NO342106B1

NO342106B1 - Aminopiperidinderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og anvendelse som CETP-inhibitorer

Info

Publication number: NO342106B1
Application number: NO20090756A
Authority: NO
Inventors: Takahiro Miyake; Osamu Ohmori; Ichiro Umemura; Yuki Iwaki; Muneto Mogi; Hidetomo Imase; Toshio Kawanami; Hongbo Qin; Ken Yamada; Kayo Yasoshima
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2018-03-26
Also published as: IL195792A; US20090286790A1; MA30638B1; WO2008009435A1; IL195792A0; NO20090756L; MX2009000646A; ECSP099078A; PL2049517T3; CR10478A; TW200813022A; AU2007276433B2; AR061926A1; EP2049517B1; KR20090031579A; CO6150155A2; HK1132262A1; JP2009543827A; CL2007002107A1; KR101149274B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (I), hvori variablene R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 er som definert heri, og hvori nevnte forbindelse er en inhibitor av CETP, og kan således anvendes for behandling av en forstyrrelse eller sykdom mediert av CETP eller som responderer på inhibering av CETP.

Description

Aminopiperidinderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og anvendelse som CETP-inhibitorer

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med formel (I):

R7

R6

R2

R5

R4

R3

(I)

hvori RI er sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, alkyl-O-C(O)-, alkanoyl eller alkyl, hvorihver sykloalkyl, heterosyklyl eller aryl eventuelt er substituert med 1-3 substituentervalgt fra alkyl, aryl, haloalkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-,sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy, alkyl-O-C(O)-, alkanoyl,karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, mono- eller disubstituert (alkyl,sykloalkyl, aryl og/eller aryl-alkyl-) amino, H2N-SO2- eller heterosyklyl, og hvori hveralkanoyl, alkyl-O-C(O)-, alkyl, alkoksy eller heterosyklyl eventuelt er ytterligeresusbtituert med 1-3 substituenter valgt fra hydroksy, alkyl, halogen, nitro, karboksy,tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy, alkyl-OC(O)-, alkanoyl, karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, mono- ellerdisubstituert (alkyl, sykloalkyl, aryl og/eller aryl-alkyl-) amino, H2N-SO2- ellerheterosyklyl;

R2 er alkyl, sykloalkyl, sykloalkyl-alkyl- eller alkoksy, hvori hver alkyl, sykloalkyl elleralkoksy eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra alkyl, alkoksy ellerhalogen;

R3 er R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, R8-S(O)2-, alkyl, sykloalkyl eller arylalkyl-, hvori hver alkyl, sykloalkyl eller aryl-alkyl- eventuelt er substituert med 1-3substituenter valgt fra alkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-,sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy, alkyl-O-C(O)-, alkanoyl,karbamimidoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, H2N-SO2-, heterosyklyl,

hvori R8 og R9 er uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, aryl-alkyl- ellersykloalkyl-alkyl-, hvori hver alkyl, sykloalkyl, aryl, aryl-alkyl- eller sykloalkyl-alkyleventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra alkyl, hydroksy, halogen, nitro,karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy,alkyl-O-C(O)-, alkanoyl, karbamimidoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, H2NSO2-, heterosyklyl;

R4 og R5 er uavhengig hydrogen, alkyl, alkoksy, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl-, sykloalkyl-alkyl- eller heteroaryl-alkyl-, hvori hver alkyl, sykloalkyl, aryl,heteroaryl, aryl-alkyl-, sykloalkyl-alkyl- eller heteroaryl-alkyl- eventuelt er substituertmed 1-3 substituenter valgt fra alkyl, hydroksy, halogen, haloalkyl, nitro, karboksy, tiol,cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, haloalkoksy, alkenyloksy,alkyl-O-C(O)-, alkanoyl, karbamimidoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SCh-, amino, monoeller disubstituert (alkyl, sykloalkyl, aryl og/eller aryl-alkyl-) amino, H2N-SO2-,heterosyklyl, med den betingelsen at R4 og R5 ikke kan være hydrogen samtidig;

R6 og R7 er uavhengig hydrogen, alkyl, haloalkyl, halogen, cyano, nitro, hydroksy, amino, dialkylamino eller alkoksy, haloalkoksy; eller

R6 er aryl, heteroaryl eller alkyl-S(O)2-, hvori hver aryl eller heteroaryl er eventueltsubstituert med 1-3 substituenter valgt fra alkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy,tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy, alkyl-OC(O)-, alkanoyl, karbamimidoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, H2N-SO2heterosyklyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller en optisk isomer derav; eller en blanding av optiske isomerer, med den betingelsen at når R2 og R5 er uavhengig alkyl og R4 er hydrogen, kan R6 og R7 ikke være hydrogen eller alkoksy.

I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen med formel (I), hvori RI er alkyl-O-C(O)- eller heteroaryl, som eventuelt er substituert med 1-3substituenter valgt fra halogen, heteroaryl, hydroksyl, alkoksy, ikke-aromatisk heterosyklyl, alkyl eller dialkylamino, hvori hver av heteroaryl, alkoksy, alkyl og ikkearomatisk heterosyklyl eventuelt er ytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt fraalkyl, hydroksyl, alkyl-O-C(O)-, karboksy, alkyl-SO2-, alkoksy, dialkylamino ellerikke-aromatisk heterosyklyl eller alkanoyl;

R2 er alkyl;

R3 er R8-C(O)- eller R8-O-C(O)-, hvori R8 er alkyl, ikke-aromatisk heterosyklyl ellersykloalkyl, hver av alkyl, ikke-aromatisk heterosyklyl eller sykloalkyl eventuelt ersubstituert med 1-3 substituenter valgt fra alkanoyl, alkyl-C(O)-O- eller hydroksyl;

R4 er aryl-alkyl-, alkyl eller heteroaryl, hvor hver av disse eventuelt er substituert med1-3 substituenter valgt fra alkyl, halogen eller hydroksyl;

R5 er hydrogen eller alkyl;

R6 og R7 er uavhengig haloalkyl, halogen eller alkoksy ; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller en optisk isomer derav; eller en blanding av optiske isomerer.

I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen med formel (I), hvori RI er (C1-C4) alkyl-O-C(O)- eller 5- til 7-leddet heteroaryl som eventuelt ersubstituert med 1-3 substituenter valgt fra halogen, 5- til 7-leddet heteroaryl, (C1-C4)alkoksy, 5- til 7-leddet ikke-aromatisk heterosyklyl, (C1-C4) alkyl eller (C1-C4)dialkylamino, hvori (C1-C4) alkyl eventuelt er substituert med 1-3 hydroksylgrupper, 5til 7-leddet ikke-aromatisk heterosyklyl er eventuelt substituert med 1-3alkanoylgrupper, og hvori hver av 5- til 7-leddet heteroaryl og (C1-C4) alkoksy erytterligere substituert med 1-3 substituenter valgt fra (C1-C4) alkyl, hydroksy, (C1-C4)alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) alkyl-SO2-, (C1-C4) alkoksy, (C1-C4) dialkylamino eller 5- til7-leddet ikke-aromatisk heterosyklyl;

R2 er (C1-C4) alkyl;

R3 er R8-C(O)- eller R8-O-C(O)-, hvori R8 er (C1-C4) alkyl, 5- til 7-leddet ikkearomatisk heterosyklyl eller (C5-C7) sykloalkyl, hver av (C1-C4) alkyl, 5- til 7-leddetikke-aromatisk heterosyklyl og (C5-C7) sykloalkyl er eventuelt substituert med 1-3substituenter valgt fra (C1-C4) alkanoyl, (C1-C4) alkyl-C(O)-O- eller hydroksy;

R4 er (C5-C9)aryl-(C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkyl eller 5- til 7-leddet heteroaryl, hvorhver av disse eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra (C1-C4) alkyl,halogen eller hydroksy;

R5 er hydrogen eller (C1-C4) alkyl;

R6 og R7 er uavhengig (C1-C4) haloalkyl, halogen, (C1-C4) alkoksy ; eller

EP0987251 beskriver 4-karboksyamino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoliner som CETPinhitorer.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelsene, anvendelsene av disse forbindelsene og farmasøytiske preparater som inneholder en slik forbindelse (I) i fri form, eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.

Omfattende farmakologiske undersøkelser har vist at forbindelsene I, og deres farmasøytisk akseptable salter har for eksempel uttalt selektivitet når det gjelder inhibering av CETP (kolesterylester overføringsprotein). CETP er involvert i metabolismen av et hvilket som helst lipoprotein i levende organismer, og har en viktig rolle i det reverse kolesteroloverføringssystemet. Såldes har CETP oppnådd oppmerksomhet som en mekanisme for å hindre akkumulering av kolesterol i perifere celler og å hindre ateriosklerose. I virkeligheten, med hensyn til hoveddelen som har en viktig rolle i dette reverse kolesteroloverføringssystemet, har et antall epidemiologiske forskere vist at en reduksjon i CE (kolesterylester) til HDL i blod er en av risikofaktorene ved koronare arteriesykdommer. Det har også blitt klargjort at CETPaktivitet varierer avhengig av dyreart, hvori arteriosklerose på grunn av kolesterolbelastning nesten ikke blir indusert hos dyr med lavere aktivitet, og i motsetning til dette, enkeltindusert hos dyr med høyere aktivitet, og at hyper-HDL-emiog hypo-LDL (lavtetthets lipoprotein)-emi induseres i tilfellet CETP-underskudd, somsåledes gjør utvikling av ateriosklerose vanskelig, som i sin tur fører til erkjennelsen av signifikansen av blod-HDL, så vel som signifikansen av CETP som medierer overføringav CE i HDL til blod-LDE. Mens mange forsøk har blitt gjort i senere år for å utvikle etlegemiddel som inhiberer slik CETP-aktivitet, har en forbindelse som har entilfredsstillende aktivitet ennå ikke blitt utviklet.

For formålene med å tolke foreliggende beskrivelse vil følgende definisjoner gjeld,e. og der det er passende, inkluderer begrepene som anvendes i entall også flertallsform og vice versa.

Slik det anvendes heri refererer begrepet "alkyl" til en fullt mettet, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonbestanddel. Foretrukket innbefatter alkylet 1-20 karbonatomer,mer foretrukket 1-16 karbonatomer, 1-10 karbonatomer, 1-7 karbonatomer eller 1-4karbonatomer. Representative eksempler på alkyl inkluderer, men er ikke begrenset til,

metyl, etyl, n-propyl, /w-propyl, n-butyl, .sec-biityl, zso-butyl, tert-butyl, n-pentyl,isopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3-metylheksyl, 2,2- dimetylpentyl, 2,3-dimetylpentyl, nheptyl, rt-oktyl, n-nonyl, n- decyl og lignende. Når en alkylgruppe inkluderer en ellerflere umettede bindinger, kan den refereres til som en alkenyl (dobbeltbinding) eller en alkynyl (trippelbinding) gruppe. Hvis alkylgruppen kan være substituert, er den foretrukket substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy,alkoksykarbonyl, karbamimidoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, H2N-SO2-,alkanoyl eller heterosyklyl, mer foretrukket valgt fra hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, alkoksy eller amino.

Begrepet "aryl" refererer til monosykliske eller bisykliske, aromatiske hydrokarbongrupper som har 6-20 karbonatomer i ringdelen. Foretrukket er arylet et(Ce-Cio) aryl. Ikke-begrensende eksempler inkluderer fenyl, bifenyl, naftyl eller tetrahydronaftyl, mest foretrukket fenyl, hvor hver av disse evntuelt kan være substituert med 1-4 substituenter, slik som alkyl, haloalkyl slik som trifluormetyl, sykloalkyl,halogen, hydroksy, alkoksy, alkyl-C(O)-O-, aryl-O-, heteroaryl-O-, amino, acyl, tiol,alkyl-S-, aryl-S-, nitro, cyano, karboksy, alkyl-O-C(O)-, karbamoyl, alkyl-S(O)-,sulfonyl, sulfonamido, heterosyklyl, alkenyl, haloalkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy, alkoksykarbonyl, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, mono- eller disubstituert (alkyl,sykloalkyl, aryl og/eller aryl alkyl) amino eller H2N-SO2.

Mest foretrukket refererer begrepet "aryl", slik det anvendes heri, til en aromatisk substituent som kan være en enkelt aromatisk ring, eller flere aromatiske ringer some r sammensmeltet sammen, bundet kovalent eller bundet til en felles gruppe slik som en metylen eller etylenbestanddel. Fellesbindingsgruppen kan også være et karbonyl som i benzofenon eller oksygen, som i difenyleter eller nitrogen som i difenylamin.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkoksy" til alkyl-O-, hvori alkyl er definertheri ovenfor. Representative eksempler på alkoksy inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy,heksyloksy, syklopropyloksy-, sykloheksyloksy- og lignende. Foretruknealkoksygrupper har ca. 1-7, mer foretrukket ca. 1-4 karboner.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "acyl" til en gruppe R-C(O)- med fra 1-10karbonatomer av en rett, forgrenet eller syklisk konfigurasjon eller en kombinasjon derav, bundet til morstrukturen gjennom karbonylfunksjonalitet. Slik gruppe kan være mettet eller umettet, og alifatisk eller aromatisk. Foretrukket er R i acylresiduet alkyl

eller alkoksy, eller aryl eller heteroaryl. Når R er alkyl, da blir bestanddelen referert til som et alkanoyl. Også foretrukket kan et eller flere karboner i acylresiduet erstattes med nitrogen, oksygen eller svovel så lenge bindingspunktet til morforbindelsen holder seg ved karbonylet. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetyl, benzoyl, propionyl, isobutyryl, t- butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende. Lavereacyl refererer til acyl som inneholder 1-4 karboner.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "acylamino" til acyl-NH-, hvori "acyl" erdefinert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "karbamoyl" til H2NC(O)-, alkyl-NHC(O)-,(alkyl)2NC(O)-, aryl-NHC(O)-, alkyl(aryl)-NC(O)-, heteroaryl-NHC(O)-,alkyl(heteroaryl)-NC(O)-, aryl-alkyl-NHC(O)-, alkyl(aryl-alkyl)-NC(O)- og lignende.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "sulfonyl" til R-SO2-, hvori R er hydrogen,alkyl, aryl, hereoaryl, aryl-alkyl, heteroaryl-alkyl, aryl-O-, heteroaryl-O-, alkoksy,aryloksy, sykloalkyl eller heterosyklyl.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "sulfonamide" til alkyl-S(O)2-NH-, arylS(O)2-NH-, aryl-alkyl-S(O)2-NH-, heteroaryl-S(O)2-NH-, heteroaryl-alkyl-S(O)2-NH-,alkyl-S(O)2-N(alkyl)-, aryl-S(O)2-N(alkyl)-, aryl-alkyl-S(O)2-N(alkyl)-, heteroarylS(O)2-N(alkyl)-, heteroarrl-alkyl-S(O)2-N(alkyl)- og lignende.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkoksykarbonyl" eller "alkyl-O-C(O)-" tilalkoksy-C(O)-, hvori alkoksy er definert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkanoyl" til alkyl-C(O)-, hvori alkyl erdefinert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkenyl" til en rett eller forgrenet hydrokarbongruppe som har 2-20 karbonatomer og som inneholder minst endobbeltbinding. Alkenylgruppene har foretrukket ca. 2-8 karbonatomer.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkynyl" til bade rettkjedede og forgrenede alkylgrupper som har en eller flere karbon-karbon trippelbindinger og som har 2 til ca. 8karbonatomer. Foretrukket refererer begrepet alkynyl til en alkylgruppe som har 1 eller 2 karbon-karbon trippelbindinger og som har 2 til 6 karbonatomer.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "alkenyloksy" til alkenyl-O-, hvori alkenyl erdefinert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "sykloalkoksy" til sykloalkyl-O-, hvorisykloalkyl er definert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "heterosyklyl" eller "heterosyklo" til en eventuelt substituert, fullt mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk sykliskgruppe, for eksempel som er et 4- til 7-leddet monosyklis, 7-12-leddet bisyklisk eller10-5-leddet trisyklisk ringsystem, som har minst et heteroatom og minst en karbonatominneholdende ring. Hver ring til den heterosykliske gruppen som inneholder et heteroatom kan ha 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer, hvor nitrogen og svovelheteroatomene eventuelt også kan være oksiderte. Den heterosykliske gruppen kan være bundet til et heteroatom eller et karbonatom.

Eksempler på monosykliske, heterosykliske grupper inkluderer pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, triazolyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolodinyl, 2-oksoazepinyl,azepinyl, piperazinyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl,pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-l,l-dioksotienyl, 1,1,4-triokso-1,2,5tiadiazolidin-2-yl og lignende.

Eksempler på bisykliske, heterosykliske grupper inkluderer indolyl, dihydroidolyl, benzotiazolyl, benzoksazinyl, benzoksazolyl, benzotienyl, benzotiazinyl, kinuklidinyl, kinolinyl, tetrahydrokinolinyl, dekahydrokinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroiso-kinolinyl,dekahydroisokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (slik som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]-pyridinyl] eller furo[2,3b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl, dihydrokinazolinyl (slik som 3,4-dihydro-4-oksokinazolinyl), ftalazinyl og lignende.

Eksempler på trisykliske, heterosykliske grupper inkluderer karbazolyl, dibenzoazepinyl, ditienoazepinyl, benzindolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, xantenyl, karbolinyl og lignende.

Når heterosyklyl er aromatisk, blir denne bestanddelen referert til som "heteroaryl".

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "heteroaryl" til et 5-14-leddet monosykliskeller bisyklisk eller sammensmeltet polysyklisk ringsystem som har 1-8 heteroatomervalgt fra N, O eller S. Foretrukket er heteroarylet et 5-10-leddet ringsystem. Typiskeheteroarylgrupper inkludlerer 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-pyrrolyl, 2-, 4eller 5-imidazolyl, 3-, 4- eller 5- pyrazolyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5isotiazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4- eller 5-isoksazolyl, 3- eller 5-1,2,4-triazolyl,

4- eller 5-1,2, 3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 3- eller 4-pyridazinyl, 3-, 4eller 5-pyrazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl.

Begrepet "heteroaryl" referer også til en gruppe hvori en heteroaromatisk ring er sammensmeltet til en eller flere aryl, sykloalifatiske eller heterosyklylringer, hvor radikalet eller bindingspunktet er på den heteroaromatiske ringen. Ikke-begrensendeeksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8- indolizinyl,

1- , 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-isoindolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller7-indazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8- purinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- eller 9-kinolizinyl,

2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinoliyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinoliyl, 1-, 4-, 5-, 6-,7- eller 8-ftalazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-naftyridinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8kinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 6- eller 7-pteridinyl, 1-, 2-, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- eller 8-4aH karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-karbazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-,

6- , 7-, 8- eller 9-karbolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- eller 10-fenantridinyl, 1-, 2-, 3-,4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9-akridinyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9-perimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 8-, 9- eller 10-fenatrolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- eller 9-fenazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6, 7-, 8-, 9- eller 10-fenotiazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- eller 10-fenoksazinyl, 2-, 3-,4-, 5-, 6- eller 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- eller 10-benzisoknolinyl, 2-, 3-, 4- ellertieno[2,3-b]furanyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- eller ll-7H-pyrazino[2,3-c]karbazolyl,2-, 3-, 5-, 6- eller 7-2H-furo[3,2-b]-pyranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- eller 8-5H-pyrido[2,3-d]-ooksazinyl, 1-, 3- eller 5-lH-pyrazolo[4,3-d]-oksazolyl, 2-, 4- eller 54H-imidazo[4,5-d]tiazolyl, 3-, 5- eller 8-pyrazino[2,3-d]pyridazinyl, 2-, 3-, 5- eller 6- imidazo[2,l-b]tiazolyl, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- eller 9-furo[3,4-c]cinnolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 ellerll-4H-pyrido[2,3-c]karbazolyl, 2-, 3-, 6- eller 7-imidazo[l,2-b][ 1,2,4]triazinyl, 7benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzoksazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzimidazolyl,

2-, 4-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotiazolyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- eller 9- benzoksapinyl, 2-,

4- , 5-, 6-, 7- eller 8-benzoksazinyl, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- eller 11-1Hpyrrolo[l,2-b][2]benzazapinyl. Typiske sammen smeltede heteroarylgrupperinkluderer, men er ikke begrenset til 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-,6-, 7- eller 8-isokinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzoksazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzimidazolyl, 2-, 4-,

5- , 6- eller 7-benzotiazolyl.

En heteroarylgruppe kan være mono-, bi-, tri- eller polysyklisk, foretrukket mono-, bieller trisyklisk, mer foretrukket mono- eller bisyklisk.

Begrepet "heterosyklyl" refererer videre til heterosykliske grupper som definert heri, substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppene som består av følgende: alkyl; haloalkyl, hydroksy (eller beskyttet hydroksy); halo; okso, dvs. =0; amino, mono- eller disubstituert (alkyl, sykloalkyl, aryl og/eller arylalkyl) amino slik somalkylamino eller dialkylamino; alkoksy; sykloalkyl; alkenyl; karboksy; heterosyklooksy, hvori heterosyklooksy betegner en heterosyklisk gruppe bundet gjennom en oksygenbro; alkyl-O-C(O)-; merkapto; HSO3; nitro; cyano; sulfamoyl ellersulfonamido; aryl; alkyl-C(O)-O-; aryl-C(O)-O-; aryl-S-; sykloalkoksy; alkenyloksy;alkoksykarbonyl; aryloksy; karbamoyl; alkyl-S-; alkyl-SO-, alkyl-SO2-; formyl, dvs.HC(O)-; aryl-alkyl-; acyl slik som alkanoyl; heterosyklyl og aryl substituert med alkyl,sykloalkyl, alkoksy, hydroksy, amino, alkyl-C(O)-NH-, alkylamino, dialkylamino ellerhalogen.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "sykloalkyl" til eventuelt substituerte, mettede eller umettede, monosykliske, bisykliske eller trisykliske karbongrupper med 3-12karbonatomer, hvor hver kan være substituert med en eller flere substituenter, slik som alkyl, halo, okso, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, acylamino, karbamoyl, alkyl-NH-,(alkyl)2N-, tiol, alkyltio, nitro, cyano, karboksy, alkyl-O-C(O)-, sulfonyl, sulfonamido,sulfamoyl, heterosyklyl og lignende. Eksempler på monosykliske hydrokarbongrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklopentenyl, sykloheksyl og sykloheksenyl og lignende. Eksempler på bisykliske hydrokarbongrupper inkluderer bomyl, indyl, heksahydroindyl, tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, bisyklo[2.1.1]heksyl, bisyklo[2.2.1]heptyl, bisyklo[2.2.1]heptenyl, 6,6-dimetylbisyklo[3.1.1 ]heptyl, 2,6,6-trimetylbisyklo[3.1.1 ]hepty 1, bisyklo[2.2.2]oktylog lignende. Eksempler på trisykliske hydrokarbongrupper inkluderer adamantyl og lignende.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "siilfamoyl" til H2NS(O)2-, alkyl-NHS(O)2-,(alkyl)2NS(O)2-, aryl-NHS(O)2-, alkyl(aryl)-NS(O)2-, (aryl)2NS(O)2-, heteroarylNHS(O)2-, aryl-alkyl-NHS(O)2-, heteroaryl-alkyl-NHS(O)2- og lignende.

Slik det anvendes heri, refererer "aryloksy" til både en -O-aryl og en -Oheteroarylgruppe, hvori aryl og heteroaryl er som definert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "halogen" eller "halo" til fluor, klor, brom og jod.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "haloalkyl" til et alkyl som definert heri, som er substituert med en eller flere halogrupper som definert heri. Foretrukket kan haloalkyl være monohaloalkyl, dihaloalkyl eller polyhaloalkyl som inkluderer perhaloalkyl. En monohaloalkylgruppe kan ha en jod, brom, klor eller fluor i alkylgruppen. Dihaloalkyl og polyhaloalkylgrupper kan ha to eller flere av samme haloatomer eller en kombinasjon av forskjellige halogrupper i alkylet. Foretrukket inneholder polyhaloalkylet opp til 12, 10 eller 8 eller 6 eller 4 eller 3 eller 2 halogrupper. Ikke-begrensende eksempler på haloalkyl inkluderer fluormetyl,difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpropyl, dikloretyl og diklorpropyl. Et perhaloalkyl refererer til et alkyl som har alle hydrogenatomer erstattet med haloatomer.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "monoalkylamino" til en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "dialkylamino" til en aminogruppe som er disubstituert med alkyl, hvorved de to alkylgruppene kan være like eller forskjellige, som definert heri. Foretrukket kan dialkylaminogruppen ha den samme alkylsubstituenten. Ikke-begrensende eksempler på dialkylamino inkludererdimetylamino, dietylamino, og diisopropylamino.

Slik det anvendes heri, er begrepet "arylalkyl" innbyrdes utbyttbart med "aryl-alkyl-",hvori aryl og alkyl er som definert heri.

Slik det anvendes heri, er begrepet "sykloalkyl-alkyl-" innbyrdes utbyttbart med"sykloalkylalkyl", hvori sykloalkyl og alkyl er som definert heri.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "isomerer" til forskjellige forbindelser som har samme molekylformel. I tillegg, slik det anvendes heri, refererer begrepet "en optisk isomer" til en hvilken som helst av de forskjellige steroisomere konfigurasjonene som kan eksistere for en gitt forbindelse ifølge oppfinnelsen og inkluderer geometrisk isomerer. Det er å forstå at en substituent kan være bundet til et kiralt senter til et karbonatom. Derfor inkluderer oppfinnelsen enantiomerer, diastereomerer eller racemater av forbindelsen. "Enantiomerer" er et par stereoisomerer som er ikkeoverleggbare speilbilder av hverandre. En 1:1 blanding av et par enantiomerer er en "racemisk" blanding. Begrepet anvendes for å betegne en racemisk blanding, hvis passende. "Diastereomerer" er stereoisomerer som har minst to asymmetriske atomer, men som ikke er speilbilder av hverandre. Den absolutte stereokjemien er spesifisert i henhold til Chan-Ingold-Prelog R-S-systemet. Når en forbindelse er en ren enantiomer,kan stereokjemien ved hvert kiralt karbon være spesifisert med enten R eller S. Oppløste forbindelser, hvis absolutt konfigurasjon er ukjent, kan betegnes (+) eller (-)avhengig av retningen (dekstro- eller levoratori) som de roterer planet til polarisert lysved bølgelengden til natrium D-linjen. Noen av forbindelsene beskrevet heri inneholderet eller flere asymmetriske sentere og kan således gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre steroisomere former som kan defineres, som absolutt stereokjemi, som (R)- eller (S)-. Foreliggende oppfinnelse er ment å inkludere alle slikemulige isomerer, som inkluderer racemiske blandinger, optisk rene former og intermediatblandinger. Optisk aktive (R)- og (S)-isomerer kan fremstilles vedanvendelse av kirale syntomer eller kirale reagenser, eller løses opp ved anvendelse av vanlige teknikker. Hvis forbindelsen inneholder en dobbeltbinding, kan substituenten ha E- eller Z-konfigurasjon. Hvis forbindelsen inneholder et disubstituert sykloalkyl,kan sykloalkylsubstituenten ha en cis- eller trans-konfigurasjon. Alle tautomere formerer også tiltenkt å være inkludert.

Slik det anvendes heri refererer begrepet "farmasøytisk akseptable salter" til saler som bibeholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og, som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Ikke-begrensendeeksempler på saltene inkluderer ikke-toksiske, uorganiske og organiske base- ellersyreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. I mange tilfeller er forbindelsen ifølge oppfinnelsen i stand til å danne syre- og/eller basesalter ved hjelp avtilstedeværelsen av amino og/eller karboksylgrupper eller grupper tilsvarende disse.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan dannes med uorganiske syrer og organiske syrer. Uorganiske syrer fra hvilke salter kan avledes inkluderer for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende. Organiske syrer, fra hvilke salter kan avledes, inkluderer for eksempel eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan dannes med uorganiske og organiske baser. Uorganiske baser, fra hvilke salter kan avledes, inkluderer for eksempel natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern, sink, kobber, mangan, aluminium og lignende; særlig foretrukket er ammonium, kalium, natrium, kalsium og magnesiumsalter. Organiske baser fra hvilke salter kan avledes inkluderer for eksempel primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer som inkluderer naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer, basisk ionebytterharpiks og lignende, spesifikt slik som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin og etanolamin. De farmasøytisk akseptable saltene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres fra en morforbindelse, en basisk eller sur bestanddel, ved vanlige kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetting av frie syreformer av disse forbindelsene med en støkiometrisk mengde av den passende basen (slik som Na, Ca, Mg eller Khydroksid, karbonat, bikarbonat eller lignende), eller ved omsetting av de frie baseformene til disse forbindelsene med en støkiometrisk mengde av den passende syren. Slike reaksjoner blir typisk utført i vann eller i et organisk løsemiddel, eller i en blanding av de to. Generelt er ikke-vandig media som eter, etylacetat, etanol,isopropanol eller acetonitril foretrukket, hvis praktisk gjennomførbart. Lister over ytterligere egnede salter kan finnes for eksempel i "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), som er innbefattet heri med referanse.

Slik det anvendes heri inkluderer uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" et hvilket som helst og alle løsemidler, dispersjonsmedia, belegg, surfaktanter, antioksidanter, konserveringsmidler (for eksempel antibakterielle midler, antifungale midler), isotone midler, absorpsjonsforsinkende midler, salter, konserveringsmidler, legemidler, legemiddel stabilisatorer, bindemidler, eksipienter, desintegreringsmidler, smøremidler, søtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer, slik som materialer og kombinasjoner derav, som vil være kjent for fagmannen (se for eksempel "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 18. utgave, MackPrinting Company, 1990, s. 1289-1329, innbefattet herimed referanse). Unntatt når det gjelder at eventuell vanlig bærer er inkompatibel med

den aktive ingrediensen, er dens anvendelse i terapeutiske eller farmasøytiske sammensetninger omfattet.

Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen refererer til en mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som vil fremvise den biologiske eller medisinske responsen hos et individ, eller lindre symptomer, sette ned hastigheten på eller forsinke sykdomsprogresjon eller hindre en sykdom etc. I en foretrukket utførelsesform refererer den "effektive mengden" til mengden som inhiberer eller reduserer ekspresjon eller aktivitet av CETP.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "subjekt" til et dyr. Foretrukket er dyret et pattedyr. Et individ refererer også til for eksempel primater (for eksempel mennesker), kuer, sauer, geiter, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus, fisk, fugler og lignende. I en foretrukket utførelsesform er individet et menneske.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "en forstyrrelse" eller "en sykdom" til en hvilken som helst forstyrrelse eller abnormalitet av funksjon; en mobid fysisk eller mental tilstand. Se "Borland’s Illustrated Medical Dictionary", (W.B. Saunders Co., 27. utgave, 1988).

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "inhibering" eller "å inhibere" til reduksjon eller suppresjon av en gitt tilstand, symptom eller forstyrrelse eller sykdom, eller en signifikant reduksjon i grunnaktiviteten til en biologisk aktivitet eller prosess. Foretrukket blir tilstanden eller symptomet eller forstyrrelsen eller sykdommen mediert av CETP-aktivitet eller responderer på inhibering av CETP.

Slik det anvendes heri, refererer begrepet "å behandle" eller "behandling" av en hvilken som helst sykdom eller forstyrrelse i en utførelsesform til lindring av sykdommen eller forstyrrelsen (dvs. arrestere eller redusere utvikling av sykdommen eller minst et av de kliniske symptomene derav). I andre utførelsesformer refererer "å behandle" eller "behandling" til lindring av minst en fysisk parameter, som ikke merkes av pasienten. I en ytterligere utførelsesform refererer "å behandle" eller "behandling" til modulering av sykdommen eller forstyrrelsen, enten fysisk (for eksempel stabilisere et merkbart symptom), fysiologisk (for eksempel stabilisering av en fysisk parameter), eller begge. I en ytterligere annen utførelsesform refererer "å behandle" eller "behandling" til hindring eller forsinking av utbruddet eller utvikling eller progresjon av sykdommen eller forstyrrelsen.

Slik det anvendes heri, er begrepet "en", "ei", "et" og tilsvarende begreper anvendt i sammenheng med foreliggende oppfinnelse (særlig i sammenheng med kravene) konstruert for å dekke både entall og flertall, med mindre annet er indikert heri, eller klart motsagt av teksten. Angivelse av områder av verdier heri er kun tiltenkt å tjene som en enkel måte å referere til individuelt hver separate verdi som faller innenfor området. Med mindre annet er indikert heri, er hver individuelle verdi innbefattet i beskrivelsen som om hver individuelle verdi ble angitt heri. Alle fremgangsmåter beskrevet heri kan utføres i en hvilken som helst passende rekkefølge, med mindre annet er indikert heri, eller på annen måte klart motsagt av sammenhengen. Anvendelsen av et hvilket som helst og alle eksemplene, eller eksempelordlyd (for eksempel "slik som") tilveiebrakt heri, er tiltenkt kun å bedre avdekke oppfinnelsen og gir ikke en begrensning av omfanget av oppfinnelsen slik den er ellers gitt i kravene. In gen ordlys i beskrivelsen er angitt som en indikasjon på noe element som ikke er ifølge oppfinnelsen, som er essensielt for utøvelse av oppfinnelsen.

I en utførelsesform angår oppfinnelsen en forbindelse med formel I, hvori

RI er heterosyklyl, aryl, alkoksykarbonyl, alkanoyl, eller alkyl, hvori hver heterosyklyl eller aryl evetuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra alkyl, haloalkyl,hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy,sykloalkoksy, alkenyloksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO—, alkylSO2-, amino, H2N-SO2-, alkanoyl eller heterosyklyl; og hvori hvert alkanoyl,alkoksykarbonyl eller alkyl eventuelt er susbtituert med 1-3 substituenter valgt frahydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy,sykloalkoksy, alkenyloksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkylSO2-, amino, H2N-SO2-, alkanoyl eller heterosyklyl;

R2 er alkyl;

R3 er R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, R8-S(O)2-, alkyl, sykloalkyl eller arylalkyl-;

R4 eller R5 er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl-alkyl-, sykloalkyl-alkyl- ellerheteroaryl-alkyl-, hvori hvert aryl, sykloalkyl eller heteroaryl eventuelt er substituertmed 1-3 substituenter valgt fra alkyl, haloalkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol,

cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, haloalkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy,alkoksykarbonyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, mono- eller disubstituert(alkyl, sykloalkyl, aryl og/eller aryl-alkyl-) amino; H2N-SO2- eller alkanoyl;

R6 og R7 er uavhengig hydrogen, alkyl, haloalkyl, halogen, cyano, nitro, hydroksy, dialkylamino eller alkoksy; eller

R6 er aryl eller heteroaryl;

R8 er hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, aryl-alkyl- eller sykloalkyl-alkyl-; elleret farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller en optisk isomer derav; eller en blanding av optiske isomerer.

Foretrukket er RI heterosyklyl, aryl, alkoksykarbonyl, alkanoyl eller alkyl, hvori hvert heterosyklyl eller aryl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra alkyl,haloalkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl,alkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-,alkyl-SO2-, amino, H2N-SO2-, alkanoyl eller heterosyklyl; og hvori hvert alkanoyl,alkoksykarbonyl eller alkyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt frahydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy,sykloalkoksy, alkenyloksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkylSO2-, amino, H2N-SO2-, alkanoyl eller heterosyklyl. Mer foretrukket er RIheterosyklyl, slik som heteroaryl, alkanoyl eller alkoksykarbonyl, hvori hvert heterosyklyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra alkyl, hydroksy,halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, sykloalkoksy,alkenyloksy, alkoksykarbonyl, karbamoyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, H2NSO2-, alkanoyl eller heterosyklyl, mer foretrukket alkyl, hydroksy, halogen, karboksy,alkoksy, amino, alkanoyl eller heterosyklyl. Foretrukne eksempler for heterosyklylsubstituenten til heterosyklylbestanddelen for RI er en 5- til 6-leddet, foretrukket fultmettet ring som inneholder minst et heteroatom valgt fra O, N eller S, mer foretrukket N, mest foretrukket er den morfolinyl.

En foretrukket betydning av variabel RI er heteoraryl som foretrukket representert ved

N

N , eller pyridyl, særlig

formlene,

som er hver usubstituert eller substituert med Ci-C4-alkyl, særlig metyl eller halo, særligBr, eller er Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkylkarbonyl, eller er et hereosyklyl slik sompiperidyl, piperazinyl eller morfolinyl, særlig morfolinyl.

Foretrukket er R2 rett eller forgrenet Ci-Ce alkyl, som definert heri. Eksemplerinkluderer metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl eller sec-butyl, merforetrukket etyl eller isobutyl, mest foretrukket etyl.

Foretrukket er R3 alkyl-O-C(O)-, sykloalkyl-O-C(O)-, aryl-alkyl-O-C(O)-, (alkyl)2NC(O)-, alkanoyl, aryl-alkyl-C(O)-, alkyl-S(O)2-, aryl-S(O)2-, alkyl eller aryl-alkyl-.Foretrukne eksempler på alkyl-O-C(O)- inkluderer bestanddeler hvor alkyl er valgt frarettkjedet eller forgrenet, foretrukket forgrenet, CpCe alkyl som definert heri, slik som metyl, etyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl, mest foretrukket isopropyl.

Foretrukne eksempler på sykloalkyl-O-C(O)- inkluderer bestanddeler hvor sykloalkyl ervalgt fra C3 til C12 sykloalkyl som definert heri, slik som sykloheksyl eller adamantly.

Foretrukne eksempler på aryl-alkyl-O-C(O)- inkluderer bestanddeler hvor aryl er valgtfra Cf, til C20 aryl, som definert heri, slik som fenyl eller naftyl, mer foretrukket fenyl. Foretrukne eksempler på aryl-alkyl- inklderer benzyl, fenetyl, mer foretrukket benzyl.

Foretrukne eksempler på (alkyl)2N-C(O)- inkluderer bestanddeler hvor alkyl er valgt frarettkjedet eller forgrenet, foretrukket rettkjedet, CpCe alkyl som definert heri, slik som metyl, etyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl, mest foretrukket metyl eller etyl.

Foretrukne eksempler på alkanoyl inkluderer bestanddeler hvor alkyl er valgt fra rettkjedet eller forgrenet, foretrukket forgrenet, CpCe alkyl som definert heri, slik som metyl, etyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl, mest foretrukket tert-butyl.

Foretrukne eksempler på aryl-alkyl-C(O)- inkluderer bestanddeler hvor aryl er valgt fraCf, til C20 aryl, som definert heri, slik som fenyl eller naftyl, mer foretrukket fenyl. Foretrukne eksempler på aryl-alkyl- inkluderer benzyl, fenetyl, mer foretrukket benzyl.

Foretrukne eksempler på alkyl-S(O)2- inkluderer bestanddeler hvor alkyl er valgt frarettkjedet eller forgrenet, foretrukket forgrenet, CpCe alkyl, som definert heri, slik som metyl, etyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl, mest foretrukket metyl.

Foretrukne eksempler på aryl-S(O)2- inkluderer bestanddeler hvor aryl er valgt fra Cf, tilC20 aryl, som definert heri, som fenyl eller naftyl, mer foretrukket fenyl.

Foretrukne eksempler på alkyl inkluderer bestanddeler hvor alkyl er valgt fra rettkjedet eller forgrenet, foretrukket forgrenet, CpCe alkyl som definert heri, slik som metyl, etyl, isopropyl, isobutyl eller tert-butyl.

Foretrukne eksempler på aryl-alkyl- inkluderer bestanddeler hvor aryl er vlagt fra Cf, tilC20 aryl, som definert heri, slik som fenyl eller naftyl, mer foretrukket fenyl.

Foretrukne eksempler på aryl-alkyl- inkluderer benzyl, fenetyl, mer foretrukket benzyl.

Mest foretrukket er R3 alkyl-O-C(O)-, som defiert heri.

Foretrukket er R4 og R5, uavhengig av hverandre, hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-alkyl-, sykloalkyl-alkyl- eller heteroaryl-alkyl-, mer foretrukkethydrogen, aryl-alkyl-, sykloalkyl-alkyl- eller heteroaryl-alkyl-, hvori hvert alkyleventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra hydroksy, halogen, nitro,karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, haloalkoksy, sykloalkoksy,alkenyloksy, alkoksykarbonyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, mono- ellerdisubstituert (alkyl, sykloalkyl, aryl og/eller aryl-alkyl-) amino; H2N-SO2- elleralkanoyl, og hvori hvert aryl, sykloalkyl eller heteroaryl eventuelt er substituert med 1-3substituenter valgt fra alkyl, haloalkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, haloalkoksy, sykloalkoksy, alkenyloksy,alkoksykarbonyl, alkyl-S-, alkyl-SO-, alkyl-SO2-, amino, mono- eller disubstituert(alkyl, sykloalkyl, aryl og/eller aryl-alkyl-) amino; H2N-SO2- eller alkanoyl.

Mer foretrukket er R4 og R5, uavhengig av hverandre, hydrogen, benzyl eller sykloalkyl-CH2-, hvori hvert benzyl eller sykloalkyl eventuelt er substituert med 1-3substituenter valgt fra alkyl, haloalkyl, hydroksy, halogen, nitro, karboksy, tiol, cyano, HSO3-, alkoksy, haloalkoksy, amino, mono- eller disubstituert (alkyl, sykloalkyl, arylog/eller aryl-alkyl-) amino; H2N-SO2- eller alkanoyl.

I en utførelsesform er en av R4 og R5, foretrukket R5, hydrogen og den andre, foretrukket R4, er en gruppe som definert heri, eller fra hydrogen.

I en annen utførelsesform er både R4 og R5 hydrogen.

Mest foretrukket er R4 benzyl. Det er også foretrukket at i dette tilfellet er R5 hydrogen.

Foretrukket er R6 og R7 uavhengig hydrogen, alkyl, haloalkyl, halogen eller alkoksy.

Mer foretrukket er R6 og R7 uavhengig hydrogen, alkyl eller haloalkyl, slik som trifluormetyl.

I en utførelsesform er en av R6 og R7 hydrogen og den andre er en gruppe som definert heri, forskjellig fra hydrogen.

I en annen foretrukket utførelsesform er begge R6 og R7 like, og er som definert heri, mest foretrukket trifluormetyl.

Posisjonene R6 og R7 på fenylringen er foretrukket som følger:

R7

R2

R6

R3

R5

R4

Et hvilket som helst asymmetrisk karbonatom på forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan presenteres i (R)-, (S)- eller (R,5)-konfigurasjon, foretrukket i (R)- eller (5)konfigurasjon. Substituenter på atomer med umettede bindinger kan, hvis mulig, angis i cis- (Z)- eller trans- (Ej-form. Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være i formav en av de mulige isomerene eller blandingene derav, for eksempel som i det vesentlige rene geometriske (cis eller trans) isomerer, diastereomerer, optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger derav.

Foretrukne isomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan angis med følgende formel:

R7

R6

R2

R5

R3

R4

særlig:

R7

R6

R2

R5

R3

R4

Hvilke som helst resulterende blandinger av isomerer kan separeres på basis av de fysiokjemiske forskjellene av bestanddelene, til deres rene geometriske eller optiske isomerer, diastereomerer, racemater, for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon.

Eventuelle resulterende racemater av sluttproduktene eller intermediatene kan løses opp i deres optiske antipoder ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved separasjon av de diastereomere saltene derav, oppnådd med en optisk aktiv syre eller base, og frigi den optisk aktive sure eller basiske forbindelsen. Særlig kan piperidinbestanddelen således anvendes for å løse opp forbindelsene ifølge oppfinnelsen i deres optiske antipoder, for eksempel ved fraksjonell krystallisasjon av et salt dannet med en optisk aktiv syre, for eksempel vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, di-O,O’-p-toluoyl-vinsyre,mandelsyre, eplesyre eller kamfor-10-sulfonsyre. Racemiske produkter kan også løsesopp ved kiral kromatografi, for eksempel høyttrykks væskekromatografi (HPLC) ved anvendelse av en kiral adsorbent.

Til slutt blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten oppnådd i den frie formen, som et salt derav, eller et som et prodrugderivat derav.

Når en basisk gruppe er tilstede i forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene omdannes til syreaddisjonssalter derav, særlig syreaddisjonssalter med imidazolylbestanddelen til strukturen, foretrukket farmasøytisk akseptable salter derav. Disse

dannes med uorganiske syrer eller organiske syrer. Egnede uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, saltsyre, svovelsyre, en fosfor eller hydrohalosyre. Egnede organiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksylsyrer, slik som (Cp C4)alkankarboksylsyrer slik som for eksempel er usubstituerte eller substituerte med halogen, for eksempel eddiksyre, slik som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, for eksempel oksalsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, slik som hydroksykarboksylsyrer, for eksempel glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre, slik som aminosyrer, for eksempel aspartam eller glutamsyre, organiske sulfonsyrer, slik som (Ci-C4)alkylsulfonsyrer, for eksempel metansulfonsyre; eller arylsulfonsyrer som erusubstituerte eller substituerte, for eksempel med halogen. Foretrukket er salter dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.

Når en sur gruppe er tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsene omdannes til salter med farmasøytisk akseptable baser. Slike salter inkluderer alkalimetallsalter, som natrium, litium eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, som kalsium og magnesiumsalter; ammoniumsalter med organiske baser, for eksempel trimetylaminsalter, dietylaminsalter, tris(hydroksymetyl)metylaminsalter, disykloheksylaminsalter og N-metyl-D-glukaminsalter; salter med aminosyrer som arginin,lysin og lignende. Salter kan dannes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, fordelaktig under nærvær av et eter eller alkoholløsemiddel, slik som en lavere alkohol. Fra løsningen av sistnevnte kan saltene presipiteres med etere, for eksempel dietyleter. Resulterende salter kan omdannes til de frie forbindelsene ved behandling med syrer. Disse og andre salter kan også anvendes for rensing av forbindelsene som oppnås.

Når både en basisk gruppe og en sur gruppe er tilstede i samme molekyl, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen også danne interne salter.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også prodrug av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som omdannes in vivo til forbindelser ifølge oppfinnelsen. Et prodrug er en aktiv eller inaktiv forbindelse som modifiseres kjemisk gjennom in vivo-fysiologiskvirkning, slik som hydrolyse, metabolisme og lignende, til en forbindelse ifølge oppfinnelsen etterfølgende administrasjon av prodruget til et individ. Egnetheten og teknikkene involvert i fremstilling og anvendelse av prodrug er kjent for fagmannen. Prodrug kan konseptuelt deles i to ikke-uttømmende kategorier, bioforløper prodrug ogbærer prodrug. Se "The Practice of Medicinal Chemistry", kapittel 31-32 (red.Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Generelt er bioforløper prodrug forbindelser som er inaktive har gal aktivitet sammenlignet med den korresponderende

aktive legemiddelforbindelsen, som inneholder en eller flere beskyttende grupper og omdannes til en aktiv form ved metabolisme eller solvolyse. Både den aktive legemiddelformen og eventuelt frigitte metabolittiske produkter bør ha akseptabel, lav toksisitet. Typisk involverer dannelsen av aktiv legemiddelforbindelse en metabolitisk prosess eller reaksjon som er en av følgende typer:

1. Oksidative reaksjoner, slik som oksidasjon av alkohol, karbonyl og syrefunksjoner, hydroksylering av alifatiske karboner, hydroksylering av alicykliske karbonatomer, oksidasjon av aromatiske karbonatomer, oksidasjon av karbon-karbondobbeltbindinger, oksidasjon av nitrogeninneholdende, funksjonelle grupper, oksidasjon av silisium, fosfor, arsen og svovel, oksidativ N-dealkylering, oksidativ O- og Sdealkylering, oksidativ deaminering, så vel som andre oksidative reaksjoner.

2. Reduktive reaksjoner, slik som reduksjon av karbonylgrupper, reduksjon av alkoholgrupper og karbon-karbon dobbeltbindinger, reduksjon avnitrogeninneholdende, funksjonelle grupper og andre reduksjonsreaksjoner.

3. Reaksjoner uten forandring i oksidasjonstilstand, slik som hydrolyse av estere og etere, hydrolytisk spalting av karbo-nitrogen enkeltbindinger, hydrolytisk spalting avikke-aromatiske heterosykler, hydratisering og dehydratisering av multiple bindinger,nye atombindinger som kommer som resultat av dehydreringsreaksjoner, hydrolytisk dehalogenering, fjerning av hydrogenhalidmolekyl og andre slike reaksjoner.

Bærerprodrug er legemiddelforbindelser som inneholder en transportbestanddel, for eksempel som forbedrer opptak og/eller lokalisert levering til virkningssetene. Ønskelig for et slikt bærerprodrug, er at bindingen mellom legemiddelbestanddelen og transportbestanddelen er en kovalent binding, prodruget er inaktivt eller mindre aktivt enn legemiddelforbindelsen og eventuelt frigjort transportbestanddel er akseptabelt ikketoksisk. For prodrugene, hvor transportbestanddelen er tiltenkt å øke opptak, bør typisk frigivelsen av transportbestanddelen være rask. I andre tilfeller er det ønskelig å anvende en bestanddel som gir langsom frigivelse, for eksempel visse polymerer og andre bestanddeler, for eksempel som syklodekstriner. Se Cheng et al., US 20040077595, søknad serienr. 10/656 838, innbefattet heri med referanse. Slike bærerprodrug er ofte fordelaktige i forhold til oralt administrerte legemidler. Bærerprodrug kan for eksempel anvendes for å forbedre en eller flere av følgende egenskaper: øke lipofilisiteten, øke varigheten på de farmakologiske effektene, øke setespesifisiteten, redusere toksisitet og uheldige reaksjoner og/eller forbedring i legemiddelformuleringen

(for eksempel stabilitet, vannløselighet, suppresjon av en uønsket organoleptisk eller fysiokjemisk egenskap). For eksempel kan lipofilisiteten økes ved forestring av hydroksygrupper med lipofile karboksylsyrer eller av karboksylsyregrupper med alkoholer, for eksempel alifatiske alkoholer. Wermuth, "The Practice of Medicinal Chemistry", kapitel 31-32, red. Wrriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.

Eksemler på prodrug er f.eks. estere av frie karboksylsyrer og S-acyl og O-acylderivaterav tioler, alkoholer eller fenoler, hvori acyl har en betydning som definert heri.

Foretrukket er farmasøytisk akseptable esterderivater konverterbare ved solvolyse under fysiologiske betingelser til mor-karboksylsyren, for eksempel lavere alkylestere, sykloalkylestere, lavere alkenylestere, benzylestere, mono- eller disubstiteurte laverealkylestere, slik som æ-(amino, mono- eller di-lavere alkylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl)-lavere alkylestere, «.-(lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyleller di-lavere alkylaminokarbonyl)-lavere alkylestere, slik som pivaloyloksymetylesterog lignende som vanligvis anvendes i litteraturen. I tillegg har aminer blitt maskert som arylkarbonyloksymetylsubstituerte derivater som spaltes med esteraser in vivo som frigir det frie legemiddelet og formaldehyd (Bundgaard, "J. Med. Chem.", 2503 (1989)). Videre har legemidler som inneholder en sur NH-gruppe, slik som imidazol, imid, indolog lignende, blitt maksert med N-acyloksymetylgrupper (Bundgaard, "Design ofProdrugs", Elsevier (1985)). Hydroksygrupper har blitt maskert som estere og etere. EP 039 051 (Sloan og Little) beskriver Mannich-base hydroksamsyreprodrug, deresfremstilling og anvendelse.

I lys av det nære slektskapet mellom forbindelsene, forbindelsene i form av deres salter og prodrugene er en hvilken som helst referanse til forbindelsene ifølge oppfinnelsen å forstå som referanse også til de korresponderende prodrugene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik det er passende og hensiktsmessig.

Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som inkluderer deres salter, også oppnås i form av deres hydrater, eller inkludere andre løsemidler anvendt for deres krystallisering.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige som inhibitorer av kolesterylester overføringsprotein (CETP). CETP er et 74KD glykopeptid, som skilles ut av leveren og er en nøkkelspiller når det gjelder å lette overføring av lipider mellom de forskjellige lipoproteinene i plasma. Primærfunksjonen til CETP er å fordele en gang til,

kolesterylestere (CE) og triglyserider mellom lipoproteiner. Se Assmann, G. et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis", Circulation, 109: 11181114 (2004). På grunn av at de fleste triglyserider i plasma stammer fra VLDLer og de fleste CEr dannes i HDL-partikler i reaksjonen katalysert ved lecitimkolesterylacyltransferase, resulterer i aktivitet av CETP i en netto masseoverføring av triglyserider fra VLDLer til LDLer og HDLer og en netto masseoverføring av CEr fra HDLer til VLDLer og LDLer. Således reduserer CETP potensielt HDL-C-nivåer, øker LDLkolesteryl (LDL-C)-nivåer og reduserer HDL og LDL partikkelstørrelse og inhiberingav CETP kan være en terapeutisk strategi for å heve HDL-kolesteryl (HDL-C), harfordelaktig virkning på lipoproteinprofilen og reduserer risiko for kardiovaskulære sykdommer. Lølgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen som CETP-inhibitoreranvendelige for forsinking av progresjon og/eller behandling av en forstyrrelse eller sykdom som medieres av CETP eller som responderer på inhibering av CETP. Forstyrrelser, tilstander og sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, hyperlipidemi, ateriosklerose, aterosklerose, perifer, vaskulær sykdom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær forstyrrelse, koronar hjertesykdom, koronar arteriesykdom, koronar vaskulærsykdom, angina, iskemi, hjerteiskemi, trombose, hjerteinfarkt slik som myokardisk infarkt, slag, perifer vaskulær sykdom, reperfusjonsskade, angioplastirestenose, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, diabetes slik som type II diabetes mellitus, diabetetiske vaskulære komplikasjoner, fedme, infeksjon eller eggembryonering ved schistosom eller endotoksemi etc.

I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:

- en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri ovenfor for anvendelsesom et medikament;

- anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri ovenfor, forfremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forsinking av progresjon og/eller behandling av en forstyrrelse eller sykdom mediert av CETP, eller som responderer på inhibering av CETP;

- anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri ovenfor forfremstilling av en farmasøytisk sammensetning for forsinking av progresjon og/eller behandling av en forstyrrelse eller sykdom valgt fra hyperlipidemi,

ateriosklerose, aterosklerose, perifer vaskulær sykdom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesteoriemi, hypertriglyseridemi, familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær forstyrrelse, koronar hjertesykdom, koronar arteriesykdom, koronar vaskulær sykdom, angina,

5 iskemi, hjerteiskemi, trombose, hjerteinfarkt slik som myokardisk infarkt, slag,

perifer vaskulær sykdom, reperfusjonsskade, angioplasti restenose, hypertensjon, kongestiv hjertesvit, diabetes slik som type II diabetes mellitus, diabetiske vaskulære komplikasjoner, fedme eller endotoksemi etc.

io Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i følgende avsnitt.

Generelt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til følgende generelle fremgangsmåter og skjemaer. I alle disse skjemaene har variantene RI, R2, R3, R4, R5, is R6, R7 og R8 betydningene fremsatt heri, med mindre annet er definert.

1. Generell fremgangsmåte A:

ved anvendelse av piperidon Al

R5

R4

R2

R3

(Al)

1,1 Rute Al når R4 og R5 er hydrogen:

OMe

N R2

CO —R8

N R2

CO—R8

a-1: CICO2R8; deretter R2mx, eller

a-2: ClCO2Ph; deretter R2mx; deretter KOR8, eller

a-3: for R8 = t-Bu, a-2 eller BOC2O; deretter R2Mx

hvori R8 er som definert heri, for eksempel t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-trikloretyl, allyl, Mx erfor eksempel MgBr, Mgl, MgCl, Li, også kombinasjon med ZnCh.

I trinn b) standardbetingelser for 1,4-reduksjoner kan anvendes, slik som Mg, alkohol;CeCL, NaBlL eller katalytisk hydrogenering.

1,2 Rute AII når R4 og R5 er hydrogen:

O

CO—R8

OMe

N R2

CO—R8

a-1: CICO2R8; deretter hydridmiddel, eller

a-1: ClCO2Ph; deretter hydridmiddel; deretter KOR8, ellera-3: for R8 = t-Bu, a-2 eller B0C2; deretter hydridmiddel

hvori R8 er som definert heri, for eksempel t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-trikloretyl, allyl.

Egnede hydridmidler som kan anvendes er slike som NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 eller LiBH4, K(OiPr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H eller NaAlH(OCH2CH2OCH3)2.

I trinn b) blir standardbetingelser for 1,4-addisjoner anvendt, slik som R2MgX (X =halo), CuL eller R22Zn, kat. Cu-bestanddeler.

1,3 Rute AIII når R5 er hydrogen:

OMe

N R2

CO—R8

R4 N R2

CO—R8

a-1: C1CO2R8; deretter R2Mx, eller

a-2: ClCO2Ph; deretter R2Mx; deretter KOR8, eller

a-3: for R8 = t-Bu, a-2 eller Boc2O; deretter R2Mx

hvori R8 er som definert heri, for eksempel t-Bu, i-Pr, Bn, 2,2,2-trikloretyl, allyl, Mx erfor eksempel MgBr, Mgl, MgCl, Li, også i kombinasjon med ZnCl2.

I trinn b) blir standardbetingelser for 1,4-addisjoner anvendt slik som R4MgX (X =halo), CuL eller R42Zn, kat. Cu-bestanddeler.

1,4 Rute AIV når R5 er hydrogen:

OMe

a

R4

N R2

CO—R8

R4 N

CO—R8

a-1: C1CO2R8; deretter R4Mx, eller

a-2: ClCO2Ph; deretter R4Mx; deretter KOR8, eller

a-3: for R8 = t-Bu, a-2 eller Boc2O; deretter R4Mx

I trinn b) blir standardbetingelser for 1,4-addisjoner anvendt slik som R2MgX (X =halo), Cul eller R22Zn, kat. Cu-bestanddeler.

1,5 Rute AV når R4 er hydrogen:

N R2 । R3

CO—R8

a-1: CICO2R8; deretter hydridmiddel, eller

a-2: CICO2PI1; deretter hydridmiddel; deretter KOR8, eller R3 = CO2R8 eller f.eks^ CH^Ph

a-3: for Rs = t-Bu, a-2 eller BOC2O; deretter hydridmiddel x *

R3 = CO2R8 eller f.eks. CH2Ph

hvori R8 er som definert heri. Egnede hydridmidler som kan anvendes er slike som NaBH(OAc)3, NaBH3 CN, NaBH4 eller LiBH4, K(OzPr)3BH, NaB[CH(CH3)C2H5]3H eller NaAlH(OCH2CH2OCH3)2.

I trinn b) blir standardbetingelser for alkyleringer anvendt, slik som sterk base og et halid EDA, R5X, LHMDS eller KHMDS, R5X (X = halogen eller Oms, OTs, OTf).

I trinn c) blir standardbetingelser for 1,4-addisjoner anvendt slik som R2MgX (X =halo), Cul eller R22Zn, kat. Cu-bestanddeler.

Omdanning av R3 kan utføres ved standard funksjonell gruppemanipulasjon slik det er kjent i litteraturen eller spesifikt beskrevet heri.

1,6 Rute AVI når R4 er hydrogen:

d R5

N R2

CO—R8

N R2 1 R3

a-1: ClCO2Ri; deretter R2Mx, eller

a-2: ClCL2Ph; deretter R2Mx; deretter KOR8, eller

a-3: for R8 = t-Bu, a-2 eller Boc2O; deretter R2Mx

hvori R8 og R3 er som definert heri; Mx er for eksempel MgBr, Mgl, MgCl, Li, også i kombinasjon med ZnCl2.

I trinn b), kan omdanning av R3 utføres ved standard funksjonell gruppemanipulasjon slik det er kjent i litteraturen, eller spesifikt beskrevet heri.

I trinn c), blir standardbetingelser for enaminalkyleringer anvendt, slik som R5X (X = halogen eller Oms, OTs, OTf); varme; eller I2 og anvendelsen av en base for å danne et vinyljodid fulgt av krysskoblingsbetingelser slik som Suzuki, Stille, Negishi eller Kumada, slik det for eksempel er beskrevet i standard lærebøker.

I trinn d), kan standard betingelser for 1,4-reduksjoner anvendes, slik som Mg, alkohol,CeCh, NaBH4 eller katalytisk hydrogenering.

1,7 RuteAVII;

OMe O q O

R4 N i R3

R3 = CO2R8 eller f.eks. CH2Ph

R4 N R2 i R3

R4 N i R3

R3 = CO2R8 eller f.eks. CH2Ph

a-1: C1CO2R8; deretter R4Mx, eller

a-2: ClCO2Ph; deretter R4Mx; deretter KOR8, eller

a-3: for R8 = t-Bu, a-2 eller Boc2O; deretter R4Mx

hvori R8 og R3 er som definert heri; Mx er for eksempel MgBr, Mgl, MgCl, Li, også i kombinasjon med ZnC12.

I trinn b), blir standardbetingelser for alkyleringer anvendt, slik som sterk base og et halid; for eksempel LDA, R4X eller LHMDS eller KHMDS, R4X (X = halogen eller Oms, OTs, OTf).

I trinn c), blir standardbetingelser for 1,4-addisjoner anvendt, slik som R5MGX (X =halo), Cul eller R52Zn, kat. Cu-bestanddeler.

I trinn d), kan omdanningen av R3 utføres ved standard funksjonell gruppemanipulering slik det er kjent i litteraturen, eller slik det er spesifikt beskrevet heri.

Ved en hvilken som helst av rutene AI til AVII ovenfor, kan piperidonet Al omdannes til forbindelsen med formel (I) ved anvendelse av rutene AVIII, AIX eller AX, vist nedenfor.

1,8 Rute AVIII:

O

R5. Å

b

a

R4 N R2 i R3

R4

R2

R4 N R2 i R3

I trinn a), blir standard fremgangsmåter for reduktiv aminering anvendt, slik som ArCH2NH2, hydridreagens (for eksempel NaBH(OAc)3, NaBH3Cn, NaBH43, LiBH4, BH3, pikolinboran, boranpyridinkompleks); eller Ti(OiPr)4; deretter hydridreagens slik som NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, LiBH4, boran, pikolinboran, boran-pridinkompleks, LiAlH4, 9-BBN, Alpine borane®, LiB(s-Bu)3H, LiB(Sia)3H; eller imindannelse katalysert eller ikke-katalysert med syre fulgt av reduksjon av hydridreagenser(se ovenfor).

I trinn b), blir gruppe RI introdusert ved vanlig funksjonell gruppemanipulering i aminet, slik som alkylering, karbamatdannelse, ureadannelse, SRNl-substitusjon,arylaminering og reduktiv aminering.

Gruppen R3 kan modifiseres ved et passende trinn for å ha den ønskede definisjonen slik den er fremsatt i kravene, ved standard nitrogenbeskyttende gruppekjemi slik det er kjent i litteraturen eller beskrevet heri.

1,9 Rute AIX:

R7

hn"r1 R5.

NH.

R5^ X

O R5^

a

R1

R5

R< "N R2

i R3

N R2 i R3

R4 N R2 i R3

R4

R2

I trinn a), blir standardfremgangsmåter for introduksjon av det primære aminet anvendt, slik som ved anvendelse av:

- en NH3-ekvivalent (for eksempel NH3/EtOH, NH4C1, NH40H), et hydridreagens(for eksempel NaBH(OAc)3, NaBH3 CN eller en kombinasjon av Ti(OiPr)4 med hydridmidler slik som NaBH4),

- i) enten samtidig behandling med eller trinnsvis behandling via imindallensemed en BnNH2, et hydridreagens (se ovenfor), ii) kat. hydrogenering,

- en behandling med BnNH2 under kat. hydrogeneringsbetingelse,

- i) enten samtidig behandling med eller trinnsvis behandling via imindannelsemed PMBNH2, hydridreagens (se ovenfor), ii) CAN eller DDQ (oksidativ debenzylering) eller TFA,

- i) enten samtidig behandling med eller trinnvis behandling via imindfannelsenmed Ph2CHNH2 (benzhydrylamin), hydridreagens (se ovenfor), ii) avbeskyttelse med TFA/Et3SiH eller kat. hydrogenering,

- i) RONH2 (oksimdannelse), ii) Na eller BH3 eller kat. Hydrogenering (f.eks. RaNi, Pd-C, Pt-C) (reduksjon av oksim) hvorved R for eksemel er benzyl, pmetoksybenzyl eller allyl,

- i) et hydridreagens (reduksjon til alcohol), ii) Mitsunobu-betingelse vedanvendelse av PPh3, DEAD, N3 anion eller mesylering med MsCl og base og deretter N3-anion eller bromering med betingelser slik som NBS/PPh3,PBr3/PPh3,CBr4/PPh3 deretter N3-anion eller PBr3/PPh3 deretter N3-anion, iii)PR3 eller kat. hydrogenering (reduksjon av azid) hvorved R for eksempel er etyl eller fenyl.

I trinn b) og c), blir gruppe RI eller respektivt benzylringen introdusert ved vanlig funksjonell gruppemanipulering i aminet, slik som alkylering, karbamatdannelse, ureadannelse, SRNl-substitusjon, arylaminering og reduktiv aminering for trinn b) ogforetrukket alkylering og reduktiv aminering for trinn c).

Grupen R3 kan modifiseres på et passende trinn for å ha den ønskede definisjonen slik den er fremsatt i kravene ved standard nitrogenbeskyttende gruppekjemi slik det er kjent i litteraturen eller det er beskrevet heri.

1,10 Rute AX:

R4 N R2 i R3

R4 N R2

R3 hvori LG er en utgående gruppe slik som et mesylat, tosylat, triflat eller bromid.

I trinn a), blir standard fremgangsmåter for å redusere karbonylgruppen anvendt, slik som anvendelsen av et hydridmiddel, f.ekis. NaBH4 eller K-selektrid.

I trinn b), blir standard fremgangsmåter for omdanning av alkoholen til en utgående gruppe (LG; for eksempel et mesylat, tosylat eller bromid) anvendt. Fremgangsmåtene inkluderer anvendelsen av MsCl/base eller TsCl/base eller SOCh eller NBS/PPI13 eller CBrVPPha eller Tf2O ved anvendelse av betingelser kjente i litteraturen.

I trinn c), blir aminenheten introdusert ved anvendelse av standard substitusjonskjemi, for eksempel ved anvendelse av det sekundære aminet og en sterk base, slik som NaH, KOtBu, LHMDS.

Gruppen R3 kan modifiseres på et passende trinn til å ha den ønskede definisjonen slik det er fremsatt i kravene ved standard nitrogenbeskyttende gruppekjemi, slik det er kjent i litteraturen, eller beskrevet heri.

2. Generell fremgangsmåte B:ved anvendelse av Ritter-type kjemi

Detaljer når det gjelder fremstilling av benzylsubstituert piperidin Bl kan finnes i "Bioorganic & Medical Chemistry Letters", volum 6, nr. 24, s. 3029-3034, 1996.Fremgangsmåtene beskrevet heri kan anvendes analogt som oppnår de substituerte piperidinene.

Dette piperidinet kan også ytterligere omsettes for å danne en forbindelse med formel (I) ved alkyleringsfremgangsmåter og nitrogenbeskyttende gruppemanipuleringer slik det er beskrevet ovenfor i fremgangsmåte A.

3. Generell fremgangsmåte C: anvendelse av Dieckmann-kjemi

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å følge synteseruten angitt i "Journal of Medicinal Chemistry", 2001, volum 44, nr. 6, s. 972-987, enten direkte eller analogt.

4. Generell fremgangsmåte D: anvendelse av Mannich-kjemi

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles via intramolekylær Mannich-reaksjon, entendirekte eller analogt, å omdanne det oppnådde piperidonet med fremgangsmåter angitt for eksempel i rutene AVIII, AIX eller AX ovenfor. Et illustrativt eksempel på denne kjemien er angitt i "Heterocycles", 2002, vol. 57, nr. 10, s. 1807-1830. En asymmetriskvariant er angitt i "Organic Letters", 2001, vol. 3, nr. 20, 3169-3171.

5. Generell fremgangsmåte E: anvendelse av AzaMichael-kjemi

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles via intramolekylær Aza-Michael-reaksjon,enten direkte eller analog, å omdanne det oppnåddet hybridomet ved fremgangsmåter angitt for eksempel i ruter AVIII, AIX eller AX ovenfor. Et illustrativt eksempel på denne kjemien er angitt i "Joumal of Organic Chemistry", 2005, vol. 70, s. 169-174.

6. Generell fremgangsmåte F: ved anvendelse av dobbel Aza-Michael-kjemifra divinylketoner

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles via intramolekylær dobbel Aza-Michaelreaksjon, enten direkte eller analogt, å omdanne det oppnådde piperidonet ved fremgangsmåter angitt for eksempel i rutene AVIII, AIX eller AX ovenfor. Et illustrativt eksempel på denne kjemien er angitt i "Journal of Organic Chemistry", 1992, vol. 57, s. 5809-5810.

7. Generell fremgangsmåte G: ved anvendelse av direkte litieringskjemi Forbindelser med formel (I) kan fremstilles via direkte litiering av piperidin, enten direkte eller analogt, å omdanne det oppnådde piperidonet ved fremgangsmåter angitt for eksempel i rutene AVIII, AIX eller AX ovenfor. Et illustrativt eksempel på denne kjemien er angitt i "Journal of Organic Chemistry", 1990, vol. 55, s. 2578-2580. Detbeskyttede piperidonet således oppnådd kan lett omdannes til det korresponderende piperidonet ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.

8. Generell fremgangsmåte H: anvendelser av Diels-Alder-kjemi

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å følge synteseruten angitt i "Advanced Synthesis & Catalysis", 2006, vol., 348, 2443-2448 eller "Journal of the AmericanChemical Society", 2007, ASAP (W.D. Wulff et al., "Regulation of Orthogonal Functions in a Dual Catalyst System . . . ") enten direkte eller analogt, å omdanne det oppnådde piperidonet ved fremgangsmåter angitt for eksempel i rutene AVIII, AIX eller AX ovenfor.

9. Generell fremgangsmåte I: fremstilling av substituert pyron

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles fra substituert pyron analogt og omdanne det oppnådde pyronet ved fremgangsmåter angitt for eksempel i urtene AVIII, AIX eller AX ovenfor. Et illustrativt eksempel på piperidinolfremstilling fra pyron er angitt i "Journal of Organic Chemistry", 1950, vol. 15, nr. 2, s. 337-343. Piperidinolet såledesoppnådd kan lett omdannes til det korresponderende piperidonet ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.

Racemater og diastereomere blandinger som oppnås kan separeres til de rene isomerene eller racematene på kjent måte på basis av de fysiokjemiske forskjellene til komponentene, for eksempel ved fraksjonell krystallisasjon eller ved kiral kromatografi eller HPLC-separasjon ved anvendelse av kirale stasjonærfaser. Racemater som oppnåskan videre løses opp i deres optiske antipider ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved rekrystallisering fra et optisk aktivt løsemiddel, kromatografi på kirale adsorbenter, ved hjelp av passende mikroorganismer, ved spalting med spesifikke immobiliserte enzymer, via dannelse av inklusjonsforbindelser, for eksempel ved anvendelse av kirale kronetere, kun en enantiomer værende kompleksert, eller ved omdanning til diastereomere salter, for eksempel ved reaksjon mellom et basisk sluttsubstansracemat og en optisk aktiv syre, slik som en karboksylsyre, for eksempel vinsyre eller eplesyre, eller sulfonsyre, for eksempel kamforsulfonsyre, og separasjon av den diastereomere blandingen oppnådd på denne måten, for eksempel på basis av dens forskjellige løseligheter, til diastereomerene fra hvilke den ønskede enantiomeren kan frigjøres ved hjelp av passende midler. Den mer aktive enantiomeren blir fordelaktig isolert.

I utgangsforbindelsene og intermediatene som omdannes til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på en måte beskrevet heri, blir funksjonelle grupper tilstede, slik som amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksylgrupper, eventuelt beskyttet ved vanligebeskyttende grupper som er vanlige innen preparativ, organisk kjemi. Beskyttede amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksygrupper er de som kan omdannes under milde

betingelser til fri amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksygrupper uten at molekylrammeverket blir ødelagt eller andre uønskede bireaksjoner finner sted.

Formålet med å introdusere beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter under betingelser anvendt for utføring av en ønsket kjemisk omdanning. Behovet for og valg av beskyttende grupper for en bestemt reaksjon er kjent for fagmannen og avhenger av typen funksjonell gruppe som beskyttes (hydroksygruppe, aminogruppe etc.), strukturen og stabiliteten til molekylet på hvilket substituenten er en del og reaksjonsbetingelsene.

Godt kjente beskyttende grupper som bemøter disse betingelsene og deres introduksjon og fjerning er beskrevet for eksempel i McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); og Greene og Wuts, "Protective Gropous in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).

De ovenfor nevnte reaksjonene kan utføres i henhold til standard fremgangsmåter, under nærvær eller fravær av fortynningsmiddel, foretrukket slik som er inerte ovenfor reagensene og er løsemidler for disse, katalysatorer, kondensasjonsmidler eller respektivt nevnte andre midler, og/eller inerte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller hevede temperaturer, foretrukket ved eller nær kokepunktet til løsemidlene som anvendes og ved atmosfærisk eller over-atmosfærisk trykk. Deforetrukne løsemidlene, katalyszatorene og reaksjonsbetingelsene er fremsatt i vedlagte illustrative eksempler.

Oppfinnelsen inkluderer videre en hvilken som helst variant av foreliggende fremgangsmåter, hvori et mellomprodukt oppnådd på et hvilket som helst trinn derav anvendes som utgangsmateriale og resten av trinnene utføres, eller hvori utgangsmaterialene dannes in situ under reaksjonsbetingelsene, eller hvori reaksjonskomponentene anvendes i form av deres salter eller optisk rene antipoder.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen og intermediater kan også omdannes til hverandre i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsne, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan formuleres for bestemte administrasjonsruter slik som oral administrasjon, parenteral administrasjon og rektal

administrasjon etc. I tillegg kan de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremstilles i en fast form som inkluderer kapsler, tabletter, piller, granuler, pulvere eller stikkpiller, eller i en flytende form som inkluderer løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske sammensetningene kan gjøres til gjenstande for vanlige farmasøytiske operasjoner slik som sterilisering og/eller kan inneholde inerte fortynningsmidler, smøremidler eller buffere, så vel som adjuvanser, slik som konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer og buffere.

Foretrukket er de farmasøytiske sammensetningene tabletter eller gelatinkapsler som innbefatter den aktive ingrediensen sammen med

a) fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sukkrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glysin;

b) smøremidler, for eksempel silika, talkum, stearinsyre, deres magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også

c) bindemidler, for eksempel magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespaste, gelatin, tragakant, metylcellulose, nariumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; hvis ønskelig

d) desintegreringsmidler, for eksempel stivelser, agar, algininsyre eller dens natriumsalt, eller brusblandinger; og/eller

e) absorbenter, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer.

Tabletter kan enten være filmbelagte eller enterisk belagte i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen.

Egnede sammensetninger for oral administrasjon inkludrer en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av tabletter, lozenger, vann eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer. Sammensetninger tiltenkt for oral anvendelse fremstilles i henhold til en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, og slike sammensetninger kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen som består av søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler for å tilveiebringe farmasøytisk

elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive ingrediensen blandet med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet forfremstilling av tabletter. Disse eksipientene er for eksempel inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse eller alginisyre;bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasia; og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene er ikke-belgte eller belagte vedkjente teknikker for å forsinke desintegrering og absorpsjon i gastrointestinaltrakten og tilveiebringer derved en vedvarende virkning over en lengre tidsperiode. For eksempel kan et tidsforsinkende materiale slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat anvendes. Formuleringer for oral anvendelse kan presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.

Injiserbare sammensetninger er foretrukket vandige, isotone løsninger eller suspensjoner, og stikkpiller blir foretrukket fremstilt fra fettemulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanser, slik som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler,løselighetspromoterer, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller buffere. I tillegg kan det også inneholde andre terapeutiske verdifulle substanser. Nevnte sammensetninger fremstilles i henhold til vanlig sammenblanding, granulering eller respektivt belegningsfremgangsmåter, og inneholder ca. 0,1-75%, foretrukket 1-50% avden aktive ingrediensen.

Egnede sammensetninger for transdermal anvendelse inkluderer en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med bærer. Fordelaktige bærere inkluderer absorberbare farmakologisk akseptable løsemidler for å assistere passering gjennom huden til verten. For eksempel er transdermale innretninger i form av en bandasje som innbefatter en baksidedel, et reservoar som inneholder forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighetskontrollerende barriere for å levere forbindelsen til huden til verten i en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperiode, og måter for å sikre innretningen til huden.

Egnede sammensetninger for topisk anvendelse, for eksempel til hud og øyne, inkluderer vandige løsninger, suspensjoner, salver, kremer, geler eller

38 sprayformuleringer, for eksempel for levering med aerosol eller lignende. Slike topiske leveringssystemer vil særlig være passende for dermal anvendelse, for eksempel for behandling av hudkreft, for eksempel for profylaktisk anvendelse i solkremer, lotioner, sprayer og lignende. De er således særlig egnet for anvendelse i topiske, som inkluderer kosmetiske, formuleringer godt kjente i litteraturen. Slike kan inneholde solubiliserende midler, stabilisatorer, tonisitetsøkende midler, buffere og konserveringsmidler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre vannfrie, farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer som innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen som aktive ingredienser, siden vann kan lette nedbryting av noen forbindelser. For eksempel er tilsetting av vann (for eksempel 5%) bredt akseptert innen farmasøytisk litteratur som en måte å stimulere langtidslagring for å bestemme karakteristikker slik som lagringstid eller stabiliteten til formuleringen over tid, se for eksempel Jens T. Carstensen, "Drug Stability: Principles & Practice", 2. utgave, Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, s. 379-80. Som effekt akselererer vann og varme nedbryting av noenforbindelser. Således kan effekten av vann på en formulering være av stor signifikans siden vanninnhold og/eller fuktighet ofte tas hensyn til ved fremstilling, håndtering, pakking, lagring, transport og anvendelse av formuleringer.

Vannfrie, farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av vannfrie eller lav-vannholdige ingredienser eller lavvannholdige eller lav-fuktighetsbetingelser. Farmasøytiske sammensetninger ogdoseringsformer som innbefatter laktose og minst en aktiv ingrediens som innbefatter et primært eller sekundært amin er foretrukket vannfrie hvis vesentlig kontakt med vann og/eller fuktighet i løpet av fremstilling, pakking og/eller lagring forventes.

En vannfri farmasøytisk sammensetning bør fremstilles og lagres slik at dens vannfrie natur opprettholdes. Følgelig blir vannfrie sammensetninger foretrukket pakket ved anvendelse av materialer kjente for å hindre eksponering for vann slik at de kan inkluderes i et passende formuleringskit. Eksempler på egnede pakninger inkluderer, men er ikke begrenset til, hermetisk forseglede folier, plastikk, enhetsdose beholdere (for eksempel medisinflasker), blemmepakker og strips-pakker.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer som innbefatter et eller flere midler som reduserer hastigheten hvorved forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som en aktiv ingrediens, vil brytes ned. Slike midler, som refereres

til heri som "stabilisatorer" inkluderer, men er ikke begrenset til, antioksidanter slik som askorbinsyre, pH-buffere eller saltbuffere etc.

Oppfinnelsen angår videre en kombinasjon av en forbindelse med formel (I), (IA) eller respektivt (IB), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en ytterligere aktiv hovedbestanddel.

Kombinasjonen kan for eksempel gjøres med følgende aktive hovedbestanddeler, valgt fra gruppen som består av:

(i) HMG-Co-A-reduktaseinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(ii) angiotensin II-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(iii) angiotensinomdannende enzym (ACE)-inhibitor eller et farmasøytiskakseptabelt salt derav,

(iv) kalsiumkanalblokkerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(v) aldosteronsyntaseinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(vi) aldosteronantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(vii) dual omdannende enzym/nøytral endopeptidase (ACE/NEP)-inhibitor, eller etfarmasøytisk akseptabelt salt derav,

(viii)endotelinantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(ix) renininhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(x) diuretisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(xi) et ApoA-I-mimetisk middel, og

(xii) en DGAT-inhibitor.

En angiotensin Il-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav forståssom aktive ingredienser som binder til ATi-reseptorundertypen til angiogensin IIreseptoren, men som ikke resulterer i aktivering av reseptoren. Som en konsekvens av inhiberingen av ATi -reseptoren, kan disse antagonistene for eksempel anvendes som

5 antihypertensive midler, eller for behandling av kongestiv hjertesvikt.

Klassen av ATi-reseptorantagonister innbefatter forbindelser som har forskjelligestrukturelle trekk, essensielt foretrukket er de ikke-peptidiske. For eksempel kan detnevnes forbindelsene som er valgt fra gruppen som består av valsartan, losartan, io kandesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, forbindelsen

med betegnelsen E-1477 med følgende formel

N

COOH

forbindelsen med betegnelsen SC-52458 med følgende formel

.M N

N NH

\ /

N = N

og forbindelsen med begenelsen ZD-8731 med følgende formel

N X NH \ /

N = N

eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukket er ATi-reseptorantagonist de midlene som har blitt markedsført, mestforetrukket er valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

HMG-Co-A-reduktaseinhibitorer (også kalt P-hydroksy-P-metylglutaryl-koenzym-Areduktaseinhibitorer) forstås å være de aktive midlene som kan anvendes for å redusere lipidnivåer som inkluderer kolesterol i blodet.

Klassen av HMG-Co-A-reduktaseinhibitorer innbefatter forbindelser som harforskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelsene som er valgt fra gruppen som består av atorvastatin, cerivastatin, kompaktin, delvastatin, dihydrokompacitin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin og velostatin, eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne HMG-Co-A-reduktaseinhibitorer er de midlene som har blitt markedsført,mest foretrukket er fluvastatin og pitavastatin eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forstyrrelsen av den enzymatiske nedbrytingen av angiogensin I til angiogtensin II med såkalte ACE-inhibitorer (også kalt angiogensinomdannende enzyminhibitorer) er envellykket variant for regulering av blodtrykk og gjør også tilgjengelig en terapeutisk fremgangsmåte for behandling av kongestiv hjertesvikt.

Klassen av ACE-inhibitorer innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelletrekk. For eksempel kan det nevnes forbindelsene som er valgt fra gruppen som består

av alacepril, benazepril, benazeprilat, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, kinapril, ramipril, spirapril, temokapril og trandolapril, eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne ACE-inhibitorer er de midlene som har blitt markedsført, mest foretrukket erbenazepril og enalapril.

Klassen av CCBer innbefatter essensielt dihydropyridiner (DHPer) og ikke-DHPer sliksom dilitazem-type og verapamil-type CCBer.

En CCB anvendelig i nevnte kombinasjon er foretrukket en DHP representativt valgt fra gruppen som består av amlodipin, felodipin, ryosidin, isradipin, lakidipin, nikardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og nivaldipin, og er foretrukket en ikke-DHP-representativ valgt fra gruppen som består av flunarizin,prenylamin, diltiazem, fendilin, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil og verapamil, og i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Alle disse CCBer blir terapeutisk anvendt, for eksempel som anti-hypertensive, anti-angina pectoris eller antiarrymti legemidler.

Foretrukne CCBer innbefatter amlodipin, diltiazem, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og verapamil, eller for eksempel avhengig av den spesifikke CCB, et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig foretrukket som DHP er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, særlig benzylatet derav. En særlig foretrukket representant for ikke-DHPSer er verapamil eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, særlig hydrokloridet derav.

Aldosteronsyntaseinhibitor er et enzym som omdanner kortikosteron til aldosteron ved hydroksylering av kortokosteron for å danne 18-OH-kortikosteron og 18-OHkortikosteron til aldosteron. Klassen av aldosteronsyntaseinhibitorer er kjent for å være anvendelig ved behandling av hypertensjon og primær aldosteronisme innbefatter både steroidale og ikke-steroidale aldosteronsyntaseinhibitorer, hvor sistnevnte er mestforetrukket.

Preferanse er gitt til kommersielt tilgjengelige aldosteronsyntaseinhibitorer og de aldosteronsyntaseinhibitorene som har blitt godkjent av helsemyndigheter.

Klassen av aldosteronsyntaseinhibitorer innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelsene som er nevnt fra gruppen som består av de ikke-steriodale aromataseinhibitorene anastrozol, fadrozol (sominkluderer (+)-enantiomeren derav), så vel som den steroidale aromataseinhibitoreneksemetasan, eller i hvert tilfelle, hvis anvendbart, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Den mest foretrukne ikke-steriodale aldosteronsyntaseinhibitoren er (+)-enantiomerenav hydrokloridet av fadrozol (US patent 4617307 og 4889861) med formelen

N

HCI

En foretrukket, steroisal aldesteronantagonist er eplerenon med formelen

’CH3

H

r cHs o

’ch3

eller

spironolakton.

En foretrukket dual angiotensinomdannende enzym/nøytral endopeptidase (ACE/NEP)inhibitor er for eksempel omapatrilat (konf. EP 629627), fasidotril eller fasidotrilat, eller hvis passende, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En foretrukket endotelinantagonist er for eksempel bosentan (konf. EP 526708 ), ytterligere tezosentan (konf. WO 96/19459) eller i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En renininhibitor er for eksempel en ikke-peptidisk renininhibitor slik som forbindelsenmed formelen

CH_ I o

ch3 h3c ch3

h3c

OH

H N

NH

O

ch3

kjemisk definert som 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetyl-3-oksopropyl)-2,7di(l-metyletyl)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropoksy)fenyl]oktanamid. Denne representanten er spesifikt beskrevet i EP 678503 A. Særlig foretrukket er hemi-fumaratsaltet derav.

Et diuretisk middel, for eksempel et tiazidderivat valgt fra gruppen som består av klortiazid, hydroklortiazid, metylklotiazid og klortalidon. Den mest foretrukne er hydroklortiazid.

Et ApoA-I-mimetisk middel er for eksempel D4F-peptid, særlig med formelen D-W-FK-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.

En DGAT-inhibitor er for eksempel en eller flere av forbindelsene beskrevet i WO2005072740 og US "provisional" søknad nr. 60/787859.

Foretrukket kan de sammen terapeutisk effektive mengdene av de aktive midlene ifølge kombinasjonen ifølge oppfinnelsen administreres samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, separat eller i en fiksert kombinasjon.

Strukturen til de aktive midlene identifisert ved generiske eller varemerkenavn kan tas fra den aktuelle utgaven av standandkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel IMS LifeCycle (for eksempel IMS World Publications). Det korresponderende innholdet derav er innbefattet heri med referanse. Fagmannen vil fullt være istand til å identifisere de aktive midlene og, basert på disse referansene, på

samme måte være istand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene i standard testmodeller, både in vitro og in vivo.

Videre kan kombinasjonene, slik det er beskrevet ovenfor, administreres til et individ via simultan, separat eller sekvensiell administrasjon (anvendelse). Simultan administrasjon (anvendelse) kan finne sted i form av en fiksert kombinasjon med to eller flere aktive ingredienser, eller ved simultan administrasjon av to eller flere forbindelser som foruleres uavhengig. Sekvensiell administrasjon (anvendelse) betyr foretrukket administrasjon av en (eller flere) forbindelser eller aktive ingredienser i en kombinasjon ved et tidspunkt, andre forbindelser eller aktive ingredienser ved et forskjellig tidspunkt, dvs. på en kronisk oppdelt måte, foretrukket slik at kombinasjonen viser mer effektivitet enn de enkelte forbindelsene administrert uavhengig (som særlig viser synergisme). Separat administrasjon (anvendelse) betyr foretrukket administrasjon av forbindelsene eller de aktive ingrediensene til en kombinasjon uavhengig av hverandre ved forskjellige tidspunkter, som foretrukket betyr at to forbindelser administreres slik at ingen overlapping av målbare blodnivåer av begge forbindelsene er tilstede på en overlappende måte (samtidig).

I tillegg er kombinasjoner av to eller flere sekvensielle, separate og simultane administrasjoner mulig, foretrukket slik at kombinasjon-forbindelseslegemidlene viseren samlet terapeutisk effekt som overskrider effekten som finnes når kombinasjonforbindelseslegemidlene anvendes uavhengig ved tidsintervaller så store at ingen gjensidig effekt når det gjelder deres terapeutiske effektivitet kan finnes, hvor en synergistisk effekt er særlig foretrukket.

I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse:

- en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon ifølge oppfinnelsen foranvendelse av et medikament;

- anvendelse av en farmasøytisk sammensetning eller kombinasjon ifølgeoppfinnelsen for forsinket progresjon og/eller behandling av en forstyrrelse eller sykdom mediert av CETP eller som responderer på inhibering av CETP;

- anvendelse av en farmasøytisk sammensetning eller i kombinasjon ifølgeoppfinnelsen for forsinkning av progresjon og/eller behandling av en forstyrrelse eller sykdom valgt fra hyperlipidemi, ateriosklerose, aterosklerose, perifer

vaskulær sykdom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfaipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær forstyrrelse, koronar hjertesykdom, koronar arteriesykdom, koronar vaskulær sykdom, angina, iskemi, hjerteiskemi, trombose, hjerteinfarkt slik som myokardisk infarkt, slag, perifer vaskulær sykdom, reperfusjonsskade, angioplastirestenose, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, diabetes slik som type II diabetes mellitus, diabetiske, vaskulære komplikasjoner, fedme eller endotoksemi etc.

Den farmasøytiske sammensetningen eller kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan være i enhetsdose på ca. 1-1000 mg aktive ingredienser for et individ på ca. 50-70 kg,foretrukket ca. 5-500 mg aktive ingredienser. Den terapeutisk effektive doseringen aven forbindelse, den farmasøytiske sammensetningen, eller kombinasjonen derav, er avhengig av individets art, kroppsvekt, alder og individuell tilstand, forstyrrelse eller sykdom eller alvorligheten derav, som behandles. En lege, klinisk personale eller veterinær som en fagmann kan lett bestemme den effektive mengden av hver av de aktive ingrediensene nødvendig for å hindre, behandle eller inhibere fremskritt av forstyrrelse eller sykdom.

De ovenfor angitte doseringsegenskapene kan demonstreres i in vitro- og in vivo-testerved anvendelse av fordelaktige pattedyr, for eksempel mus, rotter, hunder, aper eller isolerte organer, vev og preparater derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes in vitro i form av løsninger, for eksempel foretrukket vandige løsninger og in vivo, enten enteralt, parenteralt, fordelaktig intravenøst, for eksempel som en

a suspensjon eller i vandig løsning. Doseringen in vitro kan variere fra mellom ca. 10’ molar og 10’9 molar konsentrasjoner. En terapeutisk effektiv mengde in vivo kan variere avhengig av administrasjonsrute, fra mellom ca. 0,1-500 mg/kg, foretrukketmellom ca. 1-100 mg/kg.

CETP-inhiberingseffekten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes vedanvendelse av testmodellene eller undersøkelsene kjente i litteraturen. For eksempel beskriver EP 1115695B1 både in vitro- og in vivo-CETP-aktivitetsundersøkelser, hvorinnholdet i denne er innbefattet heri ved referanse. Særlig blir følgende undersøkelser anvendt.

(1) CETP in vitro-undersøkelse:

CETP-aktivitet kit (#RB-RPAK) blir levert fra Roar Biochemical, Inc. (New York, NY,USA). Til hver brønn i en 96-brønns NBS halv-areal plate (costar #3686), blir 1,2ng/brønn av en donorløsning, 1 ul av akseptorløsningen og 5 ul forbindelsesløsning fortynnet i 100% DMSO tilsatt i en 38 pl buffer som inneholder 10 mM Tris, 150 mM NaCl og 2 mM EDTA, pH 7,4. Deretter blir platen forseglet med Thermowell™ Sealers (costar #6524) og fulgt av en sammenblanding på en platerister med Microplate Mixer MPX-96 (IWAKI) ved effekt 3 i 10 sekunder ved romtemperatur. Etter 10minutter innkubering ved 37°C, blir reaksjonen startet ved tilsetting av 5 pl rhCETPløsning (Cardiovascular Target, New York, NY, USA) og blandet på platereister i 10 sek, og deretter blir fluorescensintensitet ved 0 min målt med en ARVO SX (Perkin Elmerr, USA) ved eksitasjonsbølgelengde på 465 nm og emisjonsbølgelengde på 535 nm. Etter 120 min innkubering ved 37°C ble fluorescensintensiteten målt igjen. Inhiberingen av rhCETP-aktivitet med en forbindelse ble beregnet med følgendeligning. Inhibering% = {1- (F120 - F0) / (fl20 - f0)} x 100 F: målt fluorescensintensitet med forbindelse ved 0 eller 120 min, f: målt fluorescensintensitet uten forbindelse ved 0 eller 120 min.

ICTø-verdiene bestemmes fra dose-effektkurven med Origon software. ICsø-verdier,særlig fra ca. 0,1 nM til ca. 50 pM, bestemmes for forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(2) Effekter på plasma HDL-nivåer hos hamstere:

Effekter av forbindelser på HDL-kolesterolnivå hos hamstere ble undersøkt vedfremgangsmåten rapportert tidligere med noen modifikasjoner (Eur., J. Pharmacol, 466 (2003), 147-154). Kort fortalt ble hannkjønns syriske hamstere (10-11 uker gamle,SEC, Shizuoka, Japan) foret med en høykolesteroldiett i 2 uker. Deretter ble dyrene dosert alene med forbindelsen suspendert i karboksymetylcelluloseløsningen. HDLkolesterolnivåene måles ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig kit (Wako Pure Chemical, Japan) etter presipitasjon av apolipoprotein B (apoB)-inneholdendelipoproteiner med 13% polyetylenglykol 6000.

(3) Fremstilling av human pro-apoplipoprotein AI (pro-apoAI)

cDNA til human pro-apoAI (NCBI aksesjonsnr.: NM_000039) ble klonet fra humanlever Quick-Clone™ cDNA (Clontech, CA) og innsatt i en pET28a-vektor (Novagen,Tyskland) for bakteriell ekspresjon. Uttrykt protein som et fusjonsprotein med 6xHis

tag ved N-terminusen i BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) renses ved anvendelse avHiTrap Chelating (GE Healthcare, GT).

(4) Fremstilling av donor mikroemulsion

Pro-ApoAI-inneholdende mikroemulsjon som en donorpartikkel fremstilles ved å følgetidligere rapportert (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Glyseryltrioleat (62,5 ng, Sigma,MO), 3-sn-fosfatidylkolin (583 ng, Wako Pure Chemical Industries, Japan) ogkolesteryl BODIPY® FL C12 (250 ng, Invitrogen, CA) løses i 1 ml kloroform.

Løsningen fordampes, restløsemiddelet fjernes i vakuum i løpet av mer enn 1 time. Den tørkede lipidblandingen løses i 500 pl undersøkelsesbuffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4)som inneholder 150 mM NaCl og 2 mM EDTA) og lydbehandles ved 50°C med en mikrotupp (MICROSON™ ULTRASONIC CELL DISRUTPTOR, Misonix, Farmingdale, NY) med utgangseffekt 006 i 2 min. Etter lydbehandling ble løsningen avkjølt i 40°C, tilsatt til 100 pg human pro-apoAI, og lydbehandlet ved utgangseffekt004 i 5 min ved 40°C. Løsningen, BODIPY-CE-mikroemulsjon som et donormolekyllagres ved 4°C etter sentrifugering gjennom et 0,45 pm PVDF-filter.

(5) In vitro-CETP-aktivitetsundersøkelse i human plasma

Human EDTA-plasmaprøver fra friske menn ble kjøpt fra New Drug DevelopmentResearch Center, Inc. Donorløsning ble fremstilt med en fortynning av donormikroemulsjonen med undersøkelsesbuffer. Human plasma (50 ul), undersøkelsesbuffer (35 ul) og testforbindelse løst i dimetylsulfoksid (1 ul) ble tilsatt til hver brønn til 96-brønns halvareal svart, flatbunnet plate. Reaksjonen startes ved tilsetting avdonorløsning (14 ul) til hver brønn. Fluorescensintensiteter måles hvert 30 minutt ved 37°C med eksitasjonsbølgelengde på 485 nm og emisjonsbølgelengde på 523 nm. CETP-aktiviteten (FI/min) defineres som forandringene av fluorescensintensitet fra 30til 90 min. IC50-verdien oppnås ved den logistiske ligningen (Y=Bunn + (Topp - Bunn)/ (1 + (x/IC5o)Ahelning) ved anvendelse av Origin software, versjon 7.5 SR3. Forbindelsene med formel I fremviste inhiberingsaktivitet med en IC50-verdi i områdetfra ca. 0,001 til 100 pm, særlig fra 0,01 til 10 pM.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har overlegen CETP-inhiberingsaktivitet på pattedyr (for eksempel menneske, ape, kveg,hester, hund, katt, kanin, rotte, mus og lignende) og kan anvendes som CETP-aktivitetsinhibitorer. I tillegg, ved anvendelse av den overlegne CETP-inhiberingsaktiviteten tilen forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som farmasøytiske midler effektiv for

profylakse eller behandling av eller forsinket progresjon til uttalte sykdommer hvori CEPT er involvert (for eksempel hyperlipidemi, ateriosklerose, aterosklerose, perifer vaskulær sykdom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær 5 sykdom, koronar hjertesykdom, koronar arteriesykdom, koronar vaskulær sykdom,

angina, iskemi, hjerteiskemi, trombose, hjerteinfarkt slik som myokardisk infarkt, slag, perifer vaskulær sykdom, reperfusjonsskade, angioplastirestenose, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, diabetes slik som type II diabetes mellitus, diabetiske, vaskulære komplikasjoner, fedme eller endotoksemi etc.), særlig som profylaktiske eller

io terapeutiske midler for hyperlipidemi eller aterosklerotiske sykdommer.

Tabell 1 Inhiberingsaktivitet til forbindelser

#

CETP-plasma

IC50 (nM)

2,4,6-cz‘5'-2-Benzyl-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3

metoksy-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-6-etyl

piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz.s-2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5

dimetylaminopyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin

1 -karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz‘5'-4-[[5-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-2

yl]-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-amino]-2-benzyl-6

etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz.s-2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5

morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin

1 -karboksylsyre-tert-butylester

{2,4,6-cz\-2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)(5-brompyrimidin-2-yl)-amino] -6-etyl-piperidin-1 -yl} syklopentylmetanon

2,4,6-cz5'-2-Benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)(5-furan-2-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin1 -karboksylsyre-isopropylester

2,4,6-cz.s-2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5

hydroksypyrimidin-2-yl)-amino] -6-etylpiperidin-1 karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz5'-4-[(3-Klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5metoksypyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-1karboksylsyre-isopropylester

2,4,6-cz5'-2-Benzyl-4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-[5

(2-hydroksyetoksy)-pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz.s-2-Benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(l-metyl-IH-p yrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-isopropylester

2,4,6-cz.s-2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5

metoksykarbonylmetoksypyrimidin-2-yl)-amino]-6

etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz.s-2-Benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)[5-(2-metansulfonyletoksy)-pyrimidin-2-yl]-amino}-6etylpiperidin-1 -karboksylsyre-isopropylester

2,4,6-cz‘5'-2-Benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)

[5-(2-metoksyetoksy)-pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-isopropylester

2,4,6-cz‘5'-4-[(3,5-Bis-trifluormetylbenzyl)-metoksy

karbonylamino]-2-etyl-6-(2-hydrosy-3-metylbutyl)

piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

2,4,6-cz‘5'-4-[(3,5-Bis-trifluormetylbenzyl)-metoksy

karbonylamino]-2-etyl-6-(2-metyl-2H-pyrazol-3

ylmetyl)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

(2R,4R,6S)-4-{(3-Klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(3etoksykarbonylpropoksy)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6dietylpiperidin- 1 -karboksylsyre-isopropylester

Eddiksyre-4-{2,4,6-cz\-2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluor

metylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etyl

piperidin-1 -karbonyl} -sykloheksylester

{2,4,6-cz5'-2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)(5-brompyrimidin-2-yl)-amino] -6-etylpiperidin-1 -yl} (4-hydroksysykloheksyl)-metanon

2,4,6-cz5'-4-[(3-Klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksy

karbonylamino]-2-etyl-6-(2-etyl-2H-pyrazol-3

ylmetyl)-piperidin-1 -karboksylsyre-isopropylester

(2S ,4R, 6R) -4- {(3 - Klor- 5 - trifluormetylbenzyl) - [5 - (4metylpiperazin-1 -yl)-pyrimidin-2-yl] -amino} -2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyre-isopropylester

(2R,4R,6S) -4- [ (3 - Klor- 5 - trifluormetylbenzyl) - (5 imidazol-l-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyre-isopropylester

Eddiksyre-4-{2,4,6-cz\-2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluor

metylbenzyl)-(5-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]

6-etylpiperidin-1 -karbonyl} -sykloheksylester

Forkortelser

Ac:

aq:

acetyl vandig

5 Ar:

aromatisk

BBN:

borbisyklo[3.3.1]nonan

dba:

dibenzylidenaceton

BINAP:

bis(difenylfosfino)-1,1’ -binaftalen

Bn:

benzyl

io Boc:

tert-butoksykarbonyl

CAN:

cerisk ammoniumnitrat

GDI:

1,1’ -karbonyldiimidazol

DCM:

diklormetan

DDQ:

2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon

is DEAD:

dietylazodikarboksylat

DIPEA:

A,A-diisopropyletylamin

DMAP:

MA-dimetylaminopyridin

DME:

dimetoksyetan

DMME:

dimetoksymetan

20 DME:

MA-dimetylformamid

DMSO: dppf:

dimetylsulfoksid

1,1 -bis(difenylfosfino)ferrocen

EDTA:

etylendiamintetraeddiksyre

ESI:

elektrospray ionisasjon

5 Et:

etyl

EtOAc:

etylacetat

h:

timer

HC1:

hygrogenklorid

HPLC:

høytrykks væskekromatografi

io IPA:

2-propanol

iPr:

isopropyl

IR:

infrarød

KHMDS:

kaliumheksametyldisilamid

LAH:

litiumalminumhydrid

is LC:

væ skekromatografi

EDA:

litiumdiisopropylamid

LHMDS:

litiumheksametyldisilamid

mCPBA:

3-klorperbenzosyre

Me:

metyl

20 min:

minutter

MS:

massespektrometri

Ms:

mesyl

NaHMDS:

natriumheksametyldisilamid

NBS:

A-bromsuksinimid

25 NMR:

kjernemagnetisk resonans

Ph:

fenyl

PMB:

p-metoksybenzyl

PTLC:

preparative tynnsjiktskromatografi

rac:

racemat

30 Ra-Ni:

Raney nikkel

RP:

omvendtfase

RT:

romtemperatur

s-Bu:

sec-butyl

Sia:

siamyl

35 SEC:

superkritisk fluidkromatografi

TEA:

trietylamin

Tf:

triflat

TFA:

trifluoreddiksyre

THF:

tetrahydrofuran

TLC:

tynnsjikts kromatografi

TMS:

trimetylsilyl

5 Ts:

to syl

tBu:

tert-butyl

tol:

tolyl

Eksempler

io Følgende eksempler er tiltenkt å illustrere oppfinnelsen og ikke konstruert som begrensning av oppfinnelsen. Temperaturer er gitt i grader celsius. Hvis ikke annet er nevnt, blir alle fordampninger utført under redusert trykk, foretrukket mellom ca. 15 mm Hg og 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Strukturen til sluttproduktene, intermediateneog utgangsmaterialene bekreftes med standard analytiske metoder, for eksempel

is mikroanalyse og spektroskopiske karakteristikker, for eksempel MS, IR, NMR. Forkortelser anvendt er de som er vanlig i litteraturen. Forbindelsene i følgende eksempler har blitt funnet å hya ICsø-verdier i området fra ca. 0,1 nM til ca. 10000 nmeller ca. 1000 nM for CETP.

20 Betingelsene for å måle retensjonstiden er som følger:

Betingelse A (HPLC)

Kolonne:

ACQUITY UPLC™ BEH Ci8 1,7 pm, 50 x 2,1 mm.

Strømningshastighet: 0,5 ml/min

25 Mobilfase:

A) TFA / vann (0,1 / 100, v / v), B) TFA / acetonitril (0,1 / 100, v /v)

Gradient:

lineær gradient fra 5% B til 100% B i løpet av 2 minutter, deretter 100% B i løpet av 1 min

Deteksjon:

UV ved 215 nm

Betinbelse B (HPLC)

Kolonne:

ACQUITY UPLC™ BEH Ci8 1,7 pm, 50 x 2,1 mm.

Strømningshastighet: 0,5 ml/min

Mobilfase:

A) TFA / vann (0,1 / 100, v / v), B) TFA / acetonitril (0,1 / 100, v

/v)

Gradient:

5% B i løpet av 0,5 min, deretter lineær graedient fra 5% B til 100% B i løpet av 5,0 min, deretter 100% B i løpet av 1,5 min

Deteksjon:

UV ved 215 nm

Betingelse C (HPLC)

Kolonne:

CombiScreen ODS-AM, 50 x 4,6 mm.

Strømningshastighet:

Mobilfase:

2,0 ml / min

A) TFA / vann (0,1 / 100, v / v), B) TFA / acetonitril (0,1 / 100, v /v)

Gradient:

linær gradient fra 5% B til 100% B i løpet av 5 minutter, deretter 100% B i løpet av 2 min

Deteksjon:

UV vedt 215 nm

Betingelse D (SFC)

Kolonne:

OCI

Strømningshastighet:

Mobilfase:

3 ml / min

CO2 / 10% DMME i IPA 100 / 7

Gradient:

isokratisk

Deteksjon:

UV ved 200 nm

Betingelse E (HPLC)

Kolonne:

Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm.

Strømningshastighet:

Mobilfase:

1,0 ml / min

n-heksan / IPA (95 / 5, v / v)

Gradient:

isokratisk

Deteksjon:

UV ved 220 nm

Betingelse F (HPLC)

Kolonne:

Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm.

Strømningshastighet:

Mobilfase:

1,5 ml / min

heptan / isopropanol (90 / 10, v / v)

Gradient:

isokratisk

Deteksjon:

UV ved 220 nm

Eksempel 1

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2

etylpiperidin-1 -karboksylsy re-tert-butylester

pyridin,RT

Til en løsning av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyretert-butylester (1,6 g, 3,1 moml) i 10 ml pyridin ble det under N2, avkjølt til 0°C, tilsattmetylklorformat (1,7 ml, 22 mmol) dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 14 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetting av vandig IN HC1 (50 ml) og vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske sjiktene ble kombinert og vasket med saltvann, tørket med vannfri natriumsulfat og løsemiddelet fjernet ved rotasjonsfordampning. Residuet ble kromatografert som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester;

ESI-MSm/z: 513 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,35 min (betingelse A).

Eksempel 2

Syntese av 4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-amino]-2-etylpiperidin-l

karboksylsyre-tert-butylester

T

4 R

T

Cl

trietylamin, DMAP, RT

En blanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyretert-butylester (10 mg, 0,022 mmol) og trietylamin (9 ul, 0,066 mmol) og katalytiskmengde N,N-dimetylaminopyridin ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen

io ble stoppet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med RP-HPLC som ga 5,6 mg av4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-amino]-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester;

is ESI-MS m/z: 497 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,22 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2.

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

Utgangsmateriale

F F

°

Cl Cx

5.37 (betingelse B)

O GlCxX"

F iCrF

WH

Ol Cx

Eksempel 3

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-2etylpiperidin-1 -karboksylsy re-tert-butylester

4 R

4 F

Lf

T

Lf

T

Br

Cl

KF, DIPEA, DMF, 80 °C

En blanding av 5-brom-2-klorpyridin (21 mg, 0,11 mmol) og kaliumfluorid (23 mg, 0,4mmol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml) ble rørt ved 80°C i 3 timer. Til blandingen bledet tilsatt 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (45 mg, 0,1 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (21 mg, 0,11 mmol).Blandingen ble rørt ved 80°C i 15 timer, og deretter varmet opp til 115°C. Etter røring i 3 timer ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble konsentrert under redusert trykk.

Residuet ble renset med RP-HPLC som ga 3 mg av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5brompyrimidin-2-yl)-amino] -3-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester;

ESI-MSm/z: 611 [M+l]+,Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A).

Eksempel 4

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl

piperidin-1 -karboksylsyre-etylester

LHMDS, THF, -78 °C to rt

I en to-halset kolbe ble (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2-etylpiperidin-4-yl)karbaminsyre-metylester (0,8 g, 1,9 mmol) løst i 3 ml vannfri THF. Løsningen bleavkjølt ved -78°C og deretter ble LHMDS (2,9 ml, 2,9 mmol) tilsatt dråpevis medrøring. Etter 30 minutter ble etylklorformat (0,31 ml, 3,0 mmol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig ammoniumklorid (40 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket med vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med flashkromatografi, eluert med heksan-etylacetatblanding som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -2-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-etylester;

ESI-MS m/z: 485 [M+l]+,Retensjonstid: 2,21 min (betingelse A).

Eksempel 5

Syntese av 4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(4-bromfenyl)-amino] -2-etylpiperidin

1-karboksylsyre-tert-butylester

4 F

Lf

T

Lf

T

Br

F

Br

K2CO3, Nal, DMF, 80 °C

En blanding av 4-(4-bromfenylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester(38 mg, 0,1 mmol), l-brommetyl-3,5-bis-trifluormetylbenzen (22 ul, 0,12 mmol),kaliumkarbonat (69 mg, 0,5 mmol) og natriumjodid (30 mg, 0,2 mol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble varmet opp til 80°C og tilsatt l-brommetyl-3,5-bis-trifluormetylbenzen (22 ul, 0,12 mmol). Etterrøring av blandingen ved 80°C i 15 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med RP-HPLC som ga 20 mg av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(4-bromfenyl)amino] -2-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester;

ESI-MS m/z: 609 [M+l]+,Retensjonstid: 2,58 min (betingelse A).

Eksempel 6

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-sykloheksylamino]-2-etylpiperidin-l

karboksylsyre-tert-butylester

4 F

Lf

T

4 r

Br

K2CO3, Nal, DMF, 80 °C

En blanding av 4-sykloheksylamino-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butyelster (31mg, 0,1 mmol), l-brommetyl-3,5-bis-trifluormetylbenzen (22 ul, 0,12 mmol), kaliumkarbonat (69 mg, 0,5 mmol) og natriumjodid (30 mg, 0,2 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble varmet opp til 80°C og tilsatt l-brommetyl-3,5-bis-trifluormetylbenzen (22 ul, 0,12 mmol). Etterrøring av blandingen ved 80°C i 15 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med RP-HPLC som ga 7,6 mg av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-sykloheksylamino] -2-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester;

ESI-MS m/z: 537 [M+l]+,Retensjonstid: 1,97 min (betingelse A).

Eksempel 7

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -6etylpiperidin-1 -karboksylsyrebenzylester (racemisk)

DMAP, CH2CI2, RT

Til en løsning av racemisk blanding av 2-benzyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)6-etylpiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (0,017 mmol, 10 mg) i tørr CH2CI2 (0,3 ml)ble det tilsatt N,N-dimetylaminopyridin (0,034 mmol, 4,2 mg) og metylklorformat(0,042 mmol, 3,3 mg) under N2 ved romtemperatur. Etter røring i 1 time ble metylklorformat (0,139 mmol, 11 mg) og CH2CI2 (0,7 ml) tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble metylklorformat (0,139 mmol, 11 mg) og N,N-dimetylaminopyridin (0,033mmol, 4,0 mg) tilsatt til blandingen. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen renset med preparativ TLC som ga en racemisk blanding av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-etylpiperidin- 1-karboksylsyrebenzylester (82%, 8,9mg);

ESI-MS m/z: 637 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,45 mi (betingelse A).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 7.

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

O^C

)

2,45 (betingelse A)

O^C

racemi

)

sk

2,47 (betingelse A)

Xl r

0^ racemisk

5,35 (betingelse B)

F\X^\ x1^

Xl r

\xXx^XxN/

0^

racemisk

2,74 (betingelse A)

\XX^'xNX'

0^0

racemisk

5,67 (betingelse C)

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

UL JU

cUo

racemisk

2,69 (betingelse A)

F *

UL JU

cUo

racemisk

2,63 (betingelse A)

*

Cl\x^

Xl r

QT'

racemisk

2,7 (betingelse A)

*

Fx^x^X.

t X r

0^

racemisk

2,62 (betingelse A)

*

Cl Ju

cUo

racemisk

2,77 (betingelse A)

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

*

Cl jC

/° oA

racemisk

D

2,63 (betingelse A)

*

ooc

O^(

racemisk

D

2,71 (betingelse A)

*

0^0

racemisk

5,07 (betingelse B)

*

Oi

6^(

racemisk

D

2,49 (betingelse A)

*

0^0

racemisk K2CO3 i stedet for

2,51 (betingelse A)

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

DMAP, THE i stedet for

CH2C12

*

0^0

2,70 (betingelse A)

Eksempel 8

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

Br

NaH, DMF, RT

En løsning av en racemisk blanding av 2-benzyl-4-(5-brompyrimidin-2-ylamino)-6etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,076 mmol, 36 mg) i DMF (1 ml) ble

io avkjølt til 0°C og NaH (60% oljesuspensjon, 0,228 mmol, 5,5 mg) ble tilsatt.

Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 30 min. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid (0,091 mmol, 27,9 mg). Etterrøring i 5 min ble løsningen varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved mettet saltvann og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det

is kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (silikagel; heksan/EtOAc) som ga en racemisk blanding av 2benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin1-karboksylsyre-tert-butylester (7,0 mg, 13%);

ESI-MS m/z: 701 [M+l]+;

Retensjonstid: 2,67 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 8.

N

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

racemisk

2,65 (betingelse A)

'Vr

racemisk

2,7 (betingelse A)

racemisk

6,22 (betingelse B)

FJ

F |Q

racemisk

2,89 (betingelse A)

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

F O. -0

racemisk

2,7 (betingelse A)

F N=N

*

racemisk

2,73 (betingelse A)

TX x

*

racemisk

6,31 (betingelse B)

Eksempel 9

Syntese av (2S,4R,6R)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)

amino]-2,6-dimetylpiperidin-l-karboksylsyre-isopropylester

Br

F

ci

Cl

Br

NaH, DMF

En løsning av (2S,4R,6R)-4-(5-brompyrimidin-2-ylamino)-2,6-dimetylpiperidin-lkarboksylsyre-isopropylester (102 mg, 0,275 mmol) i DMF (1,5 ml) ble avkjølt til 0°Cio og NaH (60% oljesuspensjon, 0,228 mmol, 5,5 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter og 3-klor-5-trifluormetylbenzylbromid (113 mg, 0,412 mmol) bletilsatt. Etter røring i 1 time ble reaksjonen stoppet med vann og blandingen ekstrahert

med etylacetat. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (silikagel; heksan/EtOAc) som ga (2S,4R,6R)-4-[(5brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino] -2,6-dimetylpiperidin-1

5 karboksylsyre-isopropylester (80 mg);

ESI-MS m/z: 563 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,70 min (betingelse A).

io Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 9.

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

ro

2,77 (betingelse A)

oBr

HN N

0^0^

F^c, f iY

0^0^

2,44 (betingelse A)

o \

Eksempel 10

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4-yl-pyrimidin-2yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

P(tBu);

Br

Pd2(dba)3, morfolin

Toluen, 100°C

Til en racemisk blanding av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrirnidin-2-yl)-arnino]-6-etylpipridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,038 mmol, 27mg) i en kolbe overstrømmet med N2 ble det tilsatt Pd2(dba)3 (0,0077 mmol, 7,0 mg), 2(di-tert-butylfosfino)bifenyl (0,0164 mmol, 4,6 mg), natrium-tert-butoksid (0,154 mmol,14,8 mg) og moroflin (0,077 mmol, 0,0067 ml). Kolben ble overstrømmet med N2 igjen, toluen (0,4 ml) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 100°C i 4 timer. Reaksjonen ble stoppet med silika og det urene produktet renset med silikagel kolonnekromatografi som ga en racemisk blanding av 2-benzyl-[4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-moroflin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyretert-butylester (0,01789 mmol, 13,37 mg, 50%);

ESI-MS m/z: 708 [M+l]+,Retensjonstid: 2,55 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 10 ved anvendelse av de korresponderende aminene.

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

F v IJQ

0^0

racemisk

2,72 (betingelse A)

o }—\ /—<x />

\ ^z0^zCX -4—o )—' Vz o

OT

FJ

F F 1

T jOr

Ol jlOl

0^0

racemisk

4,92 (betingelse B)

få p

F4Cr F

irxBr

Cl ctl

0^0

7L^JkF /\,OH

F O :j 7

y N |T

Cu^X

0^0

racemisk

4,62 (betingelse B)

Fj p

F4Cr F

irxBr

Cl ctl

0^0^

4 IF

F IJ F Tå)

N N oxx o4d^

racemisk

5,57 (betingelse B)

4 P

f4Ci F

TaT

Cl ctl

°^4^

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

FI IF Å

TIT.

N N

Cl xx

0^'0 .1.

racemisk

2,53 (betingelse A)

fj p

fXCi F

irxBr

CX Xx

0^0

IXj

T

0^0

racemisk

2,57 (betingelse A)

’’ ;

IXj

./X

X'

o a_

2,17 (betingelse A)

’’ ;

XXj

(LHMDS i stedet for fBuONa; THF i stedet for toluen)

; - ■

IXj

O<?/C

2,47 (betingelse A)

■ ■: /

ro

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

F o

- :

0^0

2,36 (betingelse A)

ro

rVy 0

T IT

N N

0^0

2,47 (betingelse A)

ro

: : •,

o<;^o^

2,37 (betingelse A)

ro

Q

2,41 (betingelse A)

4 AF

F iTi F

T aT AAA

^XTo

^nXj

°'X)^

30,8 (betingelse C)

■ ■: /

ro

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

u

\ /— —0

5,49 (betingelse B)

0.Zv

■: ?

Q

\

2,17 (betingelse A)

■) /

ro

Eksempel 11

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -6

etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

o

i) A / cr o

DMAP, CH2CI2, RT

2) PdCh, trietylsilan, trietylamin, CH2C12, RT

3) Boc-anhydrid, 60°C

Til en løsning av en racemisk blanding av 2-benzyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-6-etylpiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (0,064 mmol, 37,4 mg) i tørr

io CH2CI2 (10 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylaminopyridin (0,128 mmol, 15,6 mg) ogmetylklorformat (0,128 mmol, 10,0 mg) under N2 ved romtemperatur. Etter røring i 14 timer ble reaksjonsblandingen passert gjennom en silikagelpute og konsentrert under redusert trykk som ga 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyrebenzylester som ble anvendt i neste reaksjon og

15 uten ytterligere rensing. En kolbe som inneholder residuet ovenfor og PdCE (0,0064

mmol, 1,1 mg) blir overstrømmet med N2. Til blandingen tilsettes trietylsilan (0,128 mmol, 14,9 mg) og trietylamin (0,0128 mmol, 1,3 mg) og tørr CH2CI2 (0,5 ml). Etter røring i 1 time blir ytterligere PdC12 (0,0576 mmol, 9,9 mg) og trietylamin (0,128 mmol, 13,1 mg) tilsatt. Etter røring ved 45°C blir trietylsilan (0,250 mmol, 29 mg) tilsatt til blandingen. Blandingen røres i 2 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: CH2Q2 / Metanol = 100&1) som gir 2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-karbaminsyremetylester som anvendes i neste reaksjon. Boc-anhydrid (0,09 mmol, 19 mg) tilsettestil det oppnådde residuet. Blandingen røres ved 60°C ill timer, avkjøles til romtemperatur og renses på preparativ TLC som gir en racemisk blanding av 2-benzyl4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-etylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (3,5 mg, 9% i 3 trinn);

ESI-MS m/z: 603 [M+l]+,Retensjonstid: 2,50 min (betingelse A).

Følgende forbindelse fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 11.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

O

Vo

tjL JAL

F O O

racemisk

2,54 (betingelse A)

fJ J,f

F (T F

^NH

n ri

F X

°

Eksempel 12

Syntese av 5-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -2etylpiperidin-1 -karboksylsy re-tert-butylester

NH

LHMDS, THF, RT

I en to-halset kolbe blir 5-benzyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin

1- karboksylsyre-tert-butylester (22 mg, 0,04 mmol) løst i 0,25 ml vannfri THF.Løsningen avkjøles til -78°C og deretter blir LHMDS (0,05 ml, 0,05 mmol) tilsattdråpevis med røring. Etter 30 min blir metylklorformat (0,004 ml, 0,048 mmol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen bringes til romtemperatur. Reaksjonen stoppes med mettet, vandig ammoniumklorid (20 ml) og blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 20 ml), fortynnes med Na2SO4, filtreres og fordampes som gir et urent produkt. Det oppnådde residuet renses med flashkromatografi, som elueres med heksan-etylacetatblandinger som gir 5-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]

2- etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butyester (40% utbytte),

ESI-MS m/z: 603 [M+l]+,Retensjonstid: 2,46 min (betingelse A).

Eksempel 13

2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metoksypyrimidin-2-yl)-amino]-6etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

NaOMe, Cul

DMF, 100 °C

En blanding av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (125 mg, 0,162 mmol), natriummetoksid (25 vekt-% i metanol, 111 ul) og kobberjodid (62 mg, 0,326 mmol) i DMF(1,5 ml) røres ved 85°C i 2,5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vann og etylacetat tilsettes. Blandingen filtreres og filtratet vaskes med vann og saltvann. Det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk og det kombinerte residuet renses med preparativ HPLC som gir 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metoksypyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin- 1-karboksylsyre-tert-butylester (26 mg);

ESI-MS m/z: 653 [M+l]+,

Retensjonstid: 5,65 min (betingelse B).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 13.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

5,57 (betingelse B)

■ < <;

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

o /

5,68 (betingelse B)

:

0*^0^

Eksempel 14

Syntese av l-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-yl}-2-syklopentyletanon (racemisk)

Br

DIPEA, DMF

HCI salt

Til en løsning av 2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5brompyrimidin-2-yl)-amin-saltsyresalt (50 mg, 0,078 mmol) løst i 1 ml DMF tilsettesio diisopropyletylamin (54,6 ul, 0,313 mmol) og syklopentylacetylklorid (68 ul, 0,470 mmol) ved romtemperatur. Løsningen røres ved 60°C i 18 timer. Blandingen renses med preaprativ HPLC som gir l-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-yl}-2-syklopentyletanon (7,1 mg);

is ESI-MS m/z: 711 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,75 min (betingelse A).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 14

F

Lf

T

N

R

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser (base/ løsemidler)

0^0

racemisk

2,66 (betingelse A)

Cl 0^0

(Cs2CO3 / acetonitril)

racemisk

2,83 (betingelse A)

Cl

(DIPEA / DMF)

racemisk

2,66 (betingelse A)

Cl

(DIPEA / DMF)

*

racemisk

2,73 (betingelse A)

Cl

0^

(DIPEA / DMF)

*

0 1

racemisk

2,64 (betingelse A)

Cl

0 1

(DIPEA /

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser (base/ løsemidler)

DMF)

CT^NH

racemisk

2,52

O

N

(DIPEA /

DMF)

O^O racemisk

2,78 (betingelse A)

Cl 0^0

(DIPEA /

DMF)

Eksempel 15

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)amino] -6-etylpiperidin-1 -yl-sykloheksylmetanon (racemisk)

DIPEA, TEA

Til en løsning av 2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5brompyrimidin-2-yl)-amin-saltsyresalt (50 mg, 0,078 mmol) løst i 1 ml DMF tilsettes

io trietylamin (110 ul, 0,78 mmol) og sykloheksankarbonylklorid (41 ul, 0,313 mmol) ved romtemperatur. Løsningen røres ved 150°C i 30 minutter i mikrobølgereaktor. Blandingen renses med preparativ HPLC som gir 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-yl-sykloheksylmetanon (25mg);

ESI-MS m/z: 711 [M+l]+,

Retensjonstid: ,273 min (betingelse A).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 15.

F

Lf

T

N

R

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens (base/ løsemiddel)

oAQ racemisk

2,74 (betingelse A)

Cl

°^Q

(TEA / DMF)

racemisk

2,80 (betingelse A)

Cl

(TEA / DMF)

*

racemisk

2,76 (betingelse A)

Cl

(TEA / DMF)

racemisk

2,69 (betingelse A)

Cl

(TEA / DMF)

0 racemisk

2,57 (betingelse A)

Cl

0 (TEA / DMF)

Eksempel 16

Syntese av (2S,4R,6R)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)

amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Br

CICO2i-Pr, K2CO3

MeCN

N H

Til en løsning av (5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-((2S,4R,6R)2,6-dietylpiperidin-4-yl)-amin (386 mg, 0,74 mmol) i acetonitril (3 ml) tilsetteskaliumkarbonat (138 mg, 1,0 mmol) og isopropylklorformat (0,11 ml, 1,0 mmol) ved romtemperatur. Løsningen røres ved 100°C i 3 timer og deretter blir mettet, vandig NaHCOr tilsatt. Blandingen ekstraheres med etylacetat og det organiske sjiktet tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir(2S,4R,6R)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-2,6dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (396 mg, 80%);

ESI-MSm/z: 519 [M+l]+,Retensjonstid: 6,00 min (betingelse B).

Eksempel 17

Syntese av eddiksyre-4-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brom

pyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karbonyl}-sykloheksylester

Lf

T

/Br

1)SOCI2

? 2)F f

F

Lf

T

/Br

H

HCI salt

TEA

Til en løsning av 4-acetoksysykloheksankarboksylsyre (73 mg, 0,392 mmol) løst i 1 mlTHF tilsettes tionylklorid (143 ul, 1,69 mmol) ved romtemperatur. Løsningen røres ved romtemperatur i 18 timer og konsentreres under redusert trykk. Til residuet tilsettes en løsning av 2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amin-saltsyresalt (50 mg, 0,078 mmol) og trietylamin (110 ul, 0,78mmol) i 2 ml DMF ved romtemperatur. Løsningen røres ved 150°C i 60 minutter i mikrobølgereaktor. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vann og diklormetan tilsettes. Det organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann, og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med preparativ HPLC som gir eddiksyre4-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6etylpiperidin-l-karbonyl}-sykloheksylester (2,7 mg);

ESI-MS m/z: 769 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,75 min (betingelse A).

Følgende forbindelse fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 17.

F

Lf

T

N

R

Nr.

R

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

*

^^"'0

Racemisk

2,76 (betingelse A)

OH

Eksempel 18

5 Syntese av {2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-yl}-(4-hydroksysykloheksyl)-metanon

. /Br

Br

Dioksan

OH

io Til en løsning av eddiksyre-4-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karbonyl}-sykloheksylester (4,3 mg, 0,00559mmol) løst i 1 ml 1,4-dioksan blir det tilsatt 1 ml 5 mol/1 saltsyre ved romtemperatur.Løsningen røres ved 100°C i 3 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vann tilsettes. Løsemidlene flernes ved lyofilisasjon som gir {2-benzyl-4-[(3,5-bis

15 trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-yl}-(4-hydroksysykloheksylj-metanon (3,7 mg);

ESI-MS m/z: 727 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,64 min (betingelse A).

Følgende forbindelse fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 18.

Lf

T

N

Nr.

R

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utg ang smateriale

*

racemisk

2,62 (betingelse A)

*

0^

Eksempel 19

io Syntese av eddiksyre-4-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4-ylpyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karbonyl}-sykloheksylester

ro

1)SOCI2

HO'

O 2)f F

F

ro

TEA

Til en løsning av 4-acetoksysykloheksankarboksylsyre (753 mg, 4,05 mmol) løst i 5 mlTHF tilsettes tionylklorid (1,48 ml, 20,2 mmol) ved romtemperatur. Løsningen røres ved romtemperatur i 18 timer og deretter blir blandingen konsentrert under redusert trykk. Til residuet tilsettes en løsning av (2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amin (492 mg, 0,81 mmol) ogtrietylamin (1,70 ml, 12,2 mmol) i 10 ml DMF ved romtemperatur. Løsningen røres ved 150°C i 60 minutter i mikrobølgereaktor. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vann og diklormetan tilsettes. Det organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med preparativ HPLC som gir eddiksyre-4-{2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4-ylpyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-1 -karbonyl}-sykloheksylester (163 mg);

ESI-MS m/z: 776 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,39 min (betingelse A).

Eksempel 20

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -6metoksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

Ag2O, Mel

DMF

n^oh

En blanding av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (10,9 mg, 0,018 mmol), Ag2O(20,8 mg, 0,090 mmol) og jodmetan (11,2 ul, 0,180 mmol) i 0,4 ml DMF røres ved 60°C i 10 timer. Den oppnådde blandingen filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med preparativ TLC som gir 2-benzyl-4[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-metoksymetylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (2 mg);

ESI-MS m/z: 619 [M+l]+,

Retnesjonstid: 2,56 min (betingelse A).

Eksempel 21

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6metylkarbamoylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk).

metoksykarbonylamino]-6-metoksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester(racemisk)

CF.

iBuCO2CI iPr2NEt THF;

MeNH2

HO'

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2karboksymetyl-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (60 mg, 0,105 mmol) iTHF (1 ml) blir det tilsatt iPR2NEt (0,02 ml, 0,116 mmol). Til løsningen avkjølt til 0°C ble det tilsatt ClCC^iBu (0,015 ml, 0,116 mmol) og iPr2NEt (0,02 ml, 116 mmol), fulgt av 2M MeNH2 i THF (0,5 ml, 0,525 mmol). Blandingen røres ved rt i 1 time, reaksjonen stoppes med vann, ekstraheres to ganger med etylacetat og de kombinerte, organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over MgSO4 og konsentreres i vakuum som gir en matt, gul olje. Den urene oljen renses med silikagel kolonnekromatografi (EtOAc) som gir 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6metylkarbamoylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje (40mg, 65% utbytte).

ESI-MS m/z: 584 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,40 min (betingelse A).

Eksempel 22

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2okso-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

cf3

cf3^

cf3^.

GDI;

pyrrolidin

Cl

N

Cl

HO

N

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-karboksymetyl-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (15 mg, 0,026 mmol) i 1,2dikloretan tilsettes l,l’-karbonyldiimidazol (6 mg, 0,034 mmol). Etter 1 time blirpyrrolidin (0,011 ml, 0,13 mmol) tilsatt og blandingen røres over natten ved rt. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og renses direkte med preparativ TLC (4:1 EtOAc-heksan) som gir 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2etyl-6-(2-okso-2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester som enfargeløs olje (16 mg, 97% utbytte).

ESI-MS m/z: 624 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,56 min (betingelse A).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 22.

F

■^F

F.

F'

R

O

Nr.

R

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

racemisk

2,53 (betingelse A)

^NH 1

racemisk

2,53 (betingelse A)

■^^NH

racemisk

2,60 (betingelse A)

-^NH

Eksempel 23

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2hydroksy-3-metylbutyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (enkle

s diastereomerer, racemisk)

T

F

OH

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2

io oksoetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (22 mg, 0,040 mmol) i THF (1,5 ml)ble det ved -40°C tilsatt 2M iPrMgCl (0,22 ml, 0,436 mmol) og blandingen ble rørt ved-40°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig ammoniumklorid,blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over MgSO4 og konsentrert i vakuum. Den urene produktblandingen ble renset med preparativ TLC

is (3:1 heksan-EtOAc, to ganger) som ga to diastereomerer av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-hydroksy-3-metylbutyl)-piperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (mest polar 8 mg, minst polar 3 mg).

Polar isomer: ESI-MS m/z: 599 (M+l]+,

Retensjonstid: 2,61 min (betingelse A).

Mindre polar isomer: ESI-MS m/z: 599 [M+l]+,Retensjonstid: 2,72 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 23.

F 11

R1

OH

N i R2

Nr.

RI

R2

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

/Cl

*

racemisk

2,4 (betingelse A)

Eksempel 24

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(l

metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

(racemisk)

NaH, Mel

rN

N /

qj N H

o

O

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6(lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (9 mg, 0,015 mmol) iTHF (0,3 ml) og DMF (0,1 ml) ble det tilsatt NaH (1 mg, 0,015 mmol) fulgt av jodmetan (0,001 ml, 0,018 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med vann, blandingen ekstrahert 2 ganger med etyalcetat, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Preparativ TLC (EtOAc 100%) ga4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl6-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butyl som enfargeløs olje (5 mf, 54% utbytte).

ESI-MS m/z: 607 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,23 min (betingelse A).

Eksempel 25

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(lHimidazol-2-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

glyoksal

7N NH3/MeOH

qj N H

Til en blanding av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2oksoetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (18 mg, 0,0324 mmol) og 40%glyoksal i vann (0,017 ml, 0,117 mmol) ble det tilsatt 7N ammoniakk i metanol (1,5 ml). Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur i et forseglet rør. En ytterligere mengde glyoksal (0,005 ml, 0,034 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og direkte renset med preparativ TLC (3% MeOH-CF^Ch) som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyretert-butylester (23 mg, kvant.).

ESI-MS m/z: 593 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,25 min (betingelse A).

Eksempel 26

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2hydroksy-but-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (enklediastereomer, racemisk)

OH

Til en løsning av etynylmagnesiumbromid i THF (1 ml, 0,5 mmol) og THF (1 ml) ble det ved 0°C tilsatt 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2oksoetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i THF (2 ml). Blandingen ble rørtved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt til 0°C igjen og en ytterligere porsjon etynylmagnesiumbromid (1 ml, 0,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 15 min og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet, vandig NH4CI, blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat, det kombinerte, organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum som ga en diastereomer blanding av 4-[(3,5bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-hydroksy-but-3-ynyl)piperidin-l-karboksylsyre-tert-butyl som et fargeløst skum (255 mg, kvant.). En litenporsjon ble deretter renset med preparativ TLC som ga to diastereomerer (polar diastereomer: 7 mg, mindre polar diastereomer: 8 mg).

Polar diastereomer: ESI-MS m/z: 581 [M+l]+,Retensjonstid: 2,48 min (betingelse A).

Mindre polar diastereomer: ESI-MS m/z: 581 [M+l]+,Retensjonstid: 2,50 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 26.

FJ

kF

T

R.

N

Nr.

RI

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

OH

enkel diastereomer A

2,57 (betingelse A)

^^,MgBr

OH

enkel diastereomer B

2,55 (betingelse A)

Eksempel 27

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6isoksazol-3-ylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester og4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-isoksazol-5ylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (blanding av to racemiskeforbindelser)

O-Nx U

EtOH, rt

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2okso-but-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (68 mg, 0,117 mmol) ietanol (1 ml) ble det tilsatt 50% vandig hydroksylamin (0,155 ml, 2,35 mmol). Blandingen ble rørt ved rt i 10 min og deretter ekstrahert to ganger med metylenklorid, kombinert organisk fase ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den urene oljen ble renset med preparativ TLC (2:1 heksan-aceton) som gaen 1:1 blanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6isoksazol-3-ylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester og 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-isoksazol-5-ylmetylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (48 mg, 69% utbytte).

ESI-MS m/z: 594 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,28 min (enkelt topp, betingelse C).

Eksempel 28

Syntese av 4-[3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2metyl-2H-pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

Etl, K2CO3

DMF, rt

H n-n

X '1

n-nx '1

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6(lH-pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (20 mg, 0,0337 mmol)og kaliumkarbonat (9 mg, 0,0674 mmol) i DMF (0,2 ml) ble det tilsatt jodetan (0,008 ml, 0,101 mmol) og blandingen ble rørt ved rt i 20 timer. Til blandingen ble det igjen tilsatt jodetan (0,1 ml, 1,25 mmol). Blandingen ble varmet opp til 60°C i 8 timer og deretter ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid ved anvendelse av separator. Rensing ved preparativ TLC (1:1 EtOAc/heksan) ga to regioisomerer: 4[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(l-etyl-lH-pyrazol-3ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (9,3 mg, 44% utbytte).

ESI-MS m/z: 621 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A);

4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-etyl-2H-pyrazol-3ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (1,1 mg, 5% utbytte).

ESI-MS m/z: 621 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,57 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 28.

Nr.

RI

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

2,51 (betingelse A)

Jf

2,4 (betingelse A)

Eksempel 29

5 Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(lHpyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

hydrazin

EtOH, rt

io Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2okso-but-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (117 mg, 0,202 mmol) ietanol (2 ml) ble det tilsatt hydrazinmonohydrat, og blandingen ble rørt ved rt i 2 timer og deretter ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)

metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(lH-pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyretert-butylester som et fargeløst skum (120 mg, kvant.).

ESI-MS m/z: 593 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,36 min (betingelse A).

Eksempel 30

Syntese av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylami8no]-2-etyl-6-(letyl-lH-pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (racemisk) og

4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-etyl-2H

pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (racemisk)

ci

Cl

IPrMgBr tms—

II Dess-Martinperjodinan

ch2ci2

0 °C to rt

OH

tms

Cl

Etl, K2CO3

H n-n\ '1

N-nx '1

EtOH

DMF

Til en løsning av trimetylsilylacetylen (0,236 ml, 1,70 mmol) i THF (3 ml) ble det ved 78°C tilsatt 0,8 M iPrMgBr (2,1 ml, 1,70 mmol), fulgt av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-oksoetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (430 mg, 0,848 mmol) i THF (3 ml). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig ammoniumklorid, blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat og det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert som ga en uren alkohol. Til en løsning av den urene alkoholen i metylenklorid (10 ml)

ble det ved 0°C tilsatt Dess-Martin perjodinan (1,45 g, 3,42 mmol) og blandingen rørt i3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, reaksjonen stoppet med mettet, vandig Na2S2O4 og deretter ekstrahert to ganger med dietyleter, det kombinerte organiske sjiktet vasket med mettet, vandig NaHCCh, saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing med silikagel kolonnekromatografi (EtOAc-heksan) ga 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6(2-okso-4-trimetylsilanylbut-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropyleter som enfargeløst skum (298 mg, 58%).

ESI-MS m/z: 603 [M+l]+,Retensjonstid: 2,51 min (betingelse A).

Til en løsning av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2okso-4-trimetylsilanyl-but-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (264 mg,0,438 mmol) i etanol (3,5 ml) ble det tilsatt hydrazinmonohydfrat (0,425 ml, 8,76 mmol). Blandingen ble rørt i 2,5 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med vann, blandingen ekstrahsert to ganger med etylacetat, det kombinerte, organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga 4[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(lH-pyrazol-3ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester som et fargeløst skum (243 mg,kvant.).

ESI-MS m/z: 545 [M+l]+,Retensjonstid: 2,10 min (betingelse A).

Til en løsning av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6(lH-pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (243 mg, 0,446 mmol)i THE (4,5 ml) og DMF (1,5 ml) ble det ved 0°C tilsatt NaH (21 mg, ca. 0,147 mmol). Blandingen ble varmet opp til 60°C og deretter ble jodetan (0,071 ml, 0,892 mmol) tilsatt og blandingen rørt i 70 min og deretter ble reaksjonen stoppet med vann. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, vasket to ganger med 5% vandig NaCl, en gang med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produktet ble renset først med silikagel kolonnekromatografi, fulgt av preparativ TLC (3% MeOH-CH2C12) som ga to regioisomerer: 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(l-etyl-lH-pyrazol-3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (279 mg).

ESI-MS m/z: 573 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,49 min (betingelse C).

4-[(3-Klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-etyl-2H-pyrazol3-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (18,2 mg).

ESI-MS m/z: 573 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,38 min (betingelse C).

Eksempel 31

Syntese av 4-(3,5-ditrifluormetylbenzylmetoksykarbonylamino)-2,6-transdiisopropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

CICO2Me DMAP CH2CI2

Til en blanding av 4-(3,5-ditrifluormetylbenzylamino)-2,6-diisopropylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (0,034 mmol, 18,6 mg) og DMAP (0,068 mmol, 8,2 mg) iCH2Q2 (0,5 ml) ble det tilsatt metylkloroformat (0,068 mmol, 5 ul) ved romtemperatur. Etter røring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen renset med PTLC (eluent: n-heksan/etylacetat) som ga 4-(3,5-ditrifluormetylbenzylmetoksykarbonylamino)-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (17,3 mg, 57%);

ESI-MS m/z: 569,00 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,71 min (betingelse A).

Eksempel 32

Syntese av 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)

pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyre-isopropyl

ester (racemisk)

r

Cl

ci

Pd(PPh3)4

NaHCO3

DME, H2O

Til en blanding av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-2,6trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyre-isopropylester (0,24 mmol, 148 mg) i enkolbe overstrømmet med N2 ble det tilsatt Pd(PPh3)4 (0,05 mmol, 75 mg), 1metylpyrazol-4-borsyrepinakolester (0,36 mmol, 75 mg), natriumhydrogenkarbonat(0,46 mmol, 40 mg) i DME og H2O. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 95°C i 2 timer. Etter separasjon av vannfasen ble det organiske sjiktet filtrert og vasket med saltvann og tørket over Na2SO4. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som ga 4-{(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-transdiisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (107 mg, 72%);

ESI-MS m/z: 621,94 [M+l]+,Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A).

Eksempel 33

Syntese av 4- [(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-furan-3-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]

2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

Br

ø

O-B

/ \

// Pd(PPh3)4

NaHCO3

DME/H,O

En blanding av 4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-2,6dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,1 mmol, 59 mg), 2-furan-3-yl-4,4,5,5tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan (0,15 mmol, 29 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,01 mmol, 11,5 mg) og natriumhydrogenkarbonat (0,2 mmol, 17 mg) i 1,2dimetoksyetan (1 ml) og vann (0,4 ml) ble varmet opp til 95°C og blandingen rørt i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble vann tilsatt. Blandingen ekstraheres med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent:heksan/EtOAc) som gir 4-[(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-(5-furan-3-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (34 mg, 59%):

ESI-MS m/z: 579 [M+l]+,Retensjonstid: 2,60 min (betingelse A).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 33.

FJ

F T

R1

R2

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser

Xj

2,54 (betingelse A)

ø O-B/ \

/Cl *

H r-NX^'n

*

2,42 (betingelse A)

0<Y°

p

O-B

/ \

/Cl *

/ r^N X^N

*

2,49 (betingelse A)

\/ o

— \ 1

r z—

/Cl *

\ H

2,21 (betingelse A)

N—/

P N

O-B

/ \

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser

^Cl *

r^N r h

2,20 (betingelse A)

O-B

^Cl *

r h ,/A^/n

2,56 (betingelse A)

F

\=~ N

O-B/ \ ^^0

^Cl *

r h

*>^/n

2,73 (betingelse A)

0—

\=~ N

O-B/ \

^^0

/Cl *

XJ

2,62 (betingelse A)

F

HO-B

OH

/Cl *

/O

*

2,60 (betingelse A)

ø HO-B

OH

/Cl *

0^

*^Ax/N

2,24 (betingelse A)

oz

V- N

O-B

/ \

/Cl *

^/A^m

2,20 (betingelse A)

\=~ N

O-B/ \ ^\/O

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser

p

r^N r h

2,12 (betingelse A)

O-B/ \

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 33.

R1

R2

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser

^Cl *

5,78 (betingelse B)

C

O-B

/ \

/Cl *

jn

*^0

5,97 (betingelse B)

D

O-B

/ \

/Cl *

/ r-N

*

5,52 (betingelse B)

Å

p

O-B/ \ ^k^o

Eksempel 34

Syntese av (2R,4R,6S)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-tiazol-2-yl-pyrimidin-2

yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

r s

Br

Pd(pph3)4

Toluen

En blanding av (2S,4R,6R)-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (100 mg, 0,17 mmol), 2tributylstannanyltiazol (64 ul, 0,20 mmol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol) i toluen (2

io ml) ble rørt under nitrogen i 2 timer ved 110°C og deretter i 3 timer ved 130°C.

Blandingen avkjøles til romtemperatur og det oppnådde residuet renses med PTLC som gir (2R,4R,6S)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-tiazol-2-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (63 mg);

is ESI-MS m/z: 596 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A).

Følgende forbindelser fremstilles ved å følge fremgangsmåten i Eksemel 34.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

F^ci _

T

2,65 (betingelse A)

ø

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

F^c, _ F TiT

2,56 (betingelse A)

oP )=N

Eksempel 36

Syntese av (2R,4R,6S)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(lH-pyrazol-4-yl)

pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dimetylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

H

N Jn

ci

1) Pd(PPh3)4 NaHCO3 DME/H2O

2) 2M HCI

p

O-B/ X

< ,0

En blanding av (2R,4R,6S)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dimetylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (54 mg, 0,0958 mmol), 1(tetrahydropyran-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-lH-pyrazol(0,144 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,01 mmol, 11 mg) og natriumhydrogenkarbonat (0,2 mmol, 20 mg) i 1,2-dimetoksyetan (1 ml) og vann (0,2 ml) blevarmet opp til 90°C og rørt i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt 2M HCI i metanol. Etter røring i 1 time ble blandingen gjort basisk med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med PTLC (eluent:heksan / EtOAc) som ga (2R,4R,6S)-4-{ (3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amino}-2,6-dimetylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (6 mg);

ESI-MSm/z: 551 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,29 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 35.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

F J[n'n

I Xj N N

O^''O

2,34

FA AF

' VX Br

TaT

N N

0^'0

1J Jt/'N

T aJ N N

O"SA\

2,23 (betingelse A)

■ : ■

N^N

Eksempel 36

Syntese av (2R,4R,6S)-4- [(5-aminopyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)

amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

Cl

Br

NH

Pd2(dba)3, BINAP(rac)

IBuONa, toluen

En blanding av (2R,4R,6S)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dimetylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (365 mg, 0,617 mmol),benzhydrylidenamin (124 ul, 0,740 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0,0617 mmol) og

107 natrium-t-butoksid (89 mg, 0,925 mmol) i toluen (4 ml) ble rørt ved 110°C i 3 timer.Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble løst i THE (4 ml) og vandig 2M HC1 (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 min og avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det tilsatt vandig 5M NaOH og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan / EtOAc) som ga (2R,4R,6S)-4-[(5aminopyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (253 mg);

ESI-MS m/z: 528 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,16 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksemepl 36.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

F ifi F

2,09 (betingelse A)

4 AF

F l4r4.Br TXT

N N

°'4)^

Eksempel 37

Syntese av (2R,4R,6S)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-tetrazol-l-yl-pyrimidin

2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

Cl

n=n n^n

NaN3, trietylortoformat

AcOH

Til en blanding av (2R,4R,6S)-4-[(5-aminopyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (74 mg, 0,140 mmol)i eddiksyre (1 ml) ble det tilsatt trietylortoformat (35 ul, 0,2 mmol). Etter røring av

5 blandingen ved 75°C i 30 minutter ble natriumazid (27 mg, 0,420 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc)

io som ga (2R,4R,6S)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-tetrazol-l-yl-pyrimidin-2-yl)amino]-2,6-dietylpiperidin- 1-karboksylsyreisopropylester (70 mg);

ESI-MSm/z: 581 [M+l]+,Retensjonstid: 2,42 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 37.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utg ang smateriale

fJ Lf

N'N,

2,35 (betingelse A)

OJ

X

Eksempel 38

Syntese av (2R,4R,6S)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-[l,2,4]triazol-4-yl

pyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

n^n

TMSCI, Et3N, pyridin

En blanding av (2R,4R,6S)-4-[(5-aminopyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (65 mg, 0,123 mmol), 1,2diformylhydrazin (33 mg, 0,369 mmol), TMSCI (156 ul, 1,23 mmol) og trietylamin (103 ul, 0,739 mmol) i pyridin (1 ml) ble rørt ved 95°C i 16 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: metanol/diklormetan) som ga (2R,4R,6S)-4-[(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-(5-[l,2,4]triazol-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin1-karboksylsyreisopropylester (51 mg);

ESI-MS m/z: 580 [M+l]+,Retensjonstid: 2,24 min (betingelse A).

Eksempel 39

Syntese av (2R,4R,6S)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-oksoimidazolidin

lyl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

Cl O. H

ci

NH2 1)

o OCN

_Toluen

ci

2) NaH, DMF

En blanding av (2R,4R,6S)-4-[(5-aminopyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (74 mg, 0,140 mmol) og 2kloretylisocyanat (34 ul) i toluen (1 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble passert gjennom en silikagelpute og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde materialet ble løst i DMF (1 ml) og tilsatt natriumhydrid (60% i olje: 6 mg, 0,147 mmol). Etter røring i 1,5 timer ble vann tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga (2R,4R,6S)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-okso-imidazolidin-l-yl)-pyrimidin2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-1-karboksylsyreisopropylester;

ESI-MS m/z: 597 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,33 min (betingelse A).

Eksempel 40

Syntese av 4-{(3-klor-5-triflurmetylbenzyl)-[5-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-pyrimidin

2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

nh2

X/>nh2

Br

Cul, K;COq

1,4-dioksan

En blanding av 4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-2,6dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,05 mmol, 30 mg), oksazolidin-2-on(0,05 mmol, 5 mg), kobberjodid (0,05 mmol, 10 mg), trans-sykloheksan-l,2-diamin(0,05 mmol, 6 mg) og kaliumkarbonat (0,1 mmol, 14 mg) i 1,4-dioksan (0,3 ml) blevarmet opp til 110°C og rørt i 19 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt vandig ammoniakk. Blandingen ble ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc) som ga 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (26 mg, 87%);

ESI-MS m/z: 598 [M+l]+,Retensjonstid: 2,44 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 40.

f4

R1

R2

Nr.

RI

R2

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser

^Cl *

2,56 (betingelse A)

rnQ

L-Prolin i stedetfor transsykloheksan1,2-diamin

/Cl *

/O

2,18 (betingelse A)

HrG-Ndimetylaminoeddiksyre i stedet for transsykloheksan1,2-diamin

/Cl *

H

2,1 (betingelse A)

H2N^ /

/Cl *

C\_

/.nLz* oh *

2,33 (betingelse A)

/Cl *

ox_

/nO""OH

*

2,31 (betingelse A)

0 hn^/"oh

Nr.

RI

R2

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagenser

^Cl *

/ Vo

2,31 (betingelse A)

0K /

V-o

hn^n

^Cl *

2,43 (betingelse A)

hQ0

^Cl *

PH

Rf =0,44 (HeksamEtOAc = 1:2)

PH hnO

^Cl *

I^^NH

2,20 (betingelse

A)

p^NH

HN?

Eksempel 41

Syntese av 2-benzyl-4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

OH

OH K2CO3, DMF

En blanding av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,05 mmol, 32 mg), 2-brom

io etanol (0,15 mmol, 12 ul) og kaliumkarbonat (0,3 mmol, 40 mg) i DMF (0,2 ml) ble rørt ved 60°C i 20 timer og avkjølt til rt. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetyl

benzyl) - [5 - (2-hydroksyetoksy) -pyrimidin-2- yl] - amino} - 6-etylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester (23 mg, 67%);

ESI-MS m/z: 683 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,61 min (betingelse A).

Eksempel 42

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metoksykarbonylmetoksypyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

Lf

T o

Lf

T m^/OH

NaH, DMF

+ sr y o

Til en løsning av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester (0,05 mmol, 32 mg) i DMF (0,2ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% oljesuspensjon, 0,06 mmol, 24 mg) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt bromeddiksyremetylester (0,15 mmol, 12 ul) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble tilsatt mettet, vandig sitronsyre og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metoksykarbonylmetoksypyrimidin-2-yl)-amino] -6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester(25 mg, 70%);

ESI-MS m7z: 711 [M+l]+,Retensjonstid: 2,67 min (betingelse A).

Eksempel 43

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-karboksymetoksy

pyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

O.

OH

1 M NaOH aq.

THF/MeOH

Til en løsning av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metoksykarbonylmetoksypyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (0,028mmol, 20 mg) i THF (0,5 ml) og metanol (0,5 ml) ble det tilsatt vandig natriumhydroksid (1M, 0,085 mmol, 85 ul) ved romtemperatur og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble tilsatt vandig hydrogenklorid (IN) og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-karboksymetoksypyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-1-karboksylsyretert-butylester (25 mg, 70%);

ESI-MS m/z: 697 [M+l]+,Retensjonstid: 2,58 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 43.

Nr.

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

F

F 1 y-OH

X^/CI /

F II H n^N^N

2,18 (betingelse A)

F Px '

F II H

YxjT

Eksempel 44

Syntese av 2-benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-hydrokysetoksy)pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (racemisk)

ci

Cl

OH

k2co3, dmf

+ Br

En blanding av 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,12 mmol, 70 mg), 2-brometanol (0,72 mmol, 50 ul) og kaliumkarbonat (0,72 mmol, 100 mg) i DMF (0,5 ml) ble rørt ved 60°C 113 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt vann og ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-{(3-klor-5trifluormetylbenzyl)- [5-(2-hydroksyetoksy)-pyrimidin-2-yl] -amino} -6-etylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester (56 mg, 74%);

ESI-MS m/z: 635 [M+l]+,Retensjonstid: 2,56 min (betingelse A).

Eksempel 45

Syntese av 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-metansulfonyletoksy)pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (racemisk)

ci

OH

Polymerstøttet PPh3 DEAD, THF

S

Cl

O'S'O

mCPBA, CH2CI2

Til en blanding av 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,05 mmol, 30 mg), 2-metylsulfanyletanol (0,075 mmol, 7 ul) og polymerstøttet trifenylfosfin (1,41 mmol/g, 0,1 mmol, 71 mg) i THF (0,5 mmol) ble det tilsatt DEAD (0,075 mmol, 34 ul) ved romtempratur og deretter ble blandingen rørt i 15 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-{(3-klor-5trifluormetylbnzyl)- [5-(2-metylsulfanyletoksy)-pyrimidin-2-yl] -amino} -6-etylpiperidin1-karboksylsyreisopropylester (22 mg, 66%).

Til en løsning av 2-benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-metylsulfonyletoksy)-pyrimidin-2-yl]-amino }-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,033mmol, 22 mg) i CH2CI2 (1 ml) avkjølt til 0°C ble 3-klorbenzenkarboperoksosyre (0,13mmol, 23 mg) tilsatt. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Blandingen ble tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-metansulfonyletoksy)pyrimidin-2-yl]-amino }-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (21 mg, 92%);

ESI-MS m/z: 697 [M+l]+,Retensjonstid: 2,58 min (betingelse A).

Eksempel 46

Syntese av 2-benzyl-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-metoksyetoksy)pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (racemisk)

F

r

Cl

OH

Nal, K2CO3

DMF

+ Br

En blanding av 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,12 mmol, 70 mg), l-brom-2metoksyetan (0,72 mmol, 50 ul), natriumjodid (0,12 mmo, 18 mg) og kaliumkarbonat (0,72 mmol, 100 mg) i DMF (0,5 ml) ble rørt i 15 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med ETOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-{(3-klor-5trifluormetylbenzyl)- [5-(2-metoksyetoksy)-pyrimidin-2-yl] -amino} -6-etylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester (7 mg, 9%);

ESI-MS m/z: 649 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,72 min (betingelse A).

Eksempel 47

Syntese av 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-hydroksyetoksy)-pyrimidin-2

yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

OH

En blanding av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)-amino]2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,12 mmol, 64 mg), 2-brometanol(0,72 mmol, 50 ul) og kaliumkarbonat (0,72 mmol, 100 mg) i DMF (1 ml) ble rørt ved 60°C 116 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (61 mg,89%);

ESI-MS m/z: 573 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,60 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 47.

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

F^c, o

F iQr « / ,

N |T °

^i\r%r

0^0

5,83 (betingelse B)

o Br^AQ/

F=V^c,

F i2r o Yjq —• ^N^rr

Q^JD^

5,98 (betingelse B)

5 o ^4?'

5,78 (betingelse B)

NaH i stedet for k2co3

Eksempel 48

Syntese av 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-metoksyetoksy)-pyrimidin-2-yl]

amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

OH

Polymerstøttet PPh3

DEAD, THF_

HO

Til en blanding av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,1 mmol, 53 mg), 2metoksyetanol (0,15 mmol, 12 ul) og polymerstøttet trifenylfosfin (1,41 mg mmol/g, 0,2 moml, 142 mg) i THF (1 ml) ble tilsatt DEAD (0,15 mmol, 68 ul) ved romtemperatur og blandingen rørt i 15 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksna/EtOAc) som ga 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-metoksyetoksy)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (51mg, 88%);

ESI-MS m/z: 587 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,70 min (betingelse A).

Eksempel 49

Syntese av 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin

2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

OH

O.

Polymerstøttet PPh: O DEAD, THF

HO

Til en blanding av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,1 mmol, 53 mg), 2morfolin-4-yl-etanol (0,15 mmol, 18 ul) og polymerstøttet trifenylfosfin (1,41 mmol/g,0,2 mmol, 142 mg) i THF (1 ml) ble tilsatt DEAD (0,15 mmol, 68 ul) ved romtemperatur og deretter ble blandingen rørt i 15 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: DCM/EtOH) som ga 4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2-morfolin-4-yl-etoksy]-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (45 mg, 70%);

ESI-MS m/z: 642 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,18 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 49.

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid

Reagens

1 d

2,19 (betingelse A)

hoK/\ N—

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid

Reagens

\

z—

o

r:

4,91 (betingelse B)

F iQr o t rr o

2,16 (betingelse A)

ho^n^n

p o

2,13 (betingelse A)

HfA.^ r n—

Eksempel 50

Syntese av 2-benzyl-4- [(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-etoksykarbonyloksazol-2

yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

ci

Cl

Br

NaH, DMF

O

Til en løsning av 2-benzyl-4-(4-etoksykarbonyloksazol-2-ylamino)-6-etylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (0,63 mmol, 2,88 mg) i DMF (3 ml) ble det tilsattnatriumhydrid (60% oljesuspensjon, 1,26 mmol, 50 mg) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 20 min. Til løsningen ble det tilsatt l-brommetyl-3-klor-5-trifluormetylbenzen (0,94 mmol, 155 ul) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-etoksykarbonyloksazol-2-yl)amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (178 mg, 43%);

ESI-MS m/z: 650 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,75 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 50.

F

F.

F'

R1

n'R2

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

xCI *

z A O

2,69 (betingelse A)

Eksempel 51

Syntese av 2-benzyl-4- [(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-hydroksymetyloksazol-2

yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

ci

OH

libh4

THF/EtOH

Til en løsning av 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-etoksykarbonyloksazol2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,03 mmol, 20 mg) i THF(0,3 ml) og etanol (20 ul) ble det tilsatt litiumborhydrid løsning (2M, THF-løsning, 0,15mmol, 75 ul) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Til blandingen ble det tilsatt EtOAc ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 10 min. Blandingen ble avkjølt til 0°C og deretter dråpevis tilsatt vandig hydrogenklorid (IN). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med preparativ TLC (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-hydroksymetyloksazol-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (11 mg, 63%);

ESI-MS m/z: 608 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,46 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 51.

f4

R1

n'R2

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

/Cl

*

OH

*-'"'7X1

2,44 (betingelse A)

Eksempel 52

Syntese av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-metyloksazol-2-yl)-amino]-2,6

dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

Nal, TMSCI

MeCN

Til en blanding av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-hydroksymetyloksazol-2-yl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,05 mmol, 27 mg) ognatriumjodid (0,5 mmol, 75 mg) i acetonitril (0,2 ml) ble det tilsatt trimetylsilylklorid (0,5 mmol, 63 ul) og blandingen ble rørt i 24 timer. Blandingen ble tilsatt mettet, vandig natriumtiosulfat. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk.

Det oppnådde residuet ble renset med preparativ TLC (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(4-metyloksazol-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (5 mg, 21%);

ESI-MSm/z: 516 [M+l]+,Retensjonstid: 2,12 min (betingelse A).

Eksempel 53

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amion]-2,6

dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester

W

k NH

N N

NaN3, NH4CI

DMF

Til en blanding av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-cyanoamino]-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (0,3656 mmo, 180 mg) og ammoniumklorid (1,83 mmol, 100 mg) i DMF ble det tilsatt natriumazid (1825 mmol, 120 mg) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 60°C og rørt i 12 timer. Blandingen ble tilsatt ammoniumklorid (1,83 mmol, 100 mg) og natriumazid (1,825 mmol, 120 mg) og rørt ved 60°C i 9 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: DCM/MeOH) som ga 4-[(3,5-bistrfluormetylbenzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (85 mg, 43%);

ESI-MS m/z: 537 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,49 min (betingelse A).

Eksempel 54

Syntese av 4-[83,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metyl[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-amino]

2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

n-nL NH

-N

eddiksyreanhydrid

MeCN

En løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,056 mmol, 30 mg) og eddiksyreanhydrid(0,28 mmol, 27 ul) i acetonitril (0,5 ml) ble rørt ved 120°C i 1 time i mikrobølgereaktor. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-metyl-l,3,4]oksadiazol-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (11 mg, 36%);

ESI-MSm/z: 551 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,51 min (betingelse A).

Eksempel 55

Syntese av 4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)- [2-(2-metoksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]

amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

n^n k NH

' n-n

JU -NN^N

HO

Polymerstøttet PPh3 DEAD, THE

Til en blanding av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2,6dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,1 mmol, 54 mg), 2-metoksyetanol(0,15 mmol, 12 ul) og polymerstøttet trifenylfosfin (1,41 mmol/g, 0,2 mmol, 142 mg) i THF (1 ml) ble tilsatt DEAD (0,15 mmol, 68 ul) ved romtemperatur og deretter ble blandingen rørt i 15 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-[2-(2-metoksyetyl)-2Htetrazol-5-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (41 mg, 91%);

ESI-MS m/z: 595 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,63 min (betingelse A).

Eksempel 56

Syntese av 4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)- [2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]

amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

Lf

n-n

k N—v

N N VOH

n-nk NH

En blanding av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2,6dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,1 mmol, 54 mg), 2-brometanol (0,5mmol, 35 ul) og kaliumkarbonat (0,5 mmol, 70 mg) i DMF (1 ml) ble rørt ved 60°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4 og deretter konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (49 mg, 84%);

ESI-MS m/z: 581 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,51 min (betingelse A).

Eksempel 57

Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)-amino]

2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

N=\

I j. N

N

N=\

L N N^N

bh3thf

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzoyl)-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,28 mmol, 160 mg) i THFble det tilsatt borantetrahydrofurankompleks i THF (1,17 M, 1,4 mmol, 1,2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 50°C og rørt i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt metanol ved 0°C og rørt i 30 min ved 40°C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: diklormetan/MeOH) som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (42 mg, 27%);

ESI-MS m/z: 550 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,53 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 57.

F

F.

F'

R1

n'R2

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

p

n=n L N—

2,63 (betingelse A)

p

N'Q

2,69 (betingelse A)

Eksempel 58

Syntese av 2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)

amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

OH

10% Pd/C

MeOH

En blanding av 2-benzyl-4-[(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,41 mmol, 300 mg) ogio 10% palladium på karbon (30 mg) i metanol ble rørt ved romtemperatur i 1 time under hydrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert og den resulterende løsningen konsentrert under redusert trykk som ga 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5hydroksypyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (250mg, 95%);

ESI-MS m/z: 639 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A).

Eksempel 59

Syntese av 2-benzyl-4- [(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)

amino] -6 -etylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester

ci

OH

bci3, ch2ci2

Til en løsning av 2-benzyl-4-[(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,72 mmol, 490 mg) idiklormetan ble det tilsatt bortriklorid-diklormetanløsning (1M, 1,1 mmol, 1,1 ml) ved0°C og blandingen rørt ved 0°C i 4 timer. Blandingen ble tilsatt bortrikloriddiklormetanløsning (1M, 1,1 mmol, 1,1 ml) ved 0°C og rørt ved 0°C i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt metanol (1 ml) dråpevis ved 0°C. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-[(3-klor5-trifluormetylbenzyl)-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (417 mg, 98%);

ESI-MS m/z: 591 [M+l]+,Retensjonstid: 5,34 min (betingelse B).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 59.

F

F.

F'

R1

n'R2

o' o

Nr.

RI

R2

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

xCI *

XjT

2,60 (betingelse A)

Eksempel 60

5 Syntese av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6syklopropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

NaBH(OAc)3 dikloretan

io Til en blanding av 2-benzyl-6-syklopropyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (50 mg, 0,152 mmol) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (45 mg, 0,167mmol) i 1,2-dikloretan (0,5 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,1 ml, 1,74 mmol) ogNaBH(OAc)3 (64 mg, 0,30 mmol) under N2 ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet, vandig NaHCCb. Sjiktene ble

15 separert og vannsjiktet ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og den urene blandingen ble anvendt i neste trinn uten rensing.

Til en løsning av den urene blandingen ovenfor og kaliumkarbonat (41,4 mg, 0,3 mmol) i THF (2,0 ml) ble det tilsatt metylklorformat (0,023 ml, 0,3 mmol) under N2 ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 1 dag og deretter ble reaksjonen stoppet med vann. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi som ga 2-benzyl-4[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-syklopropylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (23 mg) i 25% utbytte (2 trinn);

ESI-MS m/z: 615 [M+l]+,

Retensjonstid: 5,63 min (betingelse B).

Eksempel 61

Syntese av (2S,4R,6R)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-cyanopyrimidin-2-yl)

amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Br

ZnCN, Pd(PPh3)4

DMF

En blanding av (2S,4R,6R)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (120 mg, 0,20 mmol),sinkcyanid (23,5 mg, 0,20 mmol) og Pd(PPli3)4 (12 mg, 0,01 mmol) i DMF (2 ml) ble rørt under nitrogen i 3,5 timer ved 110°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, konsentrert og redusert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan-etylacetat) som ga (2S,4R,6R)-4-[(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-(5-cyanopyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (100 mg);

ESI-MS m/z: 537 [M+l]+,

Retensjonstid: 5,05 min (betingelse B).

Eksempel 62

Syntese av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)

pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

,ci

H

N'N

Cl

NaN3, NH4CI

DMF

Til en blanding av (2S,4R,6R)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-cyanopyrimidin-2yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (87 mg, 0,16 mmol) ogammoniumklorid (86 mg, 1,6 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt natriumazid (104 mg, 1,6 mmol). Blandingen ble rørt i 5 timer ved 100°C under nitrogen og avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble filtrert og vasket med dietyleter og heksan (1:1) blanding. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan-etylacetat) som ga (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino} ]-2,6-dietylpiperidinl-karboksylsyreisopropylester (82 mg);

ESI-MS m/z: 580 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,9 min (betingelse B).

Eksempel 63

Syntese av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(lH-imidazol-4-yl)

pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

4M HCI, AcOH

Til en blanding av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-trityl-lHimidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl] -amino} -2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (170 mg, 0,20 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble det tilsatt 4M HCI i etylacetat ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og reaksjonen stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og diklormetan og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (metanol/diklormetan) som ga (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(lH-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (30 mg);

ESI-MS m/z: 579 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,11 min (betingelse B).

Eksempel 64

Syntese av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-isopropyl-lHpyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

k2co3, dmf

En blanding av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (30 mg, 0,05mmol), isopropyljodid (15 ul, 0,15 mmol) og kaliumkarbonat (14 mg, 0,10 mmol) i DMF (0,5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Til blandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Etter konsentrering under redusert trykk, ble residuet renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan/etylacetat) som ga (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-isopropyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (8,4 mg);

ESI-MS m/z: 621 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A).

Følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 64.

Nr.

Produkt

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

Utgangsmateriale

4^. ci

n'n"

|l 1 J N

0*^0^

5,02 (betingelse B)

Metyljodid

FA ci H

n'n>

|l 1 jl N

N^N

0*^0^

Nr.

Produkt

ESI

MS m/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Reagens

Utgangsmateriale

inn

O^O

5,33 (betingelse B)

Metyljodid

Yiry y

O^O

Vrr^

4,05 (betingelse B)

Metyljodid (NaHi stedet for K2CO3)

|i J JL NH

Txj

^N^IN

0^0

f

4,05 (betingelse B)

Metyljodid (NaHi stedet for K2CO3)

fVv

|l 1 L NH

l fj

Q'^0^

Eksempel 65

Syntese av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l,l-diokso-l

tiomoroflin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyre

5 isopropylester

l\k J

Cl

I S l\k J

mCPBA

CH2CI2

Til en løsning av (2S,4R,6R)-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-(5-tiomorfolin-4-ylpyrimidin-2-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (80 mg, 0,13mmol) i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt mCPBA (2,4 g, 0,31 mmol) ved romtemperatur og blandingen rørt i 16 timer. Blandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med PTLC (NH-silika) som ga (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l,l-diokso1-tiomoroflin-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-1-karboksylsyreisopropylester (3,87 mg);

ESI-MS m/z: 646 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,02 min (betingelse A).

Eksempel 66

Syntese av 2-benzyl-4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-[5-(4-karboksypiperidin-l-yl)pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

OH

1M NaOH aq EtOH/THF1

En blanding av 2-benzyl-4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-[5-(4-etoksykarbonyl

piperidin-1 -yl)-pyrimidin-2-yl] -amino} -6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester

(35 mg, 0,05 mmol) og vandig 1M NaOH-løsning (125 ul, 0,125 mmol) i 1 till blandingav EtOH og THF ble rørt ved romtemperatur i 13 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, surgjort med vandig IN HCl-løsning og ekstrahert med etylacetat.Blandingen ble konsentrert under redusert trykk som ga 2-benzyl-4-{(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-[5-(4-karboksypiperidin-l-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-6-etylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (26 mg);

ESI-MS m/z: 750 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,39 min (betingelse A).

Følgende forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 66.

Nr.

Produkt

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

o

5,02 (betingelse B)

o

Eksempel 67

Fremstilling av (2S,4S,6R)-2-benzyl-4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (enantiomer)

(2S,4S,6R)-2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble isolert fra en racemisk 2-benzyl-4[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre

tert-butylester ved anvendelse av preparativ SFC (kolonne: OCI7 um, 21,2 x 250 mm;strømningshastighet: 50 g/min; mobilfase: CO2, 10% DMME/IPA 100:7 isokratisk);

ESI-MS m/z: 602 [M+l]+,

5 Retensjonstid: 2,57 min (betingelse A), 5,16 min (betingelse D).

Eksempel 68

Fremstilling av (2S,4S,6R)-2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4

yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

(enantiomer)

T i^O

(2S,4S,6R)-2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl)amno]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble isolert fra en racemisk 2benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amino]-6etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ved anvendelse av preparativ, kiral HPLC(kolonne: Chiralpak AD 20 um, 5x5 cm; strømningshastighet: 100 ml/min; mobilfase: n-heksan/IPA 95:5);

ESI-MS m/z: 708 [M+l]+,Retensjonstid: 2,57 min (betingelse A), 8,06 min (betingelse E).

Eksempel 69

Fremstilling av (2S,4S,6S(-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lHpyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (enantiomer)

ci

(2S,4S,6S)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amino}-2,6-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester ble isolert fra enracemisk 4-{ (3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2yl]-amino}-2,6-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester ved anvendelse avpreparativ kiral HPLC (kolonne: Chiralpak AD 20 um, 5 x 50 cm; strømningshastighet: 70 ml/min; mobilfase: heptan/2-propanol, 90:10);

ESI-MS m/z: 621 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A, 16,2 min (betingelse F).

Eksempel 70

Fremstilling av (2S,4R,6S)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lHpyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (enantiomer)

,ci

N N

(2S,4R,6S)-4-{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidin2-yl]-amino}-2,6-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester ble isolert fra enracemisk 4-{ (3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2yl]-amino}-2,6-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester ved anvendelse avpreparativ, kiral HPLC (kolonne: Chiralpak AD 20 um, 5 x 50 cm; strømningshastighet: 70 ml/min; mobilfase: heptan/2-propanol, 90:10);

ESI-MS m/z: 621 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,59 min (betingelse A), 9,91 (betingelse F).

Eksempel 71

Fremstilling av utgangsmaterialene kan gjøres som følger

1) Syntese av 2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert

butylester

OMe

OMe CICO2Ph,

deretter EtMgBr

THF, -25 °C

deretter 1N HCI

Til en løsning av 4-aminopiperidin (15,6 g, 143 mmol) i tørr THF (11) avkjølt til -35°Cble det tilsatt CICCFPh (22,7 g, 144 mmol). Etter røring av slurrien i 1 time ble EtMgBr (150 ml, 150 mmol) tilsatt sakte i løpet av 30 min. Blandingen ble varmet opp til 10°C i løpet av 2 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med H2O. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med Et2O (11), de kombinerte, organiske sjiktene tørket over Na2SO4 og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Til en løsning av den resulterende fargeløse oljen i tørr THF (500 ml) ble det ved -78°C tilsatt t-BuOK (64 g, 572 mmol).Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et2O, reaksjonen stoppet med is, blandingen fordelt og det organiske sjiktet ble vasket tre ganger med 1,5 N vandig NaOH og deretter med saltvann, tørket over MgSO4 og konsentrert under redusert trykk som ga 2etyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester som en matt, gulolje (27,8 g, 86% utbytte);

ESI-MS m/z: 226 [M+l]+,Retensjosntid: 1,64 min (betingelse A).

Følgende materiale ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Struktur

Reagens

2-Etyl-4-okso-3,4-dihydro

O

ClCO2z‘Pr i stedet for

2H-pyridin-lkarboksylsyreisopropylester

Cl /

ClCO2Ph

Navn

Struktur

Reagens

2-Metyl-4-okso-3,4

O

CICChzPr i stedet for

dihydro-2H-pyridin-1

6.

ClCO2Ph,

karboksylsyre

MeMgBr i stedet for

isopropylester

EtMgBr

2) Syntese av 2-benzyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-6-etylpiperidin-lkarboksylsyrebenzylester

Cul, EtMgBr, BF3Et2O THF, -78 °C to rt’

cich2ch2ci, rt

Til Cul (1,0 mmol, 190,5 mg) i en kolbe overstrømmet med N2 ble det tilsatt 0,86 M tetrahydrofuranløsning av EtMgBr (1,0 mmol, 1,2 ml) ved -78°C. Etter røring avsuspensjonen i 10 min ble BF3Et2O (0,5 mmol, 70,6 mg) tilsatt og blandingen rørt i 10 min ved samme temperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt tetrahydrofuranløsning (3,8 ml) av 2-benzyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyrebenzylester (0,5 mmol,160,7 mg) ved -78°C, deretter ble blandingen rørt i 1 time og deretter forsiktig varmetopp til romtemperatur og rørt i 13 timer. Reaksjonen i blandingen ble stoppet med mettet, vandig NH4C1 og blandingen ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert, konsentrert under redusert trykk og renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc = 4/1) som ga 2-benzyl-6-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (57 mg, 32%);

ESI-MS m/z: 352 [M+l]+,Retensjonstid: 2,12 min (betingelse A).

Til en løsning av 2-benzyl-6-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (0,16mmo, 57,0 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,2 mmol, 48,6 mg) i 1,2

dikloretan (0,3 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,2 mmol, 12 mg) og NaBH(OAc)3 (0,4 mmol, 84,8 mg) under N2 ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 15 timer og deretter gjort basisk med vandig IN NaOH til ca. pH 10. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc = 4:1) som ga 2-benzyl-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-6-etylpiperidin-l-karboksylsyrebenzylester (47,4 mg, 51%);

ESI-MS m/z: 579 [M+l]+,Retensjonstid: 2,01 min (betingelse A).

3) Syntese av 2,6-dietyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

(racemisk)

Cul, EtMgBr, BF3Et2O

Til Cul (0,82 mmol, 156 mg) i en kolbe overstrømmet med N2 ble det tilsatt 1,00 M tetrahydrofuranløsning av EtMgBr (0,82 mmol, 0,82 ml) ved -78°C. Etter røring avsuspensjonen i 30 min, ble BF3Et2O (0,41 mmol, 57,9 mg) tilsatt og blandingen rørt i 10 min ved samme temperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt tetrahydrofuranløsning (3,3 ml) av 2-etyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,41mmol, 92,7 mg) ved -78°C, deretter ble blandingen rørt ved 1,5 timer og deretter rørtved -40°C i 2 timer. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og raksjonen stoppetmed mettet, vandig NH4CI og blandingen ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over MgSCE, filtrert, konsentrert under redusert trykk og renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc = 10/1) og cis- og trans-isomerene av racemisk 2,6-dietyl-4oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble separert.

(cis: 50 mg, 50%);

ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]+,Retensjonstid: 3,51 min

(trans: 13 mg, 13%);

ESI-MS m/z: 200 [M-tBu+2]+,

Retensjonstid: 3,53 min (betingelse A).

5 Følgende materiale ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Struktur

Utgangsmateriale

(2R,6S)-2,6-Dietyl-4-okso

piperidin-1 -karboksylsyre

r i

1LJL

isopropylester

0^0

(2R,6S)-2,6-Dimetyl-4

oksopiperidin-1

I 1

fl

karboksylsyre

isopropylester

0^0

MeMgBr i stedet for

EtMgBr

2,6-tran5'-Dimetyl-4-okso

piperidin-1 -karboksylsyre

r ।

Cl

isopropylester

0^0

MeMgBr i stedet for MgBr

(2S,3S,6R)-2,6-Dietyl-3

i'''' n

metyl-4-oksopiperidin-1

£ j]

karboksylsyre

isopropylester

^0^0

4) Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (2,6-cis-isomer)

AcOH, NaBH(OAc) cich2ch2ci, rt

Til en løsning av en racemisk blanding av (cis)-2,6-dietyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,21 mmol, 53 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,25mmol, 61,3 mg) i 1,2-dikloretan (0,5 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,25 mmol, 15 mg) ogNaBH(OAc)3 (0,42 mmol, 89 mg) under N2 ved romtemperautr. Blandingen ble rørt i 20 timer og deretter gjort basisk med vandig IN NaOH til ca. pH 10. Sjiktene ble separert og vannsjiktene ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk og renset med preparativ TLC (eluent: heksan/EtOAc = 2:1) som ga 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (20,8 mg, 20%);

ESI-MS m/z: 483 [M+l]+,Retensjonstid: 1,92 min (betingelse A).

5) Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (2,6-trans-isomer, racemisk)

AcOH, NaBH(OAc) cich2ch2ci, rt

cr o

Til en løsning av en racemisk blanding av (tma-(-2,6-dietyl-4-okso-piperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (0,052 mmol, 13,3 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,062 mmol, 15,1 mg) i 1,2-dikloretan (0,1 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,062mmol, 3,7 mg) og NaBH(OAc)3 (0,104 mmol, 22 mg) under N2 ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 20 timer og deretter gjort basisk med vandig IN NaOH til ca. pH 10. Sjiktee ble separert og vannsjiktet ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med preparativ TLC (eluent:heksan/EtOAc = 2:1) som ga en racemisk blanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (8,6 mg, 34%);

ESI-MS m/z: 483 [M+l]+,Retensjonstid: 1,93 min (betingelse A).

6). Syntese av (2S.3R.4S.6R)-4-(3.5-bis-trifluornietvlbenzvlaniino)-2.6-dietyl-3metylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,6-cis-isomer, racemisk)

NaBH4

MeOH

O O

Til en løsning av en racemisk blanding av (2S,3S,6R)-2,6-dietyl-3-metyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,193 mmol, 52 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,21 mmol, 66 mg) i toluen (7 ml) ble det tilsatt BF^OEt og blandingen rørt ved 130°C i 30 minutter. Etter fjerning av toluen under redusert trykk ble residuet løst i metanol (20 ml). Til blandingen ble det tilsatt NaBFU (6,1 mg, 0,16 mmol) og blandingen ble rørt ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt til blandingen og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over MgSCE, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med RP-HPLC som ga enracemisk blanding av (2S,3R,4S,6R)-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietyl-3metylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (14 mg);

ESI-MS m/z: 497 [M+l]+,

Retensjosntid: 2,19 min (betingelse A).

7). Syntese av 2-benzyl-4-(5-brompyrimidin-2-ylamino)-6-etylpiperidin-l

karboksylsyre-tert-butylester

N

'k- AcOH, NaBH(OAc)g

CICH2CH2CI, rt

Br

Cl

Pd/C, H2, MeOH

DIPEA, DMF, 120 °C

Til Cul (83,6 mmol, 15,9 g) i en kolbe overstrømmet med N2 ble det tilsatt 1,00 M EtMgBr (83,6 mmol, 83,6 ml) i THE ved -78°C. Etter røring av suspensjonen i 10 minble BF3Et2O (41,8 mmol, 5,9 g) tilsatt og blandingen ble rørt i 10 min ved samme temperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt tetrahydrofuranløsning (125,4 ml) av 2benzyl-4-okso-3,4-idhydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (41,8 mmol, 12,0g) ved -78°C, og deretter ble blandingen rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet medmettet, vandig NH4CI og blandingen ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvann,t ørket over Na2SO4, filtrert, konsentrert under redusert trykk og renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2benzyl-6-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (8,19 g, 62%);

ESI-MS m/z: 262 [M-tBu + 1]+,Retensjonstid: 2,14 min (betingelse A).

Til en løsning av 2-benzyl-6-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (25,8mmol, 8,19 g) og benzylamin (28,4 mmol, 3,04 g) i 1,2-dikloretan (65 ml) ble det tilsatteddiksyre (28,4 mmol, 1,76 g) og NaBH(OAc)3 (51,6 mmol, 10,9 g) under N2 ved

romtemperatur. Blandingen ble rørt i 12 timer og deretter gjort basisk med vnadig IN NaOH til ca. pH 10. Blandingen ble ekstrahert med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-benzylamion-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tertbutyleser (9,55 g, 91%);

ESI-MS m/z: 409 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,85 min (betingelse A).

Kolben ble tilsatt en løsning av 2-benzyl-4-benzylamino-6-etylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (23 mmol, 9,4 g) i MeOH (94 ml) og deretteroverstrømmet med nitrogen. Til løsningen ble det tilsatt 10% Pd på karbon (50% våt) (2,3 mmol, 940 mg). Etter røring i 30 min ble kolben overstrømmet med nitrogen. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter i 3 timer ved 40°C. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. 4-Amino-2-benzyl-6etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (6,8 g, 93%) ble anvendt i neste trinn utenytterligere rensing;

ESI-MS m/z: 319 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,88 min (betingelse B).

En løsning av 4-amino-2-benzyl-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,1mmol, 31,9 mg), 5-brom-2-klorpyrimidin (0,15 mmol, 29,0 mg) og N,Ndiisopropyletylamin (0,2 mmol, 25,8 mg) i DMF (0,3 ml) ble varmet opp til 120°C og rørt i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble reaksjonen stoppet med SiO2 og passert gjennom en silikagel pute. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-(5-brompyrimidin-2ylamino)-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (36 mg, 76%);

ESI-MS m/z: 475 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,40, 2,45 min (betingelse B).

Følgende materiale ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

2,4,6-cz5'-2Benzyl-6-etyl4-(4-metoksypyrimidin-2ylamino)piperidin-1karboksylsyretert-butylester

A 1 , HN^N^O fl fl / ff*°

2,13 (betingelse A)

o fl jf]

0^0

2-Klor-4metoksypyrimidin i stedet for 5brom-2klorpyrimidin

8). Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamin)-2-etyl-6-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4-cis og 2,4-trans isomerer)

1) CICO2Ph, deretter / p-fluorbenzylmaqnesiumbromid0 2) tBuOK

Cul, EtMgBr, BF3Et2O

THF, -78 °C to rt

THF, -45QC til rt

O^O AcOH, NaBH(OAc)3

Y CICH2CH2CI, rt

Til en løsning av 4-metoksypyridin (12 mmol, 1,31 g) i THF som var avkjølt til -45°Cble det tilsatt fenylklorformat (12,1 mmol, 1,89 g) under nitrogen. Løsningen ble varmet opp til -25°C og rørt i 30 min. Til løsningen avkjølt til -45°C ble en løsning avto 0,25 M p-fluorbenzylmagnesiumbromid i THF (12,5 mmol, 50 ml) tilsatt sakte ogblandingen ble rørt i 1 time. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og etter røring i 2 timer ble reaksjonen stoppet med is og deretter med H2O, og blandingen

ekstrahert med Et2O. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt THF (100 ml) og løsningen ble avkjølt til -45°C og tBuOK (48 mmol, 5,39 g) ble tilsatt.Løsningen ble varmet opp til romtemperatur gradvis og rørt i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet med is og deretter med H2O, og blandingen ekstrahert med Et2O. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket 3 ganger med vandig IN NaOH og deretter tre ganger med vandig IN HC1. Blandingen ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc, deretter MeOH/CH2Cl2) som ga 2-(4-fluorbenzyl)-4-okso-3,4-dihydro2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (4%, 150 mg);

ESI-MS m/z: 306 [M+l]+,Retensjonstid: 1,97 min (betingelse A).

Til Cul (0,556 mmol, 106 mg) i en kolbe overstrømmet med N2 ble det tilsatt 1,00 M tetrahydrofuranløsning av EtMgBr (0,556 mmol, 0,556 ml) ved -78°C. Etter røring avsuspensjonen i 15 min ble BF3.EEO (0,278 mmol, 39,2 mg) tilsatt og blandingen ble rørt i 10 min ved samme temperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt tetrahydrofuranløsning (0,2 ml) av 2-(4-fluorbenzyl)-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyretert-butylester (0,278 mmol, 93,4 mg) ved -78°C, og deretter ble blandingen rørt i 1time. Etter oppvarming av blandingen til romtemperatur og røring i 2 timer ble reaksjonen stoppet med mettet, vandig NH4CI og blandingen ekstrahert med EtAOc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-etyl-6-(4-fluorbenzyl)-4oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (63,8 mg, 68%);

ESI-MS m/z: 280 [M-tBu + 2]+,Retensjonstid: 2,14 min (betingelse A).

Til en løsning av 2-etyl-6-(4-fluorbenzyl)-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (0,19 mmol, 63,8 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,266 mmol, 64,7mg) i 1,2-dikloretan (0,4 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,266 mmol, 16 mg) ogNaBH(OAc)3 (0,40 mmol, 84,8 mg) under N2 ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 22 timer og deretter gjort basisk med vandig IN NaOH til ca. pH 10. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med CH2C12. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk.

Residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga en racemisk blanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-(4-fluorbenzyl)piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4-cis isomer: 35,3 mg, 33%);

5 ESI-MS m/z: 563 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,03 min (betingelse A),

(2,4-trans isomer: 14,0 mg, 13%);

ESI-MS m/z: 563 [M+l]+,

io Retensjonstid: 2,04 min (betingelse A).

Følgende materialer ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Struktur

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid

4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-(2fluorbenzyl)-piperidin-1 karboksylsyre-tert-butylester

FJ P

F F

^NH

r x f X

2,54 min (betingelse A)

4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-(3fluorbenzyl)-piperidin-1 karboksylsyre-tertbutylester

fJ p F ix F F ^NH

xx XX

2,63 min (betingelse A)

Navn

Struktur

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid

4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-(3metylbenzyl)-piperidin-1 karboksylsyre-tertbutylester

—4—° }—' \--n

F

2,69 min (betingelse A)

4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino) -2- (4-klorbenzyl)-6-etylpiperidin-1 karboksylsyre-tertbutylester

FJ

f^Q^

^NH

O^(

.F

T

D

2,70 min (betingelse A)

4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2- (3,4difluorbenzyl) -6 -etylpiperidin-1 -karboksylsyretert-butylester

■Sd

F kNH

O^C

d

)

2,62 min (betingelse A)

4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-(2metylbenzyl)-piperidin-1 karboksylsyre-tertbutylester

'"'td

^NH

O^O

F

2,77 min (betingelse A)

Navn

Struktur

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid

4-(3,5-Bis-trifluormetylbenzylamino)-2-(2,6dimetylbenzyl) - 6-etylpiperidin-1 -karboksylsyretert-butylester

U- U- \ /

ll-Y /^X

2,71 min (betingelse A)

4-(3,5-bis-trifluormehylbenzylamino)-2-etyl-6-(2metoksybenzyl)-piperidin-1 karboksylsyre-tertbutylester

Q v

2,63 min (betingelse A)

9). Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-l

karboksylsyre-tert-butylester

NaBH4, rt metanol / C1CH2CH2C1

En løsning av 2-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (1 g, 4,4 mmol),3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (1,4 g, 4,84 mmol), titanisopropoksid (katalytisk, 3dråper) i 7,5 ml metanol og 7,5 ml dikloretan ble rørt med NaBFU (183 mg, 4,84 mmol)

io ved romtemperatur i 6 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonen stoppes ved tilsetting av mettet, vandig ammoniumklorid og filtreres, og kaken vaskes med etylacetat. Blandingen ekstraheres med etyalcetat (2 x 50 ml). Det organiske sjiktet

vaskes med saltvann, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres deretter som gir 1,7 g (76%) av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyretert-butylester;

ESI-MS m/z: 455 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,75 min (betingelse A).

10). Syntese av (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2-etylpiperidin-4-yl)karbaminsyre-metylester

4N HCI i AcOEt

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (1,2 g, 2,3 mmol) i 2 ml etylacetat ble detunder N2 tilsatt 4N HCI i etylacetat (10 ml, 40 mmol) dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske sjiktene ble kombinert og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert som ga 0,8 g (84%) av (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(2-etylpiperidin-4-yl)karbaminsyremetylester;

ESI-MS m/z: 413 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,67 min (betingelse A).

11). Syntese av 5-benzyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester

Toluen

NH

NaBH4, AcOH MeOH/THF

Br

En blanding av 2-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (610 mg, 2,7mmol), pyrrolidin (287 mg, 4,0 mmol) og 5 ml toluen ble refluksert over natten ved anvendelse av en Dean-Stark apparatur. Blandingen ble fordampet som ga et mørktresidu som ble anvendt direkte i neste trinn. Til dette mørke residuet ble det tilsatt

io benzylbromid (2 ml, 17 mmol) og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig ammoniumklorid (40 ml) og blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml), tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrer tunder redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med flash silikagel kromatografi, eluert med heksan-etylacetatblandinger som ga 5-benzyl-2-etyl-4

15 oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 20% utbytte;

ESI-MS m/z: 262 [M-55]+,

Retensjonstid: 2,10 min (betingelse A).

20 En løsning av 5-benzyl-2-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (127 mg,0,4 mmol), 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (117 mg, 0,484 mmol), titanisopropoksid(katalytisk, 3 dråper) i 0,5 ml eddiksyre, 1 ml metanol og 1 ml tetrahydrofuran ble rørt med NaBH-t (18 mg, 0,484 mmol) ved romtemperatur i 1 dag under nitrogenatmosfære.Reaksjonen stoppes ved tilsetting av mettet, vandig ammoniumklorid, filtreres og

25 vaskes med etylacetat. Blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske sjiktene vaske med saltvann, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres deretter som gir det urene produktet. Det oppnådde residuet renses med flash silikagelkromatografi eluert med heksan-etylacetatblandinger som gir 5-benzyl-4(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i

30 15% utbytte;

ESI-MS m/z: 545 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,00 min (betingelse A).

12). Syntese av 4-(4-bromfenylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester

AcOH, NaBH(OAc)

CICH2CH2CI, rt

En blanding av 2-etyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (114 mg, 0,5mmol), p-bromanilin (95 mg, 0,55 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (111 mg, 0,525mmol) og eddiksyre (34 ul, 0,6 mmol) i 1,2-dikloretan (0,8 ml) røres ved romtemperaturi 5 timer. Til blandingen tilsettes natriumtriacetoksyborhydrid (111 mg, 0,525 mmol). Deretter røres blandingen ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen gjøres basisk med vandig IN natriumhydroksidløsning til pH 10, og ekstraheres deretter med 1,2dikloretan. Det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: etylacetat/n-heksan = 14) som gir 93 mg av4-(4-bromfenylamino)-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester;

ESI-MS m/z: 383 [M+l]+,Retensjonstid: 2,18 min (betingelse A).

13). Syntese av 4-sykloheksylamino-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester

T AcOH, NaBH(OAc)3,

O^O CICH2CH2CI, rt

En blanding av 2-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (114 mg, 0,5mmol), sykloheksylamin (63 ul, 0,55 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (111 mg, 0,525 mmol) og eddiksyre (34 ul, 0,6 mmol) i 1,2-dikloretan (0,8 ml) røres vedromtemperatur i 5 timer. Til blandingen tilsettes natriumtriacetoksyborhydrid (11 mg, 0,525 mmol). Deretter blir blandingen rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen gjøres basisk med vandig IN natriumhydroksidløsning til pH 10, og ekstraheres deretter med 1,2-dikloretan. Det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk. Residuetrenses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: metanol/diklormetan = 1/10) som gir 124 mg av 4-sykloheksylamino-2-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester;

ESI-MSm/z: 311 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,63 min (betingelse A).

14). Syntese av (3-klormetyl-5-trifluormetylfenyl)-dimetylamin

O F

"+ F I

O F

cH2SO4, MeOH _ reflux

9+

%

SnCI2/2H2O, EtOH

60 °C

HO

I N

NH2 pi

aq. HOHO, NaBH3CN _ AcOH, CH3CN

F.

F

LAH, THF

SOCI2

DOM

HO'

HO

Cl

En løsning av 5-nitro-3-(trifluormetyl)benzosyre (2,35 g, 10 mmol) og H2SO4 (53 TI, 1mmol) i metanol (30 ml) varmes opp til refluks og røres i 20 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og deretter blir blandingen konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet nøytraliseres med mettet, vandig NaHCCh. Blandingen ekstraheres med CH2Q2. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk som gir 3-nitro-5-trifluormetyl-benzosyremetylester (2,15 g, 86%), som anvendes i neste trinn uten ytterligererensing.

En løsning av 3-nitro-5-trifluormetylbenzosyremetylester (8,6 mmol, 2,15 g) ogtinnkloriddihydrat (25,8 mmol, 5,82 g) i etanol (40 ml) varmes opp til 60°C og røres i 4 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Det oppnådde residuet nøytraliseres med mettet, vandig NaHCCh. Blandingen

filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir 3-amino-5trifluormetylbenzosyremetylester (74%, 1,4 g);

ESI-MS m/z: 220 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,81 min (betingelse A).

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (4 mmol, 152 mg) i THE (5 ml) som avkjøles til 0°C blir det dråpevis tilsatt en løsning av 3-amino-5-trifluormetylbenzosyremetylester (2 mmol, 438 mg) i THE (1 ml) under nitrogen. Løsningen varmes opp til rt og røres i 2 timer. Til løsningen tilsettes dietyleter (6 ml), deretter stoppes reaksjonen med natriumsulfat-dekahydrat og saltvann. Etter dekantering blir løsningen tørket overNa2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk som gir (3-amino-5-trifluormetylfenyl)-metanol (kvantitativt utbytte), som anvendes i neste trinn uten ytterligererensing);

ESI-MS m/z: 192 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,30 min (betingelse A).

Til en løsning av (3-amino-5-trifluormetylfenyl)-metanol (1 mmol, 191 mg) og 37%vandig formaldehyd (5 mmol, 373 ul) i acetonitril (2,5 ml) tilsettes eddiksyre (5,5 mmol, 315 pl) og NaBH(OAc)3 (0,40 mmol, 84,8 mg) under nitrogen ved 0°C. Blandingen røres i 30 min ved 0°C og gjøres deretter basisk med vandig IN NaOH til ca. pH 10. Sjiktene separers og vannsjiktet ekstraheres med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir (3-dimetylamino-5-trifluormetylfenyl)-metnaol (128mg, 58%);

ESI-MS m/z: 220 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,55 min (betingelse A).

Til en løsning av (3-dimetylamino-5-trifluormetylfenyl)-metanol (0,15 mmol, 33 mg) idiklormetan (1 ml) som er avkjølt til 0°C blir det dråpevis tilsatt tionylklorid (0,3 mmol, 21 ul) under nitrogen. Løsningen varmes opp til romtemperatur og røres i 1 time. Løsningen tilsettes mettet, vandig NaHCCh. Sjiktene separeres og vannsjiktet ekstraheres med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann,

tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk som gir (3-klormetyl5-trifluormetylfenyl)-dimetylamin (kvantitativt);

ESI-MS m/z: 238 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,14 min (betingelse A).

15). Syntese av l-brommetyl-3-metoksy-5-trifluormetylbenzen

FJ

F

LAH ]| J NBS, PPh3

DCM

F.

F'

•OH

Mel, K2CO3

DMF

HO

Br'

En løsning av 3-hydroksy-5-(trifluormetyl)benzosyre (1,03 g, 5 mmol) og K2CO3 (2,07g, 15 mmol) i DMF (50 ml) tilsettes metyljodid (1,09 ml, 17,5 mmol) og blandingen ble varmet opp til 40°C og rørt i 20 timer. Blandingen avkjøles til romtempertur og tilsettes deretter vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir 3-metoksy-5-trifluormetylbenzosyremetylester (1,11 g, 95%);

ESI-MS m/z: 235 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,06 min (betingelse A).

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (9,48 mmol, 360 mg) i THE avkjølt til 0°C blir det dråpevis tilsatt en løsning av 3-metoksy-5-trifluormetylbenzosyremetylester(4,74 mmol, 1,11 g) i THE under nitrogen). Løsningen varmes opp til romtemperatur og røres i 2 timer. Løsningen tilsettes dietyleter og deretter stoppes reaksjonen med natriumsulfatdekahydrat og saltvann. Etter dekantering blir løsningen tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk som gir (3-metoksy-5trifluormetylfenyl)-metanol (960 mg, 98%), som anvendes i neste trinn uten ytterligererensing.

Til en løsning av (3-metoksy-5-trifluormetylfenyl)-metanolø (1 mmol, 206 mg) ogtrifenylfosfin (1,5 mmol, 392 mg) i diklormetan (10 ml) avkjølt til 0°C tilsettes NBS (1,5 mmol, 266 mg) under nitrogen. Løsningen varmes opp til romtemperatur og røres i 1 time. Løsningen tilsettes vann og ekstraheres deretter med etylacetat. Det

kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir l-brommetyl-3-metoksy-5-trifluormetylbenzen (245mg, 91%);

ESI-MS m/z: 189 [M-Br + 1]+,

Retensjonstid: 1,76 min (betingelse A).

16). Syntese av l-brommetyl-3-metansulfonyl-5-trifluormetylbenzen

/S' I o

%•

+ II Na o

Br

BH3-THF F" >j

Br

o

NBS, PPh3

L-prolin-natriumsaltCul, DMSO

DCM

HO'

Br

Til en løsning av 3-brom-5-(trifluormetyl)benzosyre (5 mmol, 1,35 g) i THE (8 ml)tilsettes 1M boran i THE (16 mmol), 16 ml) under nitrogen. Løsningen varmes opp til 95°C og røres i 2 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles deretter over i mettet, vandig NaHCOr. Blandingen ekstraheres med EtOAc. Det kombinerte organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir 3-brom-5-trifluormetylfenyl)-metanol (418 mg, 69%).

Til en løsning av (3-brom-5-trifluormetylfenyl)-metanol (2 mmol, 613 mg), Lprolinnatriumsalt (0,4 mmol, 55 mg), kobberjodid (0,2 mmol, 38 mg) i DMSO (4 ml) tilsettes natriummetansulfinat (2,4 mmol, 245 mg) under nitrogen. Løsningen varmes opp til 95°C og røres i 20 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og tilsettes deretter vann. Blandingen ekstraheres med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir (3-metansulfonsyl-5-trifluormetylfenyl)-metanol (418 mg, 69%);

ESI-MS m/z: 255 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,64 min (betingelse A).

Til en løsning av (3-metansulfonyl-5-trifluormetylfenyl)-metanol (0,8 mmol, 203 mg)og trifenylfosfin (1,2 mmol, 315 mg) i diklormetan (8 ml) avkjølt til 0°C tilsettes NBS

(1,2 mmol, 214 mg) under nitrogen). Løsningen varmes opp til rt og røres i 1 time. Løsningen tilsettes vann og ekstraheres deretter med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses under silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir l-brommetyl-3-metansulfonyl-5-trifluormetylbenzen (228 mg,90%).

17). Syntese av l-(3-brommetyl-5-trifluormetylfenyl)-5-metyl-lH-tetrazol

n=n

\ NBS, PPh

DOM

■NH2 x,oa

NaN.

Br

HO

Til en løsning av (3-amino-5-trifluormetylfenyl)-metanol (210 mg, 1,1 mmol) ieddiksyre (1,6 ml) tilsettes trietylortoacetat (292 pl, 1,54 mmol). Blandingen varmes opp til 75°C og røres i 45 minutter og tilsettes deretter natriumazid (215 mg, 3,3 mmol) ved 75°C og røres deretter i 3 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og tilsettes deretter vann. Blandingen gjøres basisk med IN vandig NaOH til ca. pH 10 og ekstraheres deretter med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir [3-(5metyltetrazol-l-yl)-5-trifluormetylfenyl]-metanol (94 mg, 33%);

ESI-MS m/z: 259 [M+l]+,Retensjonstid: 1,70 min (betingelse A).

Til en løsning av [3-(5-metyltetrazol-l-yl)-5-trifluormetylfenyl]-metanol (0,23 mmol,60 mg) og trifenylfosfin (0,35 mmol, 92 mg) i diklormetan (2,5 ml) avkjølt til 0°C tilsettes NBS (0,35 mmol, 62 mg) under nitrogen. Blandingen varmes opp til rt og røres i 4 timer. Løsningen tilsettes vann og ekstraheres deretter med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir l-(3-brommetyl-5-trifluormetylfenyl)-5-metyl-lHtetrazol (72 mg, 96%);

ESI-MS m/z: 320 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,08 min (betingelse A).

18). Syntese av l-brommetyl-3-klor-5-trifluormetoksybenzen

Cl O.

NBS, PPh3

,ci

DCM

Til en løsning av (3-klor-5-trifluormetoksyfenyl)-metanol (1 mmol, 226 mg) ogtrifenylfosfin (1,5 mmol, 392 mg) i diklormetan (10 ml) avkjølt til 0°C tilsettes NBS (1,5 mmol, 266 mg) under nitrogen. Løsningen varmes opp til romtemperatur og røres i 1 time. Løsningen tilsettes vann og ekstraheres deretter med diklormetan. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som gir l-brommetyl-3-klor-5-trifluormetoksybenzen (257 mg,89%).

19). Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-sykloheksylmetyl-6etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4,6-ds-isomer)

1) CICO2Ph deretter

Sykloheksylmetylmagnesiumbromid

2) tBuOK

Cul, EtMgBr, BF3Et2O

THF, -78 °C to rt

THF, -40QC til rt

O^O AcOH, NaBH(OAc)3

Y CICH2CH2CI, rt

Til en løsning av 4-metoksypyridin (9,6 mmol, 1,05 g) i THF (75 ml) avkjølt til -40°Ctilstetes fenylklorformat (10,6 mmol, 1,33 ml) under nitrogen. Etter røring i 20 minutter

blir en løsning av 0,7 M sykloheksylmetylmagnesiumbromid i THF (10,08 mmol) tilsatt sakte. Blandingen varmes opp til romtemperatur og etter røring i 2 timer blir reaksjonen stoppet med is og deretter med H2O og blandingen ekstrahert med Et2O. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Til residuet tilsettes THF (30 ml) og løsningen avkjøles til -78°C og tBuOK (38,4 mmol, 4,3 g) tilsettes. Løsningen varmes opp tilromtemepratur gradvis. Reaksjonen stoppes med is og deretter med H2O og blandingen ekstraheres med Et2O. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes tre ganger med vandig IN NaOH og deretter tre ganger med vandig IN HC1. Blandingen tørkes over MgSCL, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 2-sykloheksylmetyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (15%, 0,43 g);

ESI-MS m/z: 294 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,29 min (betingelse A).

Til Cul (1,0 mmol, 191 mg) og THF (4 ml) i en kolbe overstrømmet med N2 tilsttes 1,00 M tetrahydrofuranløsning av EtMgMbr (1,0 mmol, 1,0 ml) ved -78°C. Etter røringav suspensjonen i 10 min, blir BF3Et2O (1,0 mmol, 1,0 mg) tilsatt og blandingen røres i 10 min ved samme temperatur. Til suspensjonen tilsettes tetrahydrofuranløsning (5 ml) av 2-sykloheksylmetyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester(0,5 mmol, 119,7 mg) ved -78°C, og deretter røres blandingen i 1 time. Etteroppvarming av blandingen til romtemperatur og røring i 2 timer blir reaksjonen stoppet med mettet, vandig NH4C1 og blandingen ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) til cis-2-sykloheksylmetyl-6-etyl-4-oksopiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (108 mg, 67%);

ESI-MS m/z: 268 [M-tBu+2]+,

Retensjonstid: 2,44 min (betingelse A).

Til en løsning av cis-2-sykloheksylmetyl-6-etyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (0,21 mmol, 68 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,25 mmol, 60,8mg) i 1,2-dikloretan (0,4 ml) tilsettes eddiksyre (0,25 mmol, 13,7 uM) og NaBH(OAc)3(0,42 mmol, 89 mg) ved romtemperatur. Blandingen røres i 7,5 timer og blir deretter gjort basisk med vandig IN NaOH ved ca. pH 10. Blandingen ekstraheres med CH2C12

og det kombinerte, organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk. Residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir en racemiskblanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-2-sykloheksylmetyl-6-etylpiperidin-1karboksylsyre-tert-butylester (2,4,6-cis-isomer: 88,0 mg, 76%);

ESI-MSm/z: 551 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,21 min (betingelse A).

20). Syntese av 2-benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4,6cis-isomer)

1) CICO2Ph deretter

sykloheksylmetylmagnesiumbromid

2) tBuOK

Cul, vinylMgBr, BF3Et2O

THF, -78QC til rt

THF, -40QC til rt

trietylortoformat, etylenglykol, Amberlyst 15

O3 in O2, NaHCOg

Me2S, MeOH

1) NaBH4, MeOH/CH2CI2

Amberlyst 1^

OH

Aceton

4 F

F

AcOH, NaBH(OAc)3

CICH2CH2CI, rt

OH

Til en løsning av 4-metoksypyridin (1000 mmol, 10 ml) i THF (390 ml) avkjølt til 40°C tilsettes fenylklorformat (105 mg, 13 ml) under nitrogen. Etter røring i 20 minutter blir en løsning av 1,0 M benzylmetylmagnesiumbromid i THF (110 mmol) to tilsatt sakte. Blandingen varmes opp til romtemperatur og etter røring i 2 timer blir blandingen avkjølt til -40°C og tBuOK (250 mmol, 28,1 g) tilsettes. Løsningen varmesopp til romtemperatur gradvis og røres i 14 timer. Reaksjonen stoppes med is og deretter med H2O og blandingen ekstraheres med Et2O. Det kombinerte, organiske

169 sjiktet vaskes tre ganger med vandig IN NaOH og deretter tre ganger med vandig IN HC1. Blandingen tørkes over MgSCk, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet passeres gjennom en silikagel pute og konsentreres under redusert trykk som gir det urene produktet, som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.

Til Cul (98,8 mmol, 18,8 g) og THF (200 ml) i en kolbe overstrømmet med N2 tilsettes 1,00 M tetrahydrofuranløsning av vinylmagnesiumbromid (98,8 mmol, 98,8 ml) i løpet av 30 minutter ved -60°C. Etter røring av suspensjonen i 15 min, blir BF3Et2O (49,4mmol, 6,2 ml) tilsatt og blandingen røres i 15 min ved samme temperatur. Til suspensjonen tilsettes tetrahydrofuranløsning (200 ml) av det urene produktet ved -40°Cog deretter blir blandingen rørt i 2 timer. Etter oppvarming av blandingen til romtemperatur og røring i 2 timer, blir reaksjonen stoppet med mettet, vandig NH4C1 og blandingen ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnenkromatografi (eluent: nheksan/etylacetat) som gir en diastereomer blanding av 2-benzyl-4-okso-6vinylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (4,29 g, 14% i løpet av 2 trinn);

ESI-MS m/z: 260 [M-tBu+2]+,

Retensjonstid: 2,17 min (betingelse A).

En blanding av 2-benzyl-4-oks-6-vinylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (13,6mmol, 4,29 g), Amberlyst® 15 (680 mg), trietylortoformat (109 mmol, 18 ml), etylenglykol (136 mmol, 7,5 ml) røres i 24 timer ved romtemperatur. Etter røring med en ytterligere Amberlyst® 15 (136 mg) i 4 timer, blir blandingen passert gjennom en silikagelpute og vasket med etylacetat. Blandingen vaskes med 0,1 M vandig HC1, mettet, vandig NaHCCh og saltvann. Det organiske sjiktet tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk som gir en diasteromer blanding av 7-benzyl-9vinyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tert-butylester (4,72 g, 97%);

ESI-MS m/z: 304 [M-tBu+2]+,

Retensjonstid: 2,33 min (betingelse A).

Til en blanding av 7-benzyl-9-vinyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyretert-butylester (13,1 mmol, 4,72 g) og NaHCOs (26,2 mmol, 2,20 g) i metanol (70 ml)ble det ved -78°C tilsatt O3 i O2 (100 Nl/time, 60v) i løpet av 1 time. Etter O2-strøm i 30

minutter, ble dimetylsulfid (78,6 mmol, 5,8 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen røres i 30 minutter ved samme temperatur og blir deretter varmet opp til romtemperatur. Til blandingen tilsettes K2CO3 (15,7 mmol, 2,17 g) og deretter følger røring ill timer. Til blandingen tilsettes vann og det organiske produktet ekstraheres med dietyleter. Det organiske sjiktet vaskes med mettet, vandig NH4C1 og saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir en diastereomerblanding av 7-benzyl-9-formyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tertbutylester (2,06 g, 44%);

ESI-MS m/z: 306 [M-tBu+2]+,Retensjonstid: 2,18 min (betingelse A).

Til en blanding av 7-benzyl-9-formyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyretert-butylester (3,0 mmol, 1,08 g) i metanol (30 ml) og diklormetan (10 ml) ble det ved0°C tilsatt NaBH4 (9,0 mmol, 340 mg). Blandingen røres i 1,5 timer ved romtemperatur, reaksjonen stoppes med mettet, vandig NH4CI og blandingen ekstraheres med diklormetan. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir endiastereomer blanding av 7-benzyl-9-hydroksymetyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan8-karboksylsyre-tert-butylester (890 mg, 82%);

ESI-MS m/z: 364 [M+l]+,Retensjonstid: 3,73 (2,6-cis), 3,85 (2,6 trans) min (betingelse B).

En blanding av 7-benzyl-9-hydroksymetyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8karboksylsyre-tert-butylester (2,45 mmol, 890 mg) og Amberlyst® 154 (2,9 g) i aceton(25 ml) og vann (5 ml) røres ved 60°C. Blandingen røres i 2 dager ved 60°C og filtreres. Etter vasking med etylacetat og diklormetan blir den oppsamlede blandingen konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet blandes med etylacetat, vaskes med saltvann, tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet passeres gjennom en silikagel pute (eluent: diklormetan/metanol) som gir det urene produktet (360 mg), som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.

Til en blanding av det urene produktet (360 mg), 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (1,70mmol, 413 mg) og eddiksyre (1,70 mmol, 93 ul) i diklormetan (5 ml) tilsettes NaBH(Oac)3 (3,40 mmol, 7,21 mg) ved romtemperatur. Blandingen røres i 13 timer og deretter stoppes reaksjonen med vandig 1M NaOH. Blandingen ekstraheres med diklormetan og det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: diklormetan/metanol, deretter n-heksan/etylacetat) som gir cis-2-benzyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)6-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (216 mg, 11% i løpet av 2trinn);

ESI-MS m/z: 547 [M+l]+,

Retensjonstid: 3,72 min (betingelse B).

Til en blanding av 2-benzyl-4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-6-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,05 mmol, 28,0 mg) og K2CO3 (0,50 mmol,69 mg) i THF (0,5 ml) tilsettes metylklorformat (0,15 mmol, 10,6 ul) ved romtemperatur. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur blir vann tilsatt og blandingen blir ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 2-benzyl-4[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6-hydroksymetylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (17,3 mg, 57%);

ESI-MS m/z: 605 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,41 min (betingelse A).

21). Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-((R)-hydroksyfenyl-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4,6-cisisomer)

trietylortoformat, etylenglykol, Amberlyst 15

Cul, VinylMgBr, BF3Et2O H

Me2S, MeOH

NH

p-TsOH H2OAceton

< N oflÅx

O O

AcOH, NaBH(OAc)3

CICH2CH2CI, rt

Til Cul (10,0 mmol, 1,90 g) i THF (20 ml) tilsettes 1M vinylmagnesiumbromid i THF (10,0 mmol, 10 ml) sakte ved -78°C under nitrogen. Til den resulterende blandingentilsettes BF3Et2O (5,0 mmol, 624 ul) og deretter en løsning av 2-etyl-4-okso-3,4

io dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (5,0 mmol, 1,13 g) i THF (20 ml).Etter røring i 3 timer ved romtemperatur blir mettet, vandig NH4C1 tilsatt og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir en

is diastereomer blanding av 2-etyl-6-isopropenyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (1,15 g, 91%);

ESI-MS m/z: 198 [M-tBu+2]+,

Retensjonstid: 2,06 min (betingelse A).

En blanding 2-etyl-6-isopropenyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (17,4mmol, 4,41 g), Amberlyst® 15 (1 g), trietylortoformat (122 mmol, 20,3 ml), etylenglykol (174 mmol, 9,6 ml) røres i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen passeres gjennom en silikagelpute og vaskes med etylacetat og den oppsamlede løsningen vaskes med 0,1 M vandig HC1 og mettet, vandig NaHCCb. Det organiske sjiktet tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk som gir 7-etyl9-isopropenyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tert-butylester (4,83 g,93%);

ESI-MS m/z: 242 [M-tBu+2]+,Retensjonstid: 2,31 min (betingelse A).

Til en løsning av 7-etyl-9-isopropenyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8karboksylsyre-tert-butylester (3,36 mmol, 1,00 g) i metanol (34 ml) ble det ved -78°Ctilsatt O3 (100 NL/time, 60v) i 45 minutter. Etter O2- strøm i 15 minutter blirdimetylsulfid (27,2 mmol, 2 ml) tilsatt ved samme temperatur og reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og røres i 1 time. Blandingen konsentreres og dietyleter tilsettes. Blandingen vaskes med vann og saltvann og det organiske sjiktet tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 7-etyl-9formyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tert-butylester (517 mg, 51%);

ESI-MS m/z: 244 [M-tBu+2]+,Retensjonstid: 2,07 min (betingelse A).

Til en løsning av 7-etyl-9-formyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tertbutylester (1,0 mmol, 299 mg) i THE (9 ml) ble det ved -78°C tilsatt 1M fenylmagnesiumbromid i THE (2,0 mmol, 2,0 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time og røres deretter med ytterligere 1M fenylmagnesiumbromid i THE (1,0 mmol, 1,0 ml) i 1 time. Til blandingen tilsettes mettet, vandig NH4CI og blandingen ekstraheres med etylacetat. Blandingen vaskes med vann og saltvann og det organiske sjiktet tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 7-etyl-9((R)-hydroksyfenylmetyl)-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tertbutylester (131,7 mg, 35%);

ESI-MS m/z: 378 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,35 min (betingelse B).

En blanding av 7-etyl-9-((R)-hydroksyfenylmetyl)-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8karboksylsyre-tert-butylester (131,7 mg, 35%);

ESI-MS m/z: 378 [M+l]+,

Retensjonstid: 4,35 min (betingelse B).

En blanding av 7-etyl-9-((R)-hydroksyfenylmetyl)-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8karboksylsyre-tert-butylester (0,25 mmol, 95,1 mg) og p-toluensulfonsyremonohydrat(0,25 ml, 43 mg) i aceton (9 ml) røres ved 50°C i 14 timer og deretter blir mettet, vandig NaHCCh tilsatt. Blandingen ekstraheres med etylacetat og det organiske sjiktet tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 2-etyl-6((R)-hydroksyfenylmetyl)-4-oksopiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (36 mg,43%);

ESI-MS m/z: 278 [M-tBu+2]+,Retensjonstid: 2,08 min (betingelse A).

Til en blanding av 2-etyl-6-((R)-hydroksyfenylmetyl)-4-oksopiperidin-l-karboksylsyretert-butylester (0,11 mmol, 36 mg), 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,17 mmol, 41mg) og eddiksyre (0,19 mmol, 10,4 ul) i diklormetan (1,1 ml) blir det tilsatt NaBH(OAc)3 (0,34 mmol, 72 mg) ved romtemperatur. Blandingen røres i 13 timer og reaksjonen stoppes deretter emd vandig 1M NaOH. Blandingen ekstraheres med diklormetan og det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet blir renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) somgir en diastereomer blanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-((R)hydroksyfenylmetyl)-piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (41,4 mg, 67%, 2,4,6-cis/ 2,6-cis-4-trans = 1/6);

ESI-MS m/z: 561 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,06 min (betingelse A).

22). Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-metoksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4,6-cis-isomer)

1) NaBH4, MeOH, 0QC til rt

2) Mel, DIPEA, Aq 7O, 50°C

3) pTsOH H2O, aceton, 50QC

NaBH(OAc)3, AcOH, DCE, rt o.

Til en løsning av 7-etyl-9-formyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre-tertbutylester (1,0 mmol, 299 mg) i metanol (10 ml) i metano (10 ml) tilsettes NaBFU (3,0 mmol, 113 mg) ved 0°C. Etter røring i 1,5 timer ved romtemperatur blir mettet, vandig NH4CI tilsatt og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over MgSCE, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Til det oppnådde residuet i DMF (5 ml) tilsettes DIPEA (3,0 mmol, 523 ul), Ag2O (3,0 mmol, 493 mg) og Mel (19 mmol, 1,2 ml) ved romtemperatur. Etter røring i 24 timer ved 50°C blir blandingen filtrert og vasket med etylacetat. Til den oppsamlede løsningen tilsettes mettet, vandig NH4CI, og blandingen ekstraheres med etylacetet. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over MgSCE, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Til det oppnådde residuet i aceton (10 ml) tilsettes ptoluensulfonsyre-monohydrat (1,0 mmol, 172 mg) og blandingen røres ved 50°C i 14timer. Til blandingen tilsettes mettet, vandig NaHCCh og deretter følger ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes over MgSCh, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 2-etyl-6-metoksymetyl-4oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (30 mg, 11% i 3 trinn);

ESI-MS m/z: 216 [M-tBu+2]+,

Retensjonstid: 1,95 min (betingelse A).

Til en blanding av 2-etyl-6-metoksymetyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (0,11 mmol, 30 mg), 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,16 mmol, 38,9 mg)og eddiksyre (0,16 mmol, 8,7 ul) i dikloretan (0,3 ml) tilsettes NaBH(OAc)3 (0,32 mmol, 67,8 mg) ved romtemperatur. Blandingen røres i 13 timer og deretter stoppes reaksjonen med vandig 1M NaOH. Blandingen ekstraheres med diklormetan og det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet renses med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som gir 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)-2-etyl-6-metoksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tertbutylester (2,4,6-cis-isomer) (17,5 mg, 32%);

ESI-MS m/z: 499 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,95 min (betingelse A).

23). Syntese av 2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5brompyrimidin-2-yl)-aminhydrokloridsalt (2,4,6-cis-isomer)

Lf

T

. /Br

Lf

T . /Br

4M HCI in AcOEt, rt

N

H

HCI salt

2-Benzyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,4,6-cis-isomer) (1,29 mmol, 900 mg) løses ien løsning av 4M HCI i etylacetat. Blandingen røres i 4 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Til det oppnådde residuet tilsettes dietyleter og blandingen filtreres som gir 2-benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-(5-brompyrimidin-2-yl)-aminsaltsyresalt (2,4,6-cis-isomer) (771 mg);

ESI-MS m/z: 601 [M+H]+,Retensjonstid: 2,14 min (betingelse A).

Følgende materialer fremstilles ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Struktur

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid

2-Benzyl-6-etylpiperidin-4-yl)-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)- (5morfolin-4-yl-pyrimidin2-yl)-amin

N

H

1,99 min (betingelse A)

24). Syntese av (2R,4R,6S)-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dipropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester

O 'S'NH2

O

'S"NH O O

o NaHMDS

Ti(OEt)4

H CH2CI2 60°C

H2, 10% Pd/C

EtOAc

I^TFA, MeOH, rt 2)

N

H

N' H

"^F

H CH2CI2

F.

F'

F.

F'

F

NaBH(OAc)3

Toluen, rt

LiOH

(Boc)2O,6Q°C

. CH2CI2 ’

THF/H2O,100°C

N' H

Til en blanding av (S)-(+)-p-toluensulfinamid (6,0 mmol, 931 mg) og (E)-but-2-enal(7,2 mmol, 597 ul) i diklormetan (80 ml) tilsettes Ti(Oet)3 (30 mmol, 6,3 ml) ved romtemperatur. Blandingen røres i 4,5 timer ved 50°C og avkjøles deretter til

io romtemperatur. Blandingen helles over i vann og filtreres. Filterkaken renses med diklormetan. Filtratet vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgSCE, filtreres og konsentreres under redusert trykk som gir 4-metylbenzensulfinsyre-[(E)-but-2-en-(E)ylidenjamid (1,16 g, 94%), som kan anvendes uten ytterligere rensing;

ESI-MS m/z: 208,00 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,17 min (betingelse A).

Til en løsning av 1M NaHMDS (28 mmol, 28 ml) i THF (20 ml) tilsettes metylacetat (28 mmol, 2,23 ml) ved -78°C. Blandingen røres i 1 time og 4-metylbenzensulfinsyre[(E)-but-2-en-(E)-yliden]amid (5,6 mmol, 1,16 g) tilsettes ved -78°C. Temperaturenheves sakte med røring. Etter ca. 5 timer blir mettet, vandig NH4C1 tilsatt ved -18°C.Blandingen ekstraheres med etylacetat og det organiske sjiktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over MgSO4, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/etylacetat = 1/1) som ga (E)-(R)-3-okso-5-(toluen-4-sulfinylamino)-okt-6ensyremetylester (0,92 g, 51%);

ESI-MS m/z: 323,93 [M+l]+,Retensjonstid: 2,07 min (betingelse A).

Til en løsning av (E)-(R)-3-okso-5-(toluen-4-sulfinylamino)-okt-6-ensyre-metylester(1,3 mmol, 420 mg) i metanol (13 ml) ble det tilsatt TEA (0,48 mmol, 6,5 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent:heksan/etylacetat 4/1, deretter metanol). Det oppnådde materialet ble løst i diklormetan (25 ml) og butyraldehyd (13,3 mmol, 1,2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, fortynnet med etylacertat og deretter tilsatt mettet, vandig NaHCCh. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga (2R,3R,6R)-4-okso-6-((E)-propenyl)2-propylpiperidin-3-karboksylsyremetylester (280 mg, 80%);

ESI-MS m/z: 240,08 [M+l]+,Retensjonstid: 1,81 min (betingelse A).

En blanding av (2R,3R,6R)-4-okso-6-((E)-propenyl)-2-propylpiperidin-2-karboksylsyremetylester (137 mmol, 327 mg) og 10% Pd/C (145 mg) i etylacetat (13 ml) ble rørt under hydrogen i 1,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga (2R,3R,6S)-4-okso-2,6-dipropylpiperidin-3-karboksylsyremetylester (361 mg);

ESI-MS m/z: 242,08 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,55 min (betingelse A).

Til en løsning av (2R,3R,6S)-4-okso-2,6-dipropylpiperidin-3-karboksylsyremetylester(0,62 mmol, 150 mg) i THF (4 ml) ble det tilsatt en løsning av LiOH-monohydrat 6,2mmol, 236 mg) i H2O (20 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved 100°C i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt mettet, vandig NH4C1 og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga (2R,6S)-2,6dipropylpiperidin-4-on (93 mg), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av (2R,6S)-2,6-dipropylpiperidin-4-on (0,51 mmol, 93 mg) og BOCanhydrid (166 mg) i diklormetan (2 ml) ble rørt ved 60°C i 1,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/etylacetat) som ga (2R,6S)-4-okso-2,6-dipropylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (46 mg);

ESI-MS m/z: 228,10 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,25 min (betingelse A).

En blanding av (2R,6S)-4-okso-2,6-dipropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester(0,091 mmol, 26 mg), 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,11 mmol, 33,5 mg),NaBH(OAc)3 (0,184 mmol, 39 mg) og eddiksyre (0,11 mmol, 6 ul) i diklormetan (0,4 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer under nitrogen. Til blandingen ble det tilsatt vandig 0,5 M NaOH-løsning og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Detorganiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/etylacetat) som ga (2R,4R,6S)-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6dipropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (16,2 mg, 34%);

ESI-MS m/z: 511,01 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,21 min (betingelse A).

25). Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2karboksymetyl-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemat)

NaCIO2 NaH2PO4

1BuOH-H2O

HO’

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2oksoetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (104 mg, 0,187 mmol) i t-BuOH(3,5 ml) og 2-metylpropen (0,5 ml) ble det ved 0°C tilsatt en avkjølt løsning av NaCICh(34 mg, 0,375 mmol) og NaH2PO4 (0,112 mg, 0,935 mmol) i vann (3,5 ml).

Blandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter og deretter ble reaksjonen stoppet med en mettet løsning av Na2S2O4. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -2-karboksymetyl-6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester som etfargeløst skum (119 mg).

ESI-MSm/z: 571 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,42 min (betingelse A).

26). Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl

6-(2-okso-but-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

Dess-Martinperjodinan CH,CL

OH

O

Til en løsning av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2hydroksy-but-3-ynyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (145 mg, 0,250 mmol) imetylenklorid (3 ml) ble det ved 0°C tilsatt Dess-Martin perjodinan (265 mg, 0,624mmol) og blandingen ble rørt ved rt i 1 time. Ytterligere Dess-Martin perjodinan (865 mg, 0,202 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Til blandingen ble det tilsatt vann og mettet, vandig Na2S2O4. Blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter, vasket med saltvann og det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og renset med silikagel kolonnekromatografi som ga 4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-okso-but-3-ynyl)-piperidin-lio karboksylsyre-tert-butylester som en fargeløs olje (194 mg).

ESI-MS m/z: 579 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,57 min (betingelse A).

is Følgende materialer ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Struktur

4-[(3,5-Bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-oksopent-3-ynyl)-piperidin-1karboksylsyre-tertbutylester

CF3\X^/CF3

i j

O

0 fl

o^o

4-[(3-Klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-oksobut-3-ynyl)-piperidin-1karboksylsyreisopropylester

CF3\^X/CI

O

W

0 fl

0^0

27). Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2-etyl

6- (2-oksoetyl) -piperidin-1 -karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

t-BuOK

THF

-78 °C to rt

TifOiPr)" MeOH

CICO2Ph;

Allyl MgBr

THF, -40 °C

EtMgBr

deretter H

deretter NaBH

O3

CH2CI2-MeOH

-78 °C

CICO2Me NaHCO,

H,O-CH,CI.

deretter PPh:

Til en løsning av 2-allyl-4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-6-etylpiperidin-lkarboksylsyre-tert-butylester (1,1 g, 2,22 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble det tilsattmettet, vandig NaHCOr (10 ml), fulgt av metylklorformat (0,190 ml, 2,44 mmol) og blandingen ble rørt ved rt i 1 time. Metylenkloridsjiktet ble ekstrahert med faseseparator og løsemiddelet ble fjernet i vakuum som ga 2-allyl-4-[(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino] -6-etylpiperidin-1 -karboksylsyre-tertbutylester som en fargeløs olje (989 mg, 81% utbytte).

ESI-MS m/z: 553 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,65 min (betingelse A).

En løsning av 2-allyl-4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (677 mg, 1,22 mmol) i metylenklorid (8ml) og metanol (2 ml) ble ved -78°C behandlet med ozongass (bobling) i 5 min. Etteroverstrømming av løsningen med oksygen ble trifenylfosfin (962 mg, 3,67 mmol) tilsatt. Løsningen ble varmet opp til romtemperatur, konsentrert i vakuum og renset med silikagel kolonnekromatografi som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)metoksykarbonylamino]-2-etyl-6-(2-oksoetyl)-piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylestersom en fargeløs olje (642 mg, 95% utbytte).

ESI-MS m/z: 499 [M-tBu+l]+,

Retensjonstid: 2,48 min (betingelse A).

28). Syntese av 4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-2etyl-6-(2-oksoetyl)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (racemisk)

ci

INI l2 Ti(OIPr)4 MeOH

Allyl MgBr

EtMgBr

deretter NaBH4

Cl

F

Cl

F

Cl

O3

CH2CI2-MeOH

-78 °C

CICOjMe NaHCOg

deretter PPh3

H2O-CH2CI2rt

Til en løsning av 2-allyl-4-(3-klor-5-trifluormetylbenzylamino)-6-etylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (0,846 mg, 1,89 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble det tilsatt mettet, vandig NaHCOr (10 ml) fulgt av metylklorformat (0,161 ml, 2,08 mmol) og blandingen ble rørt ved rt i 15 min. Metylenkloridsjiktet ble ekstrahert med faseseparator og løsemiddelet fjernet i vakuum som ga en fargeløs olje (954 mg, kvant.).

ESI-MS m/z: 505 [M+l]+,Retensjonstid, 2,47 min (betingelse A).

En løsning av 2-allyl-4-[(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-metoksykarbonylamino]-6etylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (954 mg, 1,89 mmol) i metylenklorid (8ml) og metanol (2 ml) ble ved -78°C behandlet med ozongass (bobling) i 7 min. Etteroverstrømming av løsningen med oksygen ble trifenylfosfin (1,48 g, 5,57 mmol) tilsatt. Løsningen ble varmet opp til rt, konsentrert i vakuum og renset med silikagel kolonnekromatografi som ga en fargeløs olje (834 mg, 87% utbytte).

ESI-MS m/z: 506 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,28 min (betingelse A).

29). Syntese av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (racemisk)

MgBr

1) PhOCOCI

2) KOt-Bu (4 equiv)

Cul, i-PrMgBrBF3OEt2

3) 1N HCI

THF

Lf

T

FJ

F

F.

F'

NaBH(OAc)3, AcOH

Til en løsning av 4-metoksypyridin (10 mmol, 1,02 g) i THF (39 ml) ble det ved -40°Csakte tilsatt 0,76 M THF-løsning av isopropylmagnesiumbromid (11 mmol, 14,5 ml)under nitrogen. Etter røring i 20 minutter ved -40°C ble fenylkloformat (10,5 mmol,1,33 ml) tilsatt og det resulterte i en svakt grå suspensjon. Kjølebadet ble fjernet og etter røring i 2 timer ble blandingen avkjølt til -40°C, tBuOK (40 mmol, 4,5 g) ble tilsatti en porsjon som ga en gul suspensjon. Etter røring i 10 min ved -40°C ble kjølebadetfjernet og blandingen ble rørt kraftig i ytterligere 4 timer. Reaksjonen ble stoppet med 30 ml H2O og blandingen ekstrahert med Et2O. Det organiske sjiktet ble vasket en gang med vandig IN NaOH og deretter tre ganger med vandig IN HCI. Etter vasking med saltvann ble det organiske sjiktet tørket over MgSCE, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 2-isopropyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tertbutylester (957 mg, 40%) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

ESI-MS m/z: 240 [M+l]+,Retensjonstid: 2,27 min (betingelse A).

Til en suspensjon av Cul (8 mmol, 1,52 g) i THF (40 ml) ble det sakte tilsatt en 0,76 M THF-løsning av isopropylmagnesiumbromid (8 mmol, 10,5 ml) under nitrogen ved 78°C. Etter røring i 10 min ble BF3Et2O (4,8 mmol, 0,48 ml) tilsatt dråpevis ved -70°C,og den gråe suspensjonen ble rørt kraftig i 1 time ved samme temperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt THF-løsning (5 ml) av 2-isopropyl-4-okso-3,4-dihydro-2Hpyridin-l-karboksylsyre-tert-butylester (4 mmol, 957 mg) ved -78°C. Blandingen blebrakt til romtemperatur over natten og reaksjonen stoppet med is, vandig, mettet NH4C1 og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som ga 2,6trans-diisopropyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (164 mg, 20%);

ESI-MS m/z: 228,04 [M-tBu+2]+,Retensjonstid: 2,44 min (betingelse A).

Til en løsning av 2,6-trans-diisopropyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester(0,15 mmol, 42 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,18 mmol, 55 mg) i 1,2dikloretan (1 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,3 mmol, 17 uM) og NaBH(OAc)3 (0,3 mmol, 64 mg) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt over natten og deretter fortynnet med H2O, gjort basisk med vandig IN NaOH og nøytralisert til pH 7 med mettet NH4C1. Blandingen ble ekstrahert med CH2Q2 og det kombinerte, organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med preparativ TLC (eluent: nheksan/etylacetat) som ga en racemisk blanding av 4-(3,5-bistrifluormetylbenzylamino)2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,6-trans-isomer: 18 mg,24%);

ESI-MS m/z: 551,01 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,33 min (betingelse A).

30). Syntese av 4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester(racemisk)

i-PrOCOCI1-PrMgBr

1) BnNFL,

BF3OEt2

2) NaBH4

|| Cul, i-PrMgBr

J BF,OEt2

N -3--——

I THF

fJ

NH2 F^Y|

.Cl

•Br

Br

Cl

Pd/C,EtOH

NaH, DMF

Til en løsning av 4-metoksypyridin (70 mmol, 7 ml) i THF (300 ml) ble det ved -40°Ctilsatt sakte 0,76 M THF-løsning av isopropylmagnesiumbromid (76 mmol, 100 ml) viakanyle under nitrogen. Etter røring i 20 minutter ved -50°C ble isopropylklorformat (73mmol, 8,36 ml) tilsatt og det resulterte i en svakt grå suspensjon. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og ette røring i ytterligere 2 timer ble reaksjonen stoppet med 90 ml H2O og blandingen ekstrahert med Et2O. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket tre ganger med 50 ml vandig IN HC1. Etter vasking med saltvann ble det organiske sjiktet tørket over MgSCE, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 2-isopropyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyreisopropylester (15 g, 95%)som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

ESI-MS m/z: 226,04 [M+l]+,Retensjonstid: 1,84 min (betingelse A).

Til en suspensjon av Cul (70 mmol, 13,3 g) i THF (250 ml) ble det sakte tilsatt 0,76 M THF-løsning av isopropylmagnesiumbromid (70 mmol, 92 ml) under nitrogen ved 78°C. Etter røring i 10 min ble BF3Et2O (42 mmol, 4 ml) tilsatt dråpevis ved -70°C, ogden gråe suspensjonen ble rørt kraftig i 1 time ved samme temperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt THf-løsning (15 ml) av 2-isopropyl-4-okso-3,4-dihydro-2H-pyridin-lkarboksylsyreisopropylester (35 mmol, 8,56 g) ved -78°C. Blandingen ble brakt til

romtemperatur over natten med kraftig røring og reaksjonen stoppet med is, mettet, vandig NH4C1 og blandingen ekstrahert med EtAOc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: nheksan/etylacetat) som ga 2,6-trans-diisopropyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (1,75 g, 19%);

ESI-MS m/z: 270,12 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,13 min (betingelse A).

Til en blanding av 2,6-trans-diisopropyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreisopropylester(6,5 mmol, 1,75 g) i toluen (85 ml) ble det tilsatt benzylamin (9,75 mmol, 1,07 ml) og bortrifluoridetyleterat (0,065 mmol, 8 ul) ved rt, og den resulterende blandingen ble refluksert i 30 min ved 137°C. Etter avkjøling til rt ble toluen fjernet under redusert trykk og det urene iminet anvendt uten ytterligere rensing. Til det urene iminet i 85 ml MeOH ble det tilsatt natriumborhydrid (4,7 mmol, 173 mg) under N2. Etter oppvarming til rt ble MeOH fjernet under redusert trykk og mettet, vandig NH4C1 ble tilsatt.

Vannsjiktet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjiktet ble vasket med H2O, saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) som ga 4-benzylamino2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (2,09 g, 89%).

ESI-MS m/z: 361,10 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,88 min (betingelse A).

Til en blanding av 4-benzylamino-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (2,77 mmol, 1 g) i etanol (80 ml) ble det tilsatt Pd/C (100 mg) under N2. Kolben ble erstattet med hydrogengass (1 atm) og reaksjonsblandingen ble rørt i 7 timer ved 60°C. Etter avkjøling til rt ga filtrering og fordampning 4-amino-2,6-transdiisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,75 g, 100%) som ble anvendtuten ytterligere rensing.

ESI-MS m/z: 271,12 [M+l]+,

Retensjonstid: 1,68 min (betingelse A).

Til en blanding av 4-amino-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (2,6 mmol, 716 mg) i DMF (8 ml) ble det tilsatt 2-klor-5-brompyrimidin (3,9

mmol, 754 mg) og diisopropyletylamin (5,2 mmol, 0,91 ml) under N2. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved 120°C. Etter avkjøling til rt ble saltvann og vann tilsatt og vannsjiktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid og deretter tørket over MgSO4. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetaet) som ga 4-(5brompyrimidin-2-ylamino)-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (0,66 g, 60%).

ESI-MS m/z: 426,00 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,45 min (betingelse A).

Til en blanding av 4-(5-brompyrimidin-2-ylamino)-2,6-trans-diisopropylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (1,54 mmol, 660 mg) i DMF ble det tilsatt natriumhydrid (3,08 mmol, 123 mg) under N2, og deretter ble isbadet fjernet. Etter røring i 20 min ved rt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 4°C og 3-klor-5-trifluormetylbenzylbromid (2,31mmol, 375 ul) ble tilsatt. Etter fjerning av isbadet ble reaksjonsblandingen rørt i 2 timer ved rt. H2O ble tilsatt og vannsjiktet ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og fordampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: nheksan/etylacetat) som ga 4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-trans-diisopropylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (435 mg, 46%).

ESI-MS m/z: 620,87 [M+l]+,Retensjonstid: 2,85 min (betingelse A).

31). Syntese av 2-benzyl-4-(4-etoksykarbonyloksazol-2-ylamino)-6-etylpiperidin1-karboksylsyre-tert-butylester

ci

DIPEA, DMF

En løsning av 4-amino-2-benzyl-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (1mmol, 318 mg), 2-kloroksazol-4-karboksylsyreetylester (3 mmol, 527 mg) og N,N

diisopropyletylamin (2 mmol, 348 ul) i DMF (4 ml) ble varmet opp til 110°C og rørt i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til rt og deretter ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-(4-etoksykarbonyloksazol-2-ylamino)-6-etylpiperidin- 1-karboksylsyre-tert-butylester (288 mg,63%);

ESI-MS m/z: 458 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,46 min (betingelse A).

Følgende materialer ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Struktur

Navn

4-(4-Etoksykarbonyloksazol-2-ylamino)-2,6dietylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester

N

32). Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-cyanoamino]-2,6-dietylpiperidin1-karboksylsyreisopropylester

CNBr, Na2CO3

MeOH

Ti(OiPr)4, NaBH4 MeOH

En løsning av 2,6-dietyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (10 mmol, 2,41g), 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (15 mmol, 3,65 g), titanisopropoksid (12 mmol,3,55 ml) i 20 ml metanol ble rørt ved rt i 17 timer. Blandingen ble tilsatt NaBFU (15

mmol, 570 mg) porsjonsvis ved 0°C og rørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av vann og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etylacetat. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietylpiperidin- 1-karboksylsyreisopropylester (3,02 g, 64%).

Til en blanding av 4-(3,5-bis-trifluormetylbenzylamino)-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (0,6 mmol, 280 mg) og natriumkarbonat (1,2 mmol, 127 mg) i metanol ble det tilsatt cyanogenbromid (0,8 mmol, 95 mg) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 3 timer. Blandingen ble filtrert og den resulterende løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)cyanoamino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (265 mg, 90%);

ESI-MS m/z: 494 [M+l]+,Retensjonstid: 2,52 min (betingelse A).

33). Syntese av 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzoyl)-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino] -2,6 -dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester

F.

N=A F'

-N—

HN N

T N=\ ] k N

CT^N N

NaBH(OAc)3, AcOH

Pyridin

Til en løsning av 2,6-dietyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (1 mmol,240 mg), l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-ylamin (2 mmol, 200 mg) og eddiksyre (2 mmol,114 ul) i dikloretan (2 ml) ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (2 mmol, 424 mg) ved romtemperatur og blandingen rørt i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og det kombinerte, organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent:

DCM/MeOH) som ga 2,6-dietyl-4-(l-metyl-lH-[ 1,2,4]triazol-3-ylamino)-piperidin-lkarboksylsyreisopropylester (168 mg, 52%);

ESI-MS m/z: 324 [M+l]+,Retensjonstid: 2,06 min (betingelse A).

Til en løsning av 2,6-dietyl-4-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-ylamino)-piperidin-lkarboksylsyreisopropylester (0,28 mmol, 90 mg) i pyridin (1 ml) ble det tilsatt 3,5-bistrifluormetylbenzoylklorid (0,42 mmol, 77 ul) ved 0°C og blandingen rørt i 1 time ved rt. Blandingen ble tilsatt 3,5-bis-trifluormetylbenzoylklorid (0,42 mmol, 77 ul) ved 0°Cog rørt i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt mettet, vandig NH4C1 og deretter ekstrahert med DCM. Den kombinerte, organiske løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzoyl)-(lmetyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester(160 mg, kvant);

ESI-MS m/z: 564 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,48 min (betingelse A).

Følgende materialer ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Struktur

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

4-[(3,5-Bis-trifluormetylbenzoyl)-(2-metyl-2Htetrazol-5-yl)-amino]-2,6dietylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester

fJ kF

F u F

Y N=N'

J k ZN—

O-'AI N

2,59 (betingelse A)

Navn

Struktur

ESI-MSm/z [M+l]+

Retensjonstid (min)

4-[(3,5-Bis-trifluormetylbenzoyl)-(5-metylisoksazol-3-yl)-amino]2,6-dietylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester

fJ Ff

F UJ F

N'O

J jl

2,59 (betingelse A)

34). Syntese av 2-klor-5-(4,4,5,5-tertrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin

OH

^OH

gr (/PrO)3B, n-BuLitoluen/THF

-78 °C

O

HO OH

MgSO4, toluen

ci

Cl

Til en løsning av 5-brom-2-klorpyrimidin (10 mmol, 1,93 g) og triisopropylborat (12mmol, 2,8 ml) i toluen (16 ml) og THF (4 ml) ble det tilsatt n-butyllitium i heksan (1,58M, 12 mmol, 7,6 ml) dråpevis ved -78°C i løpet av 45 min og blandingen rørt ved -78°Ci 1 time. Blandingen ble varmet opp til -20°C og deretter tilsatt vandig hydrogenklorid(1M, 20 ml). Blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Presipitatet ble samlet opp og vasket med heksan som ga et fargeløst pulver (808 mg, 51%). Blandingen av pulveret (3,63 mmol, 575 mg), pinakol (3,81 mmol, 450 mg) og MgSO4 (18,15 mmol, 2,2 g) i toluen (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble filtrert og løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann som ga 2-klor-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrimidin(875 mg, kvant.);

ESI-MS m/z: 159 ]M+1-pinakol]+,Retensjonstid: 1,75 min (betingelse A).

35). Syntese av 4-[(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino] -2,6 -dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester

O i

O'

OH

NH2

Cl

iPr2EtN

DMF

F fJi

■Cl F

Cl

HN

BnBr, K2CO3

Br

NaH, DMF

DMF

En løsning av 4-amino-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (3,3 mmol,800 mg), 2-klor-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrimidin (3,74 mmol,900 mg) og N,N-diisopropyletylamin (6,6 mmol, 1,15 ml) i DMF (10 ml) ble varmetopp til 120°C og rørt i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk.

Det oppnådde residuet ble løst i THE (12 ml) og tilsatt vandig H2O2 (35%, 3,8 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og reaksjonen stoppet med mettet, vandig natriumtiosulfat. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent:heksan/EtOAc) som ga 2,6-dietyl-4-(5hydroksypyrimidin-2-ylamino)-piperidin-l-karboksylsyreisopropylester (580 mg, 53%);

ESI-MS m/z: 337 [M+l]+,

Retensjonstid: 3,94 min (betingelse B).

Til en blanding av 2,6-dietyl-4-(5-hydroksypyrimidin-2-ylamino)-piperidin-lkarboksylsyreisopropylester (1,72 mmol, 580 mg) og kaliumkarbonat (3,44 mmol, 475 mg) i DMF (6 ml) ble det tilsatt benzylamin (1,89 mmol, 225 ul) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 13 timer. Blandingen ble tilsatt vann og deretter ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble vasket med n-heksan som ga 4-(5benzyloksypyrimidin-2-ylamino)-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester(635 mg, 87%);

ESI-MS m/z: 427 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,33 min (betingelse A).

Til en løsning av 4-(5-benzyloksypyrimidin-2-ylamino)-2,6-dietylpiperidin-lkarboksylsyreisopropylester (1,49 mmol, 635 mg) i DMF (15 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% oljesuspensjon, 3 mmol, 120 mg) ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Til blandingen ble det tilsatt l-brommetyl-3-klor-5trifluormetylbenzen (2,25 mmol, 370 ul) ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-[(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-amino]-2,6-dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester (705 mg,76%);

ESI-MS m/z: 619 [M+l]+,Retensjonstid: 2,78 min (betingelse A).

Følgende materialer ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

2-Benzyl-4[(5-benzyloksypyrimidin2-yl)-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)

F IIJ F A

N A

^0^0

6,00 (betingelse B)

nh2

A rS

Q-^O

1-brommetyl

3,5-bistri

Navn

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

amino]-6-etylpiperidin-1karboksylsyretert-butylester

fluormetylbenzen i stedet for 1brommetyl-3klor-5trifluormetylbenzen

2-Benzyl-4[(5-benzyloksypyrimidin2-yl)-(3-klor5-trifluormetylbenzyl)amino]-6-etylpiperidin-1karboksylsyretert-butylester

O )-' '/—-Z. o

\ o

b

6,06 (betingelse B)

nh2

flbb/

36). Syntese av 2-benzyl-4-[(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

1) HCI, 1,1-dioksan

2) isopropylklorformat Cs2CO3, CH3CN

Til en løsning av 2-benzyl-4-[(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,874 mmol, 677 mg) i1,4-dioksan (5 ml) ble det tilsatt hydrogenkloridløsning (4N, 1,4-dioksanløsning, 5 ml)io ved 0°C og blandingen rørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk.

Til residuet ble det tilsatt vandig natriumhydroksidløsning (IN) og blandingen ekstrahert med diklormetan. Det kombinerte organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Til en blanding av det oppnådde residuet og cesiumkarbonat (9,74 mmol, 3,2 g) i acetonitril (5 ml) ble det tilsatt isopropylklorformat (9,74 mmol, 1,12 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble varmet opp til 60°C og rørt i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 2-benzyl-4-[(5-benzyloksypyrimidin-2yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-amino]-6-etylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester(540 mg, 81%);

ESI-MSm/z: 681 [M+l]+,

Retensjonstid: 5,94 min (betingelse B).

37). Syntese av 2-etyl-6-(hydroksyfenylmetyl)-4-oksopiperidin-l-karboksylsyretert-butylester

HO OH

Triton B, AcOEt

H2N-NH2

MeOH

Dikloretan. MaSOa

2. p-TsOH, toluen

NH.

N

H

O

p-TsOH, aceton

Til en rørt blanding av 5-fenyl-3-penten-2-on (4,8 g, 30 mmol) i etylacetat (50 ml) bledet tilsatt ftalimid (4,4 g, 30 mmol) og en 40% løsning av Triton® B i metanol (2 ml). Den resulterende løsningen ble varmet opp til refluks til fullstendig forsvinning av

ftalimidet. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur. Fordampning av løsemiddelet fulgt av rekrystallisering fra etanol ga 2-(l-benzyl-3-oksobutyl)-isoindol1,3-dion (4,0 g, 43%) som et hvitt faststoff.

ESI-MS m/z: 308,01 [M+l]+,Retensjonstid: 3,59 min (betingelse B).

I en rundkolbe, utstyrt med en Dean-Stark-apparatur, til en løsning av 2-(1-benzyl-3oksobutyl)-isoindol-l,3-dion (4,0 g, 13,0 mmol) i toluen (50 ml) ble det tilsatt nyligdestillert etylenglykol (0,87 ml, 15,6 mmol) og p-TsOH (495 mg, 2,6 mmol).Blandingen ble refluksert i 5 timer og deretter avkjølt til rt og behandlet med mettet NaHCCh-løsning. De to sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert flere ganger medetylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvannsløsning, og deretter tørket på Na2SO4. Etter fordampning av løsemiddelet ble residuet renset med silikagel kromatografi (eluent: heksan/etylacetat, 5/1) som ga 2-[l-benzyl-2-(2-metyl[l,3]dioksolan-2-yl)-etyl]-isoindol-l,3-dion (4,3 g) som en matt, brun olje.

Rf: 0,68 (heksan/etylacetat, 5/1).

Til en løsning av 2-[l-benzyl-2-(2-metyl-[l,3]dioksolan-2-yl)-etyl]-isoindol-l,3-dion(4,3 g, 13 mmol) i metanol (14 ml) ble det tilsatt 98% hydrazinmonohydrat (14 ml, 260 mmol). Blandingen ble refluksert i 7 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble 5M KOH-løsning (20 ml) tilsatt. Vannsjiktet ble ekstrahert treganger med diklormetan (50 ml). De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med mettet saltvannsløsning og tørket over Na2SO4. Etter fordamping av løsemiddelet under redusert trykk, ble l-benzyl-2-(2-metyl[l,3]dioksolan-2-yl)-etylamin (2,2 g, 77%)oppnådd som en gul olje og ble anvendt videre uten rensing.

ESI-MS m/z: 222 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,27 min (betingelse B).

Til en rørt løsning av syklopropankarboksaldehyd (84 mg, 1,2 mmol) i dikloretan (2 ml) ble det tilsatt MgSO4 (1 g) fulgt av en løsning av l-benzyl-2-(2-metyl[l,3]dioksolan-2yl)-etylamin (221 mg, 1,0 mmol) i CH2C12 (1 ml). Den resulterende løsningen blevarmet opp til refluks til fullstendig forsvinning av aminet (3-4 timer) og deretteravkjølt til rt og overført via kanyle til en løsning av tørr p-TsOH (380 mg, 2,0 mmol) itoluen (3 ml). Den resulterende blandingen ble varmet opp til 70°C i 4 timer. Etter

avkjøling til rt ble mettet, vandig NaHCCh (15 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2SO4 og fordampet under redusert trykk, 7-benzyl-9-syklopropyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (112 mg) ble oppnådd som en brun olje, og anvendt uten ytterligere rensing.

ESI-MS m/z: 274,11 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,65 min (betingelse B).

En blanding av 7-benzyl-9-syklopropyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (100 mg, 0,37mmol) og BOC-anhydrid (1 g, 4,6 mmol) ble rørt ved 70°C i 9 timer og avkjølt tilromtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Benzyl-9-syklopropyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8karboksylsyre-tert-butylester ble oppnådd som en brun olje og anvendt videre utenrensing.

ESI-MS m/z: 374,02 [M+l]+,

Retensjonstid: 5,02 min (betingelse B).

En blanding av 7-benzyl-9-syklopropyl-l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8karboksylsyre-tert-butylester (0,25 mmol, 95,1 mg) og p-toluensulfonsyremonohydrat(0,25 ml, 43 mg) i aceton (9 ml) ble ved 50°C rørt i 14 timer, og deretter ble mettet, vandig NaHCCh tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjiktet tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: n-heksan/etylacetat) somga 2-etyl-6-(hydroksyfenylmetyl)-4-oksopiperidin- 1-karboksylsyre-tert-butylester (36mg, 43%).

Rf: 0,68 (heksan/etylacetat, 5/1).

38). Syntese av 4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino] -2,6 -dietylpiperidin-1 -karboksylsyreisopropylester

10% Pd/C (50% wet)

Ti(OiPr)4, NaBH4

MeOH

EtOH

Cl

Br

.Br

•Cl

CI^N

iPr2EtN

NaH, DMF

DMF

En blanding av 2,6-dietyl-4-oksopiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (41,5 mmol,10 g), benzylamin (62,3 mmol, 6,3 ml) og titanisopropoksid (50 mmol, 15 ml) i 100 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Til blandingen ble det tilsatt NaBFE (62,3 mmol, 2,35 g) porsjonsvis ved 0°C og blandingen rørt i 3,5 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting, og blandingen rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Suspensjonen ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent:heksan/EtOAc) som ga 4-benzylamino-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (8,94 g, 65%).

Til en løsning av 4-benzylamino-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (27mmol, 8,94 g) i etanol (90 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (50% våt). Blandingen ble rørt ved 40°C under en hydrogenatmosfære i 5 timer. Suspensjonen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk som ga 4-amino-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (6,34 g, 97%).

En løsning av 4-amino-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (26,2 mmol,6,34 g), 5-brom-2-klorpyrimidin (31,4 mmol, 6,1 g) og N,N-diisopropyletylamin (31,4mmol, 5,5 ml) i DMF (80 ml) ble varmet opp til 120°C og rørt i 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med

EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-(5-brompyrimidin-2-ylamino)-2,6dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (6,2 g, 59%);

ESI-MS m/z: 399 [M+l]+,

Retensjonstid: 2,79 min (betingelse A).

Til en løsning av 4-(5-brompyrimidin-2-ylamino)-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (14,85 mmol, 5,93 g) i DMF (75 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% oljesuspensjon, 30 mmol, 1,2 g) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til blandingen ble det tilsatt l-brommetyl-3-klor-5-trifluormetylbenzen (22,3mmol, 3,6 ml) ved 0°C og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc) som ga 4-[(5brompyrimidin-2- yl) - (3 -klor- 5 -trifluormetylbenzyl) - amino] -2,6-dietylpiperidin-1 karboksylsyreisopropylester (7,2 g, 82%);

ESI-MS m/z: 591 [M+l]+,

Retensjonstid: 5,93 min (betingelse B).

Følgende materiale ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor.

Navn

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

(2R,4R,6S)-4[(3,5-Bistrifluormetylbenzyl)-(5brompyrimidin2-yl)-amino]2,6-dietylpiperidin-1karboksylsyreisopropylester

OT

624, 626

2,59 (betingelse A)

o

0^0

1brommetyl3,5bistrifluormetylbenzen i

Navn

Produkt

ESI-MS m/z[M+l]+

Retensjonstid (min)

Utgangsmateriale

stedet for 1brommetyl3-klor-5trifluormetylbenzen

(2R,4R,6S)-4[(5-Brompyrimidin-2-yl)(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-amino]2,6-dimetylpiperidin-1karboksylsyreisopropylester

f^YVci

Y N^yBr

0^0

2,70 (betingelse A)

o

0^0

(2R,6R)-4-[(5Brompyrimidin-2-yl)(3-klor-5trifluormetylbenzyl)-amino]2,6-dimetylpiperidin-1karboksylsyreisopropylester

f^YVci

Y N^yBr

2,77 (betingelse A)

o

39). Syntese av (2S,4R,6R)-4-{(3-klor-5-trifluormetyolbenzyl)-[5-(l-trityl-lHimidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester

ci

Cl

Pd(PPh3)4

Toluen

En blanding av (2S,4R,6R)-4-[(5-brompyrimidin-2-yl)-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)amino]-2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (118 mg, 0,20 mmol), 1trityl-4-tributylstannanyl-lH-imidazol (144 mg, 0,24 mmol) og Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02mmol) i toluen (3 ml) ble under nitrogen rørt i 4,5 timer ved 130°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen stoppet med mettet ammoniumkloridløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan-etylacetat) som ga (2S,4R,6R)-4{(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-[5-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amino}2,6-dietylpiperidin-l-karboksylsyreisopropylester (170 mg);

ESI-MS m/z: 821 [M+l]+,Retensjonstid: 5,02 min (betingelse B).