JP2007238543A - 光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法 - Google Patents

Abstract

【課題】水溶性アルデヒドを用いたアルドール反応を行い、高収率かつ高立体選択的にβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】水溶液中で、キラルなビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体と、ＳｃＹ_３又はＢｉＹ_３で表されるルイス酸（Ｙはパーフルオロアルカンスルホネート）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式

（Ｒ²とＲ³は水素原子、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族、又は芳香脂族炭化水素基、Ｒ⁴は炭化水素基、複素環基、アルキルチオ基、又はアリールチオ基、Ｒ^５はメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はtert-ブチル基）で表されるケイ素エノラートと、ホルムアルデヒドを除く水溶性アルデヒドとを反応させる。
【選択図】 なし

Description

この発明は、水溶媒中での光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法に関する。

ホルムアルデヒド水溶液を用いるシリルエノールエーテルとのヒドロキシメチル化反応は、スカンジウムトリフラート又はビスマストリフラートとキラルビピリジン錯体とを混合した触媒によって円滑に進行することが報告されている（非特許文献１、２）。また、水系溶媒での不斉アルドール反応として芳香族アルデヒドを用いた例が報告されている（非特許文献３、４）。

Kobayashi, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12236. Kobayashi, S. et al. Org. Lett. 2005, 7, 4729. Kobayashi, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2989. Li, C-J. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1247.

しかしながら、水系溶媒中でホルムアルデヒド以外の水溶性アルデヒドを用いたアルドール反応の成功例は未だにない。また、ケイ素エノラートを用いるアルドール反応に於いてホルムアルデヒド以外のアルデヒドを用いた場合、カルボニル基のβ−位に不斉炭素が生じるため、ケイ素エノラートの構造によりα−位にも不斉炭素が生じる系では、生成物はジアステレオマー混合物となる。このようなことから、本発明は、水系溶媒中でホルムアルデヒドを除く水溶性アルデヒドを用いた不斉アルドール反応を行い、高収率、高ジアステレオ選択的かつ高エナンチオ選択的に光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法の提供を目的とする。

即ち、本発明の光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法は、水溶液中で、キラルなビピリジン化合物からなる配位子と、ＳｃＹ_３又はＢｉＹ_３で表されるルイス酸（式中、Ｙは炭素数が１〜３のパーフルオロアルカンスルホネートを表す）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式１）
（式中、Ｒ²とＲ³は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環若しくは多環の脂環式炭化水素基、単環若しくは多環の芳香族、単環若しくは多環の芳香脂族炭化水素基、又は複素環基のうち互いに異なるものを表し、かつＲ²とＲ³のいずれか一方は水素原子であり、Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても良い複素環基、アルキルチオ基、又はアリールチオ基であり、Ｒ^５はそれぞれ同じであっても異なってもよいメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はtert-ブチル基を表す）で表されるケイ素エノラートと、ホルムアルデヒドを除く水溶性アルデヒドとを反応させることを含む。

前記キラルなビピリジン化合物からなる配位子は、下式(化２)
（式中、Ｒ^１はイソプロピル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表す）またはその対称体で表されることが好ましい。
前記ルイス酸がＳｃ（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）_３又はＢｉ（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）_３で表されることが好ましい。

この発明によれば、水系溶媒中でホルムアルデヒドを除く水溶性アルデヒドを用いた不斉アルドール反応を行い、高収率、高ジアステレオ選択的かつ高エナンチオ選択的に光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物を得ることができる。

本発明で用いる触媒は、キラルなビピリジン化合物からなる配位子と、ＳｃＹ_３又はＢｉＹ_３で表されるルイス酸（式中、Ｙは炭素数が１〜３のパーフルオロアルカンスルホネートを表す）とを混合させて得られる。

ビピリジン化合物からなる配位子又はその対称体は、水酸基の結合した２つの不斉炭素を有し、Ｓｃ塩又はＢｉ塩の水中での触媒活性を調整するキラルな配位子となる。ビピリジン化合物はＳｃ塩又はＢｉ塩への配位能が適切であるため、ルイス酸性を低減させず、又、Ｓｃ又はＢｉと配位子からなる錯体からカチオンを放出させることも少なく、触媒の立体選択性が保たれる。
特に、下式(化２)
（式中、Ｒ^６はイソプロピル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表す）またはその対称体で表されるビピリジン化合物を用いると、ルイス酸性及び立体選択性の点で好ましい。

Ｙとしては、例えばハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ_３、ＣｌＯ_４、ＳｂＦ_６、ＰＦ_６又はＯＳＯ_２ＣＦ_３（適宜「ＯＴｆ」：トリフラートと記す）を用いることができる。Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ_３、ＣｌＯ_４、ＳｂＦ_６、ＰＦ_６又はＯＳＯ_２ＣＦ_３（ＯＴｆ）を表す。中でもＴＯｆが効果的である。

ビピリジン化合物からなる配位子とＳｃＹ_３又はＢｉＹ_３とを水溶媒中で混合すると、Ｓｃ塩又はＢｉ塩が配位子に配位し、触媒を形成する。
上記配位子とＳｃＹ_３又はＢｉＹ_３の各濃度は0.01〜0.1mol/l程度が好ましい。又、ＳｃＹ_３とＢｉＹ_３を混合して使用してもよい。

本発明においては、この触媒を下記の水溶性アルデヒドとケイ素エノラートとの不斉アルドール反応（式ＩＡ、ＩＢ）に用いる。

式ＩＡ、ＩＢ中、Ｒ^２〜Ｒ^５は上記式１で用いたのと同一である。Ｒ^１は、親水性の置換基又はアルデヒド基と結合して水溶性アルデヒドを形成する置換基である。具体的な置換基としては、メチル基、クロロメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ビニル基、２−ヒドロキシエチル基等を挙げることができる。さらにＲ^１としては、水酸基やアミノ基などの親水性基が１つ以上結合したアルキル基を挙げることができる。

ホルムアルデヒドを用いた場合は、生成物であるβ−ヒドロキシカルボニル化合物のβ−炭素は不斉を持たない。一方、式ＩＡ、ＩＢからわかるように、ホルムアルデヒド以外の水溶性アルデヒド（式ＩＡ、ＩＢの最左の化合物）を用いた場合、β−位に不斉炭素が生成されるため、エナンチオ選択性と共に、ジアステレオ選択性が重要になる。つまり、反応に用いるケイ素エノラート（式Ａ）のＲ^２とＲ^３が異なる置換基であることから生じるα−位の不斉炭素と前記β−位の不斉炭素とにより、式ＩＡ、ＩＢから明らかなように、生成物としてジアステレオ異性体が得られる。
なお、本発明に於いて水溶性アルデヒドとは、２５℃における水に対する溶解度が５以上のアルデヒドをいう。
このようなことから、本発明では上記触媒を用いることにより、高いエナンチオ選択性と共に、高いジアステレオ選択性かつ高エナンチオ選択性でβ−ヒドロキシカルボニル化合物を得ることができる。

溶媒の使用量は、適宜に考慮されるものであるが、通常は、原料物質並びに触媒の溶解に必要とされる量として、たとえばこれらの２〜５０重量倍の割合での使用が考慮される。溶媒には水を使用するが、補助溶媒として、水と混和する有機溶媒を添加しても良く、その場合、使用される有機溶媒の量は水に対して０．５〜１０倍（v/v）程度が好ましい。

反応液中の水溶性アルデヒド／ケイ素エノラートのモル比は好ましくは０．１〜２０、より好ましくは０．２〜５程度である。また触媒は、ケイ素エノラートに対するモル％として１〜５０モル％、より好ましくは５〜２０モル％使用する。
反応温度は−３０℃〜常温、より好適には−１５〜０℃の範囲である。
反応時間は、適宜定めてもよく、例えば、０．５〜５０時間である。
本反応系に２，６−ジ−tert-ブチルピリジンなどのピリジン化合物の添加剤が有効な場合がある。その場合のピリジン化合物の量はケイ素エノラートに対するモル比で、０．１〜１０、好ましくは０．５〜３である。（実施例１参照）

この反応により、光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物が生成する。

以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。

<実施例１>
スカンジウムトリフラート（Sc(OTf)₃, 19.7 mg , 0.0400 mmol） のジメトキシエタン（ＤＭＥ、420μL）溶液に配位子１（15.7 mg , 0.0480 mmol） を添加し、室温下、30分撹拌した。反応容器を0 ℃に冷却し、10分間撹拌した後、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン（270μL , 1.20 mmol） を加えた。さらに10分間撹拌した後、クロロアセトアルデヒド水溶液（63.5μL, 0.40 mmol）、および(Z)- (1-フェニルプロプ-1-エニルオキシ)トリメチルシランを加え、0 ℃で40時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した後に、有機相に無水酢酸（113.2 μL、1.20 mmol） 、ピリジン（155μL, 2.00 mmol）,4-ジメチルアミノピリジン（5mg）を加え、0 ℃で1時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、1-クロロ-3-メチル-4-オキソ-4-フェニルブタン-2-イル アセテートを74.4 mg(0.292 mmol, 収率73%)で得た。この生成物のジアスレレオマー比：Syn/anti = 88/12、光学収率：90 % ee (syn)、収率：60 % ee (anti)であった。
反応式は下記II式となった。又、生成物の物性値は以下の通りであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）(syn) δ＝1.21 (d, 2.7 H, J = 7.4 Hz), 1.25 (d, 0.3 H, J = 6.8 Hz), 1.94 (s, 2.7 H), 1.96 (s, 0.3 H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 5.38-5.42 (m, 0.9 H), 5.45-5.50 (m, 0.1H), 7.43-7.71 (m, 3H), 7.91-8.02 (m, 2H).

<実施例２>
ビスマストリフラート（Bi(OTf)₃, 7.9 mg、0.0012 mmol）のDME溶液（420μL）に上記実施例１の配位子1（11.8 mg、0.0360 mmol）を添加し、室温で30分間撹拌した後、0 ℃まで冷却した。10分間撹拌後、水（47μL）、アセトアルデヒド（22.4μL, 0.04 mmol）、(Z)- (1-フェニルプロプ-1-エニルオキシ)トリメチルシラン（142 mg．0.6 mmol）を順次添加した。23時間後、水を加えて反応を終止し、ジクロロメタンで抽出、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、3-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルブタン-1-オンを47.0 mg得た（0.263 mmol, 収率66%, ジアステレオマー比：syn/anti = 98/2、光学収率：90% ee(syn)）。反応式を式IIIに表す。
又、生成物の物性値は以下の通りであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）(syn) δ＝ 1.228 (d, 1.5 H, J = 7.3 Hz), 1.231 (d, 1.5 H, J = 6.4 Hz), (1.5 H, J = 7.3 Hz), 1.27 (1.5 H, J = 7.3 Hz), 1.27 (1.5 H, J = 6.4 Hz), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.11 (apparent quint, 0.5 H, J = 6.4 Hz), 4.25 (qd, 0.5 H, 3.2 Hz, 6.4 Hz), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.58-7.59 (m 1H), 7.94-7.98 (m, 2H).
<実施例３〜９>
表１に示す種々のアルデヒド又はケイ素エノラートに対して、スカンジウムトリフラート又はビスマストリフラートをルイス酸として用い、実施例２と同様にして反応を実施した（式IV）。得られた生成物の収率（％Yield）、エナンチオ選択性（％ee）、ジアステレオ選択性（syn/antiの比）は表１のとおりである。

Claims (3)

1. 水溶液中で、キラルなビピリジン化合物からなる配位子と、ＳｃＹ_３又はＢｉＹ_３で表されるルイス酸（式中、Ｙは炭素数が１〜３のパーフルオロアルカンスルホネートを表す）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式Ａ）
   （式中、Ｒ²とＲ³は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環若しくは多環の脂環式炭化水素基、単環若しくは多環の芳香族、単環若しくは多環の芳香脂族炭化水素基、又は複素環基のうち互いに異なるものを表し、かつＲ²とＲ³のいずれか一方は水素原子であり、Ｒ⁴は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても良い複素環基、アルキルチオ基、又はアリールチオ基であり、Ｒ^５はそれぞれ同じであっても異なってもよいメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はtert-ブチル基を表す）で表されるケイ素エノラートと、ホルムアルデヒドを除く水溶性アルデヒドとを反応させることを含む、光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法。
2. 前記キラルなビピリジン化合物からなる配位子は、下式(化２)
   （式中、Ｒ⁶はイソプロピル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表す）またはその対称体で表される請求項１に記載の製法。
3. 前記ルイス酸がＳｃ（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）_３又はＢｉ（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）_３で表される請求項１に記載の製法。