CZ2004863A3 - Nové boranátové estery - Google Patents
Nové boranátové estery Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004863A3 CZ2004863A3 CZ2004863A CZ2004863A CZ2004863A3 CZ 2004863 A3 CZ2004863 A3 CZ 2004863A3 CZ 2004863 A CZ2004863 A CZ 2004863A CZ 2004863 A CZ2004863 A CZ 2004863A CZ 2004863 A3 CZ2004863 A3 CZ 2004863A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- alkyl
- aralkyl
- Prior art date
Links
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- -1 2,6-difluorophenyl Chemical group 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanoic acid Chemical class CCCCC(O)(O)C(O)=O IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutyric acid Chemical class OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUWCCSZKDJGBDW-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)borane Chemical compound Bc1ccc(OC)cc1 GUWCCSZKDJGBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-QPJJXVBHSA-N (e)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid Chemical class OCCC(=O)CC(O)=O ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMASEFRCQGTMK-UHFFFAOYSA-N BC1=C(C)C=CC=C1 Chemical compound BC1=C(C)C=CC=C1 KYMASEFRCQGTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXVSKOBRGJMGB-UHFFFAOYSA-N BC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 Chemical compound BC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XUXVSKOBRGJMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDLQZVMWNGAGDE-UHFFFAOYSA-N C1=C(C(=C(C=C1)F)B)F Chemical compound C1=C(C(=C(C=C1)F)B)F GDLQZVMWNGAGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 241000155247 Ixos Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;ruthenium Chemical compound [Ru].C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KCKWOJWPEXHLOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CO KCKWOJWPEXHLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-trityloxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XKGDOWNTFKKNKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,5-dihydroxy-6-trityloxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XKGDOWNTFKKNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-hydroxy-3-oxo-6-trityloxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N trans-styrilacetic acid Natural products OC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1
Viu)Oh; φ*> • · • ·· ·# · · ·· • * • ·♦ • · · • • • · • · · • · • ···· ♦ · · • · • ·♦ ··· ·· ·♦ ♦
Nové boranátové estery Oblast techniky Předkládaný vynález se týká opticky aktivních dihydroxyhexanoátových derivátů obecného vzorce Ha a obzvláště sloučenin obecného vzorce II, které jsou užitečné jako intermediáty pro syntézu inhibitorů enzymu HMG-CoA, jako jsou atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin.
Dosavadní stav techniky
Estery a deriváty obecného vzorce I, ORi OR2
HO\^X/^^C°2R3 O kde Ri a R2 jsou nezávisle vybírány z C1-C3 alkylu a R3 znamená Ci-Cg alkyl, nebo sloučeniny obecného vzorce Ia,
kde R] a R2 jsou nezávisle vybírány z C1-C3 alkylu, fenylu, nebo Rj a R2 společně znamenají -(CH2)n-, kde n je 4 nebo 5, a R3 znamená Cj-Cs alkyl, a dále sloučeniny obecného vzorce Ib
Sk '0 O" r2.Si HO. CO2R3 (Ib) 2 ♦ · ♦ : Jt. • · · · ·· ♦♦ kde Ri a R2 znamenají C1-C5 alkyl a R3 je definovaný výše, jsou cenným strukturním prvkem pro syntézu sloučenin, známých jako činidla proti hypercholesterolemii, které vykazují inhibiční účinek proti HMG-CoA reduktáze. EP 0 319 847 popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I vycházející z kyseliny L-jablečné. Tento způsob však nelze použít v průmyslovém měřítku, kvůli nekrystalické struktuře intermediátů se při něm vyskytují problémy s čištěním. US 5 399 722 popisuje způsob vycházející z komerčně dostupného ethyl-ω--chloracetoacetátu nebo jeho benzyloxyderivátu. Nevýhody tohoto způsobu spočívají ve stereoselektivní redukci s použitím drahého katalyzátoru ruthenium-BINAP a v přípravě požadované sloučeniny obecného vzorce I v šesti krocích. US 5 481 009 popisuje způsob vycházející z 4-fenyl-3-butenové kyseliny v pěti krocích. Při tomto postupu se pro získání požadovaného produktu používají nákladné materiály jako je N, O-dimethyl-hydroxylamin a nebezpečné kroky (ozonolýza). US 5 998 633 popisuje způsob přípravy chráněných esterů 3.4- dihydroxybutyrové kyseliny z cukerné jednotky, která se transformuje na požadované deriváty 3,4-dihydroxybutanové kyseliny ve čtyřech krocích. Derivát 3.4- dihydroxy-butanové kyseliny se poté četnými kroky funkcionalizuje na sloučeniny obecného vzorce I. US 6 140 527 popisuje způsob výroby derivátů butyrové kyseliny vycházející z derivátu butenu a následnou reakci s adičním činidlem schopným adovat se na dvojnou vazbu. Tento způsob však neposkytuje chirální molekuly, a proto je nezbytný krok štěpení v enantiomery. EP 0 104 750 popisuje způsob přípravy derivátů 5-hydroxy-3-oxo-pentanové kyseliny alkylací derivátů 3-hydroxybutyrátu. Deriváty zmiňované v tomto patentu jsou racemické molekuly, a tedy vyžadují krok štěpení v enantiomery. Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout jednoduchý způsob přípravy derivátů obecného vzorce I vycházející z komerčně dostupné a nenákladné kyseliny jablečné, který bude použitelný v průmyslovém měřítku. 3 3 ·· ·· ♦ · ·♦ • ·· ·· • ·· · · • * • • · · • · • · * · · « • · ··#· • · · • · ♦ ··· ·♦ ·· ♦ ·· • · · • ♦ • · ♦ • ♦ · ♦ ·
Podstata vynálezu
K dosažení uvedeného předmětu předkládaný vynález poskytuje produkt obecného vzorce Ha a zejména sloučeninu obecného vzorce II
CO2R3 (Ha)
HO
R3 Ox O B I Ar
0N (li) o kde
Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl R4 znamená O, OH, CN nebo halogen a je jednoduchá nebo dvojná vazba
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce II
(II) kde
Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl 4 4 * · ·· • · • · » ·· ·· • ·· · • • · • • · • • • • · • t • • t • • · · • · • ··· • · ·· • ·· • · « • · • · · t · · »« R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl, při kterém (a) sloučenina obecného vzorce III reaguje s aniontem terciárního butyl-acetátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc--butyldimethylsilyl nebo trityl, a R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl,
0 0 0 0 0 (b) sloučenina obecného vzorce IV se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc-butyldimethylsilyl nebo trityl, a R3 znamená Ci-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl
0 0 0 (c) sloučenina obecného vzorce V se ochrání reakcí s ArB(0H)2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl, G znamená tetrahydropyranyl, terc-butyldimethylsilyl nebo trityl, a R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl, a
(f) ze sloučeniny obecného vzorce VI se s použitím slabě kyselého katalyzátoru odstraní chránící skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Použitý ArB(0H)2 je kyselina boranová. 5 5 ·· • · »· • ·· II • 1· · • • « • • · • • • • · • · • • · • ·«·« • t • • • • #·· ♦ · • • * t · · t · • · · ♦ I « ··
Sloučenina obecného vzorce II se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R3 znamená Ci-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl, s použitím pyridinium-chlorchromátu nebo DMSO/oxalyl-chloridu.
Ar
I
O' O O
C02R3 (Vlil)
Sloučenina obecného vzorce II se dále převádí na sloučeninu obecného vzorce IX, kde R3 znamená Ci-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl a X znamená halogen.
X
O (IX)
Ar
Sloučenina obecného vzorce IX se dále převádí na sloučeninu obecného vzorce VII, kde R3 znamená Cj-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl.
Ar
O' B O NC
CO2R3 (Vil)
Produkty obecného vzorce Ila a zejména obecného vzorce II se používají při syntéze atorvastatinu, cerivastatinu, pitavastatinu, fluvastatinu nebo rosuvastatinu. 6 • I I t φ φ φ φ • φ · ΦΦ I* Φ Η * · ΦΦ ·· • Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ • Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
Detailní popis vynálezu
Sloučenina obecného vzorce II slouží jako dobrý intermediát pro syntézu důležitých látek, které jsou užitečné při syntéze statinů. Sloučeninu obecného vzorce II lze převést na snadno odstupující skupinu reakcí s tosylchloridem, methansulfonyl-chloridem, a výsledný intermediát lze nahradit kyanidem za vzniku sloučenin obecného vzorce VII.
Sloučeninu obecného vzorce II lze reakcí s vodným roztokem HBr nebo reakcí s trifenylfosfinem a CB^ převést na sloučeninu obecného vzorce IX, která se poté převádí na sloučeninu obecného vzorce VII.
Sloučeninu obecného vzorce II lze oxidovat s použitím standardních postupů za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Předkládaný vynález se týká opticky aktivních dihydroxyhexanoátových derivátů obecného vzorce Ha, které jsou užitečné jako intermediáty pro syntézu inhibitorů enzymu HMG-CoA, jako jsou atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin. Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které však nejsou limitující. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Syntéza methyl-4-trifenylmethyloxy-3-hydroxybutyrátu (sloučenina obecného vzorce III) K 25 g methyl-3,4-dihydroxybutyrátu se přidalo 250 ml DCM a směs se míchala do rozpuštění, přidalo se 19,8 g pyridinu a směs se ochladila na 0 °C. Během 15 minut se při 0-5 °C přidalo 41,4 g tritylchloridu rozpuštěného v 50 ml DCM. Teplota se ponechala vystoupat na pokojovou teplotu a směs se míchala při pokojové teplotě 17 hodin. Přidala se voda a oddělily se vrstvy. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila a zahustila. Zbytek se trituroval 25 ml cyklohexanu a produkt se čistil za vzniku 15 g čistého produktu. 7 7 » ·· * • · · * • · · · · • · · · MM • · · · Ψ *· · ·· • · · · · • · · ♦ ·· ·♦ NMR (CDC13): 4,25 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15 H) Příklad 2
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-5-hydroxy-3-oxohexanoátu (sloučenina obecného vzorce IV)
Do 125 ml THF se přidaly 24 g diisopropylaminu a směs se ochladila na -15 °C. Při teplotě -15 až -5 °C se přidalo 168 ml 1,2N «-BuLi a směs se míchala 30 minut. Přidala se směs 21,56 g terč-butyl-acetátu ve 45 ml THF předem ochlazená na -45 °C a teplota se 60 minut udržovala v rozmezí -45 až -25 °C. Reakční směs se ochladila na -45 °C a během 20 minut se přidalo 30 g sloučeniny z příkladu 1 v THF a směs se dále míchala 90 minut při -25 °C. Přidala se voda a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala s použitím EtOAc a spojené organické vrstvy se promyly solankou, vodou, sušily a zahustily za vzniku titulní sloučeniny, která se použila v následujícím kroku. Příklad 3
Syntéza íerc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-dihydroxyhexanoátu (sloučenina obecného vzorce V) K surovému produktu získanému v příkladu 2 se přidalo 150 ml THF a následně 15 ml MeOH a směs se ochladila na -60 °C. Během 20 minut se přidalo 26 ml MDEB (50% roztok v THF) a směs se míchala dalších 30 minut. Reakční směs se ochladila na -80 °C a po částech se přidalo 5 g tetrahydroboritanu sodného, po ukončení přidávání se reakční směs míchala 5 hodin při -78 °C. Přídavkem kyseliny octové se pH upravilo na hodnotu 7 a přidala se voda. Vodná vrstva se extrahovala s použitím EtOAc, promyla solankou, sušila a zahustila za vzniku titulní sloučeniny, která se použila v následujícím kroku. 8 8 ·· • · • · • · · • I ·· ·· ·· • · • • · ·· • · • • · • M ·· • · ♦ · ··· ·· · t 4 « • · · · • ····· • · # ·· · Příklad 4
Syntéza fcrc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-fenylboranatohexanoátu (sloučenina obecného vzorce YI)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 5,6 g fenylboranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážená pevná látka se zfíltrovala za vzniku 10 g titulního produktu. Příklad 5
Syntéza terc-butyl-6-hydroxy-3,5-fenylboranatohexanoátu (sloučenina obecného vzorce II) K 5 g produktu z příkladu 4 se přidalo 20 ml DCM a směs se ochladila na 0 °C. Přidalo se 5 ml TFA a směs se míchala při 20 °C po dobu 6 hodin. Oddělila se voda a organická vrstva se promyla hydrogenuhličitanem, solankou, sušila a zahustila za vzniku titulního produktu, který se čistil chromatografií na koloně. NMR (CDC13): 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (s, 9H) Příklad 6
Syntéza terc-butyl-6-kyan-3,5-fenylboranatohexanoátu (sloučenina obecného vzorce VII) 5 g produktu získaného z příkladu 5 se rozpustilo v 50 ml dichlormethanu a přidalo se 10 ml pyridinu. Směs se ochladila na -10 °C a přikapal se 1 ekvivalent methansulfonylchloridu. Po 5-6 hodinovém míchání při 0 °C se směs promyla hydrogenuhličitanem, vodou a solankou. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku O-methansulfonylderivátu, který se použil v následujícím kroku. 9 ·* ·· • · ♦ • ·· • · ♦ · • · · »· ··
Surový mesylát se rozpustil v 5 objemech DMSO a přidalo se 1,5 ekvivalentu kyanidu draselného. Směs se refluxovala po dobu 18-22 hodin. DMSO se odstranil za sníženého tlaku a směs se extrahovala s použitím ethyl-acetátu, promyla se hydrogen-siřičitanem a solankou a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Příklad 7
Syntéza terc-butyl-6-oxo-3,5-fenylboranatohexanoátu (sloučenina obecného vzorce VIII)
Do roztoku 2,4 ml oxalylchloridu ve 100 ml dichlormethanu se při -78 °C přikapaly 4,3 g dimethylsulfoxidu. Směs se míchala 15 minut při -78 °C a přikapalo se 5 g sloučeniny z příkladu 5 rozpuštěné v dichlormethanu. Po 15-minutovém míchání se přidalo 17 ml triethylaminu a reakční směs se ponechala během 2 hodin zahřát na okolní teplotu. Reakční směs se zahustila a zbytek se rozpustil ve vodě a extrahoval s použitím diethyletheru. Po odstranění rozpouštědla se získala titulní sloučenina. Příklad 8
Syntéza tórc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(l-naftalenyl)boranatohexanoátu (sloučenina vzorce Via)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 7,1 g 1-naftalenboranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážená pevná látka se zfiltrovala za vzniku 14 g titulního produktu. 10 «9 • e « · • · • · ·· • ♦ • · • · • · ♦ · ·· • ·· »· # · φ · · · • « ♦ ·«· ·♦ ·· » ·>· • · • · · • ·ιι« • · Příklad 9
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(2-methylfenyl)boranatohexanoátu (sloučenina vzorce VIb)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 6.1 g 2-methylfenylboranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážená pevná látka se zfiltrovala za vzniku 12 g titulního produktu. Příklad 10
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(4-methoxyfenyl)boranato-hexanoátu (sloučenina vzorce Víc)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 6,3 g 4-methoxyfenylboranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážená pevná látka se zfiltrovala za vzniku 12 g titulního produktu. Příklad 11
Syntéza fórc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(8-chinolinyl)boranatohexanoátu (sloučenina vzorce Vlf)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 6.1 g chinolin-8-boranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážená pevná látka se zfiltrovala za vzniku 11 g titulního produktu. 11 11 99 ♦ · 9 · • · • · • · • ♦ • · * ♦ ·· ·· • 09 99 9 ·· · 9 9 • 9 • 9 9 9 ♦ 9 9 • » 9 9 9 • 9999 • · · • • 9 ··· 90 ·· 0 Příklad 12
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(3-nitrofenyl)boranatohexanoátu (sloučenina vzorce Vid)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 6,1 g 3-nitrofenylboranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážéná pevná látka se zfiltrovala za vzniku 10 g titulního produktu. Příklad 13
Syntéza terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(2,6-difluorfenyl)boranato-hexanoátu (sloučenina vzorce Vle)
Surový produkt získaný v příkladu 3 se rozpustil ve 100 ml toluenu a přidalo se 6,3 g 2,6-difluorfenylboranové kyseliny. Voda se odstranila 3-hodinovou azeotropní destilací. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a za sníženého tlaku se odstranil toluen. Přidalo se 30 ml methanolu a vysrážéná pevná látka se zfiltrovala za vzniku 12 g titulního produktu.
Sloučenina obecného vzorce I Sloučenina obecného vzorce Ib ORi OR2 / - -O -O HO\X^\^\zC°2R3 (l) C02R3 (Ib) Ri a R2 znamená C1-C3 alkyl R3 znamená Ci-Cg alkyl Ri a R2 znamená C1-C5 alkyl R3 znamená Cj-Cs alkyl
Sloučenina obecného vzorce Ia Sloučenina obecného vzorce Ila Rl\.R2 CTO Ar οχΒ"ο CO2R3 ^ 02 R3 (la) a (Ha) Ri a R.2 znamená C1-C3 alkyl, nebo Společně znamenají -(CH2)n-, kde n je 4 nebo 5 R3 znamená Ci-Cg alkyl Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl R4 znamená OH, CN nebo X a a je jednoduchá vazba R4 znamená 0 a a je dvojná vazba Sloučenina obecného vzorce II Sloučenina obecného vzorce III HO^YY °" R3 0, _0 0 I Λ f %-γ~γ0^ O 0 (III) Ar (II) Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl G znamená tetrahydropyranyl, terc--butyldimethylsilyl, trityl Sloučenina obecného vzorce IV Sloučenina obecného vzorce V 0 0 0 0 0 0 (IV) (V) G znamená tetrahydropyranyl, terc- -butyldimethylsilyl, trityl R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl G znamená tetrahydropyranyl, terc- -butyldimethylsilyl, trityl R3 znamená Q-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl
13 • · Sloučenina obecného vzorce VI Ό
r3
Ar (VI) G znamená tetrahydropyranyl, terc--butyldimethylsilyl, trityl Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl
Sloučenina obecného vzorce VIII Ar
CO2R3
Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Cj-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl
Sloučenina vzorce Via
terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(1 --naftalenyl)boranatohexanoát_ ···· · · · · ··· ···· ··· ···· • ·· ·· · · · · · ····· • · · · · ·
Sloučenina obecného vzorce VIIAr
CO2R3
Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Ci-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl
Sloučenina obecného vzorce IXOs X
•r3ox o B IAr(IX) Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl R3 znamená Cj-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl X znamená halogen_
Sloučenina vzorce VIb
Ph. Ph
Ar Ph
(VIb)
terc-butyl-6-trifenylmethyloxy-3,5-(2--methylfenyl)boranatohexanoát__ 14 ·· ·· · ·· ·· · ···· ···· ♦ ♦ ♦ ···· · · · ♦ · · · • ·· · · ·· ··· · ···· ···· ······ ·· · · ····· · · «
15 • ·· • · Μ
Schéma 1 βΌ^γ^γ0^ 0 0 — ^ΎΥΥ^ 0 Ο 0 . (lil) (IV) Schéma 2 6'°"ΤΥΥ0'- ^ i i li 0 ο ο 0 Ο 0 (IV) (V) Schéma 3 8όΎΤΥ°'- ο ο ο ΑγΒ(0Η)2 6'0ΎΥΥ°'” <ν> 0 (V) Β 1 Ar (VI) Schéma 4 g'o/vy^y^y°'r3 <\ /> ° Β ΗΟΎΥΎ%3 —-ο Β | I Ar 1 Ar (VI) (ll) Schéma 5 ho^y^vt^t,°Xr3 °ν J> 0 Β | ° ο 0 Β 1 Ar 1 Ar (ll) (IX) 16 16 ·· ♦· » · · 4 • ♦♦ » · · 4 I · · 4 ·· ♦ · • ·♦ ·♦ ♦ ·♦ ♦ · · · · • · · · ♦ · · • · · · · · ···· ♦ · · · · · ··· ·· ·♦ ·
Schéma 6 x"WY°'R3 Nc-^w^ir0^ °v 0 v* ° 1 Ar 1 Ar (IX) (VII) Schéma 7 ηοΎΥΥ%3 o / -co 0 o n o 1 Ar I — Ar OD (Vlil)
Průmyslové využití
Opticky aktivní dihydroxyhexanoátové deriváty obecného vzorce Ha a II jsou užitečné jako intermediáty pro syntézu inhibitorů enzymu HMG-CoA, jako jsou atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin.
Claims (3)
- • ·· ·· · ♦ • ♦ * • · · · ··· ·· ·· · • · I • · · · • · ···« • · · ·· · ·· ·· • · » · t · ·· • · · · • · · · ·· ·· 17 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Produkt obecného vzorce Ha Ar Ia kde Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl, R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl, R4 znamená O, OH, CN nebo halogen a a je jednoduchá nebo dvojná vazba.
- 2. Produkt podle nároku 1, kterým je sloučenina obecného vzorce II HOxO O OD B I Ar kde Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl, R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl.
- 3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II(H) Ar kde Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl a R3 znamená Ci-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl, vyznačující se tím,že • ·♦ ·· · ♦ ♦ ♦ ♦ · ♦ ·· ·♦ ♦ ♦ · • · ♦ · • · «··· • · · ♦ · · ·· ·♦ ♦ · · · • · ·· • · ♦ · ♦ • · · ♦ ♦ « ·♦ 18 a) sloučenina obecného vzorce III reaguje saniontem terc-butyl-acetátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde G znamená tetrahydropyranyl, terc--butyldimethylsilyl nebo trityl, a R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl,OOO b) sloučenina obecného vzorce IV se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde G znamená tetrahydropyranyl, fórobutyldimethylsilyl nebo trityl, a R3 znamená Q-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl0 0 0 c) sloučenina obecného vzorce V se ochrání reakcí s ArB(OH)2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl, G znamená tetrahydropyranyl, terc--butyldimethylsilyl nebo trityl, a R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl, af) ze sloučeniny obecného vzorce VI se s použitím slabě kyselého katalyzátoru odstraní chránící skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Způsob podle nároku 3, vy zn a č u j í c í se t í m, že ArB(OH)2 je kyselina boranová. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII, kde R3 znamená Cj-Cs alkyl, aryl nebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl, s použitím pyridinium-chlorchromátu nebo DMSO/oxalyl-chloridu. Ar(Vlil) Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II dále převádí na sloučeninu obecného vzorce IX, kde R3 znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl, Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl a X znamená halogen. O.O, xO O B I Ar Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II převádí na sloučeninu obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vodným roztokem HBr nebo reakcí s trifenylfosfinem a CBfy. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vy zn a č u j í c í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce IX dále převádí na sloučeninu obecného vzorce VII, kde R3 20 20 ·· · ·· ## · ·· ···· ···· · * · ···· ··· ···· • ·· · · · · I t · ····· ···· · · · ··· ·· · · · ·· t * ·· · znamená Ci-Cg alkyl, aryl nebo aralkyl a Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heteroaryl.(VII) Produkt podle nároku 1, používaný při syntéze atorvastatinu, cerivastatinu, pitavastatinu, fluvastatinu nebo rosuvastatinu. 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000032 WO2003070733A1 (en) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Novel boronate esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004863A3 true CZ2004863A3 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=27742233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004863A CZ2004863A3 (cs) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Nové boranátové estery |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7301046B2 (cs) |
| EP (1) | EP1478650B1 (cs) |
| JP (1) | JP4139334B2 (cs) |
| KR (1) | KR100598079B1 (cs) |
| AT (1) | ATE444299T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002241235B2 (cs) |
| BR (1) | BR0215602A (cs) |
| CA (1) | CA2475586C (cs) |
| CZ (1) | CZ2004863A3 (cs) |
| DE (1) | DE60233899D1 (cs) |
| DK (1) | DK1478650T3 (cs) |
| ES (1) | ES2332881T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20040888B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0500125A3 (cs) |
| IL (1) | IL163333A (cs) |
| NO (1) | NO20043223L (cs) |
| NZ (1) | NZ534688A (cs) |
| PT (1) | PT1478650E (cs) |
| RO (1) | RO122095B1 (cs) |
| SK (1) | SK288093B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003070733A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| DK1478650T3 (da) | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| CN101512004A (zh) * | 2006-07-19 | 2009-08-19 | 密歇根州州立大学托管委员会 | D-1,2,4-丁三醇的微生物合成 |
| EP2066788B1 (en) | 2006-10-02 | 2014-07-23 | Codexis, Inc. | Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor |
| KR100933172B1 (ko) | 2007-11-30 | 2009-12-21 | 씨제이제일제당 (주) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| KR101339648B1 (ko) * | 2012-05-10 | 2013-12-09 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법 |
| KR101292743B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2013-08-02 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법 |
| KR101528359B1 (ko) * | 2013-04-24 | 2015-06-15 | (주) 성운파마코피아 | 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법 |
| CN108033899B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-04-10 | 浙江科技学院 | 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474034A (en) | 1982-09-23 | 1984-10-02 | Avery Jr Richard J | Refrigerant accumulator and charging apparatus and method for vapor-compression refrigeration system |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| EP0579370B1 (en) | 1992-06-10 | 2000-08-16 | Chisso Corporation | An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same |
| ATE158579T1 (de) | 1992-07-02 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von (3r,5s)6-hydroxy- 3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.-butylester |
| US5481009A (en) * | 1993-08-09 | 1996-01-02 | Fujirebio Inc. | Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods |
| US5998633A (en) * | 1996-07-29 | 1999-12-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid |
| JPH11171850A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-06-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 酪酸エステル誘導体の製造方法 |
| AU2000254249A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| DK1478650T3 (da) * | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
-
2002
- 2002-02-25 DK DK02707083.8T patent/DK1478650T3/da active
- 2002-02-25 DE DE60233899T patent/DE60233899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 NZ NZ534688A patent/NZ534688A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 BR BR0215602-4A patent/BR0215602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-25 KR KR1020047012639A patent/KR100598079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 WO PCT/IN2002/000032 patent/WO2003070733A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-25 PT PT02707083T patent/PT1478650E/pt unknown
- 2002-02-25 HU HU0500125A patent/HUP0500125A3/hu unknown
- 2002-02-25 RO ROA200400728A patent/RO122095B1/ro unknown
- 2002-02-25 CA CA2475586A patent/CA2475586C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 SK SK305-2004A patent/SK288093B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 AT AT02707083T patent/ATE444299T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 EP EP02707083A patent/EP1478650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 AU AU2002241235A patent/AU2002241235B2/en not_active Ceased
- 2002-02-25 ES ES02707083T patent/ES2332881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-25 CZ CZ2004863A patent/CZ2004863A3/cs unknown
- 2002-02-25 JP JP2003569640A patent/JP4139334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 US US10/505,528 patent/US7301046B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-29 NO NO20043223A patent/NO20043223L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-03 IL IL163333A patent/IL163333A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-23 US US10/923,934 patent/US7238826B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-24 HR HR20040888 patent/HRP20040888B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2475586C (en) | 2011-07-05 |
| NO20043223L (no) | 2004-09-28 |
| AU2002241235A1 (en) | 2003-09-09 |
| PT1478650E (pt) | 2010-01-04 |
| JP2005518427A (ja) | 2005-06-23 |
| US20050154213A1 (en) | 2005-07-14 |
| DE60233899D1 (de) | 2009-11-12 |
| DK1478650T3 (da) | 2010-01-25 |
| US7238826B2 (en) | 2007-07-03 |
| ES2332881T3 (es) | 2010-02-15 |
| BR0215602A (pt) | 2004-12-07 |
| HRP20040888A2 (en) | 2005-04-30 |
| CA2475586A1 (en) | 2003-08-28 |
| ATE444299T1 (de) | 2009-10-15 |
| NZ534688A (en) | 2005-04-29 |
| IL163333A (en) | 2009-05-04 |
| HUP0500125A2 (hu) | 2005-04-28 |
| EP1478650A4 (en) | 2008-02-13 |
| HRP20040888B1 (en) | 2012-12-31 |
| US20060040898A1 (en) | 2006-02-23 |
| US7301046B2 (en) | 2007-11-27 |
| RO122095B1 (ro) | 2008-12-30 |
| KR100598079B1 (ko) | 2006-07-07 |
| JP4139334B2 (ja) | 2008-08-27 |
| HUP0500125A3 (en) | 2008-03-28 |
| EP1478650A1 (en) | 2004-11-24 |
| SK288093B6 (sk) | 2013-07-02 |
| SK3052004A3 (sk) | 2005-02-04 |
| KR20040084915A (ko) | 2004-10-06 |
| AU2002241235B2 (en) | 2009-04-23 |
| EP1478650B1 (en) | 2009-09-30 |
| WO2003070733A1 (en) | 2003-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6211412B1 (en) | Synthesis of epothilones | |
| KR20090033183A (ko) | 로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴의 제조 방법 | |
| JP3635247B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
| CZ2004863A3 (cs) | Nové boranátové estery | |
| JP2012197307A (ja) | ヒンバシン類似体の合成において使用される｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルの合成 | |
| JP2009522227A (ja) | タミフルの合成におけるエポキシド中間体 | |
| MXPA04008110A (es) | Procedimiento para la fabricacion de derivados de acido mevalonico inhibidores de ¦-hidroxi- ¦-metilglutarilo-co-enzima-a reductasa. | |
| WO2003064420A1 (fr) | Nouveaux composes optiquement actifs, procede de resolution optique cinetique de derives d'acide carboxylique, et catalyseurs y relatifs | |
| CN111410604B (zh) | 烯酸类化合物的不对称氢化反应 | |
| JPWO2018220888A1 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0141142B2 (cs) | ||
| WO2004113314A1 (en) | Novel boronate esters | |
| JP5448572B2 (ja) | アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法 | |
| JP2010132593A (ja) | ４−アルキルレゾルシノールの製造方法 | |
| JP4111756B2 (ja) | ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法 | |
| JP4027539B2 (ja) | Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造法 | |
| WO2005058861A1 (en) | Process for preparing simvastatin. | |
| RU2325393C2 (ru) | Эфиры бороновой кислоты и способ их получения | |
| PL208710B1 (pl) | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| KR100502833B1 (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 | |
| JP4215687B2 (ja) | 光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JP2008517902A (ja) | アルキルアリルサルファイド誘導体の製造方法及び新規なサルファイド化合物 | |
| JP2009215196A (ja) | 光学活性ペルフルオロアルキル第２級アルコール誘導体の製造法 | |
| JP3778521B2 (ja) | シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 |