WO2006080425A1 - 光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒 - Google Patents

光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an optically active hydroxymethyl ester reaction, and more particularly to a method for producing an optically active hydroxymethyl ester compound in an aqueous solvent and a catalyst therefor.
  • Non-Patent Document 1 optical resolution methods
  • Non-Patent Document 2 and 3 optical resolution methods
  • diastereoselective methods are available.
  • Asymmetric synthesis reactions have been used.
  • reports of catalytic asymmetric hydroxymethylation reactions are increasing due to advances in asymmetric synthesis methods. Problems remain in substrate generality, yield, stereoselectivity, etc. (Non-Patent Documents 5-7, Patent Document 1).
  • formaldehyde is the most important electrophile for the carbon-increasing reaction in organic synthesis, and a method in which formaldehyde is activated with a Lewis acid has been often used for the hydroxymethylation reaction.
  • formalin which is an aqueous formaldehyde solution, is inexpensive and easy to handle. Since ordinary Lewis acids are susceptible to hydrolysis, it is difficult to activate formalin with Lewis acids.
  • Non-patent Document 8 a rare earth metal salt functions stably as a Lewis acid in an aqueous solution, and achieved a hydroxymethylation reaction in an aqueous solution. Furthermore, the present inventors have recently found that a chiral scandium complex is effective for catalytic asymmetric hydroxymethylation reaction in an aqueous solution using formalin (Non-patent Document 9).
  • Non-patent literature l Kaku, K. et al., Chem. Pharm. BulL, 46, 1125 (1998).
  • Non-Patent Document 2 Wu, C. et al., Tetrahedron, 57, 9575 (2001).
  • Non-Patent Document 3 Kumar, R. et al. Bioorg. Med. Chem., 9, 2643 (2001).
  • Non-Patent Document 4 Reynolds, A. et al, J. Am. Chem. Soc, 125, 12108 (2003).
  • Non-Patent Document 5 Ito, Y. et al "Chem. Commun” 1998, 71.
  • Non-Patent Document 6 Yamamoto, H. et al., Synlett, 2003, 2219.
  • Non-Patent Document 7 Cordova, A. et al., Tetrahedron Lett., 45, 6117 (2004).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-200428
  • Non-Patent Document 8 kobayashi, S. et al., Chem. Lett., 1991, 2187.
  • Non-Patent Document 9 Ishikawa, S. et al. J. Am. Chem. Soc, 126, 12236 (2004).
  • Non-Patent Document 10 Wada, M. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8, 3939 (1997).
  • the present invention has a wide substrate generality and high yield and high stereoselective optically active hydroxymethyl compound when formaldehyde is used as an electrophile in an aqueous solution.
  • An object of the present invention is to provide a process for producing a catalyst and a catalyst therefor.
  • the present invention relates to a ligand having a chiral bibilidine compound force or a symmetric body thereof and a Lewis acid represented by BiY in an aqueous solution or a mixed solvent of water and an organic solvent (wherein Y is no
  • R 5 to R 7 are a hydrogen atom, an aliphatic group, a hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic alicyclic hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, Alternatively, it represents a heterocyclic group, R 5 and R 7 are different from each other, R 6 is other than a hydrogen atom, and R 8 may be the same or different, and may be a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group.
  • a process for producing an optically active hydroxymethylated compound, comprising reacting a silicon enolate represented by formula (II) with formaldehyde.
  • R 1 represents an alkyl group or a phenyl group having 4 or less carbon atoms.
  • the molar ratio represented by (the chiral bibilidine compound or the symmetric product Z the Lewis acid) is 2.5 or more.
  • 2,2'-biviridine is preferably added as an additive.
  • the present invention is a catalyst obtained by mixing a ligand having a chiral bibilidine compound force or a symmetric body thereof with Bi (O Tf).
  • a compound having a hydroxymethyl group bonded to an asymmetric carbon which is useful as a raw material or a synthetic intermediate of a pharmaceutical or its lead compound, etc.
  • a compound having a hydroxymethyl group bonded to an asymmetric carbon which is useful as a raw material or a synthetic intermediate of a pharmaceutical or its lead compound, etc.
  • formaldehyde for example, formalin
  • a bismuth salt which are materials, it can be obtained in a high yield and high stereoselectivity in an aqueous solvent.
  • the catalyst used in the present invention is a ligand having a chiral bibilidine compound force or a symmetric body thereof, and a Lewis acid represented by BiY (wherein Y is a halogen atom, OAc, OCOCF, CIO, SbF
  • a ligand having bibilidine compound power or a symmetric form thereof has two asymmetric carbons to which a hydroxyl group is bonded, and becomes a chiral ligand that adjusts the catalytic activity of a Bi salt in water. Since the bipyridine compound has an appropriate coordination ability to the Bi salt, it does not reduce Lewis acidity, and it also maintains the stereoselectivity of the catalyst, which can reduce the complex power of cation with Bi and coordination power. .
  • a bibilidine compound represented by the formula (wherein R 1 represents an alkyl group or a phenyl group having 4 or less carbon atoms) is preferred in terms of Lewis acidity and stereoselectivity.
  • a Lewis acid represented by BiY is used as the bismuth salt.
  • Y is a halogen atom, OAc, O
  • bismuth cation is characterized by being cheaper than scandium, which is extremely weak in toxicity.
  • aprotic polar solvents that are easily miscible with water, and mixed solvents of these solvents and water.
  • aprotic polar solvents include ethers such as DME (dimethoxetane) and diglyme (diethyleneglyconoresimethinoleatenole), Examples include -tolyl such as oral pio-tolyl, and ketone such as acetone.
  • These organic solvents can be mixed with water 1 at a ratio of these solvents 1 to 19 (volume ratio), for example.
  • concentration of ligand and BiY such as Bi (OTf) in the solvent is preferably about 0.01 to 0.1 mol / l
  • this catalyst is used for the following asymmetric hydroxymethyl ester reaction (II) of formaldehyde with a keen enolate.
  • R 5 to R 7 are a hydrogen atom, an aliphatic group, a hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic alicyclic hydrocarbon group, a monocyclic or polycyclic aromatic or araliphatic hydrocarbon group, or a heterocyclic group. Which may have a substituent.
  • the hydrocarbon group or heterocyclic group include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl, cyclohexyl groups, phenyl groups, phenyl groups, phenyl vinyl groups, and naphthyl groups.
  • Group, furyl group, phenyl group and the like are exemplified.
  • These substituents which may be present may be various types such as a halogen atom, an alkoxy group, a thioalkoxy group and a hydrocarbon group.
  • R 5 to R 7 are preferably as follows.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 6 represents an alkyl group, an alkyl aryl group, an aryl group or a sulfide, provided that both R 5 and R 6 form an aromatic ring. May form a 5- to 6-membered ring consisting of carbon and optionally heteroatoms, preferably carbon atomic energy
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylaryl group, or an aryl group.
  • R 5 and R 7 are different from each other.
  • R 8 represents a hydrocarbon group. These may be the same or different, but are preferably the same. R 8 is a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group.
  • This reaction is performed in an aqueous solution or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the organic solvent used as a mixed solvent with water include dimethoxetane (DME), tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dioxane and the like, which are easily mixed with water, but preferably DME, THF, acetonitrile. And dioxane.
  • the mixing ratio of the organic solvent and water is not particularly limited, but generally contains 1% by weight or more, more preferably 5% by weight or more of water.
  • the amount of the aqueous solution or the mixed solvent to be used is considered as appropriate.
  • the amount required for dissolving the raw material and the catalyst is, for example, a ratio of 2 to 50 times by weight. The use of is considered.
  • the molar ratio of HCHOZ enoate in the reaction solution is preferably 1 to 50, more preferably 1 to about LO.
  • the catalyst is 1 to 50 mol% relative to Keimoto enolate, more preferably 5 to 20 mole 0/0 used.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 30 ° C. to room temperature, more preferably in the range of ⁇ 15 to 0 ° C.
  • the reaction time may be appropriately determined, for example, 0.5 to 50 hours.
  • the molar ratio represented by (the ligand comprising the chiral bibilidine compound or the symmetric Z thereof the Lewis acid) is 2.5 or more. More preferably, the number is 3 or more. When the molar ratio is less than 2.5, the yield and selectivity of the product tend to be low. Most preferably, the molar ratio is 3-4.
  • 2,2'-biviridine as an additive.
  • the amount of catalyst can be reduced without reducing the yield and selectivity.
  • the amount of 2,2′-biviridine added is preferably 5 moles or more per mole of the bismuth salt, for example. If the amount of 2,2′-biviridine added is 3 mol or less, the yield of the product tends not to be sufficiently improved, and the effect is saturated even if the amount exceeds 5 mol.
  • a chiral biviridine having a structure of the following formula (ii) 2 is obtained by the method described in Non-Patent Document 3. Created
  • Table 2 shows the obtained results. The meaning of the symbols in the table is the same as in Table 1.
  • Table 3 shows the obtained results.
  • the meaning of the symbols in the table is the same as in Table 1.
  • the amount of bismuth triflate is Xmol%
  • the amount of ligand la is Ymol%
  • the reaction temperature is T ° C.
  • Table 4 shows the obtained results. The meaning of the symbols in the table is the same as in Table 1. In the table, Suma trifla
  • Table 5 shows the obtained results.
  • the meaning of the symbols in the table is the same as in Table 1.
  • the amount of bismuth triflate was expressed as xmol%, and the amount of ligand la was expressed as ymol%.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, except that various substrates were used and 2,2'-biviridine was prepared as an additive.
  • the amount of bismuth triflate was 1 mol%
  • the amount of ligand la was 3 mol%
  • the amount of 2,2′-biviridine was 5 mol%
  • the volume ratio of water ZDME as a solvent was 1Z4.
  • the reaction time was changed according to the substrate.
  • Tables 6 and 7 show the obtained results. The meaning of the symbols in the table is the same as in Table 1.
  • Tables 6 and 7 show that this asymmetric reaction system is effective for various substrates.

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Description

明 細 書
光学活性ヒドロキシメチル化ィ匕合物の製法及びそのための触媒
技術分野
[0001] この発明は、光学活性ヒドロキシメチルイ匕反応に関し、より詳細には、水溶媒中での 光学活性ヒドロキシメチルイ匕化合物の製法及びそのための触媒に関する。
背景技術
[0002] 不斉炭素上にヒドロキシメチル基を有する多くの有用化合物やその中間体が知ら れている。従来、これら光学活性ヒドロキシメチルイ匕化合物の合成法として、入手が容 易な光学活性化合物からの誘導化法 (非特許文献 1)や光学分割法 (非特許文献 2, 3)、ジァステレオ選択的不斉合成反応 (非特許文献 4)などが用いられてきた。近年 、不斉合成法の進歩により触媒的不斉ヒドロキシメチル化反応の報告も増えつつある 力 基質一般性、収率、立体選択性などに問題が残されている (非特許文献 5〜7、 特許文献 1)。
ところで、ホルムアルデヒドは、有機合成において 1炭素増炭素反応の最も重要な 求電子剤であり、ヒドロキシメチルイ匕反応にぉ 、てもホルムアルデヒドをルイス酸で活 性ィ匕する方法がしばしば用いられてきた。し力しながら、有機溶媒中で反応を行うた めには、ホルムアルデヒド重合体力 熱分解により発生させる必要があり、安全性や 利便性の点で問題が大きい。また、ホルムアルデヒドの水溶液であるホルマリンは安 価で取り扱いも容易である力 通常のルイス酸は加水分解を受けやすいため、ホル マリンをルイス酸によって活性ィ匕することは困難である。
[0003] 近年、本発明者らは、希土類金属塩が水溶液中でルイス酸として安定に機能する ことを見出し、水溶液中でのヒドロキシメチルイ匕反応を達成した (非特許文献 8)。さら に、本発明者らは、最近、キラルスカンジウム錯体がホルマリンを用いた水溶液中で の触媒的不斉ヒドロキシメチルイ匕反応に有効であることも見出して 、る（非特許文献 9
) o
一方、ビスマス塩は高いルイス酸性を有しており、反応の種類によっては (特に水溶 液中の反応）、スカンジウムよりも優れた触媒活性を示すことが知られている。しかも、 ビスマスカチオンはほとんど無毒であり、スカンジウムよりも安価である。しかしながら 、ビスマス塩を用いる触媒的不斉反応としては、塩化メチレン中でのアルデヒドのトリ メチルシリルシア-ドによるシァノ化反応が唯一知られているに過ぎない（非特許文 献 10)。
[0004] 非特許文献 l : Kaku, K. et al.， Chem.Pharm.BulL, 46, 1125(1998).
非特許文献 2 : Wu, C. et al.， Tetrahedron, 57, 9575(2001).
非特許文献 3 : Kumar, R. et al.Bioorg. Med. Chem., 9, 2643(2001).
非特許文献 4 : Reynolds, A. et al, J. Am. Chem. Soc, 125, 12108(2003).
非特許文献 5 : Ito, Y. et al" Chem. Commun" 1998, 71.
非特許文献 6 :Yamamoto, H. et al., Synlett, 2003, 2219.
非特許文献 7 : Cordova, A. et al., Tetrahedron Lett., 45, 6117(2004).
特許文献 1：特開 2002-200428号公報
非特許文献 8 : kobayashi, S. et al., Chem. Lett., 1991, 2187.
非特許文献 9 : Ishikawa, S. et al. J. Am. Chem. Soc, 126, 12236(2004).
非特許文献 10 :Wada, M. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8, 3939(1997).
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] このようなことから、本発明は、水系溶液中でホルムアルデヒドを求電子剤として用 いた場合に、広い基質一般性を有し、高収率かつ高立体選択的に光学活性ヒドロキ シメチルイヒ化合物を製造する方法及びそのための触媒の提供を目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] このような課題を解決するために、本発明者らは、ホルマリン等のホルムアルデヒド を求電子剤としたケィ素エノラートとのアルドール反応を検討した結果、ビスマス塩と 光学活性なビビリジン化合物とから調整される不斉触媒を用いることにより、該反応が 高収率かつ高立体選択的に進行することを見出し、本発明の完成に至った。
[0007] 即ち、本発明は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で、キラルなビビリジ ン化合物力もなる配位子又はその対称体と、 BiYで表されるルイス酸 (式中、 Yはノヽ
3
ロゲン原子、 OAc、 OCOCF、 CIO、 SbF、 PF又は OSO CFを表す。）とを混合 させて得られる触媒の存在下で、下式 (式 1)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R5〜R7は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水 素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表 し、 R5と R7はそれぞれ異なり、 R6は水素原子以外であり、 R8は、それぞれ同じであつ ても異なってもよぐメチル基、ェチル基、又はイソプロピル基を表す)で表されるケィ 素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることを含む、光学活性ヒドロキシメチル 化化合物の製法である。
[0008] 前記キラルなビビリジンィ匕合物力もなる配位子は、下式 (化 2)
[化 2]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は炭素数 4以下のアルキル基またはフエ-ル基を表す)で表されることが 好ましい。
(前記キラルなビビリジンィ匕合物力 なる配位子又はその対称体 Z前記ルイス酸） で表されるモル比を 2. 5以上とすることが好ましい。 2, 2 '—ビビリジンを添加剤として 加えることが好ましい。
[0009] 又、本発明は、キラルなビビリジンィ匕合物力もなる配位子又はその対称体と、 Bi (O Tf) とを混合させて得られる触媒である。
3
発明の効果
[0010] この発明によれば、例えば医薬品やそのリードィ匕合物等の原料または合成中間体 として有用な、不斉炭素にヒドロキシメチル基が結合したィ匕合物を、安価で安全な原 料であるホルムアルデヒド（例えばホルマリン）とビスマス塩とを用いることで、水系溶 媒中で高収率かつ高立体選択的に得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明で用いる触媒はキラルなビビリジンィ匕合物力もなる配位子又はその対称体と 、 BiYで表されるルイス酸（式中、 Yはハロゲン原子、 OAc、 OCOCF、 CIO、 SbF
3 3 4 6
、 PF又は OSO CFを表す。 )とを混合させて得られる。
6 2 3
[0012] ビビリジンィ匕合物力 なる配位子又はその対称体は、水酸基の結合した 2つの不斉 炭素を有し、 Bi塩の水中での触媒活性を調整するキラルな配位子となる。ビビリジン 化合物は Bi塩への配位能が適切であるため、ルイス酸性を低減させず、又、 Biと配 位子力もなる錯体力 カチオンを放出させることも少なぐ触媒の立体選択性が保た れる。
特に、下式 (化 2)
[化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は炭素数 4以下のアルキル基またはフエ-ル基を表す)で表されるビビリジ ン化合物を用いると、ルイス酸性及び立体選択性の点で好ま 、。
[0013] ビスマス塩として、 BiYで表されるルイス酸を用いる。 Yはハロゲン原子、 OAc、 O
3
COCF、 CIO、 SbF、 PF又は OSO CF (OTf)を表す。中でも Bi(TOf) 3が効果
3 4 6 6 2 3
的である。また、ビスマスカチオンは、毒性が極めて弱ぐスカンジウムよりも安価であ るという特徴がある。
[0014] この配位子と BiYとを溶媒中で混合すると、 Bi塩が配位子に配位し、触媒を形成
3
する。この溶媒としては、水と混和しやすい非プロトン性極性溶媒、及びこれらの溶媒 と水との混合溶媒を例示することができる。非プロトン性極性溶媒としては DME (ジメ トキシェタン）ゃジグリム（ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ）等のエーテル、プ 口ピオ-トリル等の-トリル、アセトン等のケトンが挙げられる。これらの有機溶媒は、 例えば、水 1に対し、これらの溶媒 1〜19 (体積比）の割合で混合することができる。 溶媒中の配位子と Bi (OTf) 等の BiYの各濃度は 0.01〜0.1mol/l程度が好ましい
3 3
[0015] 本発明にお 、ては、この触媒を下記のホルムアルデヒドとケィ素エノラートとの不斉 ヒドロキシメチルイ匕反応 (ィ匕 3)に用いる。
[化 3]
Figure imgf000007_0001
R5〜R7は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、 単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表し、こ れらは置換基を有していてもよい。この炭化水素基あるいは複素環基としては、たと えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、シクロへキシ ル基、フエ-ル基、フエ-ルェチル基、フエ二ルビニル基、ナフチル基、フリル基、チ ェニル基等が例示される。またこれらの有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、 アルコキシ基、チォアルコキシ基、炭化水素基等の各種のものであってよい。
R5〜R7は好ましくは以下のとおりである。
R5は水素原子又はアルキル基を表し、 R6はアルキル基、アルキルァリール基、ァリ ール基又はスルフイドを表し、但し、 R5と R6は共にその一部が芳香族環を形成してい てもよい炭素及び任意にヘテロ原子、好ましくは炭素原子力 成る 5〜6員環を形成 してもよく、 R7は水素原子、アルキル基、アルキルァリール基、又はァリール基を表す 又、 R5と R7はそれぞれ異なる。
[0016] R8は炭化水素基を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ま しくは同一である。 R8はメチル基、ェチル基、又はイソプロピル基である。
[0017] この反応は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中において行われる。この 際、水との混合溶媒として用いられる有機溶媒としては、水と容易に混ざり合う、ジメト キシェタン（DME)、テトラヒドロフラン (THF)、ァセトニトリル、ジォキサン等が挙げら れるが、好ましくは DME、 THF、ァセトニトリル、ジォキサンが例示される。有機溶媒 と水との混合比については特に限定はないが、一般的には水を 1重量％以上、より 好ましくは 5重量％以上含む。
[0018] 水溶液又は混合溶媒の使用量は、適宜に考慮されるものである力 通常は、原料 物質並びに触媒の溶解に必要とされる量として、たとえばこれらの 2〜50重量倍の割 合での使用が考慮される。
[0019] 反応液中の HCHOZケィ素エノラートのモル比は好ましくは 1〜50、より好ましくは 1〜： LO程度である。また触媒は、ケィ素エノラートに対して 1〜50モル％、より好ましく は 5〜20モル0 /0使用する。
反応温度は— 30°C〜常温、より好適には— 15〜0°Cの範囲である。
反応時間は、適宜定めてもよぐ例えば、 0. 5〜50時間である。
[0020] この反応により、光学活性ヒドロキシメチルイ匕化合物が生成する。
[0021] 本発明の製法においては、（前記キラルなビビリジンィ匕合物からなる配位子又はそ の対称体 Z前記ルイス酸)で表されるモル比を 2. 5以上とするのが好ましぐ 3以上と することがより好ましい。前記モル比が 2. 5未満の場合、生成物の収率や選択性が 低くなる傾向にある。最も好ましくは前記モル比が 3〜4である。
[0022] 又、本発明の製法において、さらに 2, 2'—ビビリジンを添加剤としてカ卩えることが好 ましい。 2, 2'—ビビリジンをカ卩えて上記反応を行うと、収率や選択性を低下させること なく触媒量を減らすことが可能である。 2, 2'—ビビリジンの添加量としては、例えば 前記ビスマス塩 1モル当り、 5モル以上とすることが好ましい。 2, 2'—ビビリジンの添 加量が 3モル以下であると、生成物の収率が充分に向上しない傾向にあり、又、 5モ ルを超えても効果が飽和する。
[0023] 以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものでは ない。
実施例 1
[0024] 下式 (ィ匕 2)の構造を有するキラルなビビリジンを、非特許文献 3に記載の方法により 作成した
[化 2]
Figure imgf000009_0001
真空下 200°Cで 1時間乾燥した金属塩 MXn (以下の表 1中の各化合物、 0.020mmol ) に DME (0.50 mL)を加える。この溶液に上記配位子 la (上記式 (ィ匕 2)の化合物に おいて!?1 = tert-Bu, 0.022mmol)を加え、透明になるまで室温で撹拌した。 0°Cまで 降温した後に HCHO水溶液（35%,86mg,1.0mmol)と、ケィ素エノラート 2(以下の化学 式 (化 4)中の化合物 (0.20 mmol)をカ卩えた。 4時間撹拌した後に飽和重曹水を加え、 水層から CH C1で 3回抽出した。有機層を Na SOで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
2 2 2 4
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (hexane:AcOEt = 2:1)で精製した。なお、 水 ZDMEの体積比は 1Z9であった。
[化 4]
Figure imgf000009_0002
得られた結果を表 1に示す。表中、 traceは、ほとんど検出されな力つたことを示す。 また、 Eeはェナンチォマー過剰率を示す。
[表 1] 実験例 M>^ 収率（％)
1 Fe(0Tf)3 25 20
2 Cu (0Tf)2 8 -58
3 AgOTf trace 53
4 Cd(CI04)2 4 0
a B
5 Yb(〇 B hTf)3 4 32
3
6 Zn (OTf)2 8 0
7 Pb(0Tf)2 10 1 0
8 Ga(0Tf)3 3 0
9 Sb(OTf)3 trace 1 8
10 l n(OTf)3 10 64
1 1 Sc(OTf)3 70 84
12 Bi(OTf)3 78 92
13 BiF3 0 - 14 BiCI3 trace 0
15 trace 2
16 5 1 6
[0026] 表 1より、スカンジウムトリフラート、及びビスマストリフラートを用いた場合に（実験例 11、 12)、生成物の収率が高ぐ又 eeも高くなつた。
実施例 2
[0027] 金属塩としてビスマストリフラートを 3mol%用い、配位子 laを 9mol%用い、さらに D MEの代わりに表 2に示す各溶媒を用いたことの他は、実施例 1とまったく同様にして 反応を行った。
[化 5]
(
Figure imgf000010_0001
[0028] 得られた結果を表 2に示す。表中の記号の意味は表 1と同様である。
[表 2] 実験例 溶媒 収率 (%) Ee(%)
17 D E 67 92
18 THF 32 80
19 EtOH trace 65
20 H20 7 46
21 D F 5 46
22 フ口ヒォニトリル 51 85
23 エチレンク'リコール trace -8
24 シ'ク'リム 58 89
25 アセトン 74 90
[0029] 表 2より、 DME (ジメトキシェタン、実験例 17)、プロピオ-トリル（実験例 22)、ジグリ ム（実験例 24)、アセトン（実験例 25)を用いた場合に、生成物の収率が高ぐ又 eeも 高くなつた。
実施例 3
[0030] ビスマストリフラート及び配位子 laの量を変化させ、又、反応温度を変化させたこと の他は、実施例 1とまったく同様にして反応を行った。但し、ケィ素エノラートの濃度を 0.36Mとした。
[化 6]
Figure imgf000011_0001
[0031] 得られた結果を表 3に示す。表中の記号の意味は表 1と同様である。なお、表中、ビ スマストリフラートの量を Xmol%とし、配位子 laの量を Ymol%とし、反応温度を T°Cと し ¾kした o
[表 3] 実験例 X Y τ 収率（％) ΕΘ(%)
26 1 0 30 0 92 93
27 5 1 5 0 8 1 92
28 3 9 0 6 ? 92
29 3 9 1 0 76 92
30 1 3 0 63 92
31 a) 1 3 0 73 92 a)〔ケィ素 ラート] = 0.72 Μ
[0032] 表 3より、条件を代えても立体選択性はいずれの実験例 26〜31でも良好であった ο又、実験例 28に比べて反応温度を上昇させた実験例 29の場合、収率が向上した 。又、実験例 27に比べて基質濃度を上昇させた実験例 26の場合も、収率が向上し た。
実施例 4
[0033] ビスマストリフラートに対する配位子 laの量を変化させたことの他は、実施例 1とまつ たく同様にして反応を行った。
[化 7] aq. HCHO 十
(5.0 equiv)
Figure imgf000012_0001
[0034] なお、すべての実施例において、配位子 laの化学式は以下の化 8で表される c [化 8]
Figure imgf000012_0002
[0035] 得られた結果を表 4に示す。表中の記号の意味は表 1と同様である。なお、表中、ビ スマストリフラ
[表 4] 実験例 Y Yield (%) Ee(%)
32 5 6 44
33 10 18 71
34 12 26 78
35 15 33 80
36 20 36 84
37 24 72 91
38 30 92 93
39 40 84 91
[0036] 表 4より、（配位子 la (mol%) Zビスマストリフラート（mol%) )で表されるモル比が 2.4 以上である実験例 37〜39の場合、収率及び Eeが高くなつた。特に、上記比が 3であ る実験例 38の場合、収率及び Eeが最も高くなつた。
実施例 5
[0037] ビスマス塩に対して、さらに 5倍モルの 2, 2 '—ビビリジンを添加剤として加え、ビス マストリフラート及び配位子 laの配合割合、並びに反応時間を変化させたことの他は 、実施例 1とまったく同様にして反応を行った（実験例 43, 44)。
[化 9]
aq. HCHO 十
Figure imgf000013_0001
[0038] 得られた結果を表 5に示す。表中の記号の意味は表 1と同様である。なお、表中、ビ スマストリフラートの量を xmol%とし、配位子 laの量を ymol%として表した。
[表 5] time yield11 ee6 実験例 solvent X y (li) (%) (%)
40 HzO/DME = 1/9 10 30 4 92 93
41 H20/DME = 1/9 3 9 4 67 92
42 HzO/DME = 1/9 1 3 4 63 S3
HzO/DME = 1/9 1 3 21 93 91
HzO/DME = 1/9 0.5 1.5 16 76 90
a) 5 inol % of 2,2'- ipyridine was added. b) 2.5 mol % of 2，2'- ipyiidine was added. なお、実験例 40, 41, 42はそれぞれ実験例 26, 28, 30と同一である。
[0039] 表 5にお 、て、触媒量を減らすと収率及び Eeも低下して 、る（実験例 40〜42)。実 験例 42では、一方の基質であるケィ素エノラートが反応開始 4時間後に消失し、反 応の進行が停止した (収率 63%) .—方、 Xと yの値が実験例 42と同一である力 さら に 2, 2 '—ビビリジンを加えた実験例 43の場合、反応開始後 21時間までケィ素ェノラ ートが残存しつつ反応が進行し、収率が大幅に向上し、 Eeも高くなつた。触媒量 (表 中の Xで表される）をさらに 0. 5 mol%に減らした実験例 44の場合でも、収率が若干低 下したものの選択性は維持された。
実施例 6
[0040] 以上の結果を踏まえ、種々の基質を用い、 2, 2'—ビビリジンを添加剤としてカ卩えた ことの他は、実施例 1とまったく同様にして反応を行った。但し、ビスマストリフラートの 量を lmol%とし、配位子 la量を 3mol%とし、 2, 2 '—ビビリジンの量を 5mol%とし、溶 媒として水 ZDMEの体積比を 1Z4とした。又、反応時間を基質に応じて変化させた [化 10]
Figure imgf000014_0001
[0041] 得られた結果を表 6、 7に示す。表中の記号の意味は表 1と同様である
[表 6] 実験例 silicon enolate time (h) yield (%) ee (%)
45 OSiMe3 R = Me 21 93 91
46 R Ph R = Et 70 79 92
Figure imgf000015_0001
[表 7] 実 ΙΪ例 silicon enolate time (h) yie ld (%) ee (%)
Figure imgf000015_0002
表 6、 7より、本不斉反応系が種々の基質に対しても有効であることがわかる。

Claims

請求の範囲 水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で、キラルなビビリジンィ匕合物力 なる配 位子又はその対称体と、 BiYで表されるルイス酸 (式中、 Yはハロゲン原子、 OAc、 3 OCOCF、 CIO、 SbF、 PF又は OSO CFを表す。）とを混合させて得られる触媒 3 4 6 6 2 3 の存在下で、下式 (式 1)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R5〜R7は水素原子、脂肪族、炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水 素基、単環又は多環の芳香族もしくは芳香脂族炭化水素基、あるいは複素環基を表 し、 R5と R7はそれぞれ異なり、 R6は水素原子以外であり、 R8は、それぞれ同じであつ ても異なってもよぐメチル基、ェチル基、又はイソプロピル基を表す)で表されるケィ 素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることを含む、光学活性ヒドロキシメチル 化化合物の製法。
前記キラルなビビリジンィ匕合物力もなる配位子は、下式
(化 2)
Figure imgf000016_0002
(式中、 R1は炭素数 4以下のアルキル基またはフ -ル基を表す)で表される請求項 1に記載の製法。
[3] (前記キラルなビビリジンィ匕合物力もなる配位子又はその対称体 Z前記ルイス酸)で 表されるモル比を 2. 5以上とする請求項 1又は 2に記載の製法。
[4] さらに 2, 2 '—ビビリジンを添加剤としてカ卩える請求項 1ないし 3のいずれかに記載の 製法。 キラルなビビリジンィ匕合物力もなる配位子又はその対称体と、 Bi (OTf) とを混合させ
3 て得られる触媒。
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