TWI283576B - Process for obtaining a pharmaceutically active compound and synthesis intermediates thereof - Google Patents

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TWI283576B
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Description

1283576 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以用於製造可用於製造治療動脈性 高血壓或心衰竭之醫藥來產製醫藥活性化合物之中間體的 方法，且係關於一種用於製備該醫藥活性化合物的方法。 特別是，本發明係關於一種用於製備纈沙坦 (Valsartan)之方法，其合成中間體，且係關於一種用於 製備該中間體的方法。 【先前技術】 西班牙專利ES 2084801T (即歐洲專利EP 443 9 83 )揭 示了一種醯基化合物，其中式（I)之纈沙坦：
該西班牙專利揭示了它是如何藉由將苯基取代基（Z i) 轉化爲四唑來加以製備，其中Zi爲可轉化爲四唑之基，且 較佳可爲鹵素基。該專利之實施例係描述了其中Zi爲氰基 或一經保護之四唑環的特定例子。之後進行羧酸基之最終 去保護作用，其中R較佳爲甲基或苄基，且若合用，爲四 唑環保護基，其較佳爲三苯甲基。 1283576
該專利留下了數個觀點的改進空間，如在最後合成步 驟中利用疊氮化物，其若使用疊氮化鈉，如此則伴隨有爆 炸的風險；或若使用疊氮化三丁基錫，如此則會有環境方 面的問題。 另一個負面觀點是在四唑環（三苯甲基）和纈胺酸部 分之羧酸（苄基）兩者使用大型保護基，其會使最後合成 中間體的分子量大大地增加，而其最後會在終水解作用中 大大地降低纈沙坦之產率，而變成一個原子效率低的方 法。這會進一步創造出相當多量的殘餘產物，並增加該方 法中的合成步驟數目。. 專利 DE4313747、 DE4407488、 US5596006、 EP594022 和W0 96 0930 1描述了沙坦類（sartans )的合成，其係藉由 使芳基鹵化物與2-(1Η-四唑-5-基）苯基硼酸在鈀催化劑存 在的情況下加以反應而以聯苯基系統形成的方式進行。 因此，仍要有一種安全、符合生態、且有高產率之方 法，以少數合成步驟、並使用簡單且商業上可購得之起始 產物來得出纈沙坦。此外也必須可能將該方法施用於工業 規模，並避免外消旋化作用和其所導致之鏡像異構物分離。 【發明內容】 〈發明槪述〉 1283576 因此本發明之第一觀點係提供一種用於製備纈沙坦之 方法，使之在有高產率的情況下得出。令人驚訝的是，根 據本發明之第一觀點所定義之方法，纈沙坦係在無外消旋 化作用問題的情況下得出。特別是，最後之式（VI)合成中 間體可在鏡像異構物超量（enantiomeric excess，e.e.)爲 100%的情況下得出。 亦有利的是，在申請專利範圍第1項中所定義之用於 製備纈沙坦的方法係使用簡單而可取得之起始產物，而可 避免四D坐的形成，後者係已倂在起始產物中，因此在最後 合成步驟中不需與疊氮化鈉作用，從而避免在製備它的時 候產生安全問題。 再者，從環境觀點觀之，這是個非常乾淨的方法，在 倒數第二個合成步驟中不會用到會產生大量毒性副產物的 疊氮化三丁基錫、也不會用到會伴隨有處理此類殘餘物問 題的六丁基二錫噚烷。 更有利的是，在本發明之第一觀點中所定義之方法不 使用四唑或最後合成中間體VI纈胺酸部分之羧酸基的保 護基。這一點與最後合成步驟爲一催化反應之事實會支持 該方法中所謂的原子效率，亦即倂入理想產物中之各個起 始試劑的原子比例是最適當的，且會使待處理之殘餘物量 大爲減少。 根據本發明方法之第一觀點，可由少數合成步驟來得 出纈沙坦，特別是如果使用了矽烷基化劑，則僅需三個步 驟。 1283576 本發明之第二觀點爲以式（IV)定義之合成中間體。 獅 本發明之第三觀點爲以式（V)定義之合成中間體。 本發明之第四觀點爲以式（VI)定義之合成中間體。 本發明之第五觀點爲提供另一種用於製備式（V)合成 中間體之方法。 本發明之第六觀點爲提供一種用於製備式（VI)合成中 間體之方法。 本發明之第七觀點爲提供一種用於製備纈沙坦之方 ® 法，其係藉由將式VI之高級中間體與式VII化合物偶合。 該方法可以預防外消旋化作用，因此在以大型工業規模製 備纈沙坦時非常有用。 〈定義〉 在本發明中，「羧酸保護基」一詞係用以表示在 “Protecting groups in organic synthesis”，T_W· Greene, P.G.M· Wats 3aEd. (1 999)，page 3 69 中所描述之選擇性經 取代之甲基或乙基酯類型的任一羧酸保護基。甲基或乙基 • 較佳係選自所描述之保護基。 「離去基」一詞係用以表示可被在中間體III和VIII 中之胺基所替代的Y基。在所描述之離去基中，較佳的選 擇爲鹵素，特別是溴或-0SO2R，其中R爲CF3、甲苯基、 甲基、或F。 「有機鹼」一詞係用以表示經取代之胺型化合物。較 佳者，後者係選自三烷基胺，特別是二異丙基乙基胺 (DIPEA )。 1283576 「無質子有機溶劑」一詞係用以表示無法與試劑交換 φ» 質子之溶劑。較佳者，該無質子有機溶劑係根據方法之階 段而選自四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯胺（DMF)。 「鈀催化劑」一詞係用以表示一種鈀化合物，其可均 勻且溶解於反應介質中，如 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、 Pd(AcO)2 ;或可不均勻且不溶於反應介質中，如Pd/C。 「配位體」一詞係用以表示一種膦或碳烯（carbene) 型化合物。該配位體較佳爲三芳基膦型。 ® 「後處理（work-up )」一詞係用以表示在反應之後的 單離及/或純化作業，其中萃取或沉澱可在水性介質中進 行。 「單鍋」一詞係用以表示一系列的連續反應，其係在 未將各個中間體單離出來的情況下進行。 〈發明之詳細敘述〉 本發明的目的是要提供一種用於製備式（I)之纈沙坦 的新穎方法，其可使它在有良好產率的情況下得出，且不 ® 會呈現出有問題的安全或環境觀點。
根據本發明第一觀點之用於製備纈沙坦的方法，其特 徵在於它包括下列階段（流程圖I ): -10- 1283576 a)藉由式（III)之經保護的L-纈胺酸來對式（II)化合物之Υ 基進行替代作用，其係於2 5 °C和1 5 0 °C之間（較佳爲於 40和100 °C之間）的溫度和在無質子有機溶劑（較佳爲 二甲基甲醯胺（DMF))和有機鹼（較佳爲三烷基胺，更 佳爲DIPE A )或無機鹼（較佳爲可捕獲在取代作用中被 釋出之HY酸的無機鹼）存在的情況下進行 ❿
Y X
其中： X意爲鹵素或- OS〇2R基，其中R爲CF3、甲苯基、甲 基、或F ; Y意爲任一可被式（III)化合物之胺所替代的離去基；且 Ri意爲羧酸之保護基； 以得出式（IV)化合物：
其中X和1^具有如上述定義之意義，但在又爲C1時， Ri爲甲基以外的基； b)式（IV)化合物之Ri基的去保護作用，較佳是在酸性或 鹼性介質中以水解作用方式進行，以得出式（V)化合物··
-11- 1283576 C)以戊醯氯對式（V)化合物進行N-醯化作用’其係在無質 0 子有機溶劑介質（較佳爲四氫呋喃（THF))中’且在有 機鹼或無機鹼（較佳爲NaHC〇3)存在的情況下於-20 和4〇°c之間（較佳爲-ίο和10它之間）的溫度進行’以 得出式（VI)化合物：
COOH
X d)使式（VI)化合物與式（VII)之2-(1Η-四唑-5-基）苯基硼酸 (根據專利DE 43 1 3 73 7中所描述之方法而得出）進行 偶合，其係在選自水性或極性有機、或水和可與水混合 之溶劑之混合物的溶劑介質中，且在有機鹼或無機鹼存 在的情況下進行：
其可於25和150°C之間的溫度、在鈀催化劑存在的情況 下（若有需要，亦可有配位體存在）與式（νπ)化合物 之四唑環形成一鹽，以得出式（I)之纈沙坦；且最後，如 有需要，得出其醫藥可接受鹽。 流程圖I顯示各階段之完整順序： -12- III1283576
•13- 1283576 本發明之第二觀點爲式（IV)合成中間體：
其中X意爲鹵素或- 0S02R基，其中R爲CF3、甲苯基、甲 基、或F，且Ri爲羧酸之保護基；但在X爲C1時’ Ri爲 甲基以外的基。 本發明之第三觀點爲式（V)合成中間體。
其中X意爲鹵素或- 0S02R基，其中R爲CF3、甲苯基、甲 基、或F。 本發明之第四觀點爲式（VI)合成中間體：
其中X意爲鹵素或- 0S02R基，其中R爲Cf3、甲苯基、甲 基、F 〇 本發明之第五觀點爲提供另一種用以製備式（V)合成 中間體之方法，其特徵爲其中包括： a)藉由式（VIII)之經三甲基矽烷基（TMS)保護之L-纈胺 酸來對式（II)化合物之Y基進行替代作用，其係於25<t -14- 1283576 和150°C之間的溫度和在無質子有機溶劑和有機鹼或無 機鹼存在的情況下進行，其中無機鹼係選自可捕獲在取 代作用中被釋出之HY酸的無機鹼：
RiHN XOOTMS
VIII 其中：
X意爲鹵素或- 〇S02R基，其中R爲CF3、甲苯基、甲 基、或F ; Y意爲任一可被化合物VIII之胺所替代的離去基；且 Ri意爲氫或三甲基矽烷基（TMS); 以得出式（IX)化合物：
其中X和1^具有如上述定義之意義，接下來： b)使式（IX)化合物之TMS基在水性「後處理」中進行去保 護作用，以得出最終之式（V)化合物：
有利的是，該階段a)和b)係於「單鍋」反應中進行， 此方法係根據所選擇之矽烷基化劑而以不同的方式進行。 -15- 1283576 因此，在該矽烷基化劑爲1，1，1，3，3，3 -六甲基二矽氮烷 (HMDS)時，該「單鍋」反應包括（流程圖π)： a) 在極性溶劑中進行L -纈胺酸之p -甲苯磺酸酯的預先合 成； b) 以一當量的1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（11]\403)在無 質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈胺 酸之P-甲苯磺酸酯的「原位」保護作用（A. Arrieta; Syn. Commun. 1 05 0-52 ( 1 982))； c) 於2 5和1 5 0 °C之間的溫度和在有機鹼存在的情況下進行 式（II)化合物之Y基的替代作用；以及 d) 在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用，以 得出式（V)化合物。 以下流程圖II顯示各階段之完整順序：
-16 - 1283576
流程圖II
L-纈胺酸
+丫 L-纈胺酸之 H3N C00H p-甲苯磺酸酯 S03-
so3h p-甲苯磺酸 HMDS b
該合成中，在步驟a)中，L-纈胺酸之p_甲苯磺酸酯的 ®成係於極性溶劑中進行，該極性溶劑較佳爲醇或水；在 步驟b)中，該反應係以一當量的1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮 烷在無質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行，以 得出少數未單離之安定經矽烷基化之化合物。在步驟c) 中，係使用與步驟b)中相同的無質子有機溶劑，而於25°C 和1 5 0 °C之間（較佳於4 0 °C和1 〇 〇 °C之間）的溫度在三烷基 -17- 1283576 胺類型之有機鹼（較佳爲DIPEA)存在的情況下進行。最 後，在步驟d)中，三甲基矽烷基之水解作用係於水性「後 處理」中進行。 再者，當選擇貳（三甲基矽烷基）乙醯胺（BSA) 做爲矽烷基化劑時，該「單鍋」反應係包括（流程圖III ): a) 以一當量之#，0-貳（三甲基矽烷基）乙醯胺（BSA)在無 質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈胺 酸之羧酸的「原位」保護作用（J.F. Kiebe; J. Am. Chem. , Soc. 8 8, 3 3 90-95 ( 1 966))； b) 於25和150°C之間的溫度和在有機鹼存在的情況下進行 式（II)化合物之Y基的替代作用；以及 Ο在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用，以 得出式（V)化合物。 以下流程圖III顯示各階段之完整順序：
-18- 1283576
L-纈胺酸
BSA Η〆
、COOTMS VIII J 少數安定、 未單離
b
少數安定、 未單離
該合成中，在步驟a)中L-纈胺酸之反應係以一當量的 貳（三甲基-矽烷基）乙醯胺在無質子有機溶劑（較佳爲 DMF)存在的情況下於無水條件來進行。在步驟b)中，係 使用與步驟a)中相同的無質子有機溶劑，而於25 °C和150 °C 之間（較佳於40 °C和100 °C之間）的溫度在三烷基胺類型之 有機鹼（較佳爲DIPEA )存在的情況下進行。最後，在步 驟c)中，三甲基砂院基之水解作用係在中性至酸性水性介 質中進行。 -19- 1283576 本發明之第六觀點爲提供一種用於製備式（VI)合成中 間體之方法，其特徵在於其包含在沒有式（v)化合物之羧酸 的保護之下，以戊醯氯進行N_醯化作用：
其係在無質子有機溶劑、有機鹼或無機鹼存在的情況下， 於-20°C和40°c之間的溫度進行，以得出式（VI)化合物：
有利的是，該無質子有機溶劑爲四氫呋喃（THF )， 且該無機鹼爲NaHC03。 亦有利的是，該醯化作用係於-1 〇和1 〇 °C之間的溫度 進行。 利用根據本發明第六觀點之方法，式（VI)化合物可由 簡單且商業上可購得之原料且藉由少數反應步驟即達到良 好產率（當使用「單鍋」反應來得出式（V)化合物時爲兩個 步驟）。 令人驚訝且無法預期的是，本發明係提供一種用以在 無外消旋化作用的情況下從在N-醯化作用之前不需要羧酸 之保護的式（V)化合物來製備式（VI)化合物之方法，其中以 -20- 1283576 酸或鹼水解作用之方式的最終去保護作 20-3 5%不理想之外消旋化作的式（VI)產物。 有利的是，式（VI)化合物係以光學純度 而得出，其結果會得出數量極優的纈沙坦， 簡化該活性物質的後續純化方法。 本發明之第七觀點爲提供一種用於製備 之方法，其係藉由將式VI中間體與式VII化 用係提供有 爲 9 9.5 - 1 0 0 % 因此會大大地 式I之纈沙坦 合物偶合：
有利的是，此偶合的進行不需要使用用 物之四唑環或用於式VI中間體之羧酸基的债 係在有機鹼或無機鹼存在的情況下在催化量 在的情況下進行，而可形成帶有四唑環之鹽 極性或水性無機溶劑中、或在水和可與水混 合物中於2 5 °C和1 5 0 °C之間的溫度進行，較1 l〇(TC之間進行。若鈀化合物可溶於反 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(AcO)2 )，貝[J 此 相進行；或若該鈀化合物不溶於反應介質（ 於式VII化合 :護基。該反應 之鈀化合物存 。該反應可在 合之溶劑的混 I是於50°C和 應介質（如 偶合可於均勻 IU Pd/C)，則 -21- 1283576 此偶合可於不均勻相中進行。若使用Pd/c，則偶合反應需 要催化量之配位體的存在，該配位體較佳爲膦型，特別爲 三苯基膦或水溶性膦，如 3，3，，3，，-膦參（苯磺酸鹽） (3,3’，3”-phosphinidinatris (benzene sulphonate))之三鈉 鹽。後者具有使反應在用水作爲溶劑的情況下進行的優點。 在本發明中，纈沙坦係有利地在有良好的化學產率和 高光學純度的情況下得出，其係以可應用於工業規模之方 法，從簡單且商業上可購得之產物經由不需要四唑環或L-® 纈胺酸之羧酸來保護、也不需要使用疊氮化鈉或疊氮化三 丁基錫的合成中間體來進行，且該方法在安全性及環境的 重視方面有必然之進步。 以下數個實施例顯示了其各個觀點之非限制性較佳具 體例。 【實施方式】 實施例1 :得出N-(4-溴苄基）-L_纈胺酸之甲基酯 將由5克（20毫莫耳）4 -溴苄基溴化物、4.02克（24 ® 毫莫耳）L -纈胺酸之甲基酯氫氯酸鹽、和7.7毫升（44.2 毫莫耳）二異丙基乙基胺在4.75毫升二甲基甲醯胺內所組 成之混合物加熱至9 0 °C。於9 0 °C 1小時後，將該混合物冷 卻至20-25 °C，加入20毫升甲苯，並以10毫升水清洗兩次。 有機相以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮至乾燥，以得出5.7 克（95%) N-(4-溴苄基）-L-纈胺酸之甲基酯，爲油之形式。 IR (film，cnT 1 ): 3 3 5 0，2980，1 740，1490，1 200，1180，1150, 1010. -22- 1283576 NMR ΧΗ (CDC13) f δ (ppm) : Ο · 93 (d, J = 6 · 8, 3H, -CH (C互3) 2) ; Ο . 94 (d, J = 2.8f 3H, -CH(CH3)2； 1.80^2-00 (m, 1H, ~CH(CH3)2)； 2.97 (d, J = 6·0, CH-COOCHs)； 3.51 (df J = 13.4, 1H, Ar-CH2-) ； 3.73 (s, 3H, -COOCH3); 3·7 9 (d, J = 13·4, 1H, Ar-CH2-); 7.22 (d, J = 8·2, 2H, ArH); 7·43 (d, J = 8·2Γ 2H, ArH)。 實施例2:得出N-(4-碘苄基）-L-纈胺酸之甲基酯 在與實施例1相似的方法中，2.3克（98.3% ) N-(4-碘苄基）-L-纈胺酸之甲基酯係由2克（6.74毫莫耳）4-碘 苄基溴化物來加以製備。 IR (film，cm'1): 3 3 3 0，2980，1 740，1 4 80，1 200，1180，1150, 10 10. NMR λΕ (CDC13), δ (ppm) : 0·93 (d, J = 6·8, 3Η, -CH(C旦3)2) ; 0·94 (d, J = 6·8, 3H, -CH(CH3)2)； 1.80-2*00 (m, 1H, ~CH(CH3)2)； 2.97 (d, J = 6.0, CH-COOCH3)； 3.51 (df J = 13.5, 1H, Ar-CH2-) ； 3.72 (s, 3H, -COOCH3)； 3.79 (d, J = 13.5, 1H, Ar-CH2) ； 7.10 (d, J = 8·2, 2H, ArH); 7.63 (d, J = 8·2, 2H, ArH) 〇 實施例3 :得出N-(4-溴苄基）-L-纈胺酸 (1)將由在實施例1中所得出之1.34克（4.45毫莫耳）N-(4-溴苄基）-L-纈胺酸之甲基酯和0.62克（9.39毫莫耳）
8 5% KOH溶解於15毫升甲醇和1毫升水內所組成之 混合物於回流加熱，該反應於回流維持3小時後，將 之冷卻至20-25 °C，並以1NHC1酸化至pH4-5。將該 懸浮液於20-25 °C攪拌1小時後，將之過濾並以水清 洗，以得出1克（78.3% ) N-(4-溴苄基）-L-纈胺酸。 M.p. = 239-241 °C 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.= 9 8.56% -23- 1283576 IR (KBr，cm·1): 2950，1610，1 490，1 470，1 3 90，1210， 1030， 840. NMR 4 (D20)，N-(4·溴苄基）-L-纈胺酸之鈉鹽，δ (ppm): 0·88 (d, J = 7·4, 3Η, -CH(C 旦 3)2); 0.92 (d, J = 7·4, 3Η, -CH(CH3)2)； 1.75-1.95 (m, 1H, -CH(CH3)2)； 2.84 (d, J= 6.0, CH- COOCH3)； 3.53 (d, J = 13.0, 1H, Ar-CH2) ； 3.75 (d, J = 13.0, 1H,
Ar-CH2); 7·27 (d, J = 8·1, 2H, ArH); 7.56 (d, J = 8·1, 2H, ArH)。 (2) 在10克（34.6毫莫耳）L-纈胺酸之p-甲苯磺酸酯在 100毫升CH2C12內之懸浮液中於20-25 °C和在氮大氣 | 下加入8.0毫升（38毫莫耳）1,1，1，3,3,3 -六甲基二矽 氮烷。混合物於2 0 - 2 5 °C搖盪一小時後，加入1 3 · 2毫 升（76毫莫耳）異丙基乙基胺和8.64克（34.6毫莫耳） 4-溴苄基溴化物，並於回流加熱。當所有的4-溴苄基 溴化物都已消耗掉，將溶劑在低壓蒸發掉，加入1 0 0 毫升水並於〇°C 1小時後，將固體過濾並於40 °C在空 氣烘箱乾燥，以得出 8.8克（89% ) N_(4-溴苄基）-L-纈胺酸。 | 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.= 1 0 0 % 〇 (3) 將52毫升（0.21莫耳）ΛΓ，〇-貳三甲基矽烷基乙醯胺在 氮大氣下加至由23.5克（0.20莫耳）L-纈胺酸和38.5 毫升（0.22莫耳）二異丙基乙基胺在12.5毫升DMF 內所組成之混合物。於8 0 °C 1小時後，懸浮液變成澄 清溶液。之後，分次加入50克（0.20莫耳）4 -溴苄基 溴化物並控制其放熱，使之於8 0 °C反應2小時。將該 混合物冷卻至20-25 °C，加入250毫升甲苯和由250 -24 - 1283576 毫升水和80毫升40% NaOH所組成之溶液。所得水相 以100毫升AcOEt清洗兩次，將溶劑之殘餘物蒸餾掉， 並以3N HC1調整到pH6-7。將所得固體與250毫升IPA 一同過濾，以得出43.9克（76·5% ) N-(4-溴苄基）-L-纈胺酸。 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.= 1 0 0 % 〇 實施例4:得出N-(4-碘苄基）-L·纈胺酸 ® (1)將由2.3克（6·62毫莫耳）在實施例2中所得之N-(4- 碘苄基）-L-纈胺酸之甲基酯和0.92克（13.94毫莫耳）
8 5% KOH溶解於23毫升甲醇和2毫升水內所組成之 混合物於回流加熱。反應於回流維持5小時後，將之 冷卻至20-25 °C，並以IN HC1酸化至pH 7。在將懸浮 液於20-2 5 °C攪拌1小時後，將之與水過濾，以得出 1.8 克（82.2%) N-(4-碘苄基）-L-纈胺酸。M.p.= 2 5 6 - 2 5 8 °C ® 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.= 10 0%° IR (KBr，cm·1)： 2960，1610，1 490，1 460，1410，1210, 1005， 830. NMR 4 (D20)，N-(4-碘苄基）-L-纈胺酸之鈉鹽，δ (ppm): 0·88 (d, J = 7.4, 3Hf -CH(CH3)2)/ 〇-92 (d, J = 7.4, 3h/ -CH(CH3)2)； 1.75-1.95 (m, 1ΗΓ -CH(CH3)2)； 2.84 (d, J = 6*0f CH-C00CH3)； 3,52 (d, J= 13.0, lH,"Ar-CH2); 3.75 (d, J= 13.0, 1H, Ar-CH2); 7·15 (d, J = 8·0, 2Hr ArH); 7.77 (d, J = 8·0, 2H, ArH) 0 -25- 1283576 ^ (2)於12克（41.5毫莫耳）L-纈胺酸之ρ-甲苯磺酸酯在 120毫升CH2C12中之懸浮液內於20-25 °C和在氮大氣 下加入9.6毫升（45.5毫莫耳）1，1，1，3,3,3-六甲基二 矽氮烷。將混合物於20-2 5 °C搖盪2小時後，加入15.9 毫升（91.3毫莫耳）二異丙基乙基胺和12.3克（41.5 毫莫耳）4-碘苄基溴化物，並於回流加熱。當所有4-碘苄基溴化物均已消耗掉，將溶劑於低壓蒸發，加入 120毫升水，且於0°C—小時後，將固體過濾，並在空 ® 氣烘箱於40°C乾燥，以得出1 1 ·6克（84% ) N_(4-碘苄 基）-L-纈胺酸。 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.= 1 0 0 % 〇 (3)將45·8毫升（0.185莫耳）ΛΓ, 貳三甲基矽烷基乙醯 胺在氮大氣下加至由21.7克（0.185莫耳）L-纈胺酸 和32.3毫升（0.185莫耳）二異丙基乙基胺在12.5毫 升DMF中所組成之混合物。於80°C—小時後，懸浮液 # 變成澄清溶液。之後，於5 〇 °C分次加入5 0克（0 . 1 6 8 莫耳）4-碘苄基溴化物並控制其放熱，使之於80 °C反 應2小時。將該混合物冷卻至2 0 - 2 5 °C，並加入2 5 0 毫升之甲苯和由25 0毫升水和80毫升40% NaOH所組 成之溶液。將所得水相以1〇〇毫升Ac OEt清洗兩次， 將溶劑之殘餘物蒸餾掉，並以3N HC1調整至PH 6-7。 將所得固體與250毫升IPA —起過濾，以得出47.9克 (85·3%) Ν·(4·碘苄基）-L-纈胺酸。 -26- 1283576 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得 100% ° 實施例5 :得出N-(4-溴苄基）-N-戊醯基-L-纈胺酸
使由5克（17.47毫莫耳）Ν-(4·溴苄基）-L-纈胺酸和 5.9克（70.24毫莫耳）碳酸氫鈉在50毫升之無水THF中 所組成之混合物在氮大氣下攪拌一小時。將前述懸浮液冷 卻至〇°C，並在15分鐘內加入4.2毫升（35.41毫莫耳）戊 醯氯。之後使混合物於20-25 °C反應3小時，加入50毫升 ® 水，並在低壓將THF蒸餾掉。所得溶液以35% HC1調整到 pH 2，且將殘存的THF完全地蒸餾掉。將所得固體過濾， 以50毫升水清洗，並真空乾燥，以得出5.9克（91.2%) N-(4 -溴苄基）-N -戊醯基-L-纈胺酸。將固體從Et0H/H20爲 2:1之混合物再結晶。Μ.ρ· = 123°C 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.> 98%。 IR (KBr，cm，1): 2960，1 720，1 5 90，1 480，1420，1 250. 鲁 NMR ^ (CDC13), δ (ppm): 0.80-1.15 (m, 9Hf -CH(CH3)2), -CH2-CH3) · 1.20-1.50 (m, 2H, -C^2-CH3>; 1· 50-1· 80 (m, 2HT -CH2-CH2-di3); 2.30-2.50 (m' 2H，-CH2_CO-); 2.55-2.7 5 (m, 1H，-C旦（(5ίί3)，）· 3 76 (d, J = 10.6, lHf -CH-COOH); 4.37 (d, J = 17.〇ΓΐΗ, Ar-CH2); 4·72 (d，J = 17·0, 1H，Ar - CH2); 7·09 (d, J = 8.6, 2Hr ArH)· 7·48 (d, J = 8·6, 2H, ArH) 〇 r ’ 實施例6·得出N-(4 -确节基）-N -戊釀基-L-織胺酸 在與實施例5相似的方法中，1 1 .5克（91 .8% ) N-(4-碘苄基）-N-戊醯基-L-纈胺酸係得自10克（30.01毫莫耳） N-(4-碘苄基）-L-纈胺酸和7·12毫升（60.03毫莫耳）戊醯 -27- 1283576
氯。固體係從Et Ο H/H2 0爲2:1之混合物再結晶。Μ.ρ· = 126-127〇C 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.> 99%。 IR (KBr，cm·1): 2960，1 725，1 5 95，1 480，1 405，1 25 5. NMR ^ (CDC13) f d (ppm) : 0.80-1,05 (mf 9H； -CH(CH3)2)r -CH2~CH3); 1.20 -1.45 (mr 2H, -C 互2 - CH3>; 1·50-1·80 (m, 2H,— -qi2-CH2 - CH]; 2,10-2-40 (mf 2Hf -CH^CO-) ; 2.40-2.70 (mf lHf -CH(CH3)2); 3.70 J = 15·5, 1H, Ar - CH2); {dr j = 8.5, 2H, ArH); (d, J = 10.2, 1H, -CH-COOH); 4.20 (d, 4.81 (d, J = 15.5, 1H, Ar-CH2) ; 6.90
7·7〇 (d, J = 8·5, 2H, ArH)。 實施例7 :得出（S)-N-(l_羧基-2-甲基-丙-1-基）-N-戊醯基 -N-[2’-(1 Η-四唑-5-基）-聯苯基-4-基甲基]胺（纈沙坦） 《勻相催化》 (1)在由1.35毫升乙醇、13.5毫升1.2-二甲氧基乙烷和4 毫升水所組成之混合物中加入0.50克（1.35毫莫耳） N-(4-溴苄基）-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.3 08克（1·62毫 莫耳）2-(1Η-四唑_5-基）苯基硼酸、0.156克（0.135 毫莫耳）肆三苯基膦鈀和0.324克（8.1毫莫耳）NaO Η。 混合物在溫和地通入氮5分鐘沖洗後於回流加熱1 2小 時。將該反應冷卻至20-25 °C，並加入25毫升AcOEt 和25毫升水。倒出的水相以37% HC1調整至pH 1-2， 並以25毫升Ac OEt萃取。將Ac OEt相蒸發至乾燥並 以矽膠層析純化（沖提液AcOEt/庚烷/AcOH爲15 : 5 : 〇·2 )後，得出0·3 5 6克（60.5% )纈沙坦。 -28- 1283576 NMR ΧΗ (CDCI3). δ (ppm): 0.80-1.05 (m, 9Hf -CH(CH3)2), -CH2-CH3); - 1.25-1.50 (ία, 2H, -CH2-CH3) ； 1.55-1.80 (m, 2h7 ~CH2-CH2-CH3); 2.55 (t, J=7.1, 2H, :CH2 - C〇->;2 · 50-2 · 80 (mr lHr 一-C 旦（CH3) 2); 3.50 (d, J=10.1, 1H, -CH-COOH); 4.25 (d, J=16.0, 1ΗΛ ~Ar-CH2); 4.90 (d, J=16.0, lHf Ar-CH2) ； 7.05-7.25 (m, 4Hr ArH); 7.35-7.65 (m, 3Hr ArH) ; 8.05 (d, J=6· 0, 1H, ArH 在對四唑環之 ortho 位置）。 (2) 在由3毫升甲醇、0.9毫升水和〇·〇96克（2.4毫莫耳） NaOH所組成之混合物中加入0.250克（0.60毫莫耳） N_(4-碘苄基）-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.137克（0.72毫 莫耳）2-(1Η-四唑-5-基）苯基硼酸和 0.03 5克（0.030 B 毫莫耳）肆三苯基膦鈀。在溫和地通入氮5分鐘沖洗 後，混合物於回流加熱 2小時。將該反應冷卻至 20-25 °C，將甲醇真空蒸餾，並加入25毫升Ac OEt和 25毫升水。倒出的水相以37% HC1調整至pH 1-2，並 以25毫升AcOEt萃取。將AcOEt相蒸發至乾燥並以 矽膠層析純化（沖提液AcOEt/庚烷/AcOH爲15 : 5 : 〇·2 )後，得出0.23 0克（88% )纈沙坦。 (3) 以氮通氣5分鐘。將之加至由0.50克（1.35毫莫耳） B N-(4-溴苄基）-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.3 0 8克（1.62毫 莫耳）2-(1Η-四唑-5-基）苯基硼酸、0.0028克（〇.016 毫莫耳）氯化鈀和〇·〇〇84克（0.032毫莫耳）三苯基 膦於2.06毫升（13.0毫莫耳）溶在30%甲醇之甲醇鈉 溶液和5毫升甲醇所組成之混合物。其於70 °C在氮大 氣下加熱5小時，加入0 · 05 0克活性碳，並於相同溫 度再攪拌15分鐘。冷卻至20-2 5 °C後將之過濾，將甲 醇蒸發，且以25毫升1NHC1和25毫升AcOEt處理。 -29- 1283576
AcOEt相以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑蒸餾掉後，所得 粗製產物以矽膠層析純化（沖提液AcOEt/庚烷/AcOH 爲1 5 : 5 : 0 · 2 )，以得出〇 . 3 2 7克（5 5 · 6 % )纈沙坦。 (4) 以氮通氣5分鐘。將之加至由〇·20克（0.48毫莫耳） Ν-(4-碘苄基）-Ν-戊醯基-L-纈胺酸、0.115克（0.61毫 莫耳）2-(1Η-四唑-5-基）苯基硼酸、〇·〇17克（0.024 毫莫耳）氯化貳（三苯基膦）鈀和0.1 15克（2.87毫莫耳） NaOH於2.4毫升甲醇和0.7毫升水內所組成之混合 物。將反應在氮大氣下加熱至7 0 °C。在3小時過去後， 便認爲反應已經完成，並將甲醇蒸餾掉。將粗製產物 以25毫升IN HC1和25毫升AcOEt加以處理，AcOEt 相以無水硫酸鈉乾燥，且在將溶劑蒸餾掉之後，將所 得粗製產物藉由矽膠層析純化（沖提液AcOEt/庚烷 /AcOH 爲 1 5 : 5 : 0.2 )，以得出 〇· 178 克（85% )纈沙 坦。 《不勻相催化》 (5) 將由1克（2.70毫莫耳）N-(4-溴苄基）-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.513克（2.70毫莫耳）2-(1Η -四唑-5-基）苯 基硼酸、0.120克在糊中之5 % Pd/C (0.028毫莫耳之 鈀）和0.0084克（0.032毫莫耳）三苯基膦於4·1毫 升（2 1 . 5毫莫耳）溶在3 0%甲醇中之甲醇鈉溶液和1 · 0 毫升甲醇中所組成之混合物於7 0 °C加熱1 0小時。將 該反應冷卻至20-25 °C，將催化劑過濾，並將甲醇真空 蒸餾掉。將所得殘餘物溶解於25毫升水，隨後並以 -30- 1283576 25毫升AcOEt清洗，以3N HC1酸化至pH 3並以20 毫升AcOE萃取兩次。將Ac0Et之合倂相以無水 Na2S04乾燥’接著將溶劑蒸餾掉。所得粗製產物係藉 由矽膠層析純化（沖提液AcOEt/庚烷/ Ac OH爲1 5 : 5 : 0 · 2 )，以得出〇 · 6 8 3克（5 8 % )纈沙坦。 另一種方式，0.745克（71.4%)纈沙坦係從1克（2.4 毫莫耳）N-(4-碘苄基）_N-戊醯基-L-纈胺酸、0.546克 (2.88毫莫耳）2-(1Η-四唑·5-基）苯基硼酸、0.120克 鲁 在糊中之5 % Pd/C(0.028毫莫耳之鈀）和0.0074克 (0.028毫莫耳）三苯基膦於3.7毫升（19.4毫莫耳） 溶在30 %甲醇中的甲醇鈉溶液和1〇毫升甲醇中得出。 (6)將由0.1克（0.24毫莫耳）Ν-(4·碘苄基）-N-戊醯基- L-纈胺酸、0.055克（0.29毫莫耳）2-(1Η-四唑-5-基）苯 基硼酸、0.038克（0.95毫莫耳）NaO Η、0.0102克在 糊中之5 % Pd/C( 0.0024毫莫耳之鈀）、和0.0020克 (0.0035毫莫耳）3，3，，3”-膦叁（苯磺酸鹽）之三鈉鹽在 • 1毫升水中所組成之混合物於7〇°C加熱2小時。將混 合物冷卻至20-2 5 °C後，將催化劑過濾並加入0.1毫升 冰醋酸，而於過濾且於45 °C在空氣烘箱中乾燥後得出 0 · 0 8 6克粗製纈沙坦。接著藉由矽膠層析（沖提液 AcOEt/庚烷/ Ac OH爲15 : 5 ·· 0.2 )純化此粗製產物， 得出0.072克（68% )纈沙坦。 《粗製纈沙坦之純化》 -31- 1283576 將由根據實施例7 ( 2 )所得之20克粗製纈沙坦溶解 於160毫升AcOEt所組成之溶液以1克中性活性碳於 45 -5 0°C處理1小時。將該混合物過濾，並於20-25 t慢慢 加入所得甲基環己烷之澄清溶液，直到觀察到沉澱爲止（大 約1 20毫升）。該混合物一開始會變稠，之後再慢慢持續 加入另外1 20毫升甲基環己烷的時候得出一流體懸浮液。 使該混合物於20-25 t持續攪拌3小時，將之過濾並於45 t 在真空烘箱中乾燥，以得出1 4克纈沙坦，爲白色固體。 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定，所得e.e.> 99.5% 〇 【圖式簡單說明】 無
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Claims (1)

1283576 公告本 第9 4 1 1 2 1 7 9號「醫藥上活性化合物纈沙I坦之製備力__"法^及其 中間物之合成法」專利案 (2006年12月修正） 十、申請專利範圍： 1·一種用以製備醫藥活性化合物纈沙坦（Valsartan)或其 醫藥可接受鹽之方法，其特徵在於該方法包括下列階 段： a)藉由式（III)之經保護的纈胺酸來對式（11)化合物之 Y基進行替代作用，其係於^^和l5(rc之間的溫度 和在無質子有機溶劑和有機鹼或無機鹼存在的情況 下進行：
其中： X之意爲鹵素 γ之意爲任一可被式（III)化合物之胺所替代的離去 基；且 1^之意爲羧酸之保護基； 以得出式（iv)化合物：
其中X和1^具有如上述定義之意義，但在X爲C1 或Br時，Ri爲甲基以外的基； 1283576 b)使式（IV)化合物之Ri基進行去保護作用’以得出式（v) 化合物：
COOH X C)以戊醯氯對式（V)化合物進行N-醯化作用’其係在無 質子有機溶劑介質中，且在有機鹼或無機鹼存在的情 況下於-20和40°c之間的溫度進行’以得出式（VI)化 合物： ^^v Ο \
COOH X d)使式（VI)化合物與式（VII)之2-(1Η-四唑-5-基）苯基硼 酸進行偶合，其係在選自水性或極性有機、或水和可 與水混合之溶劑之混合物的溶劑介質中’且在有機鹼 情 的 在 存 鹼 機 無 或
其可於2 5和1 5 0 °C之間的溫度、在鈀催化劑存在的情 況下（若有需要，亦可有配位體存在）與式（VII)化合 物之四唑環形成一鹽，以得出式（I)之纈沙坦： 1283576
且最後，如有需要，得出其醫藥可接受鹽。 該替 醯胺 中有 選自 該去 中進 ，該 1 o°c 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在階段a)中， 代作用係於40和100°C之間的溫度下在二甲基甲 (DMF )和有機鹼或無機鹼存在的情況下進行，其 機鹼係選自三烷基胺，且較佳爲DIPEA，無機鹼則 可捕獲在取代作用中被釋出之HY的無機鹼。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中在階段b)中， 保護作用係以水解作用的方式在酸性或鹼性介質 行。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中在階段c)中 N-醯化作用係在NaHC03存在的情況下於- l〇°C和 之間的溫度在四氫呋喃中進行。 5.—種式（IV)之合成中間體，
其中X意爲鹵素，且11!爲羧酸之保護基，但在X爲Cl 或Br時，R!爲甲基以外的基。 1283576 6 ·—種式（V)合成中間體之化合物’其係藉由使用如申請專 利範圍第1項中之步驟（a)至（b)而合成’
其中X之意爲鹵素。
7·—種式（VI)合成中間體之化合物，其係藉由使用如申請 專利範圍第1項中之步驟（a)至（〇)而合成’ ^^ v ·0 \
COOH X 其中X之意爲鹵素。 8.—種用於製備式（V)之合成中間體之方法，其特徵在於它 包括： a)藉由式（VIII)之經三甲基矽烷基（TMS )保護之L-纈 胺酸來對式（II)化合物之Y基進行替代作用，其係於 25°C和150°C之間的溫度和在無質子有機溶劑和有機 鹼或無機鹼存在的情況下進行，其中無機鹼係選自可 捕獲在取代作用中被釋出之HY酸的無機鹼：
+ RiHN COOTMS 其中： X之意爲鹵素； VIII 1283576* Y之意爲任一可被化合物 VIII之胺所替代的離去 基；且 Ri之意爲氫或三甲基矽烷基（TMS ); 以得出式（IX)化合物：
其中X和1具有如上述定義之意義，接下來： b)使式（IX)化合物之TMS基在水性「後處理」中進行去 保護作用，以得出最終之式（V)化合物：
9.如申請專利範圍第8項之方法，其中階段a)和b)係於「單 鍋」反應中進行。 φ 1 0.如申請專利範圍第8或9項之方法，其中該矽烷基化劑 爲1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（11]^08)，該「單鍋」 反應包括= a)在極性溶劑中進行L-纈胺酸之p-甲苯磺酸酯的預先 合成；b)以一當量的 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷 (HMDS )在無質子有機溶劑存在的情況下於無水條 件來進行L-纈胺酸之P-甲苯磺酸酯的「原位」保護作 用； 1283576 c)在該無質子有機溶劑中、於25和150 °C之間的溫度和 在有機鹼存在的情況下進行式（11)化合物之γ基的替代 作用；d)在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解 作用。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中在階段a)中，該 極性溶劑爲醇或水。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之方法，其中在階段c)中，該 替代作用係於4 0和1 〇 〇 °C之間的溫度和在三烷基胺類型 之有機鹼存在的情況下進行，其中三烷基胺類型之有機 鹼係選自DIPEA。 1 3 ·如申請專利範圍第8或9項之方法，其中當該矽烷基化 劑爲兄〇貳（三甲基矽烷基）乙醯胺（BSA )時，該「單 鍋」反應係包括： a) 以一當量之貳（三甲基矽烷基）乙醯胺（BSA)在 無質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈 胺酸之羧酸的「原位」保護作用； b) 於2 5和1 5 0 °C之間的溫度和在有機鹼存在的情況下進 行該基與式（Π)化合物之替代作用；以及 c) 在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用， 以得出式（V)化合物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之方法’其中在該階段a)中， 該有機溶劑爲DMF。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之方法’其中在該階段b)中， 該替代作用係於40和1〇〇 °C之間的溫度和在三烷基胺類 1283576 型之有機鹼存在的情況下發生，其中三烷基胺類型之有 機鹼係選自DIPEA。 16.—種製備式（VI)合成中間體的方法，其特徵爲其包含在 沒有式（V)化合物之羧酸的保護之下以戊醯氯進行N-醯 化作用：
其係在無質子有機溶劑和有機鹼或無機鹼存在的情況 下，於-2 0 °C和40 °C之間的溫度進行，以得出式（VI)化合 物：
φ 17·如申請專利範圍第16項之方法，其中該無質子有機溶 劑爲四氫呋喃（THF )，且該無機鹼爲NaHC〇3。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中該醯化作用係於 -1 0 °C和1 0 °C之間的溫度完成。 19· 一種製備式I之纈沙坦的方法’其特徵爲其包含將式VI 中間體與式VII化合物偶合： 1283576
其係在選自水性或極性有機溶劑之溶劑、或在水和可與 水混合之溶劑之混合物中、在可與四唑環形成鹽之有機 鹼或無機鹼存在的情況下、且在催化量之鈀化合物存在 的情況下，於25°C和150t之間的溫度進行。 20.如申請專利範圍第19項之方法，其中該反應於5(TC和 l〇〇°C之間的溫度進行。
2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中若該鈀化合物可 溶於反應介質，則該偶合在均勻相中進行；或若該鈀化 合物不溶於反應介質，則在不均勻相中進行。 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中若該鈀化合物可 溶於反應介質，則其係選自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、 Pd(AcO)2 0 23 ·如申請專利範圍_ 21項之方法，其中若該鈀化合物不 溶於反應介質’則係使用Pd/C，且偶合反應係於在催化 量之配位體存在的情況下進行偶合。 1283576 2 4.如申請專利範圍第23項之方法，其中該配位體爲膦類 型，較佳爲三苯基膦、或可溶於水之膦。 2 5 .如申請專利範圍第24項之方法，其中該可溶於水之膦 爲 3,3’，3” -膦參（苯擴酸鹽）（3,3’，3” -phosphinidinatris (benzenesulphonate))之三鈉鹽。
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