PL208710B1 - Estry boranowe oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy estrów boranowych o wzorze Ila, w szczególności związków o wzorze II, które stanowią uż yteczne produkty poś rednie do syntezy inhibitorów enzymu HMG-CoA, takich jak atorwastatyna, ceriwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna, fluwastatyna. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze II.

Estry i pochodne o wzorze 1,

0R1 OR2

HO 1 JL .CO₂R₃ w którym R1 i R2 oznaczają niezależ nie wybrany alkil o jednym do trzech atomach wę gla i R3 oznacza alkil zawierający od 1 do 8 atomów węgla, alternatywnie związki o wzorze 1a,

w którym R1 i R2 są niezależ nie wybrane spoś ród alkilu o jednym do trzech atomach wę gla, fenylu lub R1 i R2 wzięte łącznie jako -(CH2)n- w którym n oznacza 4 lub 5 i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomów węgla, jak również związki o wzorze 1b

w którym R1 i R2 oznaczają alkil o 1-5 atomach wę gla i R3 oznacza jak zdefiniowano powyż ej, są wartościowym elementem strukturalnym do syntezy związków, które są znane, jako środki przeciw hipercholesterolemii mające działanie hamujące wobec reduktazy HMG-CoA.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP 0 319 847 opisuje sposób otrzymywania związków o wzorze 1 wychodząc z kwasu L-jabłkowego. Ten sposób ma jednak taką wadę, że nie nadaje się do zastosowania na skalę przemysłową i również stwarza problemy z oczyszczaniem wynikające z niekrystalicznego charakteru związków pośrednich.

Amerykański opis patentowy US 5,399,722 opisuje sposób wychodzący z dostępnego w handlu ω-chloroacetooctanu etylu lub jego pochodnej benzyloksylowej. Wady tego sposobu są takie, że do stereoselektywnej redukcji stosuje się kosztowny katalizator rutenowy-BINAP i pożądany związek o wzorze 1 otrzymuje się w sześciu etapach.

Amerykański opis patentowy US 5,481,009 opisuje sposób wychodzący od kwasu 4-fenylo-3-butenowego w około pięciu etapach. W sposobie stosuje się drogie materiały, takie jak N,O-dimetylo-hydroksyloamina oraz niebezpieczne etapy (ozonoliza), aby otrzymać pożądany produkt.

Amerykański opis patentowy US 5,998,633 opisuje sposób wytwarzania zabezpieczonych estrów kwasu 3,4-dihydroksy-masłowego z ugrupowania węglowodanowego, które przekształca się w pożądane pochodne kwasu 3,4-dihydroksy-masłowego w około czterech etapach. Pochodną kwasu 3,4-dihydroksy-masłowego funkcjonalizuje się następnie do związków o wzorze I stosując wiele etapów.

Amerykański opis patentowy US 6,140,527 opisuje sposób wytwarzania pochodnych kwasu masłowego wychodząc z pochodnej butenu, następnie reakcji z dodatkiem odczynnika zdolnego do addycji do podwójnego wiązania. Ta procedura nie dostarcza jednak cząsteczek chiralnych i dlatego wymaga etapu rozdzielania.

PL 208 710 B1

Europejskie zgłoszenie patentowe 0 104 750 opisuje sposób wytwarzania pochodnej kwasu 5-hydroksy-3-okso-pentanowego na drodze alkilowania pochodnych 3-hydroksymaślanu. Pochodne wymienione w tym opisie patentowym są cząsteczkami racemicznymi, a zatem wymagają etapu rozdzielania.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie prostego i dającego się prowadzić w skali przemysłowej sposobu wytwarzania pochodnych o wzorze I wychodząc z dostępnego w handlu i niedrogiego kwasu jabłkowego.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są estry boranowe o wzorze Ila

w którym

Ar = aryl

R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,

R4 = O, OH, CN lub fluorowiec i a = wią zanie pojedyncze lub wią zanie podwójne.

Korzystnie estry boranowe stanowią związek o wzorze II

w którym

Ar = aryl

R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,

Przedmiot wynalazku stanowi także sposób wytwarzania związków o wzorze II

w którym

Ar = aryl

R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, polegający na tym, że

PL 208 710 B1 (a) związek o wzorze III poddaje się reakcji z anionem octanu trzeciorzędowego butylu, do otrzymania związku o wzorze IV, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylosilil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8

(b) związek o wzorze IV poddaje się reakcji redukcji, do otrzymania związku o wzorze V, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla,

(c) zabezpiecza się związek o wzorze V za pomocą ArB(OH)2 z otrzymaniem związku o wzorze VI, w którym Ar oznacza aryl, G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, i

(d) odbezpiecza się związek o wzorze VI, z zastosowaniem łagodnego katalizatora kwasowego z otrzymaniem związku o wzorze II.

Korzystnie ArB(OH)2 oznacza kwas boronowy.

Korzystnie związek o wzorze II utlenia się do związku o wzorze VIII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, i Ar oznacza aryl, z zastosowaniem chlorochromianu pirydyny lub DMSO/chlorek oksalilu

Korzystnie związek o wzorze II dalej przekształca się do związku o wzorze IX, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl i X oznacza fluorowiec.

PL 208 710 B1

Korzystniej związek o wzorze II przekształca się do związku o wzorze IX poddając związek o wzorze II reakcji z wodnym roztworem HBr lub reakcji z trifenylofosfiną i CBr4.

Korzystniej związek o wzorze IX dalej przekształca się do związku o wzorze VII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl

Estry o wzorze II są stosowane w syntezie atorwastatyny, ceriwastatyny, pitawastatyny, fluwastatyny lub rosuwastatyny.

Związek o wzorze II służy, jako dobry związek pośredni do syntezy ważnych substratów, które są użyteczne w syntezie statyn. Związek o wzorze II można przekształcić w łatwo opuszczającą grupę poprzez potraktowanie chlorkiem tosylu, chlorkiem metanosulfonowym i uzyskany związek pośredni można poddać reakcji podstawienia z cyjankiem celem uzyskania związków o wzorze VII.

Związek o wzorze II można przekształcić do wzoru IX poddając go reakcji z wodnym roztworem HBr lub reakcji z trifenylofosfiną i CBr4, który jest następnie przekształcany do związku o wzorze VII.

Związek o wzorze II można utlenić stosując standardowe procedury do uzyskania związku o wzorze VIII.

Optycznie czynne pochodne dihydroksyheksanianów (pochodnych kwasu dihydroksyheksanowego) o wzorze Ila stanowią użyteczne produkty pośrednie do syntezy inhibitorów enzymu HMG-CoA, takich jak atorwastatyna, ceriwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna, fluwastatyna.

Wynalazek jest poniżej zilustrowany za pomocą następujących przykładów.

P r z y k ł a d 1: Synteza 4-trifenylometyloksy-3-hydroksymaślanu metylu (Wzór III)

Do 25g 3,4-dihydroksybutanonianu metylu dodano do 250 ml DCM i mieszano do rozpuszczenia oraz dodano 19,8g pirydyny i ochłodzono do 0°C. 41,4 g chlorku trytylu rozpuszczono w 50 ml DMC i dodawano w 0-5°C przez 15 minut. Pozwolono, aby temperatura wzrosła do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Dodano wodę i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość ucierano na proszek z 25 ml cykloheksanu i produkt oczyszczono otrzymując 15 g czystego produktu.

NMR (CDCl3) : 4,25 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).

P r z y k ł a d 2: Synteza 6-trifenylometyloksy-5-hydroksy-3-oksoheksanianu tert-butylu (Wzór IV)

Do 125 ml THF dodano 24 g diizopropyloaminy i ochłodzono do -15°C. Dodano 168 ml 1,2N n-BuLi w -15 do -5°C i mieszano przez 30 minut. Dodano 21,56 g wcześniej ochłodzonego do -45°C octanu tert-butylu w 45 ml THF, utrzymując temperaturę pomiędzy -45 do -25°C przez 60 minut. Ochłodzono mieszaninę reakcyjną do -45°C i 30 g przykładu-1 w THF dodano w czasie 20 minut i mieszanie kontynuowano w -25°C przez 90 minut. Wodę dodano i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano używając EtOAc i połączone warstwy organiczne przemyto z solanką, wodą, wysuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy, który użyto, jako taki do następnego etapu.

PL 208 710 B1

P r z y k ł a d 3: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-dihydroksyheksanianu tert-butylu (Wzór V)

Do surowego materiału otrzymanego w przykładzie-2, dodano 150 ml THF, a następnie 15 ml MeOH i ochłodzono do -60°C. Dodano w czasie 20 minut 26 ml MDEB (50% roztwór w THF) i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -80°C i dodano porcjami 5 g borowodorku sodu i po zakończeniu addycji mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w -78°C. Dodano kwas octowy celem ustalenia pH do 7 i dodano wodę. Warstwę wodną wyekstrahowano używając EtOAc, przemyto solanką, wysuszono i zatężono, otrzymując związek tytułowy, który użyto jako taki do następnego etapu.

P r z y k ł a d 4: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-fenylboranoheksanianu tert-butylu (Wzór VI)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 5,6 g kwasu fenyloboranowego. Wodę usunięto w destylacji azeotropowej w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono uzyskując 10 g produktu tytułowego.

P r z y k ł a d 5: Synteza 6-hydroksy-3,5-(fenyloborano)-heksanianu tert-butylu (Wzór II)

Do 5 g produktu z przykładu-4 dodano 20 ml DCM i ochłodzono do 0°C. Dodano 5 ml TFA i mieszano w 20°C przez 6 godzin. Wodę oddzielono i warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem, solanką, wysuszono i zatężono otrzymując produkt tytułowy, który oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej.

NMR (CDCl3) : 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H) 1,5 (s, 9H).

P r z y k ł a d 6: Synteza 6-cyjano-3,5-(fenyloborano)-heksanianu tert-butylu (Wzór VII) g produktu otrzymanego z przykł adu 5 rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i dodano pirydynę (10 ml). Zawartość ochłodzono do -10°C i wkroplono chlorek metanosulfonylowy (1 równoważnik). Po 5-6 godzinach mieszania w 0°C, zawartość przemyto z wodorowęglanem, wodą i solanką. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pochodną O-metanosulfonylową, którą użyto jako taką do następnego etapu.

Surowy mesylan roztworzono w DMSO (5 objętości) i dodano 1,5 równoważnika cyjanku potasu. Zawartość utrzymywano pod refluksem przez okres 18-22 godziny. DMSO usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zawartość wyekstrahowano stosując octan etylu i przemyto wodorosiarczynem, solanką, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt.

P r z y k ł a d 7: Synteza 6-okso-3,5-fenyloboranoheksanianu t-butylu (Wzór VIII)

4,3 g dimetylosulfotlenku wkroplono do roztworu 2,4 ml chlorku oksalilu w 100 ml dichlorometanu utrzymywanego w -78°C. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut i wkroplono roztwór 5 g związku z przykładu rozpuszczonego w dichlorometanie. Mieszano przez 15 minut, dodano 17 ml trietyloaminy i pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury otoczenia w czasie 2 godzin. Mieszanin ę reakcyjną zatężono i pozostał o ść rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano eterem dietylowym. Usunięcie rozpuszczalnika dostarcza związek tytułowy.

P r z y k ł a d 8: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(1-naftalenylo)boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIa)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 7,1 g kwasu 1-naftalenoboronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 14 g tytułowego produktu.

P r z y k ł a d 9: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(2-metylofenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIb)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,1 g kwasu 2-metylofenyloboronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 12 g tytułowego produktu.

P r z y k ł a d 10: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(4-metoksyfenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIc)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,3 g kwasu 4-metoksyfenyloboronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 12 g tytułowego produktu.

PL 208 710 B1

P r z y k ł a d 11: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(8-chinolinylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIf)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,1 g kwasu chinolino8-boronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 11 g tytułowego produktu.

P r z y k ł a d 12: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(3-nitrofenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VId)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,1 g kwasu 3-nitrofenylo-boronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 10 g tytułowego produktu.

P r z y k ł a d 13: Synteza 6-trifenylometyloksy-3,5-(2,6-difluorofenylo)-boranoheksanianu tert-butylu (Wzór VIe)

Surowy produkt z przykładu-3 rozpuszczono w 100 ml toluenu i dodano 6,3 g kwasu 2,6-difluorofenylo-boronowego. Wodę usunięto przez destylację azeotropową w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 30 ml metanolu i wytrącony osad odsączono otrzymując 12 g tytułowego produktu.

Ar

R1 R2

R1 i R2 oznaczają alkil o 1 do 3 atomach węgla lub są wzięte razem jako (CH2)n- gdzie n oznacza 4 lub 5

R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla

a

Ar = nie podstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, aryl lub aralkil R4 = OH, CN lub X i a = pojedyncze wiązanie

R4 = 0 i a = podwójne wiązanie

PL 208 710 B1

Wzór II

Wzór III

o

Ar

Ar = nie podstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o

1-8 atomach węgla_

Wzór IV

G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil, trytyl i R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, aryl lub aralkil

Wzór VI

Ar

G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil, trytyl i Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o 1-8 atomach węgla_

Wzór VIII Ar

B

Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl, R3 oznacza aryl lub alkil o 1-8 atomach węgla

G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil, trytyl

Wzór V

ooo

G = tetrahydropiranyl, tertbutylodimetylosilil trytyl i R3 = alkil o 1-8 atomach węgla, aryl lub aralkil

Wzór VII Ar

Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o 1-8 atomach węgla

Wzór IX

Ar

Ar = niepodstawiony lub podstawiony aryl lub heteroaryl i R3 oznacza aryl lub aralkil o 1-8 atomach węgla i X=halogen

PL 208 710 B1 tert-butylu

6-trifenylometyloksy-3,5- (4 nitrofenylo)-boranoheksanian tert-butylu chinolinylo)-boranoheksanian

6-trifenylometyloksy-3,5-(2metylofenylo)-boranoheksanian naftalenylo)boranoheksanian tert-butylu

6-trifenylometyloksy-3,5

3metoksyfenylo)-boranoheksanian tert-butylu

Wzór VIe

6-trifenylometyloksy-3,5β-trifenylometyloksy-3,5-(2,6 tert-butylu tert-butylu

PL 208 710 B1

PL 208 710 B1

Claims (8)

1. Estry boranowe o wzorze Ila w którym

Ar = aryl

R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,

R4 = 0, OH, CN lub fluorowiec i a = wią zanie pojedyncze lub wią zanie podwójne.

2. Estry boranowe według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związek o wzorze II w którym

Ar = aryl

R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla,

PL 208 710 B1

3. Sposób wytwarzania związków o wzorze II w którym

Ar = aryl

R3 = alkil o 1 do 8 atomach węgla, znamienny tym, że (a) związek o wzorze III poddaje się reakcji z anionem octanu trzeciorzędowego butylu, do otrzymania związku o wzorze IV, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, (b) związek o wzorze IV poddaje się reakcji redukcji, do otrzymania związku o wzorze V, w którym G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, (c) zabezpiecza się związek o wzorze V za pomocą ArB(OH)2 z otrzymaniem związku o wzorze VI, w którym Ar oznacza aryl, G oznacza tetrahydropiranyl, tert-butylodimetylo-silil lub trytyl i R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, i (d) odbezpiecza się związek o wzorze VI, z zastosowaniem łagodnego katalizatora kwasowego z otrzymaniem związku o wzorze II.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że ArB(OH)2 oznacza kwas boronowy.

PL 208 710 B1

5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze II utlenia się do związku o wzorze VIII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach wę gla, i Ar oznacza aryl, z zastosowaniem chlorochromianu pirydyny lub DMSO/chlorek oksalilu

6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze II dalej przekształca się do związku o wzorze IX, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl i X oznacza fluorowiec.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek o wzorze II przekształca się do związku o wzorze IX poddając związek o wzorze II reakcji z wodnym roztworem HBr lub reakcji z trifenylofosfiną i CBr4.

8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że związek o wzorze IX dalej przekształca się do związku o wzorze VII, w którym R3 oznacza alkil o 1 do 8 atomach węgla, Ar oznacza aryl.