CN110818544A - 一种惕各醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种惕各醛的制备方法。本发明的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的存在下，将丙烯基硅醚和三聚乙醛发生如下所示的Mukaiyama反应，得到如式I所示的3‑羟基‑2‑甲基丁醛即可。本发明的制备方法具有以下优点：原料廉价易得，中间体的制备操作简单，反应条件温和，易于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种惕各醛的制备方法。
背景技术
惕各醛不仅可用于调配香荚兰、热带水果、杏仁和樱桃等食用香精，还可以用于治疗，例如用于咽下困难的病症(中国专利CN105392477A)。
惕各醛结构看似简单，但是合成并不容易，常规的方法是用惕各酸直接还原一步到惕各醛，但是实际反应效果并不好，不仅惕各酸的价格昂贵而且需要使用危险性很大的四氢铝锂(Journal of Medicinal Chemistry；vol.40；nb.12；(1997)；p.1827–1834)。或者用乙醛和丙醛发生aldol反应再脱水，但是由于会发生交叉aldol反应，惕各醛的得率不高，加上会产生大量的副产物，给分离纯化带来很大困难。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有技术惕各醛的制备存在原料昂贵，所用试剂危险性大，产率低和分离纯化难度高等缺陷，而提供了一种惕各醛的制备方法。该工业化制备方法有以下优点：原料廉价易得，中间体的制备操作简单，反应条件温和，易于放大生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决以上技术问题。
本发明提供一种如式I所示的3-羟基-2-甲基丁醛的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的存在下，将丙烯基硅醚和三聚乙醛进行如下所示的Mukaiyama反应，得到如式I所示的3-羟基-2-甲基丁醛即可；
所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的丙烯基硅醚的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol，例如，0.5～0.7L/mol。
所述的路易斯酸可为本领域进行此类反应的常规路易斯酸，优选为TiCl4和/或BF3.OEt2。所述的路易斯酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为1.0～3.0，例如，1.2。
所述的三聚乙醛的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为0.30～1.0，例如，0.39。
所述的Mukaiyama反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为-78～0℃，例如，-20～-10℃。
优选的所述的Mukaiyama反应的操作步骤为：向所述的丙烯基硅醚、所述的三聚乙醛和所述的溶剂形成的溶液中加入路易斯酸。所述的路易斯酸的加入方式优选为滴加。所述的路易斯酸的加入温度优选为-20℃～-10℃。
在所述的制备方法中，在本发明一优选实施方案中，所述的制备方法的原料为：所述的溶剂、所述的路易斯酸、所述的丙烯基硅醚和三聚乙醛。
在所述的制备方法中，在本发明一更优选实施方案中，所述的制备方法的原料中，所述的溶剂为二氯甲烷、所述的路易斯酸为TiCl4、所述的丙烯基硅醚和三聚乙醛，所述的溶剂与所述的丙烯基硅醚的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol，所述的路易斯酸与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为1.0～3.0，所述的三聚乙醛与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为0.30～1.0。
所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以丙烯基硅醚消失或不再反应作为反应终点。所述的反应时间优选1～5小时，例如，2小时。
所述的反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，浓缩得到如式I所示的3-羟基-2-甲基丁醛。
所述的如式I所示的化合物的制备方法，其还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将丙醛和三甲基氯硅烷进行如下所示的硅醚化反应，得到所述的丙烯基硅醚即可；
所述的硅醚化反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酰胺类溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与丙醛的体积摩尔比为0.1～0.6L/mol，例如，0.3L/mol。
所述的硅醚化反应中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为叔胺类碱，更优选为三乙胺。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与丙醛的摩尔比值为2.0～3.0，例如，2.2～2.5。
所述的硅醚化反应中，所述的三甲基氯硅烷的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与丙醛的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.1～1.2。
所述的硅醚化反应中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选40～120℃，例如，100℃～110℃。
所述的硅醚化反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以丙醛消失时作为反应终点。所述的反应时间优选3～10小时，例如，5小时。
所述的硅醚化反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，降温，采用有机溶剂萃取(例如，正己烷)，浓缩去除有机溶剂得到所述的丙烯基硅醚。
本发明还提供了一种惕各醛的制备方法，其包括如下步骤：(1)按照上述的如式I所述的化合物的制备方法，制得如式I所述的化合物；(2)在溶剂中，在酸的存在下，将所述的如式I所述的化合物进行脱水反应，得到惕各醛即可；
所述的脱水反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为芳烃类溶剂，更优选为甲苯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式I所述的化合物的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol，例如，0.5～0.7L/mol。
所述的脱水反应中，所述的酸可为本领域进行此类反应的常规酸，优选为对甲苯磺酸。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式I所述的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.06。
所述的脱水反应中，所述的脱水反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为25℃～120℃，例如，100℃～110℃。
所述的脱水反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式I所述的化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选2～12小时，例如，8小时。
所述的反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，常压精馏得到惕各醛。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：原料廉价易得，中间体的制备操作简单，反应条件温和，易于放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例一
1000升的反应釜，烘干后抽入二甲基甲酰胺300升，丙醛58kg(1000mol)，三乙胺250kg(2470mol)，三甲基氯硅烷130kg(1197mol)，加热100度至GC检测丙醛反应完全，冷却至20℃左右，加入正己烷萃取，浓缩回收正己烷，得到的丙烯基硅醚(粗品质量116kg，纯度95％)直接用于下一步反应。
将上一步得到的丙烯基硅醚和三聚乙醛44kg(332.9mol)溶于500升二氯甲烷中，开冷冻降温至零下二十度，滴加四氯化钛190kg(1002mol)，控制温度不超过零下十度，滴加完1小时，GC检测反应结束，加水后处理，有机相浓缩干，得到的产物(粗品质量100kg、纯度95％)加入甲苯500升，对甲苯磺酸1kg，加热105℃脱水，反应结束后常压精馏出产品，得惕各醛50kg，收率59.5％，含量97％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝9.5(s,1H),6.55(dq,J＝6.9,0.6Hz,1H),1.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.75(d,J＝0.6Hz,3H)
实施例二
2000升的反应釜，烘干后抽入二甲基甲酰胺600升，丙醛116kg，三乙胺500kg，三甲基氯硅烷260kg，加热100℃至GC检测丙醛反应完全，冷却至20℃左右，加入正己烷萃取，浓缩回收正己烷，得到的丙烯基硅醚(粗品质量230kg、纯度95％)直接用于下一步反应。
将上一步得到的丙烯基硅醚和三聚乙醛88kg溶于1000升二氯甲烷中，开冷冻降温至零下二十度，滴加四氯化钛380kg，控制温度不超过零下十度，滴加完1小时，检测反应结束，加水后处理，有机相浓缩干，得到的产物(粗品质量198kg、纯度95％)加入甲苯500升，对甲苯磺酸1kg，加热110度脱水，反应结束后常压精馏出产品，得惕各醛100kg，收率59.5％，含量97％。
实施例三
2000升的反应釜，烘干后抽入二甲基甲酰胺600升，丙醛116kg，三乙胺500kg，三甲基氯硅烷260kg，加热100℃至GC检测丙醛反应完全，冷却至20℃左右，加入正己烷萃取，浓缩回收正己烷，得到的丙烯基硅醚(粗品质量230kg、纯度95％)直接用于下一步反应。
将上一步得到的丙烯基硅醚和三聚乙醛88kg溶于1000升二氯甲烷中，开冷冻降温至零下二十度，滴加三氟化硼乙醚10kg，控制温度不超过零下十度，滴加完1小时，检测反应结束，加水后处理，有机相浓缩干，得到的产物(粗品质量198kg、纯度95％)加入甲苯500升，对甲苯磺酸1kg，加热105度脱水，反应结束后常压精馏出产品，得惕各醛100kg，收率59.5％，含量97％。
Claims (10)
1.一种如式I所示的3-羟基-2-甲基丁醛的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在路易斯酸的存在下，将丙烯基硅醚和三聚乙醛进行如下所示的Mukaiyama反应，得到如式I所示的3-羟基-2-甲基丁醛即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，所述的溶剂与所述的丙烯基硅醚的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol；
和/或，所述的路易斯酸为TiCl4和/或BF3.OEt2；
和/或，所述的路易斯酸与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为1.0～3.0；
和/或，所述的三聚乙醛与丙烯基硅醚的摩尔比值为0.30～1.0；
和/或，所述的Mukaiyama反应的反应温度为-78～0℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的溶剂与所述的丙烯基硅醚的体积摩尔比为0.5～0.7L/mol；
和/或，所述的路易斯酸为TiCl4；
和/或，所述的Mukaiyama反应的反应温度为-20～-10℃；
和/或，所述的Mukaiyama反应的操作步骤为：向所述的丙烯基硅醚、所述的三聚乙醛和所述的溶剂形成的溶液中加入路易斯酸；
和/或，在所述的制备方法中，所述的制备方法的原料为：所述的溶剂、所述的路易斯酸、所述的丙烯基硅醚和三聚乙醛。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述的路易斯酸的加入方式为滴加；
和/或，所述的路易斯酸的加入温度为-20℃～-10℃；
和/或，在所述的制备方法中，所述的制备方法的原料中，所述的溶剂为二氯甲烷、所述的路易斯酸为TiCl4、所述的丙烯基硅醚和三聚乙醛，所述的溶剂与所述的丙烯基硅醚的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol，所述的路易斯酸与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为1.0～3.0，所述的三聚乙醛与所述的丙烯基硅醚的摩尔比值为0.34～1.0；
和/或，所述的反应的后处理方法包含以下步骤：反应完成后，浓缩得到如式I所示的3-羟基-2-甲基丁醛。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将丙醛和三甲基氯硅烷进行如下所示的硅醚化反应，得到所述的丙烯基硅醚即可；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述的硅醚化反应中，所述的溶剂为酰胺类溶剂；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的溶剂与丙醛的体积摩尔比为0.1～0.6L/mol；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的碱为叔胺类碱；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的碱与丙醛的摩尔比值为2.0～3.0；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的三甲基氯硅烷与丙醛的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的反应的温度为所述的溶剂的40～120℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述的硅醚化反应中，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的碱为三乙胺；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的碱与丙醛的摩尔比值为2.2～2.5；
和/或，所述的硅醚化反应中，所述的三甲基氯硅烷与丙醛的摩尔比值为1.1～1.2；
和/或，所述的硅醚化反应的后处理方法包含以下步骤：反应完成后，降温，采用有机溶剂萃取，浓缩去除有机溶剂得到所述的丙烯基硅醚。
8.一种惕各醛的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)按照如权利要求1～6任一项所述的如式I所述的化合物的制备方法，制得如式I所述的化合物；(2)在溶剂中，在酸的存在下，将所述的如式I所述的化合物进行脱水反应，得到惕各醛即可；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
所述的脱水反应中，所述的溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，所述的脱水反应中，所述的溶剂与如式I所述的化合物的体积摩尔比为0.1～1.0L/mol；
和/或，所述的脱水反应中，所述的酸对甲苯磺酸；
和/或，所述的脱水反应中，所述的酸与如式I所述的化合物的摩尔比值为0.01～0.5；
和/或，所述的脱水反应中，所述的脱水反应的反应温度为25℃～120℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水反应中，所述的溶剂为甲苯；
和/或，所述的脱水反应中，所述的溶剂与如式I所述的化合物的体积摩尔比为0.5～0.7L/mol；
和/或，所述的脱水反应中，所述的脱水反应的反应温度为100℃～110℃。
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| JP2007238543A (ja) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Japan Science & Technology Agency | 光学活性なβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法 |
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