ES2260276T3 - Ariloxialquilaminas no imidazolicas como ligandos del receptor h3. - Google Patents

Ariloxialquilaminas no imidazolicas como ligandos del receptor h3.

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ES2260276T3 ES01963813T ES01963813T ES2260276T3 ES 2260276 T3 ES2260276 T3 ES 2260276T3 ES 01963813 T ES01963813 T ES 01963813T ES 01963813 T ES01963813 T ES 01963813T ES 2260276 T3 ES2260276 T3 ES 2260276T3
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phenyl
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Richard Apodaca
Nicholas I. Carruthers
Curt A. Dvorak
Dale A. Rudolph
Chandravadan R. Shah
Wei Xiao
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Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Abstract

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Description

Ariloxialquilaminas no imidazólicas como ligandos del receptor H_{3}.
Campo de la invención
La presente invención hace referencia a ariloxialquilaminas, a su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos y afecciones mediadas por el receptor de histamina.
Antecedentes de la invención
La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico vía múltiples receptores acoplados a la proteína G distintos. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y es liberada de los mastocitos tras la interacción antígeno IgE-anticuerpo. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema muscular liso justifican los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones se producen en el receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) y son bloqueadas por las clásicas anti-histaminas (v.g. difenhidramina). La histamina también es un importante regulador de la secreción de ácido gástrico por medio de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados por el receptor H_{2} (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. y Parsons, E.M. Nature, 1972, 236, 385) y son bloqueados por los antagonistas del receptor H_{2} (v.g. cimetidina). El tercer receptor de histamina - H_{3} - fue descrito por primera vez como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.M., Garbarg, M., y Schwartz, J.C., Nature 1983, 302, 832) que controlaba la síntesis y la liberación de histamina. Ha surgido una evidencia reciente que demuestra que los receptores H_{3} también están localizados presinápticamente como heterorreceptores sobre las neuronas serotoninérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} también han sido recientemente identificados en tejidos periféricos tales como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente hay aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de H_{3} de histamina. (Ver: "The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs"; Leurs, R., y Timmermann, H., (Editors), Elsevier, 1998; Morisset y col., Nature, 2000, 408, 860-864). Recientemente ha sido descrito un cuarto receptor de histamina - H_{4} - por Oda y col., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786).
Se ha sugerido el uso potencial de agonistas de H_{3} de histamina en los trastornos del sueño/vigilia y excitación/vigilancia basándose en estudios en animales (Lin y col., Br. Res., 1990. 523, 325; Monti y col. Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). Asimismo se ha sugerido su uso en el tratamiento de la migraña (McLeod y col., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían ser un papel protector en la isquemia del miocardio y la hipertensión donde el bloqueo de la liberación de norepinefrina es beneficioso (Imamura y col., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 272, 1259). Se ha sugerido que los agonistas de H_{3} de histamina pueden ser beneficiosos para el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no clinérgica no adrenérgica (NANC) en las vías respiratorias y para reducir el derrame microvascular (Ichinose y col., Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
De un modo similar se han propuesto diversas indicaciones para los antagonistas y agonistas inversos de H_{3} de histamina con antagonistas basadas en experimentos farmacológicos en animales con antagonistas de H_{3} de histamina conocidos (v.g., tioperamida). Entre estas se incluyen la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula y col. Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), la epilepsia (Yokoyama y col., Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129) la narcolepsia, los trastornos del apetito (Machidori y col., Brain Research 1992,590, 180), el mareo por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), el aprendizaje y la memoria (Barnes y col., Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), la esquizofrenia (Schlicker y col. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290-294); (asimismo ver; Stark y col. Drugs Future, 1996, 21, 507 y Leurs y col., Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 y referencias allí citadas). Se ha informado de que los antagonistas de H_{3} de histamina, solos o combinados con un antagonista de H_{1} de histamina son útiles para el tratamiento de la respuestas alérgica de las vías respiratorias superiores (Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, ha sido identificado un antagonista de H_{3} de histamina (GT-2331) y está siendo desarrollando por Giatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release 5 Nov., 1998; Bioworld Today, 2 Marzo, 1999) para el tratamiento de los trastornos del SNC.
Como se ha observado antes, la técnica anterior relacionada con los ligandos H_{3} de histamina ha sido revisada exhaustivamente ("The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Editors) Elsevier, 1998). En esta referencia se revisaba la química médica de los agonistas y antagonistas de H_{3} de histamina (ver Krause y col. y Phillips y col. respectivamente). La importancia de un radical imidazol que contiene solamente una única sustitución en la posición 4 fue observada junto con los efectos nocivos de una sustitución adicional sobre la actividad. Concretamente se informó de que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones no sustituidas restantes disminuía fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan la hipótesis de que una función imidazol es esencial para los ligandos del receptor H_{3} de histamina de alta afinidad (Ver, Ali y col. J. Med. Chem., 1999, 42, 903 y Stark y col. Drugs Future, 1996, 21, 507 y referencias allí citadas). No obstante muchos compuestos que contienen imidazol son sustratos para la histamina metiltransferasa, la principal enzima metabolizadora de histamina en humanos, que conduce a un acortamiento de las vidas medias y a una disminución de la biodisponibilidad (Ver, Rouleau y col. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Además, los fármacos que contienen imidazol, por medio de su interacción con el sistema de la citocromo P450 monooxigenasa, pueden producir biotransformaciones desfavorables debido a la inducción enzimática o a la inhibición enzimática. (Kapetanovic y col., Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 560; Sheets y col. Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 603; Back, y col. Br. J. Pharmacol. 1985, 85, 121; Lavrijsen y col. Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). La escasa penetración en la barrera hematoencefálica de los primeros ligandos del receptor H_{3} de histamina también puede ser asociada con el fragmento de imidazol (Ganellin y col. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1998, 331, 395).
Más recientemente, numerosas publicaciones han descrito ligandos de H_{3} de histamina que no contienen un radical imidazol. Por ejemplo; Ganellin y col. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1998, 331, 395; Walczynski y col. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1999, 332, 389; Walczynski y col. Farmaco 1999, 684; Linney y col. J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer y Kalindjian Exp. Opin. Ther. Patents 200, 10, 1045-1055; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.352.707; Solicitud PCT WO99/42458, 26 Agosto, 1999; y Solicitud de Patente Europea 0978512, 9 Febrero, 2000.
Los compuestos de la presente invención no contienen el radical imidazol, ni sus riegos inherentes, y mantienen la potencia en el receptor H_{3} humano. De este modo en la presente invención la unión al receptor fue determinada utilizando el receptor H_{3} de histamina humano (Ver Lovenberg y col. Mol. Pharmacol. 1999, 1107). El rastreo utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de las enfermedades en humanos. Los análisis de unión convencionales por ejemplo son determinados utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg y col. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), membranas corticales de rata (West y col. Mol. Pharmacol. 1990, 610), y cerebro de cobaya (Korte y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978). Solamente se han realizado estudios limitados utilizando previamente tejido humano pero estos aluden a diferencias significativas en la farmacología de los receptores de roedores y primates (West y col. Eur. J. Pharmacol. 1999, 233).
A continuación los autores de la presente invención describen una serie de ariloxialquilaminas con la capacidad de modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el receptor H_{3}, sin los problemas inherentes asociados con la presencia del radical imidazolilo.
Compendio de la invención
La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I):
1
donde R_{a} y R_{b} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{6}, o tomados junto con el nitrógeno al que están anclados forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros incluyendo opcionalmente hasta 3 heteroátomos adicionales;
n es 0-4;
uno de R_{1}, R_{2}, y R_{3} es G, y los dos restantes son hidrógeno o halo;
G es un grupo que contiene nitrógeno seleccionado entre uno de los siguientes: -OL_{1}Q, -L_{2}Q, -N(L_{1}Q)R_{5}, -L_{3}C(L_{1}Q)R_{6}R_{7}, -C(L_{1}Q)R_{6}R_{7},
2
donde:
L_{1} es alquileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{4}-C_{6}, alquinileno C_{4}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroariloxi(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6};
L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{6}, alquinileno C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroariloxi(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o heteroaril(C_{1}-C_{5})tioalquileno C_{1}-C_{6};
L_{3} es alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroariloxi(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o heteroarilo C_{2}-C_{5};
L_{4} es alquileno C_{1}-C_{5};
L_{5} es alquileno C_{1}-C_{5};
L_{6} es alquileno C_{1}-C_{5};
L_{7} es alquileno C_{1}-C_{5} o está ausente;
Q es -NR_{8}R_{9} o un sistema anular heterociclilo C_{2}-C_{15} no aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S, y N en cada anillo;
cada uno de R_{5} y R_{6} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, y heterociclil(C_{2}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6};
R_{7} es H, hidroxilo, halo, alcoxi C_{2}-C_{6} o está ausente cuando el carbono que une L_{6} y L_{7} (o está unido a R_{6}) participa en un doble enlace;
cada uno de R_{6} y R_{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, fenilo, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{6}, o fenilalquileno C_{1}-C_{6};
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, heterociclilo, cicloalquilo, y arilo anteriores puede estar sustituido independiente y opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
donde los sustituyentes de Q pueden ser seleccionados adicionalmente entre carboxamida, alquilo C_{2}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1}-C_{6})heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{1}-C_{8})alquileno C_{1}-C_{3}, O-heterociclilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilcicloalquil(C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, N-alquil(C_{1}-C_{6})fenilalquileno C_{1}-C_{3}, y fenilalquileno(C_{1}-C_{3})-O- donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también ofrece una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, y métodos para preparar o formular tales composiciones. Una composición de la invención puede incluir adicionalmente más de un compuesto de la invención, o una terapia combinada (formulación combinada o combinación de agentes activos diferentemente formulados).
La invención proporciona asimismo métodos para tratar ciertas afecciones y enfermedades, cada uno de cuyos métodos incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz (o conjuntamente eficaz) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesite semejante tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos del sueño/vigilia y excitación/vigilancia (v.g. insomnio y desfase por un largo viaje en avión), los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, la obesidad, las enfermedades relacionadas con el movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que los necesite. Por ejemplo, la invención ofrece métodos para prevenir, inhibir el progreso, o tratar la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos pueden ser utilizados en un método de terapia combinada incluyendo una dosis conjuntamente eficaz de un antagonista de H_{3} y administrar una dosis conjuntamente eficaz de un antagonista de H_{1} de histamina, tal como loratadina (CLARITINE®), desloratadina (CLARINEX®), fexofenadina (ALLEGRA®) y cetrizina (ZYRTEC®), para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión nasal, y la congestión alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos pueden ser utilizados en un método de terapia combinada, incluyendo la administración de una dosis conjuntamente eficaz de un antagonista de H_{3} y administrar conjuntamente una dosis eficaz de un bloqueador de la re-absorción de neurotransmisores, tales como el inhibidor de la re-absorción de serotonina selectivo (SSRI) o un inhibidor de la re-absorción de serotonina, dopamina o norepinefrina no selectivo, incluyendo la fluoxetina (PROZAC®), la sertralina (ZOLOFT®), la paroxetina (PAXIL®) y la amitriptilina, para el tratamiento de la depresión, las alteraciones del estado de animo o la esquizofrenia.
Las características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de los ejemplos de más abajo, y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de ariloxialquilaminas no imidazólicas útiles para el tratamiento de los trastornos y condiciones modulados por un receptor de histamina.
A. Términos
Ciertos términos son definidos más abajo y por medio de su uso a lo largo de toda esta descripción.
Según se utiliza aquí, "halógeno" representará cloro, bromo, flúor y yodo, o radicales monovalentes de los mismos.
Según se utiliza aquí, en el término "alquilo" ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, se incluirán las cadenas carbonadas lineales y ramificadas. Por ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique de otro modo, "inferior" cuando se utiliza con alquilo representa una composición de cadena carbonada de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquileno" hace referencia a un grupo hidrocarbonado bivalente, tal como metileno (CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
Según se utiliza aquí, a menos que se indique de otro modo, "alcoxi" indicará un radical éter con oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "cicloalquilo" indicará una estructura anular carbocíclica monocíclica saturada, de tres a ocho miembros. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "cicloalquenilo" indicará una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente insaturada de tres a ocho miembros, donde la estructura anular contiene al menos un doble enlace. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohex-1,3-dienilo y similares.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "arilo" hará referencia a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, y similares. Entre los radicales divalentes se incluyen fenileno (-C_{6}H_{4}-) que es preferiblemente fen-1,4-diilo, pero también puede ser fen-1,3-diilo.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "aralquilo" representará cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Entre los ejemplos de los aralquilo se incluyen bencilo, fenetilo, y fenilpropilo.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, los términos "heterocíclico", "heterociclilo" y "heterociclo" indicarán cualquier estructura anular monocíclica de cinco, seis o siete, bicíclica de nueve o diez o tricíclica de trece o catorce conteniendo al menos un radical heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, SO, SO_{2}, (C=O), y S, y preferiblemente N, O, o S, conteniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales en cada anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene entre 1 y 3 o entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. A menos que se especifique de otro modo, un heterociclilo puede ser saturado, parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático. El grupo heterociclilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura estable.
\newpage
Entre los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares se pueden incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazaolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfóxido, tiomorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo y similares.
Por ejemplo, cuando Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno no aromático, entre los valores preferidos de Q se incluyen piperidilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, y N-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo. Estos pueden estar conectados con el resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno o carbono; en general, se prefieren los heterociclilos unidos a N. Q puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo. Entre los ejemplos de Q sustituido, donde el sustituyente comprende un heterociclilo, se incluyen: 4-(4-cloropiridin-2-il)amino-piperidin-1-ilo; 4-(4-cloropiridimidin-2-il)amino-piperidin-1-ilo; 2-([1,2,4]-triazol-1-il)metil-morfolin-1-ilo; 3-(pirazin-2-il)piperidin-1-ilo; 4-(pirazol-1-il)piperidin-1-ilo; 4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-ilo; 4-(furan-2-il)metilpiperazin-1-ilo; 4-(tiofen-2-il)metilpiperazin-1-ilo; 4-(4-cloropiridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-ilo; y 5-(isoxazol-5-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-ilo.
Entre los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares se incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-oxido, tetrahidroisoquinolinilo,isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo-[3,1-b]piridinilo), o furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), tetrahidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindazolilo (tal como 4,5,6,7-terahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, 3, y similares.
Entre los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares se incluyen acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, carbozolilo, perminidinilo, fenantrolinilo, carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo, y similares.
Entre los grupos heterociclilo preferidos se incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,3,4-trihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindadolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
4.
Según se utiliza aquí, a menos que se indique de otro modo, el término "heterociclil-alquilo" o "heterociclil-alquileno" indicará cualquer grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo, donde el grupo heterociclil-alquilo está unido a través de la porción alquílica a la parte central de la molécula. Entre los ejemplos adecuados de los grupos heterociclil-alquilo se incluyen, pero no están limitados a piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo, piridilmetilo, pirimidiletilo, y similares.
Cuando un grupo concreto está "sustituido" (v.g., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo), el grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
\newpage
Se pretende que la definición de cualquiera de los sustituyentes o variable en una localización concreta de una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados mediante los mecanismos conocidos en la técnica así como aquellos métodos mostrados aquí.
Bajo la nomenclatura normalizada utilizada en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenil(alquil)amido(alquilo)" hace referencia a un grupo de fórmula
5
El término "sujeto" según se utiliza aquí, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye la prevención, inhibición del comienzo, o el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Según se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria, concretamente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
DBAD = Azodicarboxilato de di-t-butilo
DCE = 1,2-dicloroetano
DCM = Diclorometano
DEAD = Azodicarboxilato de dietilo
DMA = N,N-dimetilacetamida
DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
RT = Temperatura ambiente
TEA = Trietilamina
TFA = Ácido trifluoroacético
THF = Tetrahidrofurano 
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente sección se describen los compuestos proporcionados por la invención con más detalle.
B. Compuestos
La invención ofrece compuestos de fórmula (I) como los descritos, por ejemplo, en la anterior sección Compendio y en las reivindicaciones. Entre los compuestos preferidos se incluyen aquellos en los que:
(a)
NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, metilpiperidilo, dimetilamino, pirrolidinilo, dietilamino, metiletilamino, etilpropilamino, o dipropilamino;
(b)
NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, pirrolidinilo, o dietilamino;
(c)
NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo o pirrolidinilo;
(d)
uno de R_{2} y R_{3} es G;
(e)
R_{2} es G;
(f)
R_{3} es G;
(g)
n está entre 1 y 4, inclusive;
(h)
n es 1;
(i)
L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3};
(j)
L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o fenilalquileno C_{1}-C_{6};
(k)
L_{2} es metileno;
(l)
L_{3} es etileno, vinileno, etinileno, y fenileno;
(m)
Q es un heterociclilo C_{2}-C_{5} que contiene nitrógeno no aromático;
(n)
Q se selecciona entre piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
(o)
Q es N-morfolinilo o N-piperidinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1}-C_{6})heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{1}-C_{8})-alquileno C_{1}-C_{3}, heterociclilo (C_{1}-C_{8})-O, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-O, fenilo, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, N-alquil(C_{1}-C_{6})fenilalquileno C_{1}-C_{3}, y fenilalquileno (C_{1}-C_{3})-O- donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
(p)
Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo C_{1}-C_{6} seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, imidazolilalquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, tetrazolilalquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, triazolilalquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, pirrolilalquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo;
(q)
Q es N-morfolinilo sustituido o no sustituido;
(r)
Q es NR_{8}R_{9} donde cada uno de R_{8} o R_{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{5}, fenilo, heterociclil(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6};
(s)
uno de R_{8} y R_{9} es hidrógeno;
(t)
R_{8} es H y R_{9} es fenilo o heterociclilo C_{1}-C_{8} aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
(u)
R_{9} es fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, imidazolilalquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, tetrazolil-alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, triazolilalquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, pirrolilalquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo;
(v)
NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, metilpiperidilo, dimetilamino, pirrolidinilo, dietilamino, metiletilamino, etilpropilamino, o dipropilamino;
(w)
NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, pirrolidinilo, o dietilamino;
(x)
n es 1;
(y)
G se selecciona entre:
(1)
fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} se seleccionan independientemente entre alquileno C_{2}-C_{3},
(2)
fórmula (iii) donde L_{6} es alquileno C_{2}-C_{3} y L_{7} es alquileno C_{2}-C_{3} o está ausente,
(3)
L_{2}Q donde L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, fenilalquileno C_{1}-C_{4}, o (heterociclilo C_{1}-C_{5} aromático)-alquileno C_{1}-C_{4}, y
(4)
OL_{1}Q donde L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
(z')
G se selecciona entre:
(1)
fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} son cada uno alquileno C_{2},
(2)
fórmula (iii) donde cada uno de L_{6} y L_{7} es alquileno C_{2}, y
(3)
L_{2}Q donde L_{2} es metileno;
\vskip1.000000\baselineskip
(z)
G es L_{2}Q;
(aa)
R_{10} es H, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, o bencilo;
(bb)
R_{10} es isopropilo o bencilo;
(cc)
Q es un heterociclilo C_{2}-C_{5} no aromático;
(dd)
Q se selecciona entre piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
(ee)
Q es un heterociclilo C_{2}-C_{5} no aromático;
(ff)
Q se selecciona entre piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
(gg)
Q se selecciona entre piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, y morfolinilo;
(hh)
NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, pirrolidinilo, o dietilamino;
(ii)
n es 1;
(jj)
R_{7} es hidroxilo, halo, o está ausente cuando uno de L_{6} y L_{7} proporciona un doble enlace con el átomo de carbono al cual están anclados R_{6} y R_{7}; o
(kk)
Combinaciones de lo anterior.
Entre los ejemplos de los compuestos preferidos se incluyen: Metil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-(2-piridin-2-iletil)amina, Bencilmetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, Metil-(1-metilpiperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, Etil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-piridin-4-ilmetilamina, [2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]metil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, Metilfenetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, Dimetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, Dimetil-{2-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenoxi]etil}amina, Metilfenetil-[3-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, y Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il)propoxi)fenil]pirrol-1-il}propil)amina.
Entre los compuestos preferidos adicionales se incluyen: Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi}-bencil]-amina, Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, [4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina, Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, [3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina, (4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi}-bencil]amina, y (4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina.
Entre los ejemplos adicionales de los compuestos preferidos se incluyen: 4-[3-(3-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina, 1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]piperidina, Bencil-metil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina, 1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi}propil]-decadeuterio-piperidina, 1-(3-{4-[5-(3-Piperidin-1-il-propilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-propil)-piperidina, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol, 4-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-morfolina, 2-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, {1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il)-piridin-2-ilamina, 1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi) bencil]-amina, Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 8-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, Amiduro de ácido 1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidino-4-carboxílico, Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina, Bencil-metil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-amina, 4-Fenil-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-ol, 1-Fenil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, Metil-fenetil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina, 2-Metil-1-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina, Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, {1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]piperidin-4-il}-piridin-2-il-(2-pirrolidin-1-il-etil}amina, 2-{1-[4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-etanol, 1-[3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)propil]-piperidina, 1-{3-[4-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}piperidina, Etil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina, 1-{3-[4-{4-Bencil-piperidin-1-ilmetil}fenoxi]-propil}-piperidina, 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano, 1-[3-(2'-Piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-piperidina, 1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona, 1-(3-{4-[1-(3-Piperidin-1-il-propil)-1H-pirrol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina.
La invención también ofrece compuestos tales como: 1-(3-Fenil-alil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, [2-(3,4-Dimetoxi-fenil}etil]-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, Metil-fenetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi}bencil]-amina, 1-{3-[3-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]propil}-piperidina, 4-(4-Cloro-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-4-(3-fenil-propil}piperidina, Dimetil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi}-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzimidazol, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinil, 1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol, 1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il propoxi)-bencil]-piperazina, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]azaciclotridecano, 1-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperazina, 5-Bromo-1-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol, Metil-fenetil-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 2-{1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidin-2-il}-etanol, 4-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina, 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, [4-(3-Piperidin-1il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina, 1-[2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-etil]piperidina, Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirrol-1-il}-propil)amina, Dimetil-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-amina, Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, [3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina, 5-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirimidina, (4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 1-Metil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi-propil]-piperazina, 1-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y (4-Cloro-fenil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-
amina.
Entre los ejemplos adicionales se incluyen: 4-[3-(3-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina, 1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina, Benzil-metil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina, 1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-decadeuterio-piperidina, 1-(3-{4-[5-(3-Piperidin-1-ilpropilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-propil}-piperidina, 1-[4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi}-bencil]-piperidin-4-ol, 4-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-morfolina, 2-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, {1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina, 1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-amina, Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 8-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, Amiduro de ácido 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidinocarboxílico, Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-(2-piridin-2-iletil)-amina, Bencil-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 4-Fenil-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi-bencil]-piperidin-4-ol, 1-Fenil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, Metil-fenetil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-amina, 2-Metil-1-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]piperidina, Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi-bencil]-amina, {1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina, 2-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-etanol, 1-[3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina, 1-{3-[4-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina, y Etil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina.
Entre los compuestos más preferidos de la invención se incluyen: 1-{3-[4-(4-Bencil-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina, 2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano, 1-[3-(2'-Piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-piperidina, 1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona, 1-(3-{4-[1-(3-Piperidin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-il]-fenoxi}-propil}-piperidina, 1-(3-Fenil-alil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, Metil-fenetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-amina, 1-{3-[3-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]propil}-piperidina, 4-(4-Cloro-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]piperidin-4-ol, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-4-(3-fenil-propil)-piperidina, Dimetil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzimidazol, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo, 1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol, 1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperazina, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]azaciclotridecano, 1-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina, 5-Bromo-1-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol, Metil-fenetil-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 2-{1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidin-2-il}-etanol, 4-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina, 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, [4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina, 1-[2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-etil]piperidina, Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirrol-1-il}-propil)-amina, Dimetil-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-amina, Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina, y [3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina.
La invención también ofrece compuestos tales como: 1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina, Hidrocloruro de 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina, 1-Bencil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina, Hidrocloruro de 1-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina, y 1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina. Entre los compuestos más preferidos se incluyen: 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina, 1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il)propoxi)-fenil]-piperazina, 1-Bencil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina, y 1-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina.
Entre los ejemplos adicionales se incluyen: (A) 1-{3-[2'-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-bifenil-4-iloxi]-propil}-piperidina, 1-(3-{4-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-fenoxi}-propil)-piperidina, y 1-{3-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina; (B) 1-{3-[4-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina, 1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol, y 1-isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol; (C) 1-{3-[4-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina, y 1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol; (D) {3-Furan-2-il-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-propil}-dimetil-amina, 4-{3-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-3-pirimidin-2-il-propil}-morfolina, 4-{4,4,4-Trifluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-butil}-morfolina, y 4-{4,4,4-Trifluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-butil}-morfolina; y (E) (2-morfolin-4-il-etil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piridin-2-il-amina, Isopropil-(2-morfolin-4-il-etil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-amina, y (2-Morfolin-4-il-etil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-tiazol-2-ilmetil-amina.
La invención también proporciona compuestos que son útiles como intermedios sintéticos de los compuestos de la invención. Entre tales compuestos, que pueden tener o no a su vez actividad farmacéutica, se incluyen los proporcionados en los esquemas y ejemplos sintéticos.
La invención también contempla compuestos marcados con isótopos para que sean detectables mediante tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) útiles para estudiar los trastornos mediados por H_{3}.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Además, los compuestos de la invención pueden ser modificados utilizando grupos protectores; tales compuestos, precursores, o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Esto puede ser logrado por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser separados en una fase posterior conveniente utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Grupos protectores de hidroxilo
En la protección para el grupo hidroxilo se incluyen éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
Éteres Metílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos se incluyen metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)-metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidro-tiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos se incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los éteres bencílicos sustituidos se incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-oxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)-fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimido-fenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo,9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y benzisotiazolilo S,S-dióxido.
Éteres Silílicos
Entre los ejemplos de los éteres silílicos se incluyen trimetilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede ser protegido en forma de éster. Entre los ejemplos de los ésteres se incluyen formiato, bencilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantanoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Entre los ejemplos de los carbonatos se incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrobencilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
Escisión asistida
Entre los ejemplos de la escisión asistida se incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)-etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Diversos
Entre los ejemplos de los ésteres diversos se incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Entre los ejemplos de los sulfonatos se incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
Protección para los 1,2- y 1,3- dioles Acetales y Cetales cíclicos
Entre los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos se incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)-etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetónido (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobencilideno.
Ortoésteres Cíclicos
Entre los ejemplos de los ortoésteres cíclicos se incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno, y 2-oxaciclopentilideno.
Derivados de Sililo
Entre los ejemplos de los derivados de sililo se incluyen di-t-butilsilileno, y derivado de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
Grupos protectores de amino
En la protección para los grupos amino se incluyen carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Entre los ejemplos de los carbamatos se incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Carbamatos
Entre los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo se incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo Sustituido
Entre los ejemplos de los carbamatos de etilo sustituidos se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexil-carboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión Asistida
Entre los ejemplos de la escisión asistida se incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica
Entre los ejemplos de la escisión fotolítica se incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Entre los ejemplos de los derivados de tipo urea se incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo, y N'-fenilaminotio-carbonilo.
Carbamatos Diversos
Entre los ejemplos de los carbamatos diversos se incluyen t-amilo, S-benciltiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropil-metilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Entre los ejemplos de las amidas se incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo, N-p-fenilbenzoílo.
Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)-propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoílo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolil-2-ona.
Derivados de Imidas Cíclicas
N-Ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisilazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, y 3,5-dinitro-4-piridonilo sustituido en la posición 1.
Grupos protectores de NH especiales
Entre los ejemplos de los grupos protectores de NH especiales se incluyen:
N-Alquil y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-4-metoxibencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)-difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N-2-picolilamina N'-oxido.
Derivados de Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)-mesitil]metileno, y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
Protección para el grupo carbonilo Acetales y Cetales Acíclicos
Entre los ejemplos de los acetales y cetales acíclicos se incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acetales y Cetales Cíclicos
Entre los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos se incluyen 1,3-dioxanos, 5-metilen-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenilendioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Ditio Acetales y Cetales Acíclicos
Entre los ejemplos de los ditioacetales y cetales acíclicos se incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
Ditio Acetales y Cetales Cíclicos
Entre los ejemplos de los ditio acetales y cetales cíclicos se incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Monotio Acetales y Cetales Acíclicos
Entre los ejemplos de los monotio acetales y cetales acíclicos se incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenil y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio Acetales y Cetales Cíclicos
Entre los ejemplos de los monotio acetales y cetales cíclicos se incluyen los 1,3-oxatiolanos.
Derivados diversos Cianhidrinas Sustituidas en O
Entre los ejemplos de las cianhidrinas sustituidas en O se incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidropiranilo.
Hidrazonas Sustituidas
Entre los ejemplos de las hidrazonas sustituidas se incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados Oxima
Entre los ejemplos de los derivados oxima se incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados Sustituidos con Metileno y Derivados Cíclicos
Entre los ejemplos de los derivados sustituidos con metileno y los derivados cíclicos se incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina, y complejo de metilaluminio-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) (MAD).
Monoprotección de compuestos dicarbonilo Protección Selectiva de \alpha- y \beta-Dicetonas
Entre los ejemplos de protección selectiva de las \alpha- y \beta-dicetonas se incluyen enaminas, enolacetatos, enoléteres, metilo, etilo, i-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo, y trimetilsililo.
Cetales Cíclicos, Monotio y Ditio Cetales
Entre los ejemplos de los cetales cíclicos, monotio y ditiocetales se incluyen derivados de bismetilendioxi y derivados de tetrametilbismetilendioxi.
Protección del grupo carboxilo Ésteres Ésteres Metílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los ésteres metílicos sustitudos se incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
Ésteres Etílicos Sustituidos en la Posición 2
Entre los ejemplos de los ésteres etílicos sustituidos en la posición 2 se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Ésteres Bencílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los ésteres bencílicos sustituidos se incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Ésteres Silílicos
Entre los ejemplos de los ésteres silílicos se incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetil-sililo y di-t-butilmetilsililo.
Ésteres Activados
Entre los ejemplos de los ésteres activados se incluyen los tioles.
Derivados Diversos
Entre los ejemplos de los Derivados Diversos se incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupos fenilo y complejos de pentaaminocobalto (III).
Ésteres Estannílicos
Entre los ejemplos de los ésteres estannílicos se incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Amidas e hidrazidas Amidas
Entre los ejemplos de las amidas se incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, y p-P-bencenosulfonamidas.
Hidrazidas
Entre los ejemplos de las hidrazidas se incluyen N-fenilo y N,N'-diisopropilo.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados según los métodos descritos en la siguiente sección.
C. Síntesis
Los compuestos de la invención pueden ser preparados según los métodos orgánicos sintéticos tradicionales y los métodos de la química de matrices o combinatoria, como se muestra en los Esquemas 1-10 más abajo y en los Ejemplos 1-97. Una persona experta en la técnica estará enterada de las variaciones y adaptaciones de los esquemas y ejemplos proporcionados para lograr los compuestos de la invención.
Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la presente invención puede ser efectuada adquiriendo compuestos intermedios o intermedios protegidos descritos en cualquiera de los Esquemas descritos aquí. A lo largo de todos los esquemas cuando la funcionalidad reaccionante está localizada en R_{3}, un experto en la técnica reconocerá que la elección de R_{3} es solamente ilustrativa y que la funcionalidad reaccionante podría estar localizada también en R_{1} y R_{2}.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede ser logrado por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Syntesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser separados en una fase posterior conveniente utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 1.
Esquema 1
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Generalmente, un compuesto de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos se hace reaccionar en la Etapa A para formar el compuesto de fórmula (IV) y después se hace reaccionar en la Etapa B para formar el compuesto de fórmula (I). Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) en la Etapa C para formar el compuesto de fórmula (I). Específicamente, un compuesto de fórmula (II), donde R_{1}, R_{2}, R_{3} son como se ha definido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) donde X_{1} y X_{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por Cl, Br, I, tosilato, mesilato, y similares donde X_{1} se selecciona de manera que en las condiciones de reacción, X_{1} es desplazado preferentemente (en lugar de X_{2}, es decir, de tal manera que el compuesto de fórmula (III) es acoplado selectivamente en términos de cuál extremo de la molécula está unido al compuesto de fórmula (II)), en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, TEA, hidruro de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, DMF, DMA, y similares, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (IV). El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V), en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, TEA, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, DMF, y similares, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (I).
En una realización alternativa se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VI) donde X_{1} es como se ha definido, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, TEA, hidruro de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, DMF, DMA, y similares, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (I).
En una realización alternativa adicional se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), o un compuesto de fórmula (VI) en el cual X_{1} es OH, en las condiciones de Mitsunobu, (en presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada sobre polímero y DBAD o DEAD, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, y similares), para rendir los correspondientes compuestos de fórmula (IV) o (I).
Esquema 2
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Se puede preparar un compuesto de fórmula (VIII) según el procedimiento esbozado en el Esquema 2. Más concretamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I), donde R_{3} es -COR_{5} con una amina de fórmula (VII), en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol, y similares, para rendir el compuesto de fórmula (VIII). Un experto en la técnica reconocerá que puede ser necesaria la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a menos de aproximadamente 7 para efectuar la reacción, donde el ácido es añadido según se necesite. Entre los ejemplos de los ácidos apropiados se incluyen ácido acético, ácido clorhídrico, y similares. Cuando R_{20} es H, el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar preferiblemente con un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
En una realización alternativa, se puede preparar un compuesto de fórmula (VIII) según el procedimiento esbozado en el Esquema 3.
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Esquema 3
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8 
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Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) donde R_{3} es -COR_{20} con un compuesto de fórmula (VII) según los procedimientos del Esquema 2 para proporcionar un compuesto de fórmula (IX) que se hace reaccionar adicionalmente según los procedimientos del Esquema 1, ya sea en las Etapas A y B o en la Etapa C, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII).
El Esquema 4 proporciona una guía para la preparación de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) donde Z puede ser fenilo o heterociclo sustituido o no sustituido Y W está ausente o -COR_{20}, o -OY, donde Y es un grupo protector. Los compuestos preferidos son aquellos en los que Z es fenilo, tienilo, piridinilo, pirimidilo o pirrolilo susti-
tuido.
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Esquema 4
9
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (I) con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y similares, en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno, xileno, y similares, para rendir los correspondientes compuestos de fórmula (XII) y (XIII) respectivamente. Se hace reaccionar un compuesto (XIII) donde W es -COR_{20} con un compuesto de fórmula (VII) según los procedimientos del Esquema 2 para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI). Alternativamente se puede preparar un compuesto de fórmula (XV) a partir de un compuesto de fórmula (XIII) donde W es -OY. El grupo protector Y es separado primero en las condiciones apropiadas para proporcionar el correspondiente compuesto hidroxilo que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV), donde X_{1} es como se ha definido, en las condiciones descritas en la Etapa A, Esquema 1, para proporcionar un compuesto de fórmula (XV).
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Esquema 5
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Los compuestos de fórmula (XXI) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 5. Un compuesto de fórmula (XII) donde Y es un grupo protector y R_{3} es un halógeno, preferiblemente Br o I, más preferiblemente I, se hace reaccionar con un reactivo de litio orgánico tal como n-butil litio en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, y después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIII). El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar después con un agente reductor tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, y similares, en presencia de un ácido tal como TFA, HCl o ácido acético en un disolvente orgánico tal como THF o éter dietílico para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (XIX). Alternativamente el compuesto de fórmula (XVIII) se puede hacer reaccionar con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono o trietilsilano en presencia de TFA para rendir un compuesto de fórmula (XIX). Se puede obtener un compuesto de fórmula (XX) tras la separación del grupo protector Y del compuesto de fórmula (XIX) seguido de reacción en las condiciones descritas en el Esquema 1. Se puede obtener un compuesto de fórmula (XXI) a partir de un compuesto de fórmula (XX) por medio de la separación del grupo Y_{2}. Un experto en la técnica reconocerá que en este Esquema tanto Y como Y_{2} pueden ser grupos protectores. Un experto en la técnica reconocerá y comprenderá el concepto de protección ortogonal de manera que los grupos Y e Y_{2} pueden ser eliminados por separado y en los momentos apropiados del procedimiento de síntesis específica. El compuesto de fórmula (XXI) también se puede hacer reaccionar por medio de los procedimientos del Esquema 2 (aminación reductiva) o por medio de N-alquilación con un compuesto de fórmula (XIVa) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII).
Los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden preparar según los procedimientos subrayados en el Esquema 6. De este modo se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XII) donde R_{3} se selecciona entre Br e I, y es preferiblemente I, con un compuesto de fórmula (XXIII) en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y similares, en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio, carbonato de cesio, trietilamina, carbonato de potasio, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF o dioxano, y similares, preferiblemente en presencia de BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo) y 18-corona-6 (un éter corona), para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (XXIV).
Esquema 6
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Se puede obtener un compuesto de fórmula (XXV) tras la separación del grupo protector Y del compuesto de fórmula (XXIV) seguido de reacción en las condiciones descritas en el Esquema 1. Se puede obtener un compuesto de fórmula (XXVI) a partir de un compuesto de fórmula (XXV) por medio de la separación del grupo Y_{2}. El compuesto de fórmula (XXVI) también se puede hacer reaccionar adicionalmente por medio de los procedimientos del Esquema 2 (aminación reductiva) o por medio de N-alquilación con un compuesto de fórmula (XIVa) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVII).
En una realización alternativa se puede obtener un compuesto de fórmula (XXVI) a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII) según los procedimientos esbozados en el Esquema 7. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) donde R_{10} es H como un cloroformiato de alquilo o dicarbonato de dialquilo y similares si fuera necesario en presencia de una base amínica para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (XXIX) donde Y representa un grupo protector carbamato. En una realización preferida el cloroformiato es cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo, cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de alfa-cloroetilo y el dicarbonato de dialquilo es dicarbonato de di-t-butilo. En una realización particularmente preferida se utiliza dicarbonato de di-t-butilo. El compuesto de fórmula (XXIX) se hace reaccionar según los procedimientos del Esquema 1 para proporcionar el compuesto (XXX) después de lo cual la separación del grupo protector carbamato proporciona el compuesto de fórmula (XXVI). En una realización preferida se separa un carbamato de t-butilo en condiciones ácidas utilizando TFA o HCl en un disolvente, por ejemplo TFA en DCM o HCl en éter.
Esquema 7
12
Los compuestos de fórmula (XXXV) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula (XXXI) se hacen reaccionar según los procedimientos esbozados en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (XXXII). La separación del grupo protector Y proporciona un compuesto de fórmula (XXXIII). En una realización preferida el grupo Y es un grupo bencilo, de este modo el compuesto de fórmula (XXXII) se hace reaccionar con gas hidrógeno o formiato de amonio, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono y similares, en un disolvente tal como metanol, etanol, y similares, (es decir, hidrogenolisis catalítica) para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXIII). El compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIV) para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXV). De este modo el compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIV) en las condiciones de Mitsunobu, (en presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada sobre polímero y DBAD o DEAD, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, y similares), para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXV).
Esquema 8
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13 
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En una realización concreta del Esquema 8, ilustrada en el Esquema 9, se puede preparar el compuesto de fórmula (XXXVI) por medio de una reacción de Mitsunobu doble entre un compuesto de fórmula (XXXVII) y un compuesto de fórmula (XXXIV). De este modo el compuesto de fórmula (XXXVII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXIV) en las condiciones de Mitsunobu, (en presencia de trifenilfosfina o trifenilfosfina soportada sobre polímero y DBAD o DEAD, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, y similares), para rendir el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI).
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Esquema 9
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14 
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Esquema 10
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15 
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Los compuestos de fórmula (XXXVIII) son preparados como se esboza en el Esquema 10, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XL), preparados como se esboza en el Esquema 4, con un compuesto de fórmula (XLI) para proporcionar un compuesto de fórmula (XLII). El compuesto de fórmula (XLII) se puede hacer reaccionar adicionalmente para dar un compuesto de fórmula (XXXVIII). En una realización concreta el compuesto de fórmula (XXXIX) contiene el grupo protector Y que es separado para proporcionar un compuesto de fórmula (XL). El compuesto de fórmula (XL) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XLI) en presencia de una base para rendir un compuesto de fórmula (XLII). En una realización preferida el compuesto de fórmula (XLI) contiene NY donde NY es un 2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano. El grupo protector Y del compuesto de fórmula (XXXXII) se separa y la amina primaria producto se hace reaccionar por medio de alquilación reductiva para proporcionar el compuesto de fórmula (XXXVIII). En una realización alternativa se puede preparar un compuesto de fórmula (XXXVIII) a partir de un compuesto de fórmula (XL) según los procedimientos esbozados en el
Esquema 1.
D. Formulación, administración, y terapia
Los compuestos descritos, solos o combinados (por ejemplo, con un antagonista del receptor H_{1} de histamina), son útiles para tratar o prevenir los trastornos neurológicos incluyendo los trastornos de sueño/vigilia y exitación/vigilancia (v.g. el insomnio y el desfase por un largo viaje en avión), los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, la obesidad, las enfermedades relacionadas con el movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite.
1. Formulación y Administración
Los compuestos o las composiciones de la invención pueden ser formulados y administrados a un sujeto mediante cualquier ruta de administración, incluyendo, pero no limitada a, la administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad de compuesto que es eficaz para tratar cada estado puede variar, y puede ser determinada por un experto normal en la técnica.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a las "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, ser formadas mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, entre las sales farmacéuticamente aceptables se pueden incluir sales de metales alcalinos, v.g., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, v.g., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio cuaternario.
De este modo, entre las sales farmacéuticamente aceptables representativas se incluyen las siguientes:
Acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención incluye en su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierta en el compuesto especificado in vivo tras la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas, y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos
descritos.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden por consiguiente existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereoisómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en formas polimórficas y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua, (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente agentes farmacéuticos adicionales tales como antagonistas de H_{1} o SSRI. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como píldoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, de liberación con el tiempo y de liberación sostenida), polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles (incluyendo jarabes y emulsiones), pulverizaciones en aerosol o líquido medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración parenteral, la administración intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, v.g. ingredientes para elaborar tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito antes conteniendo de 5 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Entre los ejemplos se incluyen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etcétera. Las tabletas o píldoras de las composiciones descritas pueden ser recubiertas o compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que permita las ventajas de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirva para resistir la disgregación en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o presente una liberación retardada. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o envueltas entéricas, incluyendo tales materiales numerosos ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato
de celulosa.
Entre las formas líquidas a las cuales se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyectable se incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes y suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a la mezcla de diastereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante mecanismos convencionales tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden ser preparados mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante mecanismos normalizados, tales como la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante formación de ésteres o amidas diastereoisoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del coadyuvante quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC quiral.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una única dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales, o vía parches transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para ser administrada en forma de sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en vez de intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o una cápsulas, el componente fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El compuesto de la presente invención también puede ser administrado en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser liberados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden ser acoplados con polímeros solubles como portadores de fármacos direccionables. Entre tales polímeros se pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propilmetacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles al lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros entrecruzados o de bloques anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera tratamiento de ADHD.
La dosis diaria de los productos puede ser variada a lo largo de un amplio intervalo desde 1 a 1.000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones pueden ser proporcionadas preferiblemente en forma de tabletas que contengan 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco es proporcionada normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos normales en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el progreso del estado de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
2. Terapia Combinada
Los compuestos descritos son útiles combinados con otros agentes terapéuticos, incluyendo antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor H_{2}, y moduladores de los neurotransmisores tales como SSRI e inhibidores de la re-absorción de serotonina no selectivos (NSSRI).
Se conocen métodos en la técnica para determinar las dosis eficaces para fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, se formulen o no en la misma composición. Para los fines terapéuticos, el término "cantidad conjuntamente eficaz" según se utiliza aquí, significa aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que está siendo tratado. Para los fines profilácticos (es decir, que inhiben el comienzo o el progreso del trastorno), el término "cantidad conjuntamente eficaz" hace referencia a aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que inhibe en un sujeto el comienzo o el progreso de un trastorno que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, estado mediado el retraso de dicho trastorno, al menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. De este modo, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos en las que, por ejemplo, (a) cada fármaco es administrado en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de manera independiente; (b) al menos un fármaco de la combinación es administrado en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinado con el segundo fármaco o fármacos adicionales según la invención: o (c) ambos fármacos son administrados en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si es administrado solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando son administrados juntos. Las combinaciones de tres o más fármacos son análogamente posibles. Entre los métodos de terapia combinada se incluyen la co-administración de una única formulación que contiene todos los agentes activos; esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados por separado.
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E. Ejemplos
Ejemplo 1
16
3-Piperidin-1-propan-1-ol
Se trató una solución de carbonato de potasio (24,9 g) y piperidina (130 ml) en etanol-agua 1:1 (130 ml) con 3-bromopropan-ol (25,0 g). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 20 horas. Se añadieron diclorometano (200 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La destilación Kugelrohr del residuo (5-10 mmHg, 120ºC) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (13,9 g).
Ejemplo 2
17
1-(3-Cloropropoxi)-4-yodobenceno
Una suspensión de 4-yodofenol (20 g), 1-bromo-3-cloropropano (18 ml), y carbonato de potasio (38 g) en acetona (250 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La suspensión se filtró, y el producto filtrado se evaporó a vacío. La destilación Kugelrohr del residuo (5-10 mmHg, 210ºC) dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (22 g).
Ejemplo 3
18
Éster t-butílico de ácido 4-(4-hidroxifenil)-piperazino-1-carboxílico
A una solución de 1-(4-hidroxifenil)piperazina (12,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-t-butilo (72 ml de una solución 1 M). Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (700 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), salmuera (5 ml), y se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se separó a vacío y el residuo se trituró con hexanos, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (16,3 g).
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Ejemplo 4
19
Éster t-butílico de ácido 4-[4-(3-Cloropropoxi)-fenil]piperazino-1-carboxílico
Una suspensión de carboxilato de 1-(4-(4-hidroxi)fenil)piperazina (5,0 g), 1-bromo-3-cloropropano (3,6 ml), y carbonato de potasio (7,4 g) en acetona (60 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas y se dejó que se enfriara a la temperatura ambiente. La suspensión se filtró, y el producto filtrado se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (acetato de etil/hexano al 30%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (5,3 g).
Ejemplo 5
20
1-[3-(4-Yodo-fenoxi)-propil]-piperidina
Una suspensión de 4-(3-cloro-1-propoxi)yodobenceno (5 g), piperidina (2,2 ml), carbonato de sodio (2,7 g), y yoduro de potasio (140 mg) en n-butanol (30 ml) se calentó en un baño a 105ºC durante 18 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron a vacío. La destilación Kugelrohr del residuo (5 mmHg, 260ºC) dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (4,8 g).
Ejemplo 6
21
1-[3-(4-Benciloxi-fenoxi)-propil]-piperidina
Una suspensión de 4-benciloxifenol (30 g), 1-bromo-3-cloropropano (30 ml) y carbonato de potasio (62 g) en acetona (400 ml) se calentó a reflujo durante 25 horas y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La suspensión se filtró, y el producto filtrado se evaporó a vacío. La recristalización del residuo (hexanos) dio agujas finas (29 g). Una suspensión de esta sustancia (32 g), piperidina (14,8 ml), carbonato de sodio (18,3 g), y yoduro de potasio (95 mg) en n-butanol (140 ml) se calentó en un baño a 105ºC durante 28 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron a vacío. La recristalización del residuo (etanol) dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (29 g).
Ejemplo 7
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22 
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Éster t-butílico de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazino-1-carboxílico
Una suspensión del producto del Ejemplo 4 (1,0 g), pirrolidina (435 mg), carbonato de sodio (297 mg), y yoduro de potasio (9,3 mg) en n-butanol (5 ml) se calentó en un baño a 100ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se filtró a través de celite. El producto filtrado se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano 2 M al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (900 mg).
Ejemplo 8
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23 
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Éster t-butílico de ácido 4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazino-1-carboxílico
Una suspensión del producto del Ejemplo 4 (3,0 g), piperidina (1,4 g), carbonato de sodio (900 mg), y yoduro de potasio (28 mg) en n-butanol (15 ml) se calentó en un baño a 100ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se filtró a través de celite. El producto filtrado se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco metanólico/diclorometano 2 M al 5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (2,3 g).
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Ejemplo 9
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24
4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-benzaldehído
Una suspensión del producto del Ejemplo 11 (10 g), piperidina (6,5 ml), carbonato de sodio (8,1 g), y yoduro de potasio (422 mg) en 1-butanol (60 ml) se calentó a 105ºC durante 18 horas, se enfrió a la RT, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (11,5 g).
Ejemplo 10
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25
3-(3-Cloro-propoxi)-benzaldehído
Una suspensión de 3-hidroxibenzaldehído (25,0 g), 1-bromo-3-cloropropano (30,4 ml) y carbonato de potasio (50,9 g) en acetona (300 ml) se calentó a reflujo. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se enfrió a la RT y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lavó con acetona (3 x 20 ml). Los productos filtrados combinados se concentraron. La cromatografía del residuo (acetato de etilo/hexano al 15-25%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (14,2 g).
Ejemplo 11
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26
4-(3-Cloro-propoxi)-benzaldehído
Una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído (40 g), 1-bromo-3-cloropropano (63 ml), y carbonato de potasio (136 g) en acetona (920 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró, y el producto filtrado se evaporó. La destilación del residuo (0,5 mmHg, 220ºC) dio el compuesto del título en forma de un aceite sólido de color pardo (2,3 g).
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Ejemplo 12
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27 
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1-[4-(3-Cloro-propoxi)-bencil]piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 11 (5,0 g), piperidina (3,1 ml), y ácido acético (2,0 ml) en DCE (100 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (9,3 g). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (5,3 g).
Ejemplo 13
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28 
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3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-benzaldehído
Una solución del producto del Ejemplo 10 (4,16 g), carbonato de potasio (5,52 g) y piperidina (5,0 ml) en DMF (25,0 ml) se lavó a 80ºC durante 12 horas. La mezcla resultante se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM del 1 al 10% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,14 g).
Ejemplo 14
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29 
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2-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-benzaldehído
Una suspensión de 2-hidroxibenzaldehído (5,43 g), 1-bromo-3-cloropropano (6,5 ml) y carbonato de potasio (13,11 g) en acetona (100 ml)se calentó a reflujo. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se enfrió a la RT y se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y NaOH 1M (2 x 50 ml) y salmuera. Los productos filtrados combinados se concentraron. El exceso de 1-bromo-3-cloropropano se separó por destilación (80ºC, 2 mmHg) para dar 1-(3-cloro-propoxi)-benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo (8,80 g). Una suspensión de esta sustancia (4,81 g), carbonato de potasio (5,04 g) y piperidina (5,0 ml) en DMF (5,0 ml) se calentó después a 80ºC durante 12 horas. La mezcla resultante se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 m) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM del 1 al 10% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,53 g).
Ejemplo 15
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30 
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4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenol
Una suspensión del producto del Ejemplo 6 (2,5 g), formiato de amonio (2,7 g), y paladio sobre carbono al 10% (2,5 g) en metanol (100 ml) se calentó en un baño a 68ºC durante 3 horas, y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se evaporó a vacío. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido microcristalino de color rosa (1,3 g) que se utilizó sin purificación adicional. Se recristalizó una pequeña muestra (100 mg) (etanol) para obtener el compuesto del título en forma de prismas de color beige (68 mg).
Ejemplo 16
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31 
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4'-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bifenil-2-carbaldehído
Una solución del producto del Ejemplo 5 (593 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg), y ácido 2-formilfenilborónico (270 mg) en tetrahidrofurano (11 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio (191 mg) en agua (2,7 ml). La mezcla resultante se calentó en un baño a 65ºC durante 14 horas, y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Se añadieron éter (20 ml) y agua (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (175 mg).
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Ejemplo 17
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32 
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4-Piperidin-1-ilmetil-fenol
Una solución de 4-hidroxibenzaldehído (10 g), piperidina (8,9 ml), y ácido acético (4,7 ml) en DCE (200 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (24 g). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con DCM (5 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La trituración del residuo con acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (5,5 g).
Ejemplo 18
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33 
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1-{3-[4-(1H-Pirrol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina
A una solución agitada del producto del Ejemplo 5 (4 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,76 g). La mezcla se agitó a la RT durante 30 minutos y después se trató con una solución de ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrolo-2-borónico (2,57 g) y carbonato de sodio (1,29 g) en agua (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 d. El tetrahidrofurano se separó a presión reducida y la capa acuosa se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color negro (5,42 g). La cromatografía (acetato de etilo/hexano al 50% conteniendo trietilamina al 2%) proporcionó un aceite de color naranja-rojo (3,63 g). Esta sustancia (3,63 g) se disolvió en una mezcla de metanol (75 ml) y tetrahidrofurano (40 ml) y se trató con metóxido de sodio (3,12 g). La mezcla se agitó a la RT durante 12 horas y después se añadió metóxido de sodio adicional (1,7 g). Después de agitar a la RT durante 12 horas más, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo varias veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron, rindiendo el compuesto del título
(2,68 g).
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Ejemplo 19
34
1-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Una solución de 4-(2-piperidiletoxi)-benzaldehído (200 mg), 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (126 mg), y ácido acético (0,11 ml) en dicloroetano (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (254 mg). Al cabo de 15 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (51 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J=7,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,60-6,52 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,09 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 4H), 2,54-2,47 (m, 4H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 20
35
1-[2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-etil]-piperidina
Una solución de 4-(2-piperidiletoxi)-benzaldehído (200 mg), piperidina (80 mg) y ácido acético (1 ml de una solución preparada a partir de ácido acético (0,5 ml) en dicloroetano (10 ml)) en dicloroetano (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (254 mg). Al cabo de 17 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/acetato de etilo al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (69 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,75 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,54-2,45 (m, 4H), 2,38-2,30 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 8H), 1,47-1,37 (m, 4H).
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Ejemplo 21
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36
2-[4-(2-Piperidin-1-il)etoxi)bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se trató 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (126 mg) con una solución de ácido acético (1 ml de una solución de ácido acético (1 ml) en diclorometano (10 ml)) y la solución resultante se añadió a 4-(2-piperidiletoxi)-benzaldehído (200 mg). La mezcla resultante se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (254 mg). Al cabo de 15 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (218 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,12 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 4H), 2,90 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,81-2,71 (m, 4H), 2,56-2,47 (m, 4H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 22
37
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol
Se enfrió una solución del producto del Ejemplo 5 (297 mg) e tetrahidrofurano (2 ml) en un baño de hielo seco/acetona y se trató con n-butil litio (0,44 ml de una solución en hexano 2,5 M). Al cabo de 30 minutos, la solución resultante se trató con una solución de 1-bencil-4-piperidona (0,19 ml) en tetrahidrofurano (1 ml). Al cabo de 15 minutos, se dejó que la reacción se templara a la temperatura ambiente, y se sofocó con agua (3 ml). Las sustancias volátiles se separaron a vacío, y el residuo se extrajo con éter (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido microcristalino de color blanco (80 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,42-7,22 (m, 7H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 7H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 3H), 1,61-1,54 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 23
38
Hidrocloruro de 1-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina
Se trató una solución del producto del Ejemplo 7 (300 mg) en dioxano (5 ml) con una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (2 ml) durante 48 horas. Las sustancias volátiles se separaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color marfil (230 mg). RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): 7,35-7,33 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,05-7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,60 (s ancho, 8H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 4H), 2,10-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 24
39
1-Bencil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina
Se trató una solución del producto del Ejemplo 23 (148 mg), benzaldehído (520 mg), y ácido acético (25 mg) en dicloroetano (3 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (121 mg). Al cabo de 14 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (120 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (8 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36-7,24 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 4H), 3,96 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,08 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,64-2,60 (m, 4H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 25
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40 
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Hidrocloruro de 1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]piperazina
Se trató una solución del producto del Ejemplo 8 (520 mg) en dioxano (6 ml) con una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (4 ml) durante 48 horas. Las sustancias volátiles se separaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color marfil (750 mg). RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): 7,16-7,14 (d, J=9,0 Hz, 5H), 6,84-6,96 (d, J=8,9 Hz, 4H), 4,10 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,62 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J=12,1 Hz, 2H), 2,67-2,21 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,70-1,52 (m, 1H).
Ejemplo 26
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1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il)propoxi)-fenil]-piperazina
Se trató una solución del producto del Ejemplo 25 (122 mg), acetona (23 mg), y ácido acético (19 mg) en dicloroetano (3 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg). Al cabo de 14 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (120 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (31 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,91-6,87 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 3,95 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,10 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,69 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 2,39 (s ancho, 4H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 4H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,09 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 27
42
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina
Se trató una solución del producto del Ejemplo 25 (151 mg), benzaldehído (54 mg), y ácido acético (24 mg) en dicloroetano (3 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (119 mg). Al cabo de 14 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (120 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color marfil (73 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36-7,24 (m, 5H), 6,89-6,80 (m, 4H), 3,94 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,08 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,61
(t, J=5,0 Hz, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 2,39 (s ancho, 4H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 4H), 1,46-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 28
43
Dihidrocloruro de 4-[3-(3-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina
Se trató una solución del producto del Ejemplo 10 (1,0 g), piperidina (0,55 ml), y ácido acético (0,29 ml) en DCE (10 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 g). Al cabo de 16 horas, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, dando una sustancia que se disolvió en n-butanol (20 ml), se trató con piperidina (0,65 ml), carbonato de sodio (800 mg), y yoduro de potasio (42 mg), y se calentó a 105ºC. Al cabo de 16 horas, la reacción se enfrió a la RT, se trató con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se trató con éter (20 ml), y se filtró. El producto filtrado se trató con cloruro de hidrógeno (2,5 ml de una solución en éter 2 M) seguido de metanol (3 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora, y se evaporó. Se añadió metanol (10 ml), y la suspensión resultante se calentó para disolver todos los sólidos. La mezcla se enfrió a la RT, y se añadió éter lentamente (30 ml). La filtración dio el compuesto del título en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,74 g). RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): 7,19 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,00 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,47 (d, J=7,6 Hz, 10H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 8H), 1,45-1,42 (m, 4H).
Ejemplo 29
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44 
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Dimetil-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenoxi]-etil}-amina
Una suspensión del producto del Ejemplo 15 (217 mg), 2-piperidiletan-1-ol (119 mg), y trifenilfosfina soportada en polímero (613 mg, contenido en fósforo de 3 mmoles/g) en diclorometano (4 ml) se trató con una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (318 mg) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se filtró. La cromatografía del producto filtrado (amoníaco-metanol/diclorometano al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco (58 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,86-6,79 (m, 4H), 4,01 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,94 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,51-2,37 (m, 6H), 2,33 (s, 6H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 30
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45 
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1-{3-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 15 (217 mg), 2-piperidiletan-1-ol (119 mg), y trifenilfosfina soportada en polímero (613 mg, contenido en fósforo de 3 mmoles/g) en diclorometano (4 ml) se trató con una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (318 mg) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se filtró. La cromatografía del producto filtrado (amoníaco-metanol/diclorometano al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco (58 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,82 (s, 4H), 4,05 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,53-2,30 (m, 10H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 8H), 1,49-1,39 (m, 4H).
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Ejemplo 31
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46 
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1-{3-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 15 (132 mg), 1-(3-hidroxipropil)piperidina (132 mg), y trifenilfosfina soportada en polímero (613 mg, contenido en fósforo de 3 mmoles/g) en diclorometano (4 ml) se trató con una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (318 mg) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se filtró. La cromatografía del producto filtrado (amoníaco-metanol/diclorometano al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco (39 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,81 (s, 4H), 3,94 (t, J=3,94 Hz, 4H), 2,49-2,34 (m, 12H), 1,99-1,90 (m, 4H), 1,63-1,55 (m, 8H), 1,47-1,40 (m, 4H).
Ejemplo 32
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47 
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1-(3-{4-[5-(3-Piperidin-1-il-propilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-propil)-piperidina
Una suspensión de 1-(4-hidroxifenil)-1H-tetrazol-5-tiol (175 mg), el producto del Ejemplo 1 (256 mg), y trifenilfosfina soportada en polímero (600 mg, contenido en fósforo de 3 mmoles/g) en diclorometano (5 ml) se trató con azodicarboxilato de di-t-butilo (456 mg). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y se filtró. La cromatografía del producto filtrado (amoníaco-metanol/diclorometano al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (25 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,35 (m, 2H), 7,07-6,94 (m, 2H), 4,00 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 10H), 1,97-1,89 (m, 4H), 1,56-1,46 (m, 8H), 1,40-1,35
(m, 4H).
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Ejemplo 33
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5-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirimidina
Una suspensión de 2-(4-hidroxifenil)-5-pirimidinol (169 mg), el producto del Ejemplo 1 (256 mg), y trifenilfosfina soportada en polímero (600 mg, contenido en fósforo de 3 mmoles/g) en diclorometano (5 ml) se trató con azodicarboxilato de di-t-butilo (456 mg). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y se filtró. La cromatografía del producto filtrado (amoníaco-metanol/diclorometano al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,7 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,24 (s, 2H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,60-2,36 (m, 12H), 2,07-2, (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 6H), 1,61-1,55 (m, 4H), 1,48-1,44 (m, 4H).
Ejemplo 34
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49 
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1-[3-(2'-Piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-piperidina
El producto del Ejemplo 16 (75 mg), se trató con 1 ml de una solución preparada a partir de piperidina (0,28 ml) y ácido acético (0,29 ml) en dicloroetano (10 ml). La solución resultante se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (68 mg). Al cabo de 16 horas, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo (amoníaco-metanol/diclorometano al 4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (43 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,52 (dd, J=6,9, 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 5H), 6,92 (d, J=6,92 Hz, 2H), 4,05 (t, J=4,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,54-2,25 (m, 10H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,64-1,35 (m, 12H).
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Ejemplo 35
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50 
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1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 12 (6,13 g), piperidina (3,0 ml), carbonato de sodio (3,6 g), y yoduro de potasio (190 mg) en n-butanol (50 ml) se calentó a 105ºC durante 21 horas, se enfrió a la RT, y se trató con agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (4 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/metanol al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco (3,2 g). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,48-2,31 (m, 10H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,62-1,52 (m,8H), 1,47-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 36
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51 
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2-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Una solución del producto del Ejemplo 11 (1,0 g), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,069 ml), y ácido acético (0,29 ml) en DCE (10 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 g). Al cabo de 16 horas, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, dando una sustancia que se disolvió en n-butanol (20 ml), se trató con piperidina (0,65 ml), carbonato de sodio (800 mg), y yoduro de potasio (42 mg), y se calentó a 105ºC. Al cabo de 16 horas, la reacción se enfrió a la RT, se trató con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se trató con éter (20 ml), y se filtró. El producto filtrado se trató con cloruro de hidrógeno (2,5 ml de una solución en éter 2 M) seguido de metanol (3 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora, y se evaporó. El residuo se secó a vacío, y se añadió éter, seguido de metanol suficiente para ocasionar la formación de un producto precipitado. La filtración dio el compuesto del título en forma de un polvo de color rosa amorfo (0,86 g). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,27 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 4,00 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,89 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,72 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,53-2,37 (m, 6H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,49-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 37
52
1-{3-[4-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina
El producto del Ejemplo 5 (0,345 g) en éter dietílico (10 ml) se enfrió a -78ºC y se trató con n-butil litio (0,5 ml, 2,5M en hexano) y se agitó a -78ºC durante 10 minutos más después de lo cual la mezcla de reacción se templó a 0ºC durante 2-3 minutos después se volvió a enfriar a -78ºC. La solución fría se añadió después a la N-metilpirrolidinona (0,099 g) y la mezcla de reacción se templó a la temperatura ambiente. Por separado se preparó una solución de borohidruro de sodio (0,04 g) y ácido trifluoroacético (0,08 ml) en éter dietílico (5 ml) y la mezcla de reacción se añadió a esta solución gota a gota son agitación rápida. Al cabo de 75 minutos la mezcla de reacción se trató con una solución de carbonato de sodio al 20% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (amoníaco metanólico/DCM al 4%) para dar el compuesto del título (0,03 g). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,3, 6,56 Hz, 2H), 3,20 (t, J=8,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J=8,3 Hz, 1H), 2,17-2,57 (m, 7H), 2,11 (s, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,74 (m, 3H), 1,57 (m, 4H), 1,37-1,48 (m, 2H).
Ejemplo 38
53
{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (30 mg), piperidin-4-il-piridin-2-il-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina (19,8 mg), y ácido acético (0,015 ml) en DCM (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM a 1-10% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (26 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,12 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,53-6,47 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 6H), 2,49 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Ejemplo 39
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54 
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Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución 4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-benzaldehído (0,51 g), 2-aminopiridina (0,24 g), y ácido acético (0,13 ml) en DCM (7 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (650 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (500 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,09 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,41 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,79
(m, 4H).
Ejemplo 40
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55 
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Dimetil-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-amina
Una suspensión de 3-dimetilamino-1-propanol (0,178 ml), el producto del Ejemplo 17 (191 mg), trifenilfosfina soportada sobre polímero (667 mg; carga: 3 mmoles/g) y azodicarboxilato de di-t-butilo (345 mg) en DCM (15 ml) se sacudió durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM (3 x 3 ml). Los productos filtrados combinados se concentraron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-6% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (90 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,00 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,44 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,35 (s ancho, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 4H), 1,44-1,39 (m, 2H).
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Ejemplo 41
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56 
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{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (240 mg), piperidin-4-il-piridin-2-il-amina (166 mg), y ácido acético (0,12 ml) en DCM (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (7 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (188 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,06 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (m, 1H), 6,34 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,36 (ancho, m, 1H), 3,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,47 (ancho, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 4H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,50 (m, 1H), 1,44 (m, 2H).
Ejemplo 42
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57 
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Metil-fenetil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (152 mg), metil-fenetil-piperidin-4-il-amina (128 mg), y ácido acético (0,11 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio al 10% (190 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (148 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 5H), 6,83 (j, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 6H), 1,44
(m, 2H).
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Ejemplo 43
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58 
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Bencil-metil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (155 mg), bencil-metil-piperidin-4-il-amina (123 mg), y ácido acético (0,11 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (155 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,31-7,28 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).
Ejemplo 44
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59 
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1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-decadeuterio-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 12 (1,0 g) perdeuteropiperidina (0,58 ml), carbonato de sodio (3,6 g), y yoduro de potasio (30 mg) en 1-butanol (15 ml) se calentó a 105ºC durante 16 horas, se enfrió a la RT, se diluyó con agua (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 12 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (872 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,46 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,38-2,28 (s ancho, 4H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H).
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Ejemplo 45
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60 
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1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-azaciclotridecano
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), dodecametilenamina (143 mg), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (140 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,50-2,31 (m, 10H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,48-1,34 (m, 22H).
Ejemplo 46
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61 
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2-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-etanol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 4-hidroxietilpiperidina (101 mg), (143 mg), y ácido acético (0,02 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (80 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,65 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 7H), 2,01-1,86 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 6H), 1,52-1,37 (m, 5H), 1,31-1,20 (m, 2H).
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Ejemplo 47
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62 
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Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1-aminoindano (0,10 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (119 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,34 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,86 (d, J=13 Hz, 1H), 3,81 (d, J=13 Hz, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 6H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 48
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63 
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1-[3-(4-Pirrolidin-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), pirrolidina (0,07 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (27 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,0 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,50-2,32 (m, 10H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,79-1,72 )m, 4H), 1,61-1,54 (m, 4H), 1,49-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 49
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64 
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Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1-aminociclohexano (0,09 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (84 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50-2,35 (m, 7H), 2,00-1,86 (m, 4H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 5H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,30-1,04 (m, 5H).
Ejemplo 50
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Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1-aminociclopropano (0,05 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (113 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,49-2,35 (m, 6H), 2,16-2,09 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H), 0,45-0,34 (m, 4H).
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Ejemplo 51
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66 
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4-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina
Una suspensión del producto del Ejemplo 12 (268 mg), morfolina (0,11 ml), carbonato de sodio (159 g), y yoduro de potasio (8,3 mg) en 1-butanol (4 ml) se calentó a 105ºC durante 16 horas, se enfrió a la RT, se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (93 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,72 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,54-2,44 (m, 6H), 2,34 (s ancho, 4H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 2H).
Ejemplo 52
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67 
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1-Metil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperazina
Una suspensión del producto del Ejemplo 12 (268 mg), N-metilpiperazina (0,14 ml), carbonato de sodio (159 g), y yoduro de potasio (8,3 mg) en 1-butanol (4 ml) se calentó a 105ºC durante 16 horas, se enfrió a la RT, se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (86 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,53-2,30 (m, 14H), 2,28 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 4H), 1,44-1,38 (m, 2H).
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Ejemplo 53
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68 
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1-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), N-metilpiperazina (0,09 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (79 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,50-2,35 (m, 14H), 2,28 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 54
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69 
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8-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (112 mg), y ácido acético (0,01 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (68 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,53-2,35 (m, 10H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,75-1,71 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
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Ejemplo 55
70
2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), hidrobromuro de 2-fenil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (162 mg), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (111 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,15 (s ancho, 1H), 3,97 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,52 (s ancho, 2H), 3,35 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=9,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 2,89 (dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=9,6, 1,1 Hz, 1H), 2,48-2,35 (m, 5H), 2,05-1,83 (m, 5H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 56
71
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona (170 mg), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (111 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 10,47 (s ancho, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,42-4,32 (m, 1H), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,52-2,30 (m, 8H), 2,15 (dd, J=12, 12 Hz, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 57
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72 
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Amiduro de ácido 1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), amiduro de ácido piperidino-4-carboxílico (100 mg), y ácido acético (0,1 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (84 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,91 (s ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H), 3,99 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,49-2,35 (m, 6H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 4H), 1,87-1,67 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 58
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73 
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1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-4-(3-fenil-propil)-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 4-(3-fenil-propil)-piperidina (158 mg), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (107 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,28-7,13 (m, 7H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,57 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 2H), 2,49-2,35 (m, 6H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,66-1,55 (m, 8H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,30-1,16 (m, 5H).
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Ejemplo 59
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74 
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Dimetil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), hidrocloruro de dimetilamina (64 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,50-2,35 (m, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,46-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 60
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75 
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1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzimidazol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (82 mg), 1-piperidin-4-il-benzimidazol (62 mg), y ácido acético (0,03 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (81 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,98 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,00 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (ancho, 4H), 2,21-2,10 (m, 5H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
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Ejemplo 61
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76 
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1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo
Una solución del producto del Ejemplo 9 (174 mg), 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo (111 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (240 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (112 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,63 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,61 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,79 (d, J=13,4 Hz, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (ancho, 4H), 2,01-1,98 (m, 5H), 2,01-1,89 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 62
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77 
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Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (277 mg), anilina (108 mg), y ácido acético (0,07 ml) en DCM (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (340 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (256 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,00 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,94 (ancho, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (ancho, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,48-1,41 (m, 2H).
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Ejemplo 63
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78 
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5-Bromo-1-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (93 mg) y 5-bromo-1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol^{*}2TFA (191 mg) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (150 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (79 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,23 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,37 (7, J=8,3 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,90 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,47 (ancho, 4H), 2,06-1,97 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 8H), 1,50-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 64
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79 
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1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (112 mg) y 1-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-indol^{*}2TFA (194 mg) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (150 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (78 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,59 (t, J=7,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,41-3,32 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,93 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,47 (ancho, 4H), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 4H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 2H).
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Ejemplo 65
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80 
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[2-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina
Una solución de 2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzaldehído (269 mg), 2-aminopiridina (110 mg), y ácido acético (0,07 ml) en DCM (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (410 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (128 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,48 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,41 (ancho, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 66
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81 
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[3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina
Una solución del producto del Ejemplo 13 (262 mg), 2-aminopiridina (104 mg), y ácido acético (0,07 ml) en DCM (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (410 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (114 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,46 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,41 (ancho, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 67
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82 
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(4-Cloro-fenil)-[2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución de 2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzaldehído (266 mg), 4-cloroanilina (146 mg), y ácido acético (0,07 ml) en DCM (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (246 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,28-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,55 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,30 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,05 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,37 (ancho, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 68
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83 
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(4-Cloro-fenil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 13 (268 mg), 4-cloroanilina (145 mg), y ácido acético (0,07 ml) en DCM (5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (154 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,54 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,26 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,07 (m 1H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,40 (ancho, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 2H).
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Ejemplo 69
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84
2-{1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidin-2-il}-etanol
Una solución del producto del Ejemplo 12 (268 mg), 2-hidroxietilpiperidina (168 mg), carbonato de sodio (159 g), y yoduro de potasio (8,3 mg) en 1-butanol (4 ml) se calentó a 105ºC durante 16 horas, se enfrió a la RT, se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido vítreo incoloro (53 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,10-2,94 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 5H), 2,02-1,86 (m, 3H), 1,75-1,35 (m, 14H).
Ejemplo 70
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85 
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1-{3-[2-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una solución de 2-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzaldehído (212 mg), 4-bencilideno-piperidina (154 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (148 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,00 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,55-2,46 (m, 6H), 2,44-2,37 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 71
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86 
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1-{3-[3-(4-Benciliden-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 13 (210 mg), 4-bencilideno-piperidina (153 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (6 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (148 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,00 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,55-2,46 (m, 6H), 2,45-2,37 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 72
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87 
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1-{3-[4-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (204 mg), 4-bencilideno-piperidina (145 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (308 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,54-2,44 (m, 6H), 2,43-2,35 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,74 (ancho, 1H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 73
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88 
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2-Metil-1-[3-(4-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una suspensión del producto del Ejemplo 17 (176 mg), 3-(2-metil-piperidin-1-il)-propan-1-ol (145 mg), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (613 mg); carga: 3 mmoles/g) en DCM (5 ml) se trató con azodicarboxilato de di-t-butilo (316 mg). Al cabo de 2 horas, la mezcla resultante se filtró, y el producto filtrado se evaporó. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (60 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 5H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, 8H), 1,45-1,25 (m, 4H), 1,07 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 74
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89 
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Metil-fenetil-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 13 (103 mg), metil-fenetil-amina (56 mg), y ácido acético (0,03 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (150 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (26 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 4H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,40 (ancho, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 75
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90 
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1-(3-Fenil-alil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (215 mg), 1-(3-fenil-alil)-piperazina (176 mg), y ácido acético (0,06 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (303 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,51 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,31-6,23 (m, 1H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,60-2,32 (m, 12H), 1,67 (ancho, 1H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 76
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91 
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Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (227 mg), metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (118 mg), y ácido acético (0,06 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (270 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 5H), 1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,61-1,54 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 77
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92 
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1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol
Una solución del producto del Ejemplo 5 (297 mg) en THF (2 ml) se enfrió en un baño a -78ºC y se trató con una solución 1,6 M de butil litio en hexanos (0,69 ml). Al cabo de 1 hora, se añadió una solución de 1-bencil-piperidin-4-ona (0,19 ml) en THF (1 ml), y la mezcla se dejó templar a la RT. Al cabo de 1 hora, se añadió agua (2 ml). La mezcla se extrajo con éter (2 x 2 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco (94 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,82-2,74 (m, 3H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,48-2,34 (m, 5H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,01-1,74 (m, 5H), 1,63-1,52 (m, 5H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,10 (d, J=6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 78
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93 
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Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (256 mg), metil-(2-piridin-2-il-etil)amina (143 mg), y ácido acético (0,06 ml) en DCM (4 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (325 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,51 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,39 (ancho, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,61-1,54 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 79
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94 
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Etil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (222 mg), etil-piridin-4-ilmetil-amina (122 mg), y ácido acético (0,06 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (246 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,51 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,51-2,44 (m, 4H), 2,40 (ancho, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 80
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95 
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Bencil-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (218 mg), bencil metilamina (108 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (269 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,28 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 5H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,50-2,31 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 81
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96 
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Dietil-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-etil]-amina
Una suspensión del producto del Ejemplo 17 (176 mg), 2-dietilamino-etanol (0,12 ml), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (613 mg); carga: 3 mmoles/g) en DCM (5 ml) se trató con azodicarboxilato de di-t-butilo (316 mg). Al cabo de 2 horas, la mezcla resultante se filtró, y el producto filtrado se evaporó. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (37 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,87 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,63 (c, J=7,0 Hz, 4H), 2,35 (s ancho, 4H), 1,59-1,52 (m, 4H), 1,46-1,37 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 82
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97 
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[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (214 mg), [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina (170 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (350 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85-6,69 (m, 5H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,50-2,35 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 83
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98 
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Metil-fenetil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (208 mg), metil-fenetilamina (113 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 5H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,51-2,37 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 84
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99 
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[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (0,51 mg), 2-aminopiridina (0,24 g), y ácido acético (0,12 ml) en DCM (7 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (650 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-4% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (440 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,53 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,37 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,95 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (ancho, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 2H).
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Ejemplo 85
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100 
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(4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (260 mg), 4-cloroanilina (180 mg), y ácido acético (0,06 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (360 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (168 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,21 (d, J=4,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,52-2,38 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 86
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101 
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4-(4-Cloro-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (200 mg), 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ol (170 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (203 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,46-7,42 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 8H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 87
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102 
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4-Fenil-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (210 mg), 4-fenil-piperidin-4-ol (150 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (225 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,54-7,49 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 6,88-6,84 (m, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,50-2,36 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 88
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103 
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1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (200 mg), 1-isopropil-piperazina (100 mg), y ácido acético (0,05 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1-5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (225 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,53 (ancho, 4H), 2,46 (m, 4H),2,39 (ancho, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 89
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104 
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1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 4-hidroxipiperidina (79 mg), y ácido acético (0,01 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (231 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 6% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (63 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,49-2,34 (m, 6H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,76 (s ancho, 1H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,47-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 90
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105 
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Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1-bencilpiperazina (0,14 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (63 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32-7,17 (m, 7H), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,52-2,35 (m, 14H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
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Ejemplo 91
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106 
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1-Fenil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1-fenilpiperazina (0,12 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 2% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (70 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,28-7,22 (m, 4H), 6,94-6,81 (m, 5H), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,21-3,16 (m, 4H), 2,61-2,56 (m, 4H), 2,50-2,35 (m, 6H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 92
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107 
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Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirrol-1-il)-amina
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,14 g) en DMF (9 ml) a la RT se añadió gota a gota una solución del producto del Ejemplo 18 (1 g) en DMF (9 ml). Al cabo de 20 minutos, se añadió gota a gota 1-(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (0,876 ml). Al cabo de 20 minutos, la mezcla se trató cuidadosamente con agua (30 ml) y después se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron, y se concentraron a presión reducida, dando un aceite de color rojo oscuro (1,2 g). A una solución de este aceite (0,211 g) en dicloroetano (6 ml) se añadió benzaldehído (0,138 ml), ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio (0,367 g). La mezcla se agitó durante 12 horas a la RT y después se diluyó con cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con varias porciones de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color naranja (0,289 g). La cromatografía en gel de sílice (metanol/acetato de etilo al 2%) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,103 g). RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}): 7,30-7,17 (m, 12H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,58-6,57 (m, 1H), 6,01 (t, J=3 Hz, 1H), 5,97-5,95 (m, 1H), 3,95 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J=7,6 Hz), 3,37 (s, 4H), 2,55-2,4 (m, 6H), 2,29 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 93
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1-{3-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il-metil)-fenoxi]-propil}-piperidina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 4-bencilpiperidina (0,14 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (97 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,29-7,10 (m, 7H), 6,81 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 4H), 2,00-1,81 (m, 4H), 1,65-1,40 (m, 13H), 1,35-1,23 (m, 2H).
Ejemplo 94
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4-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-morfolina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), morfolina (0,07 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 3,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (145 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,71-3,67 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,50-2,36 (m, 10H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,49-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 95
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1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Una solución del producto del Ejemplo 9 (175 mg), 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,10 ml), y ácido acético (0,09 ml) en DCE (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio al 10% (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM al 1,5% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (77 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,96 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,58-6,51 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,32 (dd, J=5,7, 5,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,50-2,35 (m, 6H), 2,02-1,92 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 96
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1-(3-{4-[1-(3-Piperidin-1-il-propil)-1H-pirrol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,051 g) en DMF (3 ml) a la RT se añadió gota a gota el producto del Ejemplo 18 (0,2 g) en DMF (4 ml). Al cabo de 20 minutos, se añadió gota a gota 1-(3-cloro-propil)-piperidina (0,139 g) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo varias veces cono éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro (0,257 mg). RMN H^{1} (400 MHz, C_{6}D_{6}): 7,35 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,72 (t, J=2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J=2,5 Hz), 3,82 (m, 4H), 2,37-2,16 (m, 8H), 2,06 (s ancho, 4H), 1,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,59-1,22 (m, 16H).
Ejemplo 97
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Dietil-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-amina
Una suspensión del producto del Ejemplo 17 (176 mg), 3-dietilamino-propan-1-ol (0,14 ml), y trifenilfosfina soportada sobre polímero (613 mg; contenido en fósforo 3 mmoles/g) en diclorometano (4 ml) se trató con una solución de azodicarboxilato de di-t-butilo (318 mg) en diclorometano (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se filtró. La cromatografía del producto filtrado (amoníaco metanólico/diclorometano al 8% 2 M) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (130 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J=3,98 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,64-2,52 (m, 6H), 2,41-2,33 (m, 4H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,44-1,38 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 98
Métodos biológicos In Vitro Transfección de células con receptor de histamina humano
Una placa para el cultivo de tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC fue dividida dos días antes de la transfección. Utilizando mecanismos estériles el medio fue separado y las células fueron desprendidas de la placa mediante la adición de tripsina. Una quinta parte de las células fue colocada después sobre una nueva placa de 10 cm. Las células fueron desarrolladas en una incubadora a 37ºC con CO_{2} al 5% en Medio Esencial Mínimo de Eagle con Suero Bovino Fetal al 10%. Al cabo de dos días las células eran confluentes en aproximadamente un 80%. Estas fueron separadas de la placa con tripsina y sedimentadas en una centrífuga clínica. El sedimento fue re-suspendido después en 400 \mul de medio completo y transferido a una cubeta de electroporación con un espacio de 0,4 cm entre los electrodos. Se añadió un microgramo de ADNc de receptor de H_{3} superenrollado a las células y se mezclaron. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0,25 kV, la capacitancia se ajustó a 960 \muF. Tras la electroporación las células fueron diluidas en 10 ml de medio completo y cultivadas en placa sobre placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia en la electroporación, se cultivaron en placa cuatro concentraciones diferentes de células. Las razones utilizadas fueron; 1:20, 1:10, 1:5, siendo añadidas el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 \mug/ml de G418). Al cabo de 10 días las placas fueron analizadas en cuanto a las colonias de células supervivientes. Se utilizaron las placas con las colonias bien aisladas. Las células de las colonias individuales fueron aisladas y sometidas a ensayo. Se utilizaron células SK-N-MC porque proporcionan un acoplamiento eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los clones que producían una inhibición más fuerte de la adenilato ciclasa en respuesta a la histamina fueron utilizados para un estudio adicional.
Unión a [H^{3}]-N-metilhistamina
Se homogeneizaron los sedimentos celulares de las células SK-N-MC que expresaban el receptor H_{3} de histamina en TrisHCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Los sobrenadantes de un centrifugado a 800 g fueron recogidos, recentrifugados a 30.000 g durante 30 minutos. Los sedimentos fueron homogeneizados de nuevo en Tris 250 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Las membranas fueron incubadas con N-metilhistamina-[H^{3}] 0,8 nM mas/menos compuestos de ensayo durante 45 minutos a 25ºC y cosechadas mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Los filtros fueron secados, añadidos a 4 ml de cóctel de centelleo y después sometidos a recuento en un contador de centelleo en líquido. La unión no específica fue definida con histamina 10 \muM. Los valores de pK_{i} fueron calculados basándose en una K_{d} de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM según la fórmula:
K_{i} = (CI_{50})/(1 + ([L]/(K_{d}))
In Vivo
Elucidación de los perfiles de absorción oral y penetración en la barrera hematoencefálica de los antagonistas del receptor H_{3} en ratas.
Se utilizó un sistema in vivo de rata para determinar los perfiles de penetración en la barrera hematoencefálica y la cinética de los diversos antagonistas del receptor H_{3} tras una única administración de bolo oral.
Se alojaron Ratas Sprague Dawley hembra (\sim300 gramos de peso corporal) según los patrones institucionales y se dejó que se aclimataran durante al menos 7 días antes del estudio. Cada antagonista de H_{3} estaba formulado en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% a una concentración de 1 mg/ml para la dosificación oral. El compuesto de ensayo fue administrado a cada uno de los ocho animales a una única dosis oral de 10 ml/kg (10 mg/kg). La solución de dosificación restante fue conservada para el análisis. Dos animales de cada grupo original de ocho fueron sometidos a eutanasia por medio de asfixia con CO_{2} a t = 1, 6, 24 y 48 h. Una vez sometido a eutanasia cada animal, se tomaron muestras de 0,1 ml de su sangre por medio de punción cardíaca, y su cerebro fue separado mediante disección de los huesos craneales y colocado en un tubo cónico de 50 ml previamente pesado sobre hielo seco.
La sangre fue añadida a 0,3 ml de ácido tricloroacético al 6%, y la muestra acidulada fue sometida a vórtice y después centrifugada (5 minutos a 14.000 rpm en una microcentrífuga). El sobrenadante claro fue conservado para su análisis. El cerebro congelado fue pesado, homogeneizado en ácido trifluoroacético al 6% (3 ml/g de peso húmedo de tejido), y después centrifugado. El sobrenadante claro fue conservado para su análisis. Los sobrenadantes de las muestras de sangre y cerebro fueron analizados mediante cromatografía de líquidos con detección del espectro de masas utilizando el control de la reacción selectivo (LC-MS/MS). En el método LC se utilizaba una columna Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) y un gradiente de disolvente lineal de agua y acetonitrilo (ambos en ácido acético al 1%).
Los gráficos de las concentraciones de antagonistas del receptor H_{3} versus el tiempo para sangre y cerebro fueron generados a partir de los resultados de LC-MS/MS. El tiempo de residencia medio (MRT) del antagonista del receptor H_{3}, en sangre o en cerebro, fue calculado a partir de la proporción de área bajo la curva en el primer momento (AUMC) con respecto al área bajo la curva del tiempo de concentración (AUC): AUMC/AUC. El índice de la Barrera Hematoencefálica fue calculado a partir del log de AUC_{cerebro}/AUC_{sangre}.
F. Otras realizaciones
Las características y ventajas de la invención serán evidentes para un experto normal a la vista del estudio, los ejemplos, las realizaciones, y las reivindicaciones referentes a la invención. La invención también contempla las variaciones y adaptaciones, basadas en la presente descripción concernientes a las características clave y a las ventajas de la invención, y dentro de las capacidades del experto normal.

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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donde R_{a} y R_{b} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{6}, o tomados junto con el nitrógeno al que están anclados forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros incluyendo opcionalmente hasta 3 heteroátomos adicionales;
n es 0-4;
uno de R_{1}, R_{2}, y R_{3} es G, y los dos restantes son hidrógeno o halo;
G es un grupo que contiene nitrógeno seleccionado entre uno de los siguientes: -OL_{1}Q, -L_{2}Q, -N(L_{1}Q)R_{5}, -L_{3}C(L_{1}Q)R_{6}R_{7}, -C(L_{1}Q)R_{6}R_{7},
114
L_{1} es alquileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{4}-C_{6}, alquinileno C_{4}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, o heteroariloxi(C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6};
L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquileno C_{3}-C_{8}, alquenileno C_{3}-C_{6}, alquinileno C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroariloxi(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o heteroaril(C_{1}-C_{5})tioalquileno C_{1}-C_{6};
L_{3} es alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, alcanol C_{2}-C_{5}, fenilalquileno C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, naftilalquileno C_{1}-C_{6}, heteroaril(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, fenoxialquileno C_{1}-C_{6}, heteroariloxi(C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6}, o heteroarilo C_{2}-C_{5};
L_{4} es alquileno C_{1}-C_{5};
L_{5} es alquileno C_{1}-C_{5};
L_{6} es alquileno C_{1}-C_{5};
L_{7} es alquileno C_{1}-C_{5} o está ausente;
Q es -NR_{8}R_{9} o un sistema anular heterociclilo C_{2}-C_{15} no aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos de O, S, y N adicionales en cada anillo;
cada uno de R_{5} y R_{6} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, o heterociclil(C_{2}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6};
R_{7} es H, hidroxilo, halo, alcoxi C_{2}-C_{6} o está ausente cuando el carbono que une L_{6} y L_{7} (o está unido a R_{6}) participa en un doble enlace;
cada uno de R_{6} y R_{8} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{15}, fenilo, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{6}, o fenilalquileno C_{1}-C_{6};
R_{10} es H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclil(C_{2}-C_{15})alquileno C_{1}-C_{6}, o (fenil)alquileno C_{1}-C_{6};
cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, heterociclilo, cicloalquilo, y arilo puede estar sustituido independiente y opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes halo, amino, nitro, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{3};
los sustituyentes de Q pueden ser adicionalmente carboxamida, alquilo C_{2}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-alquil(C_{1}-C_{6})heterociclilo C_{1}-C_{8}, NH-heterociclilo C_{1}-C_{8}, heterociclil(C_{1}-C_{8})alquileno C_{1}-C_{3}, O-heterociclilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilcicloalquil(C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, fenilalquileno C_{1}-C_{3}, N-alquil(C_{1}-C_{6})[(fenil)alquileno C_{1}-C_{3}], o (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes halógeno, nitro, ciano, o alquilo C_{1}-C_{3};
o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R_{2} y R_{3} es G.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R_{2} es G.
4. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R_{3} es G.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es entre 1 y 4, inclusive.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, (heteroaril C_{1}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6} o -fenilalquileno C_{1}-C_{6}.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, donde L_{2} es metileno.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L_{3} es etileno, vinileno, etinileno o fenileno.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es un heterociclilo C_{2}-C_{5} que contiene nitrógeno no aromático.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, donde Q es piperidilo, N-(alquil C_{1}-C_{6})piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, donde Q es N-morfolinilo o N-piperidinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes hidroxilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{1}-C_{8}, N-(alquil C_{1}-C_{6})(heterociclilo C_{1}-C_{8}), NH-(heterociclilo C_{1}-C_{8}), (heterociclil C_{1}-C_{8})alquileno C_{1}-C_{3}, heterociclil C_{1}-C_{8}-O-, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, N-alquil(C_{1}-C_{6})[(fenil)alquileno C_{1}-C_{3}], o (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}-O-, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores puede estar opcional e independientemente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes halógeno, nitro, ciano, o alquilo C_{1}-C_{3}.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, donde Q está sustituido con un grupo piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, imidazolilalquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, o pirrolilheterociclilo C_{1}-C_{6}.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, donde Q es N-morfolinilo sustituido o no sustituido.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es NR_{8}R_{9} donde cada uno de R_{8} o R_{9} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})alquileno C_{1}-C_{6}, heterociclilo C_{2}-C_{5}, fenilo, (heterociclil C_{2}-C_{5})alquileno C_{1}-C_{6} o (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, donde uno de R_{8} y R_{9} es hidrógeno.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, donde R_{8} es H y R_{9} es fenilo o heterociclilo C_{1}-C_{8} aromático opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo, nitro, ciano o alquilo C_{1}-C_{3}.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, donde R_{9} es fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{8} o pirrolilo.
19. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 20, donde NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, metilpiperidilo, dimetilamino, pirrolidinilo, dietilamino, metiletilamino, etilpropilamino, o dipropilamino.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, donde NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, pirrolidinilo, o dietilamino.
21. Un compuesto de la reivindicación 20, donde NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo o pirrolidinilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1, donde G es:
(4) fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} son independientemente alquileno C_{2}-C_{3};
(5) fórmula (iii) donde L_{6} es alquileno C_{2}-C_{3} y L_{7} es alquileno C_{2}-C_{3} o está ausente;
(6) L_{2}Q donde L_{2} es alquileno C_{1}-C_{6}, fenilaquileno C_{1}-C_{4} o (heterociclilo C_{1}-C_{5} aromático)alquileno C_{1}-C_{4}; o
(7) OL_{1}Q donde L_{1} es alquileno C_{2}-C_{3}.
23. Un compuesto de la reivindicación 22, donde G es:
(8) fórmula (i) donde L_{4} y L_{5} son cada uno alquileno C_{2};
(9) fórmula (iii) donde cada uno de L_{6} y L_{7} es alquileno C_{2}; o
(10) L_{2}Q donde L_{2} es metileno.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, donde G es L_{2}Q.
25. Un compuesto de la reivindicación 22, donde R_{10} es H, alquilo C_{3}-C_{6} ramificado, o bencilo.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, donde R_{10} es isopropilo o bencilo.
27. Un compuesto de la reivindicación 22 o la reivindicación 23, donde Q es un heterociclilo C_{2}-C_{5} no aromático.
28. Un compuesto de la reivindicación 27, donde Q es piperidilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.
29. Un compuesto de la reivindicación 24, donde NR_{a}R_{b} tomados juntos forman piperidilo, pirrolidinilo o dietilamino.
30. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 16 y 22, donde n es 1.
31. Un compuesto de la reivindicación 21, donde R_{7} es hidroxilo, halo o está ausente donde uno de L_{6} y L_{7} proporciona un doble enlace al átomo de carbono al cual están anclados R_{6} y R_{7}.
32. Uno cualquiera de los siguientes compuestos:
Metil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-(2-piridin-2-iletil)amina,
Bencilmetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina, Metil-(1-metilpiperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina,
Etil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-piridin-4-ilmetilamina,
[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]metil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina,
Metilfenetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina,
Dimetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina,
Dimetil-{2-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenoxi]etil}amina,
Metilfenetil-[3-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]amina,
Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il)propoxi)fenil]pirrol-1-il}propil)amina,
Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi}-bencil]-amina,
Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
[3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
(4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi}-bencil]amina,
(4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
4-[3-(3-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina,
1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]piperidina,
Bencil-metil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi}propil]-decadeuterio-piperidina,
1-(3-{4-[5-(3-Piperidin-1-il-propilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-propil)-piperidina,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol,
4-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-morfolina,
2-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il)-piridin-2-ilamina,
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi) bencil]-amina,
Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
8-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano,
Amiduro de ácido 1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidino-4-carboxílico,
Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina,
Bencil-metil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-amina,
4-Fenil-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-ol,
1-Fenil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
Metil-fenetil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
2-Metil-1-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina,
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]piperidin-4-il}-piridin-2-il-(2-pirrolidin-1-il-etil)amina,
2-{1-[4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-etanol,
1-[3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)propil]-piperidina,
1-{3-[4-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}piperidina,
Etil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina,
1-{3-[4-{4-Bencil-piperidin-1-ilmetil}fenoxi]-propil}-piperidina,
2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano,
1-[3-(2'-Piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-piperidina,
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona,
1-(3-{4-[1-(3-Piperidin-1-il-propil)-1H-pirrol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina,
1-(3-Fenil-alil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
Metil-fenetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)bencil]-amina,
1-{3-[3-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]propil}-piperidina,
4-(4-Cloro-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]piperidin-4-ol,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-4-(3-fenil-propil)piperidina,
Dimetil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzimidazol,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo,
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol,
1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperazina,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]azaciclotridecano,
1-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperazina,
5-Bromo-1-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol,
Metil-fenetil-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
2-{1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidin-2-il}-etanol,
4-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina,
2-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
1-[2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-etil]piperidina,
Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirrol-1-il}-propil)amina,
Dimetil-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-amina,
Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
[3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
5-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirimidina,
(4-Cloro-fenil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
1-Metil-4-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi-propil]-piperazina,
1-[4-(2-Piperidin-1-iletoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
(4-Cloro-fenil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
4-[3-(3-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina,
1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina,
Bencil-metil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-amina,
1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-decadeuterio-piperidina,
1-(3-{4-[5-(3-Piperidin-1-ilpropilsulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-propil)-piperidina,
1-[4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperidin-4-ol, 4-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-morfolina,
2-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina,
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
Indan-1-il-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-amina,
Ciclohexil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
Ciclopropil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
8-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano,
Amiduro de ácido 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidinocarboxílico,
Metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-(2-piridin-2-iletil)-amina,
Bencil-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
4-Fenil-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi-bencil]-piperidin-4-ol,
1-Fenil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
Metil-fenetil-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-amina,
2-Metil-1-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]piperidina,
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi-bencil]-amina,
{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina,
2-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-etanol,
1-[3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidina,
1-{3-[4-(4-Benciliden-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina,
Etil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-4-ilmetil-amina,
1-{3-[4-(4-Bencil-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina,
2-(4-Cloro-fenil)-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-2,5-diazabiciclo[2,2,1]-heptano,
1-[3-(2'-Piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-iloxi)-propil]-piperidina,
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona,
1-(3-{4-[1-(3-Piperidin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina,
1-(3-Fenil-alil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
Metil-fenetil-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-amina,
1-{3-[3-(4-Bencilideno-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]propil}-piperidina,
4-(4-Cloro-fenil)-1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]piperidin-4-ol,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-4-(3-fenil-propil)-piperidina,
Dimetil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-benzimidazol,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo,
1-{1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol,
1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-bencil]-piperazina,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]azaciclotridecano,
1-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperazina,
5-Bromo-1-{1-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol,
Metil-fenetil-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
2-{1-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-piperidin-2-il}-etanol,
4-[3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-morfolina,
2-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
Piridin-2-il-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
1-[2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-etil]piperidina,
Dibencil-(3-{2-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-pirrol-1-il}-propil)-amina,
Dimetil-[3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-propil]-amina,
Fenil-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-amina,
[3-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-bencil]-piridin-2-il-amina,
1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
Hidrocloruro de 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-Bencil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
Hidrocloruro de 1-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-Isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-Bencil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazina,
1-{3-[2'-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-bifenil-4-iloxi]-propil}-piperidina,
1-(3-{4-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-fenoxi}-propil)-piperidina,
1-{3-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-ilmetil)-fenoxi]-propil}-piperidina,
1-{3-[4-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina,
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol,
1-isopropil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol,
1-{3-[4-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina,
1-Bencil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperidin-4-ol,
{3-Furan-2-il-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-propil}-dimetil-amina,
4-{3-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-3-pirimidin-2-il-propil}-morfolina,
4-{4,4,4-Trifluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-butil}-morfolina,
4-{4,4,4-Trifluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-butil}-morfolina,
(2-Morfolin-4-il-etil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piridin-2-il-amina,
Isopropil-(2-morfolin-4-il-etil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-amina,
(2-Morfolin-4-il-etil)-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-tiazol-2-ilmetil-amina.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
34. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 marcado isotópicamente para que sea detectable mediante PET o SPECT.
35. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 o una composición de la reivindicación 33 para su uso en: la inhibición de la actividad del receptor H_{3} de histamina; o para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades o estados modulados por la actividad del receptor H_{3} de histamina, tales como los trastornos del sueño/vigilia, los trastornos de excitación/vigilancia, la migraña, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, las enfermedades relacionadas con el movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje, los trastornos de retención de memoria, la esquizofrenia, la congestión nasal, la rinitis alérgica, y la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores.
36. Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor H_{1} de histamina y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la administración simultánea o sucesiva a un sujeto.
37. Una composición que comprende un compuesto antagonista del receptor H_{2} de histamina y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la administración simultánea o sucesiva a un sujeto.
38. La composición de la reivindicación 36 o la reivindicación 37, donde el antagonista del receptor de histamina y el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 están presentes en la misma forma de dosificación.
39. El uso de un compuesto marcado con F^{18} de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 como una sonda molecular para la tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar los trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina.
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