10 g
Príklad 13
S vr, t é za
Lerc-butyi-6-trifenylmetyloxy-3,5-(2,6d i f 1u ó r f e n y 1) b o r a r. á t o:. e x a a. o a t u '“lúčenína vzorca V:e
Surový produkt r íska r. y v príklade 3 sa rozpustil v 100 ml toluénu a pridalo sa 6,3 g di fluórfenylboránovej kyseliny. Voda sa odstránila 3-nodmovou azeotropnou destiláciou. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a za zníženého tlaku sa odstránil toluén. Pridalo sa 30 ml metanolu a vyzrážaná pevná látka sa sfiltrovala za vzniku 12 g titulného produktu.
Zlúčenina všeobecného vzorca I Zlúčenina všeobecného vzorca Ib
0R1 OR2 ho. A A .co2r3 (O
CO2 R3 (Ib)
Rx a R2 znamená Ci~C3 alkyl R3 znamená Ci-C8 alkyl
Zlúčenina všeobecného vzorca la
(la) co2r3
Ri a R2 znamená C1-C3 alkyl, alebo spoločne znamenajú -(CH2)n, kde n je 4 alebo 5 R3 znamená Ci-C8 alkyl
Ri a R2 znamená C1-C5 alkyl R3 znamená Ci~C8 alkyl
všeobecného vzorca co2r3
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl alebo aralkyl
R4 znamená OH, CN alebo X a a je jednoduchá väzba
| r -~ í | í R.; znamená 0 a a je dvojitá : V 0 Z Y ä |
| š Z oáčen i na všeobecného vzorca ~ ~ i | ľ 1účenina všeobecného vzorca |
| i : J I | |
| HO ~y Y R3 | i í XX |
| 0^ x0 0 B 1 | |
| Ar | 0 0 |
| (H) | (Hl) |
| Ar znamená nesubstituovaný | G znamená tetrahydropyranol, |
| alebo susbt ituovaný aryl alebo | terc-butyldimetylsilyl, trityl |
| heteroaryl | |
| R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl | |
| alebo aralkyl | |
| Zlúčenina všeobecného vzorca IV | Zlúčenina všeobecného vzorca V |
| S°YYY0'R3 | Gv'Yrv°h |
| 000 | 000 |
| (iv) | (V) |
| G znamená tetrahydropyranyl, | G znamená tetrahydropyranyl, |
| terc-butyldimetylsilyl, trityl | terc-butyldimetylsilyl, trityl |
| R3 znamená Ci~C8 alkyl, aryl | R3 znamená Ci-Ce alkyl, aryl |
| alebo aralkyl | alebo aralkyl |
| Zlúčenina všeobecného vzorca VI | Zlúčenina všeobecného vzorca |
| '«Ύντ'“'· | VII |
| Ar 1 | |
| Οχ /0 0 B | /Y 0 0 |
| 1 Ar | NC C°2R3 |
| (VI) | (Vil) |
| G znamená tetrahydropyranyl, | Ar znamená nesubstituovaný |
| terc-butyldimetylsilyl/ trityl | alebo substituovaný aryl alebo |
s u b s t i t u o v a n ý | h e t e r c a: y 1
a. -a r o a a L s 11111 o v n 11 y a. a y 1 a 1 a b o - ' ^--ύνΐύ ;·: smené C;-C3 alkyl, aryl
R; znamená C--CX alkyl, aryl alebo aralkyl r a 1 -:y 1 r a všeobecného vzorca
Zlúče n i n a
všeobecn :o vzorca IX
I
Ar (VIII)
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci~Cg alkyl, aryl alebo aralkyl
Zlúčenina vzorca Via (IX)
Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl
R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl X znamená halogén Zlúčenina vzorca VIb
terc-butyl-6-tri fenylmetyloxy- terc-butyl-6-trifenylmetyloxy3,5-(1- 3,5-(2naftalenyl)boranátohexanoát Zlúčenina vzorca VIc
OMe metylfenyl)boranátohexanoát
Zlúčenina vzorca VId N02
O ''O o
pv
Ph-q
Ph (VIc) ' t? rc-!?’. ;·. y I - -t r i f en ylme t y loxy 3 , b - í n — m e t o x y f s .n y 1b o ranátohe x a n o á t ZZ účenir.ä vzorca Vie !Cerc-butyl-6-trifenvlmetylcxy ! 3 , z - , 3 ! nitrofenyl)boranátohexanoát Zlúčenina y-zorca Víz
terc-butyl-6-trifenylmetyloxy3,5-(2,6difluórfenyl)boranátohexanoát terc-butyl-6-trifenylmetyloxy
3,5-(8chinolinyl)boranátohexanoát
Schéma 1
G.
G.
O o (Hl) ooo (IV)
Schéma 2
G.
o.
θ'ΎΎΥ 'ra ooo (IV)
OOO (V)
O.
R3
Schéma 3
G, »ύτϊ°'- αγβ<°η)2 G'°m°
R3
OOO (V) °x /> θ B
I
Ár (VI)
Schéma 4 '»ΎΥΥ°' <\ S> O
B
R3
HO
ΎΎΎ °x z° °
B
O.
R3
Ar (VI)
Ar (II)
Schéma 5
ΎΥΥΛ °sZ o
R3 *ΎΥΎ°·
W 0 B
R3
Ar
Ar (IX) (II)
Schéma 6
(Vil)
Schéma 7
Priemyselná využiteľnosť
Opticky aktívne dihydroxyhexanoátové deriváty všeobecného vzorca Ha a II sú užitočné ako intermediáty na syntézu inhibitorov enzýmov HMG-CoA, ako sú atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín, pitavastatín, fluvastatín.
Claims (7)
- NÁROKYPATENTOVÉ (Ha) kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl, R4 znamená 0, OH, CN alebo halogén a a je jednoduchá alebo dvojitá väzba.Produkt podľa nároku 1, vzorca II ktorým je zlúčenina všeobecného kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkyl.
- 3. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca II % oo <\ xo o BIAr kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a R3 znamená Ci~C6 alkyl, aryl alebo ara 1kyl, vyznačujúci sa tým, žea) zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje s aniónom terc-butyl-acetátu ca vzniká zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde G znamená tétrahydropyranyl, tercbutyidimetyisiIyl alebo trityi a R3 znamená C;-Ce alkyl, aryl alebo aralkyl,b) zlúčenina všeobecného vzorca IV sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc-butyldimetylsilyl alebo trityi, a R3 znamená Ci-C8 alkyl, aryl alebo aralkylO O Oc) zlúčenina všeobecného vzorca V sa ochráni reakciou s ArB(OH)2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, G znamená tetrahydropyranyl, úerc-butyldimetylsilyl alebo trityi, a R3 znamená C3C8 alkyl, aryl alebo aralkyl, ad) zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa s použitím slabo kyslého katalyzátora odstráni chrániaca skupina za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II.1. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ArčiOH).. je kyselina bóranova.
- 5. Spôsob podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, kde R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, s použitím pyridíníum-chlórchromátu alebo DMSO/oxalyl-chloridu.CO2R3 (VIII) tým, že sa prevádza na
- 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa zlúčenina všeobecného vzorca II ďalej zlúčeninu všeobecného vzorca IX, kde R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl alebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl a X znamená halogén.O.R3 (IX) /OBAr
- 7. Spôsob podľa nároku zlúčenina všeobecného všeobecného vzorca IX tým, že sa na zlúčeninu všeobecného6, vyznačujúci sa vzorca II prevádza reakciou zlúčeniny vzorca II s vodným roztokom HBr alebo reakciou s t r i fény 1 fos f Inom a
- 8. Spôsob podľa nároku 6 alebo s, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX ďalej prevádza na zlúčeninu všeobecného vzorca VII, kde R3 znamená C,-C8 alkyl, aryl aleoo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl.Ar i
- 9. Produkt podlá nároku 1, používaný pri syntéze atorvastatinu, cerivastatínu, pitavastatínu, fluvastatinu alebo rosuvastatínu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000032 WO2003070733A1 (en) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Novel boronate esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3052004A3 true SK3052004A3 (sk) | 2005-02-04 |
| SK288093B6 SK288093B6 (sk) | 2013-07-02 |
Family
ID=27742233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK305-2004A SK288093B6 (sk) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Novel boronate esters |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7301046B2 (sk) |
| EP (1) | EP1478650B1 (sk) |
| JP (1) | JP4139334B2 (sk) |
| KR (1) | KR100598079B1 (sk) |
| AT (1) | ATE444299T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002241235B2 (sk) |
| BR (1) | BR0215602A (sk) |
| CA (1) | CA2475586C (sk) |
| CZ (1) | CZ2004863A3 (sk) |
| DE (1) | DE60233899D1 (sk) |
| DK (1) | DK1478650T3 (sk) |
| ES (1) | ES2332881T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20040888B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0500125A3 (sk) |
| IL (1) | IL163333A (sk) |
| NO (1) | NO20043223L (sk) |
| NZ (1) | NZ534688A (sk) |
| PT (1) | PT1478650E (sk) |
| RO (1) | RO122095B1 (sk) |
| SK (1) | SK288093B6 (sk) |
| WO (1) | WO2003070733A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| ATE444299T1 (de) * | 2002-02-25 | 2009-10-15 | Biocon Ltd | Neue boronatester |
| US20110076730A1 (en) * | 2006-07-19 | 2011-03-31 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Microbial synthesis of d-1,2,4-butanetriol |
| CN101528917B (zh) | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
| KR100933172B1 (ko) | 2007-11-30 | 2009-12-21 | 씨제이제일제당 (주) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| KR101339648B1 (ko) * | 2012-05-10 | 2013-12-09 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| KR101528359B1 (ko) * | 2013-04-24 | 2015-06-15 | (주) 성운파마코피아 | 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법 |
| CN108033899B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-04-10 | 浙江科技学院 | 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474034A (en) | 1982-09-23 | 1984-10-02 | Avery Jr Richard J | Refrigerant accumulator and charging apparatus and method for vapor-compression refrigeration system |
| DE3741509A1 (de) | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| EP0909757A3 (en) * | 1992-06-10 | 1999-04-28 | Chisso Corporation | Process for producing optically active pentanetetraols |
| DE59307409D1 (de) | 1992-07-02 | 1997-10-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von (3R,5S)6-Hydroxy-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure-tert.-butylester |
| KR950005791A (ko) * | 1993-08-09 | 1995-03-20 | 후꾸야마 마사루 | 카르복실산 에스테르-유도체의 제조방법 및 그 방법에 사용되는 4- 플루오로비페닐 유도체 |
| ATE215078T1 (de) | 1996-07-29 | 2002-04-15 | Warner Lambert Co | Verbessertes verfahren zum herstellen von geschützten 3,4-dihydroxybuttersäure estern |
| JPH11171850A (ja) | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 酪酸エステル誘導体の製造方法 |
| WO2001072706A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biocon India Limited | Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| ATE444299T1 (de) * | 2002-02-25 | 2009-10-15 | Biocon Ltd | Neue boronatester |
-
2002
- 2002-02-25 AT AT02707083T patent/ATE444299T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 HU HU0500125A patent/HUP0500125A3/hu unknown
- 2002-02-25 US US10/505,528 patent/US7301046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 DK DK02707083.8T patent/DK1478650T3/da active
- 2002-02-25 PT PT02707083T patent/PT1478650E/pt unknown
- 2002-02-25 RO ROA200400728A patent/RO122095B1/ro unknown
- 2002-02-25 WO PCT/IN2002/000032 patent/WO2003070733A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-25 DE DE60233899T patent/DE60233899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 CA CA2475586A patent/CA2475586C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 NZ NZ534688A patent/NZ534688A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 ES ES02707083T patent/ES2332881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 BR BR0215602-4A patent/BR0215602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-25 CZ CZ2004863A patent/CZ2004863A3/cs unknown
- 2002-02-25 KR KR1020047012639A patent/KR100598079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 JP JP2003569640A patent/JP4139334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 AU AU2002241235A patent/AU2002241235B2/en not_active Ceased
- 2002-02-25 EP EP02707083A patent/EP1478650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 SK SK305-2004A patent/SK288093B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-29 NO NO20043223A patent/NO20043223L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-03 IL IL163333A patent/IL163333A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-23 US US10/923,934 patent/US7238826B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-24 HR HR20040888 patent/HRP20040888B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK288093B6 (sk) | 2013-07-02 |
| US7301046B2 (en) | 2007-11-27 |
| RO122095B1 (ro) | 2008-12-30 |
| HUP0500125A3 (en) | 2008-03-28 |
| EP1478650A4 (en) | 2008-02-13 |
| BR0215602A (pt) | 2004-12-07 |
| EP1478650B1 (en) | 2009-09-30 |
| WO2003070733A1 (en) | 2003-08-28 |
| US20050154213A1 (en) | 2005-07-14 |
| CA2475586C (en) | 2011-07-05 |
| CZ2004863A3 (cs) | 2004-12-15 |
| HRP20040888A2 (en) | 2005-04-30 |
| IL163333A (en) | 2009-05-04 |
| AU2002241235A1 (en) | 2003-09-09 |
| JP4139334B2 (ja) | 2008-08-27 |
| DK1478650T3 (da) | 2010-01-25 |
| ES2332881T3 (es) | 2010-02-15 |
| NO20043223L (no) | 2004-09-28 |
| KR20040084915A (ko) | 2004-10-06 |
| AU2002241235B2 (en) | 2009-04-23 |
| US7238826B2 (en) | 2007-07-03 |
| ATE444299T1 (de) | 2009-10-15 |
| JP2005518427A (ja) | 2005-06-23 |
| HRP20040888B1 (en) | 2012-12-31 |
| US20060040898A1 (en) | 2006-02-23 |
| EP1478650A1 (en) | 2004-11-24 |
| HUP0500125A2 (hu) | 2005-04-28 |
| CA2475586A1 (en) | 2003-08-28 |
| NZ534688A (en) | 2005-04-29 |
| PT1478650E (pt) | 2010-01-04 |
| DE60233899D1 (de) | 2009-11-12 |
| KR100598079B1 (ko) | 2006-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3052004A3 (sk) | Nové boranátové estery | |
| JP3635247B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
| CN103936537A (zh) | 一种金催化的苯酚及苯胺的选择性c-h键官能团化方法 | |
| JP2008056615A (ja) | ビニルエチニルアリールカルボン酸類、その製造方法及びそれを用いた熱架橋性化合物の製造方法 | |
| JP5622019B2 (ja) | アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
| EP0464817B1 (en) | 2,4-Dihydroxyadipic acid derivative | |
| JPH01156965A (ja) | チオヒダントイン化合物 | |
| JP5283867B2 (ja) | 光学活性β−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2004113314A1 (en) | Novel boronate esters | |
| JP2010132593A (ja) | ４−アルキルレゾルシノールの製造方法 | |
| KR101130717B1 (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 | |
| RU2325393C2 (ru) | Эфиры бороновой кислоты и способ их получения | |
| JP6034888B2 (ja) | 新規なスタチン中間体、並びにこれを用いたピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンの製造方法 | |
| PL208710B1 (pl) | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| JP5458528B2 (ja) | 光学活性ビフェニルリン酸誘導体 | |
| JPH06192240A (ja) | ベンゼンボリン酸の誘導体、その製造法および合成中間体としての使用 | |
| JP2940395B2 (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
| JP5649170B2 (ja) | テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2007204467A (ja) | フェナレン−１−オン誘導体の製造方法 | |
| WO2012121350A1 (ja) | 嵩高い水酸基含有化合物由来のエステルの製造方法 | |
| JP2011184393A (ja) | 光学活性ジカルボン酸誘導体 | |
| WO2006080425A1 (ja) | 光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒 | |
| OH | 7.1 The utility of sulfamides | |
| KR20080086629A (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| KR20080076124A (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130507 |