PL208710B1 - Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL208710B1 PL208710B1 PL371659A PL37165902A PL208710B1 PL 208710 B1 PL208710 B1 PL 208710B1 PL 371659 A PL371659 A PL 371659A PL 37165902 A PL37165902 A PL 37165902A PL 208710 B1 PL208710 B1 PL 208710B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- carbon atoms
- aryl
- Prior art date
Links
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- -1 1-naphthalenyl Chemical group 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutyric acid Chemical class OCC(O)CC(O)=O DZAIOXUZHHTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanoic acid Chemical class CCCCC(O)(O)C(O)=O IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBZAICSEFBVFHL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=C(F)C=CC=C1F DBZAICSEFBVFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-QPJJXVBHSA-N (e)-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid Chemical class OCCC(=O)CC(O)=O ANTBRXMMNBUYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;ruthenium Chemical compound [Ru].C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYHQXJTYSBEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKWOJWPEXHLOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)CO KCKWOJWPEXHLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-trityloxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NQIXPBJBTPYBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DWHCQRBWSBKHMI-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(B(O)O)=CC=C21 DWHCQRBWSBKHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- XKGDOWNTFKKNKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,5-dihydroxy-6-trityloxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XKGDOWNTFKKNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-hydroxy-3-oxo-6-trityloxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GAJZMSCUUOBKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N trans-styrilacetic acid Natural products OC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDCWDBMBZLORER-UHFFFAOYSA-N triphenyl borate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OB(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 MDCWDBMBZLORER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy estrów boranowych o wzorze Ila, w szczególności związków o wzorze II, które stanowią uż yteczne produkty poś rednie do syntezy inhibitorów enzymu HMG-CoA, takich jak atorwastatyna, ceriwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna, fluwastatyna. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze II.
Estry i pochodne o wzorze 1,
0R1 OR2
HO 1 JL .CO2R3 w którym R1 i R2 oznaczają niezależ nie wybrany alkil o jednym do trzech atomach wę gla i R3 oznacza alkil zawierający od 1 do 8 atomów węgla, alternatywnie związki o wzorze 1a,
w którym R1 i R2 są niezależ nie wybrane spoś ród alkilu o jednym do trzech atomach wę gla, fenylu lub R1 i R2 wzięte łącznie jako -(CH2)n- w którym n oznacza 4 lub 5 i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomów węgla, jak również związki o wzorze 1b
w którym R1 i R2 oznaczają alkil o 1-5 atomach wę gla i R3 oznacza jak zdefiniowano powyż ej, są wartościowym elementem strukturalnym do syntezy związków, które są znane, jako środki przeciw hipercholesterolemii mające działanie hamujące wobec reduktazy HMG-CoA.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 319 847 opisuje sposób otrzymywania związków o wzorze 1 wychodząc z kwasu L-jabłkowego. Ten sposób ma jednak taką wadę, że nie nadaje się do zastosowania na skalę przemysłową i również stwarza problemy z oczyszczaniem wynikające z niekrystalicznego charakteru związków pośrednich.
Amerykański opis patentowy US 5,399,722 opisuje sposób wychodzący z dostępnego w handlu ω-chloroacetooctanu etylu lub jego pochodnej benzyloksylowej. Wady tego sposobu są takie, że do stereoselektywnej redukcji stosuje się kosztowny katalizator rutenowy-BINAP i pożądany związek o wzorze 1 otrzymuje się w sześciu etapach.
Amerykański opis patentowy US 5,481,009 opisuje sposób wychodzący od kwasu 4-fenylo-3-butenowego w około pięciu etapach. W sposobie stosuje się drogie materiały, takie jak N,O-dimetylo-hydroksyloamina oraz niebezpieczne etapy (ozonoliza), aby otrzymać pożądany produkt.
Amerykański opis patentowy US 5,998,633 opisuje sposób wytwarzania zabezpieczonych estrów kwasu 3,4-dihydroksy-masłowego z ugrupowania węglowodanowego, które przekształca się w pożądane pochodne kwasu 3,4-dihydroksy-masłowego w około czterech etapach. Pochodną kwasu 3,4-dihydroksy-masłowego funkcjonalizuje się następnie do związków o wzorze I stosując wiele etapów.
Amerykański opis patentowy US 6,140,527 opisuje sposób wytwarzania pochodnych kwasu masłowego wychodząc z pochodnej butenu, następnie reakcji z dodatkiem odczynnika zdolnego do addycji do podwójnego wiązania. Ta procedura nie dostarcza jednak cząsteczek chiralnych i dlatego wymaga etapu rozdzielania.
PL 208 710 B1
Europejskie zgłoszenie patentowe 0 104 750 opisuje sposób wytwarzania pochodnej kwasu 5-hydroksy-3-okso-pentanowego na drodze alkilowania pochodnych 3-hydroksymaślanu. Pochodne wymienione w tym opisie patentowym są cząsteczkami racemicznymi, a zatem wymagają etapu rozdzielania.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie prostego i dającego się prowadzić w skali przemysłowej sposobu wytwarzania pochodnych o wzorze I wychodząc z dostępnego w handlu i niedrogiego kwasu jabłkowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są estry boranowe o wzorze Ila
w którym
Ar = aryl
R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,
R4 = O, OH, CN lub fluorowiec i a = wią zanie pojedyncze lub wią zanie podwójne.
Korzystnie estry boranowe stanowią związek o wzorze II
w którym
Ar = aryl
R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,
Przedmiot wynalazku stanowi także sposób wytwarzania związków o wzorze II
w którym
Ar = aryl
R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, polegający na tym, że
PL 208 710 B1 (a) związek o wzorze III poddaje się reakcji z anionem octanu trzeciorzędowego butylu, do otrzymania związku o wzorze IV, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylosilil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8
(b) związek o wzorze IV poddaje się reakcji redukcji, do otrzymania związku o wzorze V, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla,
(c) zabezpiecza się związek o wzorze V za pomocą ArB(OH)2 z otrzymaniem związku o wzorze VI, w którym Ar oznacza aryl, G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, i
(d) odbezpiecza się związek o wzorze VI, z zastosowaniem łagodnego katalizatora kwasowego z otrzymaniem związku o wzorze II.
Korzystnie ArB(OH)2 oznacza kwas boronowy.
Korzystnie związek o wzorze II utlenia się do związku o wzorze VIII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, i Ar oznacza aryl, z zastosowaniem chlorochromianu pirydyny lub DMSO/chlorek oksalilu
Korzystnie związek o wzorze II dalej przekształca się do związku o wzorze IX, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl i X oznacza fluorowiec.
PL 208 710 B1
Korzystniej związek o wzorze II przekształca się do związku o wzorze IX poddając związek o wzorze II reakcji z wodnym roztworem HBr lub reakcji z trifenylofosfiną i CBr4.
Korzystniej związek o wzorze IX dalej przekształca się do związku o wzorze VII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl
Estry o wzorze II są stosowane w syntezie atorwastatyny, ceriwastatyny, pitawastatyny, fluwastatyny lub rosuwastatyny.
Związek o wzorze II służy, jako dobry związek pośredni do syntezy ważnych substratów, które są użyteczne w syntezie statyn. Związek o wzorze II można przekształcić w łatwo opuszczającą grupę poprzez potraktowanie chlorkiem tosylu, chlorkiem metanosulfonowym i uzyskany związek pośredni można poddać reakcji podstawienia z cyjankiem celem uzyskania związków o wzorze VII.
Związek o wzorze II można przekształcić do wzoru IX poddając go reakcji z wodnym roztworem HBr lub reakcji z trifenylofosfiną i CBr4, który jest następnie przekształcany do związku o wzorze VII.
Związek o wzorze II można utlenić stosując standardowe procedury do uzyskania związku o wzorze VIII.
Optycznie czynne pochodne dihydroksyheksanianów (pochodnych kwasu dihydroksyheksanowego) o wzorze Ila stanowią użyteczne produkty pośrednie do syntezy inhibitorów enzymu HMG-CoA, takich jak atorwastatyna, ceriwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna, fluwastatyna.
Wynalazek jest poniżej zilustrowany za pomocą następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1: Synteza 4-trifenylometyloksy-3-hydroksymaślanu metylu (Wzór III)
Do 25g 3,4-dihydroksybutanonianu metylu dodano do 250 ml DCM i mieszano do rozpuszczenia oraz dodano 19,8g pirydyny i ochłodzono do 0°C. 41,4 g chlorku trytylu rozpuszczono w 50 ml DMC i dodawano w 0-5°C przez 15 minut. Pozwolono, aby temperatura wzrosła do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Dodano wodę i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość ucierano na proszek z 25 ml cykloheksanu i produkt oczyszczono otrzymując 15 g czystego produktu.
NMR (CDCl3) : 4,25 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).
P r z y k ł a d 2: Synteza 6-trifenylometyloksy-5-hydroksy-3-oksoheksanianu tert-butylu (Wzór IV)
Do 125 ml THF dodano 24 g diizopropyloaminy i ochłodzono do -15°C. Dodano 168 ml 1,2N n-BuLi w -15 do -5°C i mieszano przez 30 minut. Dodano 21,56 g wcześniej ochłodzonego do -45°C octanu tert-butylu w 45 ml THF, utrzymując temperaturę pomiędzy -45 do -25°C przez 60 minut. Ochłodzono mieszaninę reakcyjną do -45°C i 30 g przykładu-1 w THF dodano w czasie 20 minut i mieszanie kontynuowano w -25°C przez 90 minut. Wodę dodano i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano używając EtOAc i połączone warstwy organiczne przemyto z solanką, wodą, wysuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy, który użyto, jako taki do następnego etapu.
PL 208 710 B1
P r z y k ł a d 3: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-dihydroksyheksanianu tert-butylu (Wzór V)
Do surowego materiału otrzymanego w przykładzie-2, dodano 150 ml THF, a następnie 15 ml MeOH i ochłodzono do -60°C. Dodano w czasie 20 minut 26 ml MDEB (50% roztwór w THF) i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -80°C i dodano porcjami 5 g borowodorku sodu i po zakończeniu addycji mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w -78°C. Dodano kwas octowy celem ustalenia pH do 7 i dodano wodę. Warstwę wodną wyekstrahowano używając EtOAc, przemyto solanką, wysuszono i zatężono, otrzymując związek tytułowy, który użyto jako taki do następnego etapu.
P r z y k ł a d 4: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-fenylboranoheksanianu tert-butylu (Wzór VI)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 5,6 g kwasu fenyloboranowego. Wodę usunięto w destylacji azeotropowej w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono uzyskując 10 g produktu tytułowego.
P r z y k ł a d 5: Synteza 6-hydroksy-3,5-(fenyloborano)-heksanianu tert-butylu (Wzór II)
Do 5 g produktu z przykładu-4 dodano 20 ml DCM i ochłodzono do 0°C. Dodano 5 ml TFA i mieszano w 20°C przez 6 godzin. Wodę oddzielono i warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem, solanką, wysuszono i zatężono otrzymując produkt tytułowy, który oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej.
NMR (CDCl3) : 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H) 1,5 (s, 9H).
P r z y k ł a d 6: Synteza 6-cyjano-3,5-(fenyloborano)-heksanianu tert-butylu (Wzór VII) g produktu otrzymanego z przykł adu 5 rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i dodano pirydynę (10 ml). Zawartość ochłodzono do -10°C i wkroplono chlorek metanosulfonylowy (1 równoważnik). Po 5-6 godzinach mieszania w 0°C, zawartość przemyto z wodorowęglanem, wodą i solanką. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pochodną O-metanosulfonylową, którą użyto jako taką do następnego etapu.
Surowy mesylan roztworzono w DMSO (5 objętości) i dodano 1,5 równoważnika cyjanku potasu. Zawartość utrzymywano pod refluksem przez okres 18-22 godziny. DMSO usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zawartość wyekstrahowano stosując octan etylu i przemyto wodorosiarczynem, solanką, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt.
P r z y k ł a d 7: Synteza 6-okso-3,5-fenyloboranoheksanianu t-butylu (Wzór VIII)
4,3 g dimetylosulfotlenku wkroplono do roztworu 2,4 ml chlorku oksalilu w 100 ml dichlorometanu utrzymywanego w -78°C. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut i wkroplono roztwór 5 g związku z przykładu rozpuszczonego w dichlorometanie. Mieszano przez 15 minut, dodano 17 ml trietyloaminy i pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury otoczenia w czasie 2 godzin. Mieszanin ę reakcyjną zatężono i pozostał o ść rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano eterem dietylowym. Usunięcie rozpuszczalnika dostarcza związek tytułowy.
P r z y k ł a d 8: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(1-naftalenylo)boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIa)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 7,1 g kwasu 1-naftalenoboronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 14 g tytułowego produktu.
P r z y k ł a d 9: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(2-metylofenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIb)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,1 g kwasu 2-metylofenyloboronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 12 g tytułowego produktu.
P r z y k ł a d 10: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(4-metoksyfenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIc)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,3 g kwasu 4-metoksyfenyloboronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 12 g tytułowego produktu.
PL 208 710 B1
P r z y k ł a d 11: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(8-chinolinylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIf)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,1 g kwasu chinolino8-boronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 11 g tytułowego produktu.
P r z y k ł a d 12: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(3-nitrofenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VId)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,1 g kwasu 3-nitrofenylo-boronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 10 g tytułowego produktu.
P r z y k ł a d 13: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(2,6-difluorofenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIe)
Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,3 g kwasu 2,6-difluorofenylo-boronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 12 g tytułowego produktu.
Ar
R1 R2
R1 i R2 oznaczają alkil o 1 do 3 atomach węgla lub są wzięte razem jako (CH2)n- gdzie n oznacza 4 lub 5
R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla
a
Ar = nie podstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, aryl lub aralkil R4 = OH, CN lub X i a = pojedyncze wiązanie
R4 = 0 i a = podwójne wiązanie
PL 208 710 B1
Wzór II
Wzór III
o
Ar
Ar = nie podstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o
1-8 atomach węgla_
Wzór IV
G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil, trytyl i R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, aryl lub aralkil
Wzór VI
Ar
G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil, trytyl i Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o 1-8 atomach węgla_
Wzór VIII Ar
B
Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl, R3 oznacza aryl lub alkil o 1-8 atomach węgla
G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil, trytyl
Wzór V
ooo
G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil trytyl i R3 = alkil o 1-8 atomach węgla, aryl lub aralkil
Wzór VII Ar
Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o 1-8 atomach węgla
Wzór IX
Ar
Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o 1-8 atomach węgla i X=halogen
PL 208 710 B1 tert-butylu
6-trifenylometyloksy-3,5- (4 nitrofenylo)-boranoheksanian tert-butylu chinolinylo)-boranoheksanian
6-trifenylometyloksy-3,5-(2metylofenylo)-boranoheksanian naftalenylo)boranoheksanian tert-butylu
6-trifenylometyloksy-3,5
3metoksyfenylo)-boranoheksanian tert-butylu
Wzór VIe
6-trifenylometyloksy-3,5β-trifenylometyloksy-3,5-(2,6 tert-butylu tert-butylu
PL 208 710 B1
PL 208 710 B1
Claims (8)
1. Estry boranowe o wzorze Ila w którym
Ar = aryl
R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,
R4 = 0, OH, CN lub fluorowiec i a = wią zanie pojedyncze lub wią zanie podwójne.
2. Estry boranowe według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związek o wzorze II w którym
Ar = aryl
R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,
PL 208 710 B1
3. Sposób wytwarzania związków o wzorze II w którym
Ar = aryl
R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, znamienny tym, że (a) związek o wzorze III poddaje się reakcji z anionem octanu trzeciorzędowego butylu, do otrzymania związku o wzorze IV, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, (b) związek o wzorze IV poddaje się reakcji redukcji, do otrzymania związku o wzorze V, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, (c) zabezpiecza się związek o wzorze V za pomocą ArB(OH)2 z otrzymaniem związku o wzorze VI, w którym Ar oznacza aryl, G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, i (d) odbezpiecza się związek o wzorze VI, z zastosowaniem łagodnego katalizatora kwasowego z otrzymaniem związku o wzorze II.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że ArB(OH)2 oznacza kwas boronowy.
PL 208 710 B1
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze II utlenia się do związku o wzorze VIII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach wę gla, i Ar oznacza aryl, z zastosowaniem chlorochromianu pirydyny lub DMSO/chlorek oksalilu
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze II dalej przekształca się do związku o wzorze IX, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl i X oznacza fluorowiec.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek o wzorze II przekształca się do związku o wzorze IX poddając związek o wzorze II reakcji z wodnym roztworem HBr lub reakcji z trifenylofosfiną i CBr4.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że związek o wzorze IX dalej przekształca się do związku o wzorze VII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371659A PL208710B1 (pl) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371659A PL208710B1 (pl) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371659A1 PL371659A1 (pl) | 2005-06-27 |
| PL208710B1 true PL208710B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=35768829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371659A PL208710B1 (pl) | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL208710B1 (pl) |
-
2002
- 2002-02-25 PL PL371659A patent/PL208710B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL371659A1 (pl) | 2005-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11680077B2 (en) | Preparation method for glufosinate | |
| US8759525B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| JP4139334B2 (ja) | 新規ボロネートエステル | |
| JP2007533727A (ja) | バルサルタンおよびその前駆体の製造方法 | |
| EP0351126B1 (en) | Process for the production of 02,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)thymine | |
| Yang et al. | Di-p-nitrobenzyl azodicarboxylate (DNAD): an alternative azo-reagent for the Mitsunobu reaction | |
| PL208710B1 (pl) | Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| WO2004113314A1 (en) | Novel boronate esters | |
| RU2325393C2 (ru) | Эфиры бороновой кислоты и способ их получения | |
| WO2005058861A1 (en) | Process for preparing simvastatin. | |
| KR100502833B1 (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 | |
| JPH06192240A (ja) | ベンゼンボリン酸の誘導体、その製造法および合成中間体としての使用 | |
| KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| JP2940395B2 (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| JP2922943B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| JP2007238524A (ja) | １置換コハク酸イミドの製造方法 | |
| KR20050060281A (ko) | 심바스타틴의 제조 방법 | |
| JPH10130232A (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造方法 | |
| LV13268B (en) | Novel boronate esters | |
| JPH0414114B2 (pl) | ||
| JPWO1994004506A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製法 | |
| CZ86799A3 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů chromanolu a meziprodukty pro tyto způsoby |