ES2261454T3 - Compuestos biciclicos como ligandos del receptor h3. - Google Patents
Compuestos biciclicos como ligandos del receptor h3.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): donde cada uno de W1 y W2 es H; X1 es seleccionado entre Ga, RaGa, LaGa y RaLaGa; X2 es seleccionado entre Gb, RbGb, LbGb y RbLbGb; cada uno de Ga y Gb es independientemente NR3aR4a o NR3bR4b, respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo, 5, 6-dihidro-3-imida-zo[2, 1-B]tiazolilo o tiazolilo, donde cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6; Gb puede ser además seleccionado entre nitro, halo, OH, CHO, pirrolilo o -C(=NOH)H; cada uno de Ra y Rb es independientemente O, S, NH o C=O; cada uno de La y Lb es independientemente alquileno C1-3; Y es un enlace covalente, donde uno de Z1 y Z2 es N, O o S; Y puede también ser SO2, C=O, CH2, CH2CH2, OCH2, CH2O o NRc, donde Rc es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6, heterociclilo C2-5, (heterociclil C2-7)alquilo C1-6, fenilo, (fenil)alquilo C1-6 o [di(alquil C1-6)amino]alquilo C1-6; cada uno de Z1 y Z2 es independientemente N, O, S o -CH=CH- para formar un anillo de fenilo; o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos bicíclicos como ligandos del receptor
H_{3}.
La presente invención se relaciona con derivados
bicíclicos, con su síntesis y con su utilización, por ejemplo, para
el tratamiento de trastornos y condiciones mediados por el receptor
de histamina.
La histamina
[2-(imidazol-4-il)etilamina]
es una substancia transmisora. La histamina ejerce un efecto
fisiológico a través de múltiples receptores copulados a proteína G
diferentes. Tiene un papel en las reacciones de hipersensibilidad
inmediata y se libera de las células cebadas después de la
interacción antígeno-anticuerpo IgE. Las acciones
de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema muscular
liso dan cuenta de los síntomas de la respuesta alérgica. Estas
acciones se producen en el receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild,
H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) y se bloquean por las
antihistaminas clásicas (v.g., difenhidramina). La histamina es
también un importante regulador de la secreción del ácido gástrico a
través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de
la histamina están mediados a través del receptor H_{2} (Black,
J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. y Parsons, E.M.,
Nature, 1972, 236, 385) y se bloquean mediante antagonistas
de los receptores H_{2} (v.g., cimetidina). El tercer receptor de
histamina -H_{3}- fue descrito primeramente como un autorreceptor
presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.-M.,
Gargarg, M. y Schwartz, J.-C., Nature, 1983, 302, 832),
controlando la síntesis y liberación de histamina. Ha surgido una
evidencia reciente que muestra que los receptores H_{3} también se
localizan presinápticamente como heterorreceptores sobre neuronas
serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas y
GABAérgicas (que contienen ácido
gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} han
sido también recientemente identificados en tejidos periféricos,
tales como el músculo liso vascular. En consecuencia, existen muchas
aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas,
antagonistas y agonistas inversos de histamina H_{3}. (Véanse:
"The Histamine H_{3}Receptor-A Target
for New Drugs", Leurs, R. y Timmerman, H. (Editores),
Elsevier, 1998; Morisset y col., Nature, 2000, 408,
860-864). Un cuarto receptor de histamina -H_{4}-
fue descrito recientemente por Oda y col. (J. Biol. Chem., 2000,
275, 36781-36786).
Se sugiere el uso potencial de agonistas de
histamina H_{3} en trastornos del sueño/vigilia y del
despertar/vigilancia en base a estudios con animales (Lin y col.,
Br. Res., 1990, 523, 325; Monti y col., Eur. J.
Pharmacol., 1991, 205, 283). Se ha sugerido también su uso en el
tratamiento de la migraña (McLeod y col., Abstr. Society
Neuroscience, 1996, 22, 2010) en base a su capacidad para
inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían ser
un papel protector en la isquemia miocárdica y la hipertensión,
donde es beneficioso un bloqueo de la liberación de norepinefrina
(Imamura y col., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259).
Se ha sugerido que los agonistas de histamina H_{3} pueden ser
beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la
neurotransmisión no adrenérgica y no colinérgica (NANC) en las vías
aéreas y para reducir la fuga microvascular (Ichinose y col.,
Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
Se han propuesto de forma similar varias
indicaciones para los antagonistas y los agonistas inversos de
histamina H_{3} en base a experimentos de farmacología animal con
antagonistas conocidos de histamina H_{3} (v.g., tioperamida).
Éstas incluyen la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula y
col., Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), la
epilepsia (Yokoyama y col., Eur. J. Pharmacol., 1993, 234,
129), la narcolepsia, los trastornos de la alimentación (Machidori
y col., Brain Research, 1992, 590, 180), la enfermedad del
movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad con déficit
de atención (THDA), el aprendizaje y la memoria (Bames y col.,
Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813) y la
esquizofrenia (Schlicker y col.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996,
353, 290-294; (véase también Stark y col., Drugs
Future, 1996, 21, 507, y Leurs y col., Progress in Drug
Research, 1995, 45, 107, y las referencias allí citadas). Los
antagonistas de histamina H_{3}, solos o en combinación con un
antagonista de histamina H_{1}, están descritos como útiles para
el tratamiento de la respuesta alérgica de vías aéreas altas
(Patentes EE.UU. Nº 5.217.986, 5.352.707 y 5.869.479).
Recientemente, se identificó un antagonista de histamina H_{3}
(GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech
Inc. (Gliatech Inc. Press Release 5 Nov. 1998; Bloworfd
Today, 2 de Marzo de 1999) para el tratamiento de trastornos del
SNC.
Como se ha indicado, se ha revisado extensamente
la técnica anterior relacionada con los ligandos de histamina
H_{3} ("The Histamine H_{3}Receptor-A Target for New Drugs", Leurs,
R. y Timmerman, H. (Editores), Elsevier, 1998). En esta referencia,
se revisó la química medicinal de los agonistas y antagonistas de
histamina H_{3} (véase Krause y col. y Phillips y col.,
respectivamente). Se observó la importancia de un resto imidazol
que contiene sólo una única substitución en la posición 4 junto con
los efectos deletéreos de una substitución adicional sobre la
actividad. En particular, se dijo que la metilación del anillo de
imidazol en cualquiera de las posiciones no substituidas restantes
reducía fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan
la hipótesis de que una función imidazol es esencial para ligandos
de los receptores de histamina H_{3} de alta afinidad (véase Ali y
col., J. Med. Chem., 1999, 42, 903, y Stark y col., Drugs
Future, 1996, 21, 507, y las referencias allí citadas). Sin
embargo, muchos compuestos que contienen imidazol son substratos
para la histamina metil transferasa, la principal enzima
metabolizadora de la histamina en humanos, que conduce a vidas
medias más cortas y a menor biodisponibilidad (véase Rouleau y col.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 281, 1085). Además, los
grupos que contienen imidazol, por su interacción con el sistema de
la citocromo P450 monooxigenasa, pueden dar lugar a
biotransformaciones desfavorables debido a inducción enzimática o a
inhibición enzimática (Kapetanovic y col., Drug Metab.
Dispos., 1984, 12, 560; Sheets y col., Drug Metab.
Dispos., 1984, 12, 603; Back y col., Br. J. Pharmacol.,
1985, 85, 121; Lavrijsen y col., Biochem. Pharmacol., 1986,
35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). La pobre penetración por
la barrera hematoencefálica de los ligandos anteriores de los
receptores de histamina H_{3} puede asociarse también al fragmento
de imidazol (Ganellin y col., Arch. Pharm. (Weinheim,
Ger.), 1998, 331, 395).
Más reciente, varias publicaciones han descrito
ligandos de histamina H_{3} que no contienen un resto imidazol.
Por ejemplo, Ganellin y col., Arch. Pharm. (Weinheim,
Ger.), 1998, 331, 395; Walczynski y col., Arch. Pharm.
(Weinheim, Ger.) 1999, 332, 389; Walczynski y col., Farmaco,
1999, 684; Linney y col., J. Med. Chem., 2000, 2362; Tozer y
Kalindjian, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10,
1045-1055; Patente EE.UU. 5.352.707; solicitud PCT
WO99/42458, 26 de Agosto de 1999, y Solicitud de Patente Europea
0978512, 9 de Febrero de 2000.
Los compuestos de la presente invención no
contienen el resto imidazol y sus tendencias inherentes y mantienen
potencia en el receptor H_{3} humano. Así, en la presente
invención se determinó la unión a receptores usando el receptor de
histamina H_{3} humano (véase Lovenberg y col., Mol.
Pharmacol., 1999, 1107). El rastreo usando el receptor humano
es particularmente importante para la identificación de nuevas
terapias para el tratamiento de la enfermedad humana. Se determinan
ensayos de unión convencionales, por ejemplo, usando sinaptosomas
de rata (Garbarg y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263,
304), membranas corticales de rata (West y col., Mol.
Pharmacol., 1990, 610) y cerebro de cobaya (Korte y col.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 978). Sólo se han
realizado estudios limitados previamente usando tejido humano, pero
éstos aluden a diferencias significativas en la farmacología de los
receptores de roedores y primates (West y col., Eur. J.
Pharmacol., 1999, 233).
Describimos ahora una serie de derivados
bicíclicos con la capacidad de modular la actividad del receptor de
histamina, específicamente el receptor H_{3}, sin los problemas
inherentes asociados a la presencia de un resto imidazol.
La presente invención se dirige a un compuesto
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada uno de W_{1} y W_{2}
es
H;
X_{1} es seleccionado entre G_{a},
R_{a}G_{a}, L_{a}G_{a} y R_{a}L_{a}G_{a};
X_{2} es seleccionado entre G_{b},
R_{b}G_{b}, L_{b}G_{b} y R_{b}L_{b}G_{b};
cada uno de G_{a} y G_{b} es
independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b},
respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo,
tiazolinilo,
5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo
o tiazolilo, donde cada uno de R_{3a}, R_{4a}, R_{3b} y
R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y
(cicloalquil C_{3-7})alquilo
C_{1-6};
G_{b} puede ser además seleccionado entre
nitro, halo, OH, CHO, pirrolilo o -C(=NOH)H;
cada uno de R_{a} y R_{b} es
independientemente O, S, NH o C=O;
cada uno de L_{a} y L_{b} es
independientemente alquileno C_{1-3};
Y es un enlace covalente, donde uno de Z_{1} y
Z_{2} es N, O o S; Y puede también ser SO_{2}, C=O, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es
H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, (cicloalquil
C_{3-7})alquilo C_{1-6},
heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil
C_{2-7})alquilo C_{1-6},
fenilo, (fenil)alquilo C_{1-6} o
[di(alquil
C_{1-6})amino]alquilo
C_{1-6};
cada uno de Z_{1} y Z_{2} es
independientemente N, O, S o -CH=CH- para formar un anillo de
fenilo;
o una sal, amida o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también se relaciona con una
composición farmacéutica consistente en un compuesto de la
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable y con métodos de
preparación o de formulación de dichas composiciones. Una
composición de la invención puede incluir también más de un
compuesto de la invención o una terapia de combinación (formulación
de combinación o administración de una combinación de agentes
activos formulados de manera diferente).
La invención también proporciona métodos de
tratamiento de ciertas condiciones y enfermedades, cada uno de
cuyos métodos incluye la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva (o conjuntamente efectiva) de un
compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesite
dicho tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos
para tratar o prevenir trastornos neurológicos, incluyendo
trastornos del sueño/vigilia y del despertar/vigilancia (v.g.,
insomnio y "jet lag"), trastornos de hiperactividad con déficit
de atención (THDA), trastornos del aprendizaje y de la memoria,
disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia,
alteración cognitiva leve (pre-demencia), enfermedad
de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos de la
alimentación, obesidad, enfermedad del movimiento, vértigo,
esquizofrenia, abuso de substancias, trastornos bipolares,
trastornos maníacos y depresión, así como otros trastornos mediados
por el receptor de histamina H_{3}, tales como la respuesta
alérgica de vías aéreas altas, el asma, el prurito, la congestión
nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite. Por
ejemplo, la invención se relaciona con métodos para la prevención,
la inhibición de la progresión o el tratamiento de la respuesta
alérgica de vías aéreas altas, del asma, del prurito, de la
congestión nasal y de la rinitis alérgica.
En aún otra realización, los compuestos
descritos pueden ser usados en un método de terapia de combinación
que incluye la administración de una dosis conjuntamente efectiva de
un antagonista H_{3} y la administración de una dosis
conjuntamente efectiva de un antagonista de histamina H_{1}, tal
como loratidina (CLARITIN™), desloratidina (CLARINEX™),
fexofenadina (ALLEGRA™) y cetirizina (ZYRTEC™), para el tratamiento
de la rinitis alérgica, de la congestión nasal y de la congestión
alérgica.
En aún otra realización, los compuestos
descritos pueden ser usados en un método de terapia de combinación,
que incluye la administración de una dosis conjuntamente efectiva de
un antagonista H_{3} y la administración de una dosis
conjuntamente efectiva de un bloqueante de la recaptación de
neurotransmisores, tal como un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor no selectivo
de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina,
incluyendo la fluoxetina (PROZAC™), la sertralina (ZOLOFT™), la
paroxetina (PAXIL™) y la amitriptilina, para el tratamiento de la
depresión, de los trastornos del humor o de la esquizofrenia.
Resultarán aparentes características y ventajas
adicionales de la invención a partir de la descripción detallada y
de los ejemplos siguientes y de las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona compuestos
bicíclicos útiles para el tratamiento de trastornos y condiciones
modulados por un receptor de histamina.
Se definen determinados términos a continuación
y por su uso a lo largo de esta descripción.
Tal como se usa aquí, "halógeno"
significará cloro, bromo, flúor y yodo o sus radicales
monovalentes.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo",
ya sea utilizado solo o como parte de un grupo substituyente,
incluirá cadenas de carbono lineales y ramificadas. Por ejemplo, los
radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo y similares. A menos que se indique en contrario,
"inferior", cuando se usa con alquilo, significa una
composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de
carbono. "Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo
bivalente, tal como metileno (CH_{2}), etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-) o propileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
Tal como se indica aquí, a menos que se indique
en contrario, "alcoxi" significará un radical éter oxigenado
de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos.
Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-hexiloxi y similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, "cicloalquilo" significará una estructura de anillo
carboxílico monocíclico saturado de tres a ocho miembros. Como
ejemplos adecuados, se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, "cicloalquenilo" significará una estructura de
anillo carbocíclico monocíclico parcialmente insaturado de tres a
ocho miembros, donde la estructura del anillo contiene al menos un
doble enlace. Como ejemplos adecuados, se incluyen ciclohexenilo,
ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclohex-1,3-dienilo y
similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, "arilo" se referirá a grupos aromáticos
carbocíclicos tales como fenilo, naftilo y similares. Como radicales
divalentes, se incluyen fenileno (-C_{6}H_{4}-), que es
preferiblemente fen-1,4-diilo, pero
también puede ser fen-1,3-diilo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo
substituido con un grupo arilo, tal como fenilo, naftilo y
similares. Como ejemplos de aralquilos, se incluyen bencilo,
fenetilo y fenilpropilo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, los términos "heterociclo" y "heterociclilo"
significarán cualquier estructura de anillo monocíclico de cinco,
seis o siete miembros, bicíclico de nueve o diez miembros o
tricíclico de trece o catorce miembros que contiene al menos un
resto heteroatómico seleccionado entre el grupo consistente en N,
O, SO, SO_{2}, (C=O) y S, y preferiblemente N, O o S, que
eventualmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales en
cada anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene
entre 1 y 3 o entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. A menos que se
especifique en contrario, un heterociclilo puede ser saturado,
parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático. El
grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono que dé lugar a la creación de una estructura
estable.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos
monocíclicos, se pueden incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo,
pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo,
isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo,
piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, hexahidroazepinilo, 4-piperidinilo,
piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo,
sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfona,
1,3-dixolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triazinilo,
triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo y similares.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos
bicíclicos, se incluyen benztirazolilo, benzoxazolilo,
benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, benzimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), tetrahidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindoazolilo (tal como 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), tetrahidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindoazolilo (tal como 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
y
similares.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos
tricíclicos, se incluyen acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, carboxolilo, perminidinilo, fenantrolinilo,
carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo y similares.
Como grupos heterociclilo preferidos, se
incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo,
pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo,
azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,
1,3,4-trihidroisoquinolinilo,
4,5,6,7-tetrahidroindadolilo, benzoxazinilo,
benzoxazolilo, benztiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo,
oxadiazolilo,
y
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, el término "heterociclilalquilo" o
"heterociclilalquileno" significarán cualquier grupo alquilo
substituido con un grupo heterociclilo, donde el grupo
heterociclilalquilo se une a través de la porción alquilo a la
parte central de la molécula. Como ejemplos adecuados de grupos
heterociclilalquilo, se incluyen, aunque sin limitación,
piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo,
piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo,
piridilmetilo, pirimidiletilo y similares.
Cuando un grupo particular está
"substituido" (v.g., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo o heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más
substituyentes, preferiblemente de uno a cinco substituyentes, más
preferiblemente de uno a tres substituyentes y más preferiblemente
de uno a dos substituyentes, independientemente seleccionados entre
la lista de substituyentes.
Se pretende que la definición de cualquier
substituyente o variable en una localización particular de una
molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro
sitio de esa molécula. Se entiende que los substituyentes y los
patrones de substitución en los compuestos de esta invención pueden
ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios en la
técnica para obtener compuestos que sean químicamente estables y
que puedan ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en
este campo, así como por los métodos aquí expuestos.
Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta
descripción, se describe primeramente la porción terminal de la
cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un substituyente
"fenil(alquil)amido(alquilo)" se refiere a
un grupo de la fórmula
El término "sujeto", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", tal como se utiliza aquí, significa la cantidad de
compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que
busca un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico,
que incluye la prevención, la inhibición de la aparición o el
alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en
tratamiento.
Tal como se utiliza aquí, el término
"composición" pretende abarcar un producto consistente en los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Las abreviaturas usadas en la descripción,
particularmente en los Esquemas y en los Ejemplos, son las
siguientes:
DBAD | = | azodicarboxilato de di-terc-butilo |
DCE | = | 1,2-dicloroetano |
DCM | = | diclorometano |
DEAD | = | azodicarboxilato de dietilo |
DMA | = | N,N-dimetilacetamida |
DMAP | = | 4-N,N-dimetilaminopiridina |
DME | = | 1,2-dimetoxietano |
(Continuación)
DMF | = | dimetilformamida |
DMSO | = | sulfóxido de dimetilo |
TA | = | temperatura ambiente |
TEA | = | trietilamina |
TFA | = | ácido trifluoroacético |
THF | = | tetrahidrofurano |
La siguiente sección describe los compuestos
proporcionados por la invención con más detalle.
La invención se relaciona con compuestos de
fórmula (I) según se describe, por ejemplo, en la anterior sección
de Resumen y en las reivindicaciones. Como compuestos preferidos, se
incluyen aquéllos en los que:
(a) cada uno de G_{a} y G_{b} es
independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b},
respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo,
tiazolinilo,
5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo
o tiazolilo; donde cada uno de R_{3a}, R_{4a}, R_{3b} y
R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y
(cicloalquil C_{3-7})alquilo
C_{1-6};
(b) donde X_{1} es L_{a}G_{a};
(c) X_{2} es L_{b}G_{b};
(d) X_{1} es L_{a}G_{a} y X_{2} es
L_{b}G_{b};
(e) X_{1} y X_{2} son independientemente
seleccionados entre pirrolidinilmetilo, piperidilmetilo,
di(alquil
C_{1-2})amino(alquilo
C_{2-5}) y di(alquil
C_{1-2})amino(alcoxi
C_{2-5});
(f) X_{1} es seleccionado entre G_{a},
R_{a}G_{a} o R_{a}L_{a}G_{a};
(g)X_{2} es seleccionado entre G_{b},
R_{b}G_{b} o R_{b}L_{b}G_{b};
(h) X_{1} y X_{2} son iguales;
(i) cada uno de G_{a} y G_{b} es
independientemente NR_{3}R_{4}, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiazolilo,
tiazolinilo,
5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo
o piperazinilo, donde R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente seleccionados entre H y alquilo
C_{1-4};
(j) Y es O, S, SO_{2}, C=O, CH_{2},
OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es H, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
(cicloalquil C_{3-7})alquilo
c_{1-6}, heterociclilo C_{2-5},
(heterociclil
C_{2-7})al-quilo
C_{1-6}, fenilo, (fenil)alquilo
C_{1-4} o [di(alquil
C_{1-4})amino]alquilo
C_{1-6}; o
(k) combinaciones de los anteriores.
La invención proporciona compuestos tales como:
1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina,
1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)furan)-2-ilmetil]pirrolidina,
1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetiltiofen)-2-iltiofen)-2-ilmetil)pirrolidina,
1-[(2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-3-ilmetil]pirrolidina,
1-[(3-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina
y
1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetilpiridin)-2-ilpiridin)-2-ilmetil)pirrolidina.
Como compuestos adicionales de la invención, se
incluyen:
1-[4-(3,5-diclorofenoxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina,
4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído,
4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído
oxima,
3-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
y
2-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol.
Otros ejemplos de compuestos incluyen:
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-piperidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]piperidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencenosulfonil)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilfenoxi)bencil]imidazol,
1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilbencil)bencil]imidazol,
[4-(N,N'-dimetilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N,N'-dimetilisotiourea,
[4-(N-metilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N-metilisotiourea,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio)-2-imidazolidina,
2-[4-(4-(2-tiazolin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio-2-tiazolina,
2-[4-(4-(1-metilimidazo)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-1-metilimidazol,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina y 1-(2-{4-[2-(1-fenetilpirrolidina)etil]
fenil}etil)pirrolidina.
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina y 1-(2-{4-[2-(1-fenetilpirrolidina)etil]
fenil}etil)pirrolidina.
Como compuestos adicionales, se incluyen: (A)
1-[4-(4-bromobenciloxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoximetil)bencil]-1H-pirrol
y
1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol;
(B)
bencil(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
bencilbis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
(3-piperidin-1-ilpropil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
y
(2-(N,N-dimetilamina)-etil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
y
3-[4-(4-(5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazol)-3-ilfenoxi)fenil](5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazol);
(D) diclorhidrato de
bis[4-(3-dimetilaminopropilsulfanil)fenil]metanona,
bis[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]metanona
y
[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil](4-hidroxifenil)metanona,
y (E)
bis[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona.
La invención proporciona también compuestos que
son útiles como intermediarios sintéticos de los compuestos de la
invención. Dichos compuestos, que pueden tener o no actividad
farmacéutica en sí mismos, incluyen los facilitados en los esquemas
y en los ejemplos sintéticos.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre
cualquiera de las moléculas en cuestión. Además, los compuestos de
la invención pueden ser modificados usando grupos protectores;
dichos compuestos, precursores o profármacos están también dentro
del alcance de la invención. Se puede conseguir esto por medio de
grupos protectores convencionales, tal como se describe en
"Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973, y en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons,
1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa
posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
La protección para los grupos hidroxilo incluye
éteres metílicos, éteres metílicos substituidos, éteres etílicos
substituidos, éteres bencílicos substituidos y éteres silílicos.
Como ejemplos de éteres metílicos substituidos,
se incluyen metoximetilo, metiltiometilo,
t-butil-tiometilo,
(fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo,
p-metoxibenciloximetilo,
(4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo,
t-bu-
toximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
toximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Como ejemplos de éteres etílicos substituidos,
se incluyen 1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo,
t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo,
2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Como ejemplos de éteres bencílicos substituidos,
se incluyen p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo,
p-halobencilo,
2,6-dicloro-bencilo,
p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y
4-picolilo, N-óxido de
3-metil-2-picolilo,
difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo,
5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo,
p-metoxifenildifenilmetilo,
di(p-metoxifenil)fenilmetilo,
tri(p-metoxifenil)metilo,
4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenil-
metilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis-(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de benzisotiazolilo.
metilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis-(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de benzisotiazolilo.
Como ejemplos de éteres silílicos, se incluyen
trimetilsililo, trietilsililo, triosopropilsililo,
dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo,
tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo,
difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Además de éteres, se puede proteger un grupo
hidroxilo como un éster. Como ejemplos de ésteres, se incluyen
formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato,
tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato,
p-cloro-fenoxiacetato,
p-P-fenilacetato,
3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato
(levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato,
adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato,
benzoato, p-fenilbenzoato y
2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Como ejemplos de carbonatos, se incluyen
tiocarbonato de metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo,
isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo,
p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y S-bencilo y
ditiocarbonato de
4-etoxi-1-naftilo y
de metilo.
Como ejemplos de escisión asistida, se incluyen
2-yodobenzoato, 4-azidobutirato,
4-nitro-4-metilpentanoato,
o-(dibromometil)benzoato,
2-formilbencenosulfonato, carbonato de
2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato y
2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Como ejemplos de ésteres diversos, se incluyen
2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,
2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato,
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato,
clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato,
(E)-2-metil-2-butenoato
(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato,
p-P-benzoato,
\alpha-naftoato, nitrato,
N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo,
N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioílo y
2,4-dinitrofenilsulfenato.
Como ejemplos de sulfonatos, se incluyen
sulfato, metanosufonato (mesilato), encilsulfonato y tosilato.
Como ejemplos de acetales y cetales cíclicos, se
incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno,
1-feniletilideno,
(4-metoxifenil)etilideno,
2,2,2-tricloroetilideno, acetónido (isopropilideno),
ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno,
p-metoxibencilideno,
2,4-dimetoxibencilideno,
3,4-dimetoxibencilideno y
2-nitrobencilideno.
Como ejemplos de ortoésteres cíclicos, se
incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno,
1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino,
1,2-dimetoxietilideno,
\alpha-metoxibencilideno, derivado
1-(N,N-dimetilamino)-etilideno,
derivado
\alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno y
2-oxaciclopentilideno.
Como ejemplos de derivados silílicos, se
incluyen un grupo di-t-butilsilileno y un derivado
1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
La protección para el grupo amino incluye
carbamatos, amidas y grupos protectores de -NH especiales.
Como ejemplos de carbamatos, se incluyen
carbamatos de metilo y de etilo, carbamatos de etilo substituidos,
carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica,
derivados de tipo urea y carbamatos diversos.
Como ejemplos de carbamato de metilo y de etilo,
se incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo,
9-(2-sulfo)fluorenilmetilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo,
2,7-di-t-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo
y 4-metoxifenacilo.
Como ejemplos de carbamatos de etilo
substituidos, se incluyen 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
1,1-dimetil-2-haloetilo,
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-(4-bifenilil)-etilo,
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo,
2-(2'- y 4'-piridil)etilo,
2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo,
1-isopropilalilo, cinamilo,
4-nitrocinamilo, 8-quinolilo,
N-hidroxipiperidinilo, alquilditío, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
p-bromobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
4-metilsulfinilbencilo,
9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Como ejemplos de escisión asistida, se incluyen
2-metiltioetilo,
2-metilsulfoniletilo,
2-(p-toluensulfonil)etilo,
[2-(1,3-ditianil)]metilo,
4-metiltiofenilo,
2,4-dimetiltiofenilo,
2-fosfonioetilo,
2-trifenilfosfonioisopropilo,
1,1-dimetil-2-cianoetilo,
m-cloro-p-aciloxibencilo,
p-(dihidroxiboril)bencilo,
5-benzisoxazolilmetilo y
2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Como ejemplos de escisión fotolítica, se
incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Como ejemplos de derivados de tipo urea, se
incluyen un derivado fenotiazinil-(10)-carbonilo,
N'-p-toluensulfoni-
laminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
laminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Como ejemplos de carbamatos diversos, se
incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo,
p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo,
2,2-dimetoxicarbonilvinilo,
o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo,
1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo,
1,1-dimetilpropinilo,
di(2-piridil)metilo,
2-furanilmetilo, 2-yodoetilo,
isobornilo, isobutilo, isonicotinilo,
p-(p'-metoxifenilazo)bencilo,
1-metilciclobutilo,
1-metilciclohexilo,
1-metil-1-ciclopropilmetilo,
1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo,
1-metil-1-(p-fenilazofe-
nil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetila-
monio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.
nil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetila-
monio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.
Como ejemplos de amidas, se incluyen:
N-formilo,
N-acetilo, N-cloroacetilo,
N-tricloroacetilo,
N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo,
N-3-fenilpropionilo,
N-picolinoílo,
N-3-piridilcarboxamida, derivado
N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo y
N-p-fenilbenzoílo.
N-o-nitrofenilacetilo,
N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo,
(N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo,
N-3-(p-
hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-
fenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamilo, derivado N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-
fenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamilo, derivado N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
N-ftalimida,
N-ditiasuccinoílo,
N-2,3-difenilmaleoílo,
N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de
N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano,
1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-substituida,
1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-substituida y
3,5-dinitro-4-piridonilo
1-substituido.
Como ejemplos de grupos protectores de NH
especiales, se incluyen:
N-metilo,
N-alilo,
N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo,
N-3-acetoxipropilo,
N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo),
sales de amonio cuaternario, N-bencilo,
N-4-metoxibencilo,
N-di(4-metoxifenil)metilo,
N-5-dibenzosuberilo,
N-trifenilmetilo,
N-(4-metoxifenil)difenilmetilo,
N-9-fenilfluorenilo,
N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno,
N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de
N-2-picolilamina.
N-1,1-dimetiltiometileno,
N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno,
N-difenilmetileno,
N-[(2-piridil)mesitil]metileno y
N-(N',N'-dimetilaminometileno).
Como ejemplos de acetales y cetales acíclicos,
se incluyen dimetilo,
bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo,
bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Como ejemplos de acetales y cetales cíclicos, se
incluyen 1,3-dioxanos,
5-metileno-1,3-dioxano,
5,5-dibromo-1,3-dioxano,
5-(2-piridil)-1,3-dioxano,
1,3-dioxolanos,
4-bromometil-1,3-dioxolano,
4-(3-butenil)-1,3-dioxolano,
4-fenil-1,3-dioxolano,
4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano,
4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano,
O,O'-fenileno-dioxi y
1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Como ejemplos de ditioacetales y cetales
acíclicos, se incluyen S,S'-dimetilo,
S,S'-dietilo,
S,S'-dipropilo,
S,S'-dibutilo,
S,S'-dipentilo,
S,S'-difenilo,
S,S'-dibencilo y
S,S'-diacetilo.
Como ejemplos de ditioacetales y cetales
cíclicos, se incluyen 1,3-ditiano,
1,3-ditiolano y
1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Como ejemplos de monotioacetales y cetales
acíclicos, se incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo,
O-metil-S-alquilo o -S-fenilo y
O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Como ejemplos de monotioacetales y cetales
cíclicos, se incluyen los 1,3-oxatiolanos.
Como ejemplos de cianohidrinas
O-substituidas, se incluyen O-acetilo,
O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y
O-tetrahi-
dropiranilo.
dropiranilo.
Como ejemplos de hidrazonas substituidas, se
incluyen N,N-dimetilo y
2,4-dinitrofenilo.
Como ejemplos de derivados oxima, se incluyen
O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Como ejemplos de derivados metileno substituidos
y cíclicos, se incluyen oxazolidinas,
1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles,
N,N'-dimetilimidazolidinas,
2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles,
aductos de dietilamina y complejo de metilaluminio
bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido)
(MAD).
Como ejemplos de protección selectiva de
\alpha- y \beta-dicetonas, se incluyen enaminas
y acetatos, éteres enólicos, metilo, etilo, i-butilo,
piperidinilo, morfolinilo,
4-metil-1,3-dioxolanilo,
pirrolidinilo, bencilo, S-butilo y trimetilsililo.
Como ejemplos de cetales cíclicos y de monotio-
y ditiocetales, se incluyen derivados bismetilenodioxi y derivados
tetrametilbismetilenodioxi.
Como ejemplos de ésteres metílicos substituidos,
se incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo,
metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo,
benciloximetilo, fenacilo, p-bromofe-
nacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
nacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Como ejemplos de ésteres etílicos
2-substituidos, se incluyen
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
\omega-cloroalquilo,
2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo,
1,3-ditianil-2-metilo,
2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo,
2-(p-toluensulfonil)etilo,
2-(2'-piridil)etilo,
2-(difenilfosfino)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo,
3-buten-1-ilo,
4-(trime-
tilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
tilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Como ejemplos de ésteres bencílicos
substituidos, se incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo,
bis(o-nitrofenil)metilo,
9-antrilmetilo,
2-(9,10-dioxo)antrilmetilo,
5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo,
2-(trifluorometil)6-cromilmetilo,
2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo,
p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo,
4-(metilsulfi-
nil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
nil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Como ejemplos de ésteres silílicos, se incluyen
trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y
di-t-butilmetilsililo.
Como ejemplos de ésteres activados, se incluyen
tioles.
Como ejemplos de derivados diversos, se incluyen
oxazoles,
2-alquil-1,3-oxazolinas,
4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas,
5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos,
ortoésteres, el grupo fenilo y el complejo
pentaaminocobalto(III).
Como ejemplos de ésteres estannílicos, se
incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Como ejemplos de amidas, se incluyen
N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
5,6-dihidrofenantridinilo, o-ni-
troanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.
troanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.
Como ejemplos de hidrazidas, se incluyen
N-fenilo y N,N'-diisopropilo.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados según los métodos descritos en la siguiente sección.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados según métodos orgánicos sintéticos tradicionales y
métodos de matriz o de química combinatoria, tal como se muestra en
los siguientes Esquemas 1-7 y en los Ejemplos
1-34. Una persona con conocimientos ordinarios
estará al tanto de variaciones y adaptaciones de los esquemas y de
los ejemplos proporcionados para conseguir los compuestos de la
invención. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de
los compuestos de la presente invención puede ser efectuada
comprando compuestos intermediarios o intermediarios protegidos
descritos en cualquiera de los esquemas aquí descritos.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados según los procedimientos señalados en los Esquemas 1 a
5.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula V y de fórmula VII,
donde los substituyentes son como se ha definido en la fórmula I,
pueden ser preparados según los procedimientos señalados en el
Esquema 1. Concretamente, los compuestos de fórmula II y de fórmula
III reaccionan para dar un compuesto de fórmula IV en la Etapa A
por tratamiento con catalizador Pd, tal como
Pd_{2}(dba)_{3}, y un ligando, tal como
trifenilfosfina o t-tributilfosfina, en presencia de una
base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio o
similar, en un solvente, tal como dioxano o THF. En una realización
preferida, los compuestos de fórmula II y III reaccionan en
presencia de Pd_{2}(dba)_{3},
t-tributilfosfina y carbonato de cesio en dioxano para
obtener un compuesto de fórmula IV. En la Etapa B, un compuesto de
fórmula IV, por tratamiento con un Ga-H apropiado,
donde Ga es el substituyente definido Ga en la fórmula I, en
presencia de un reductor, tal como NaBH_{4} o
NaB(OAc)_{3}H, en condiciones ácidas, por ejemplo
HOAc, en cloruro de metileno, proporciona un compuesto de fórmula
V. En una realización preferida, el reductor es
NaB(OAc)_{3}H.
Se puede obtener un compuesto de fórmula VI en
la Etapa C por reacción de un compuesto de fórmula IV con una
cantidad apropiada de Ga-H, donde Ga es el
substituyente definido Ga en la fórmula I. Las condiciones de
reacción son las mismas que las de un compuesto de fórmula V,
excepto por el hecho de que la cantidad de Ga-H es
la mitad que aquélla para un compuesto de fórmula V.
Se puede obtener un compuesto de fórmula VII en
la Etapa D por tratamiento de un compuesto de fórmula VI con
Gb-H, donde Gb es el substituyente definido Gb en la
fórmula I, en presencia de un reductor, tal como NaBH_{4} o
NaB(OAc)_{3}H, en condiciones ácidas, por ejemplo
HOAc, en cloruro de metileno. También se puede obtener un compuesto
de fórmula VII en la Etapa D por tratamiento de hidroxiamina o de
hidroxiamina alquilada en presencia de una base, tal como carbonato
de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar, en un
solvente, tal como metanol o etanol. En una realización preferida,
se trata un compuesto de fórmula VI con hidroxiamina y carbonato de
sodio en etanol para obtener un compuesto de fórmula VII.
Esquema
2
Se pueden preparar compuestos de fórmula X y de
fórmula XII, donde los substituyentes son como se define en la
fórmula I, según el procedimiento señalado en el Esquema 2.
Específicamente, se convierte un compuesto de fórmula VIII en un
compuesto de fórmula IX en la Etapa E por tratamiento con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo en cloroformo, diclorometano o
dicloroetano a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. En
una realización preferida, el compuesto de fórmula VIII reacciona
con cloruro de tionilo en cloroformo a 50-70ºC,
obteniéndose un compuesto de fórmula IX. En la Etapa F, un compuesto
de fórmula IX, por tratamiento con un Ga-H
apropiado, donde Ga es el substituyente definido Ga en la fórmula I,
en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato
de potasio, carbonato de sodio o similar, en un solvente, tal como
acetona o acetonitrilo, proporciona un compuesto de fórmula X. En
una realización preferida, la base es carbonato de potasio y el
solvente es acetonitrilo.
Un compuesto de fórmula IX en la Etapa G
reacciona con ftalimida en presencia de una base, por ejemplo
carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o
similar, en DMF para dar un intermediario. En una realización
preferida, la base es carbonato de potasio. El intermediario puede
reaccionar con hidrazina en una mezcla de metanol y THF a
temperatura elevada, preferiblemente al punto de ebullición de los
solventes mixtos, obteniéndose un compuesto de fórmula XI.
Un compuesto de fórmula XI se convierte en un
compuesto de fórmula XII en la Etapa H por tratamiento con una
isotiourea o isotiourea alquilada apropiada en piridina a la
temperatura de reflujo. En una realización preferida, el compuesto
de fórmula XI reacciona con
2-tio-2-imidazolina
en piridina a reflujo, obteniéndose un compuesto de fórmula IX.
Esquema
3
Se pueden preparar compuestos de fórmula XV y de
fórmula XVIII, donde los substituyentes son como se define en la
fórmula I, según el procedimiento señalado en el Esquema 3.
Específicamente, un compuesto de fórmula XIII se convierte en un
compuesto de fórmula XV en la Etapa I por reacción con un compuesto
de fórmula XIV en presencia de una base, por ejemplo
t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato
de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar, en un
solvente, tal como metanol o etanol. En una realización preferida,
la base es t-butóxido y el solvente es etanol.
Un compuesto de fórmula XIII en la Etapa J
reacciona con un compuesto de fórmula XVI, donde Z_{2} es
nitrógeno, en presencia de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y
una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio o
hidróxido de sodio, en un solvente, tal como benceno o tolueno, para
dar un compuesto de fórmula XVII. En una realización preferida, la
base es hidróxido de sodio y el solvente es benceno.
Se puede obtener un compuesto de fórmula XVIII
en la Etapa K tratando un compuesto de fórmula XVII con un
Ga-H apropiado, donde Ga es el substituyente
definido Ga en la fórmula I, en presencia de un reductor, tal como
NaBH_{4} o NaB(OAc)_{3}H, en condiciones ácidas,
por ejemplo HOAc, en cloruro de metileno. En una realización
preferida, el reductor es NaB(OAc)_{3}H.
Esquema
4
Se pueden preparar compuestos de fórmula XX,
donde los substituyentes son como se define en la fórmula I, según
el procedimiento señalado en el Esquema 4. Específicamente, un
compuesto de fórmula XIX se convierte en un compuesto de fórmula XX
en la Etapa L por tratamiento con amina NHR_{c}, donde R_{c} es
el substituyente definido R_{c} en los compuestos de fórmula I,
catalizador Pd, tal como Pd_{2}(dba)_{3}, y un
ligando, tal como trifenilfosfina o t-tributilfosfina, en
presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de
potasio o similar, en un solvente, tal como dioxano o THF. En una
realización preferida, el compuesto de fórmula XIX reacciona con
amina NHR_{c} en presencia de Pd_{2}(dba)_{3},
t-tributilfosfina y carbonato de cesio en dioxano para
obtener un compuesto de fórmula XX.
Esquema
5
Se trata un compuesto de fórmula XXI en la Etapa
M con una tiourea o tiourea alquilada apropiada en un solvente, tal
como metanol o etanol, a temperatura de reflujo durante cierto
tiempo, como 1 ó 2 horas. A continuación, se trata una base, tal
como trietilamina, carbonato de cesio, carbonato de potasio o
similar, obteniéndose un compuesto de fórmula XXII. En una
realización preferida, el compuesto de fórmula XXI reacciona con
2-imidazolidinationa en etanol a reflujo, seguido de
tratamiento de trietilamina para obtener un compuesto de fórmula
XXII.
Esquema
6
Se trata un compuesto de fórmula XXIII en la
Etapa N con un dialquilaminoalquiltiol apropiado y una base, tal
como hidruro de sodio, en presencia de un catalizador, tal como
Pd(PPh_{3})_{4}, en un solvente, tal como
n-butanol, a temperatura de reflujo durante un
cierto tiempo, como 6 horas, obteniéndose un compuesto de fórmula
XXIV.
Esquema
7
Se trata un compuesto de fórmula XXV en la Etapa
O con un dialquilaminoalquilhalógeno apropiado y una base, tal como
t-butóxido de potasio, en un solvente, tal como metanol o
etanol, a temperatura de reflujo durante un cierto tiempo, tal como
18 ó 24 horas, obteniéndose un compuesto de fórmula XXVI.
Los compuestos descritos, solos o en combinación
(con, por ejemplo, un antagonista de los receptores de histamina
H_{1}), son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos,
incluyendo los trastornos del sueño/vigilia y del
despertar/vigilancia (v.g., insomnio y "jet lag"), los
trastornos de hiperactividad con déficit de atención (THDA), los
trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la
migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, la alteración
cognitiva leve (pre-demencia), la enfermedad de
Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la
alimentación, la obesidad, la enfermedad del movimiento, el
vértigo, la esquizofrenia, el abuso de substancias, los trastornos
bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros
trastornos mediados por los receptores de histamina H_{3}, tales
como la respuesta alérgica de las vías aéreas altas, el asma, el
prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica, en un sujeto que
lo necesite.
Los compuestos o composiciones de la invención
pueden ser formulados y administrados a un sujeto por cualquier vía
de administración convencional, incluyendo, aunque sin limitación,
la administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular,
intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es efectiva
para tratar cada condición puede variar y puede ser determinada por
alguien con conocimientos ordinarios en la técnica.
Para uso en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden,
sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se incluyen sales
de adición de ácido, que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una
solución del compuesto con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Más aún, cuando los compuestos de la
invención llevan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos,
v.g., sales de sodio o de potasio, sales de metales
alcalinotérreos, v.g., sales de calcio o de magnesio, y sales
formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio
cuaternario.
Así, como sales farmacéuticamente aceptables
representativas, se incluyen las siguientes: acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato,
pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato,
succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y
valerato.
La presente invención incluye en su alcance
profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos
profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son
fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido.
Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el
término "administración" incluirá el tratamiento de los
diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente
descrito o con un compuesto que puede no estar específicamente
descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in
vivo tras administración al paciente. Se describen
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de sales, la
invención proporciona ésteres, amidas y otras formas protegidas o
derivatizadas de los compuestos descritos.
Cuando los compuestos según esta invención
tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia
como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros
quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Hay
que entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos quedan
incluidos en el alcance de la presente invención. Más aún, algunas
de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como
polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidos en la
presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar
solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes
y también se pretende que dichos solvatos queden incluidos en el
alcance de esta invención.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
esta invención en asociación con un soporte farmacéuticamente
aceptable y eventualmente agentes farmacéuticos adicionales, tales
como antagonistas H_{1} o ISRS. Preferiblemente, estas
composiciones están en formas de dosificación unitaria, tales como
píldoras, tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo cada una
formulaciones de liberación inmediata, de liberación programada en
el tiempo y de liberación mantenida), polvos, gránulos, soluciones
o suspensiones parenterales estériles (incluyendo jarabes y
emulsiones), sprays dosificados en aerosol o líquidos, gotas,
ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente,
la composición puede presentarse en una forma adecuada para
administración una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo,
se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la
sal decanoato, para obtener una preparación depot para inyección
intramuscular. Para preparar composiciones sólidas, tales como
tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un soporte
farmacéutico, v.g., ingredientes convencionales para fabricación de
tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol,
talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o
gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar
una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a
estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere
decir que el ingrediente activo está uniformemente disperso a
través de la composición, de tal forma que la composición puede ser
fácilmente subdividida en formas de dosificación efectivas por
igual, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. La composición de
preformulación sólida es entonces subdividida en formas de
dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen
de 5 a aproximadamente 1.000 mg del principio activo de la presente
invención. Como ejemplos, se incluyen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20
mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etc. Las tabletas o
píldoras de las composiciones descritas pueden estar revestidas o
formar de alguna otra forma compuestos para obtener una forma de
dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por
ejemplo, la tableta o píldora puede consistir en un componente de
dosificación interno y uno de dosificación externo, estando este
último en forma de envuelta sobre el primero. Los dos componentes
pueden ser tabicados por una capa entérica que sirve para resistir
la desintegración en el estómago y permite al componente interno
pasar intacto al duodeno o ser de liberación retardada. Se puede
usar una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos
entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos
poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar los compuestos y composiciones de la presente invención
para administración oral o por inyección incluyen soluciones
acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u
oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como
aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Como agentes dispersantes o suspensores adecuados para suspensiones
acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como
tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de
los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de
estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas
convencionales, tales como cromatografía preparatoria. Los
compuestos pueden ser preparados en forma racémica o se pueden
preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o
por resolución. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, resueltos
en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la
formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un
ácido ópticamente activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-1-tartárico,
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos pueden ser también resueltos por formación de
ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación
cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente,
los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC
quiral.
Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o se
puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces al día. Más aún, los compuestos para la
presente invención pueden ser administrados en forma intranasal
mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por
parches cutáneos transdérmicos bien conocidos para quienes tienen
conocimientos ordinarios en la técnica. Para administración en forma
de sistema de administración transdérmica, la administración de la
dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a lo
largo de todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de tableta o de cápsula, el componente fármaco activo puede
combinarse con un soporte inerte oral no tóxico y farmacéuticamente
aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Más aún,
cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la
mezcla ligantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes
colorantes adecuados. Como ligantes adecuados, se incluyen, sin
limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa
o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como acacia y tragacanto u oleato de
sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Como
desintegrantes, se incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
El compuesto de la presente invención puede
también ser administrado en forma de sistemas de administración con
liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes
vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas
pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también administrados usando anticuerpos monoclonales como
soportes individuales a los que se copulan las moléculas del
compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden también
copularse con polímeros solubles como soportes de fármaco
dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol,
polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina
substituida con un residuo de palmitoílo. Más aún, los compuestos de
la presente invención pueden copularse a una clase de polímeros
biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un
fármaco, por ejemplo ácido poliláctico,
poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y
copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de
hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según
regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se
requiera un tratamiento del THDA.
La dosificación diaria de los productos puede
variar en un amplio margen de 1 a 1.000 mg por humano adulto al
día. Para administración oral, las composiciones son preferiblemente
presentadas en forma de tabletas que contienen 1,0, 5,0, 10,0,
15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del principio activo
para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se haya
de tratar. Se administra ordinariamente una cantidad efectiva del
fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente,
el margen es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal al día y especialmente de aproximadamente
0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los
compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al
día.
Las dosificaciones óptimas para administración
pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y
variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de
administración, la fuerza de la preparación, el modo de
administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además,
factores asociados al paciente particular en tratamiento,
incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de
administración, darán lugar a la necesidad de ajustar las
dosificaciones.
Los compuestos descritos son útiles en
combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antagonistas
de los receptores H_{1}, antagonistas de los receptores H_{2} y
moduladores de neurotransmisores, tales como ISRS e inhibidores no
selectivos de la recaptación de serotonina ("INSRS").
Se conocen en la técnica métodos para determinar
las dosis efectivas con fines terapéuticos y profilácticos para las
composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de
fármacos descritas, ya estén formuladas o no en la misma
composición. Con fines terapéuticos, el término "cantidad
conjuntamente efectiva", tal como se usa aquí, significa la
cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en
combinación, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un
sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un
investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye
el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en
tratamiento. Con fines profilácticos (es decir, inhibición de la
instauración o progresión de un trastorno), el término "cantidad
conjuntamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de cada
compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que
inhibe en un sujeto la instauración o progresión de un trastorno
buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro
clínico, el retraso de cuyo trastorno está mediado, al menos en
parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. Así,
la presente invención proporciona combinaciones de dos o más
fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco es administrado en
una cantidad independientemente efectiva terapéutica o
profilácticamente; (b) al menos un fármaco en la combinación es
administrado en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica
si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se
administra en combinación con los segundos fármacos o fármacos
adicionales según la invención; o (c) ambos fármacos son
administrados en una cantidad que es subterapéutica o
subprofiláctica si se administran solos, pero son terapéuticos o
profilácticos cuando se administran conjuntamente. Son análogamente
posibles combinaciones de tres o más fármacos. Como métodos de
terapia de combinación, se incluyen la coadministración de una sola
formulación que contiene todos los agentes activos, la
administración esencialmente contemporánea de más de una
formulación y la administración de dos o más agentes activos
formulados por separado.
1-[(4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 9,0 nM.
Etapa
A
Se agitaron ácido
5-formil-2-tiofenoborónico
(1 equiv., 312 mg), 4-bromobenzaldehído (1 equiv.,
312 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (1,5% equiv., 28 mg),
t-Bu_{3}P (3,5% equiv., 15 mg) y carbonato de
cesio (1,3 g) en dioxano (2 ml) a 80ºC durante 24 h. Después de la
concentración, se purificó la mezcla por TLC preparatoria (20%
EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (40 mg).
Etapa
B
Se agitó
2-formil-4-(4-formilfenil)tiofeno
(1 equiv., 33 mg) mezclado con pirrolidina (2,6 equiv., 33 \mul),
HOAc (4 equiv., 35 \mul) y NaBH(OAc)_{3} (2,6
equiv., 103 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura
ambiente durante 16 h. Después de concentrar, se purificó la mezcla
por TLC preparatoria (20% EtOAc en cloruro de metileno) para
obtener el compuesto del título (10 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d,
J=8,3 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,22 (d,
J=3,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,51 (m, 8H),
1,74 (m, 8H).
1-[(4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)furan)-2-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 0,41 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
ácido
5-formil-2-furanborónico
y 4-bromobenzaldehído por el mismo método descrito
en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55
(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,50 (d,
J=3,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J=3,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H),
3,62 (s, 2H), 2,55 (m, 8H), 1,74 (m, 8H).
1-((4-(4-Pirrolidin-1-ilmetiltiofen)-2-iltiofen)-2-ilmetil)pirrolidina
K_{i} = 1,4 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
ácido
5-formil-2-tiofenoborónico
y
2-bromo-5-formiltiofeno
por el mismo método descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,06 (d, J=3,6 Hz, 2H), 6,72 (s,
J=3,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,48 (s, 8H), 1,64 (m, 8H).
1-[(2-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-3-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 9,0 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
ácido
2-formil-3-tiofenoborónico
y 4-bromobenzaldehído por el mismo método que el
descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 3,55 (s,
2H), 3,52 (s, 2H), 2,44 (m, 8H), 1,70 (m, 8H).
1-[(3-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 63 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
ácido
3-formil-2-tiofenoborónico
y de 4-bromobenzaldehído por el mismo método que
el descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,26 (m, 4H), 6,50 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,22 (d,
J=5,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,48 (m, 8H), 1,71
(m, 8H).
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]pirrolidina
K_{i} = 0,50 nM.
Se calentó una suspensión de cloruro de
4,4-oxidibencilo (135 mg), pirrolidina (107 mg),
carbonato de potasio (212 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg)
en acetonitrilo (10 ml) a reflujo durante 1 h. Se evaporó entonces
el solvente. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de
sodio) y se concentro, para obtener el compuesto del título (168
mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (d,
J=10 Hz, 4H), 7,27 (d, J=10 Hz, 4H), 3,54 (s, 4H),
2,55 (m, 8H), 1,80 (m, 8H).
1-[4-(4-Piperidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]piperidina
K_{i} = 0,66 nM.
Se calentó una suspensión de cloruro de
4,4-oxidibencilo (117 mg), piperidina (111 mg),
carbonato de potasio (180 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg)
en acetonitrilo (10 mg) a reflujo durante 1 h. Se evaporó entonces
el solvente. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seco (sulfato de
sodio) y se concentró para obtener el compuesto del título (110 mg).
M+H+ (calculado): 365, 3; M+H+ (encontrado): 365,1. ^{1}H RMN
(400 MHz, MeOH-d_{6}) \delta 7,21 (d, J=12 Hz,
4H), 6,85 (d, J=12 Hz, 4H), 3,40 (s, 4H), 2,33 (m, 8H), 1,50
(m, 8H).
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencenosulfonil)bencil]pirrolidina
K_{i} = 2,5 nM.
Etapa
A
Se calentó una solución de alcohol
4,4'-sulfonildibencílico (278 mg) y cloruro de
tionilo (0,8 ml) en cloroformo (10 ml) a reflujo durante 2 h. La
evaporación del solvente dio el compuesto del título, que fue usado
sin mayor purificación.
Etapa
B
Se calentó una suspensión de cloruro de
4,4'-sulfonildibencilo (157 mg), pirrolidina (107
mg), carbonato de potasio (212 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5
mg) en acetonitrilo (10 ml) a reflujo durante 1 h. Se evaporó
entonces el solvente. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno,
se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato
de sodio) y se concentró. La cromatografía preparatoria en capa
fina en gel de sílice del residuo (10% metanol/diclorometano) dio el
compuesto del título (110 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,86 (d, J=8,5 Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5 Hz,
4H), 3,61 (s, 4H), 2,45 (m, 8H), 1,75 (m, 8H).
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencil)bencil]pirrolidina
K_{i} = 2,0 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
cloruro de 4,4'-metilendibencilo y pirrolina por el
mismo método que el descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, J=8,0 Hz, 4H), 7,05 (d,
J=8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 2H), 2,42 (m, 8H), 1,69 (m, 8H).
1-[4-(4-Imidazo-1-ilmetilfenoxi)bencil]imidazol
K_{i} = 151 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
cloruro de 4,4'-oxidibencilo e imidazol por el
mismo método que el descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,63 (s, 2H), 7,15 (d, J=8,6 Hz, 4H),
6,99 (s, 2H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 4H).
1-[4-(4-Imidazo-1-ilmetilbencil)bencil]imidazol
K_{i} = 150 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
cloruro de 4,4'-metilenodibencilo e imidazol por el
mismo método que el descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,45 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 4H),
6,88 (m, 6H), 6,57 (s, 2H), 5,02 (s, 4H), 3,90 (s, 2H).
[4-(N,N'-Dimetilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N,N'-dimetilisotiourea
K_{i} = 85 nM.
Se calentó una mezcla de cloruro de
4,4-oxidibencilo (1 equiv., 67 mg) y
N,N'-dimetiltiourea (2 equiv., 52 mg) en etanol (10
ml) a reflujo durante 8 h. Se evaporó entonces el solvente para
obtener la sal 2HCl del compuesto del título en un rendimiento
cuantitativo. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta
7,48 (m, 4H), 7,04 (d, 4H), 4,53 (m, 4H), 3,07 (m, 12H).
[4-(N-Metilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N-metilisotiourea
K_{i} = 629 nM.
Se preparó la sal 2HCl del compuesto del título
partiendo de cloruro de 4,4'-oxidibencilo y de
N-metiltiourea por el mismo método que el descrito
en el Ejemplo 12. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4})
\delta 7,46 (m, 4H), 6,99 (m, 4H), 4,49 (m, 4H), 3,00 (m,
6H).
2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-2-imidazolidina
Se sometieron a reflujo durante 2 horas cloruro
de 4,4'-oxidibencilo (67 mg) y
2-imidazinationa (51 mg) en etanol (10 ml). Después
de enfriar, se añadió éter y se recogió el precipitado como las
sales 2HCl del compuesto del título (80 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
MeOD-d_{4}) \delta 7,48 (d, J=8,7 Hz, 4H), 7,04
(d, J=8,7 Hz, 4H), 4,53 (s, 4H), 4,00 (s, 8H).
2-[4-(4-(2-Tiazolin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-2-tiazolina
K_{i} = 2.574 nM.
A una mezcla de cloruro de
4,4-oxidibencilo (1 equiv., 134 mg) y
2-tiotiazolina (2 equiv., 119 mg) en etanol (1 ml),
se añadió NaOH (2,5 equiv., 50 mg) en H_{2}O (2 ml). Después se
calentó a 80ºC durante 2 h. La concentración y la TLC preparatoria
(EtOAc en hexanos) proporcionaron el compuesto del título (100 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, J=6,7 Hz,
4H), 6,86 (d, J=6,7 Hz, 4H), 4,25 (s, 4H), 4,15 (t,
J=8,0 Hz, 4H), 3,30 (t, J=8,0 Hz, 4H).
2-[4-(4-(1-Metilimidazo)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-1-metilimidazol
K_{i} = 792 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
cloruro de 4,4'-oxidibencilo y
1-metil-2-tioimidazol
por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 15. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (m, 6H), 6,90 (m, 6H), 4,19 (s,
4H), 3,38 (m, 12H).
2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina
K_{i} = 344 nM.
Etapa
A
Se agitó vigorosamente una suspensión de cloruro
de 4,4'-oxidibencilo (2,5 g), ftalimida (2,96 g) y
potasio (6,76 g) a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua
(100 ml) y se filtró el precipitado. Se recogió el sólido, se
disolvió en cloruro de metileno (200 ml), se lavó con NaOH 1N (2 x
100 ml) y se secó. Tras la concentración, se obtuvo un
intermediario bruto. Se calentó este intermediario (1,22 g, 2,5
mmol), mezclado con hidrazina (0,74 ml), en MeOH/THF (16 ml/16 ml)
a reflujo. Transcurrida la noche, se enfrió la suspensión y se
filtró. Se lavó el sólido con metanol. Se concentró el filtrado. Se
repartió el sólido resultante entre cloruro de metileno (200 ml) y
NaOH 1N (2 x 100 ml), se lavó y se secó. Después de concentrar, se
obtuvo el compuesto del título (500 mg).
Etapa
B
Se mezclaron la
4,4'-oxidibencilamina (22 mg) y
2-tio-2-imidazolidina
en piridina (4 ml). Se calentó la mezcla a 100ºC durante la noche.
Se evaporó luego el solvente. La TLC preparatoria (EtOAc en hexanos)
del residuo proporcionó el compuesto del título (16 mg). ^{1}H
RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,38 (m, 4H), 7,02 (m,
4H), 4,25 (s, 4H), 3,77 (s, 8H).
1-[4-(3,5-Diclorofenoxi)bencil]pirrolidina
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-(3,5-diclorofenoxi)benzaldehído y
pirrolidina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el
Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H),
6,81 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,70 (m,
4H).
1-[4-(4-Bromobenciloxi)bencil]pirrolidina
Etapa
A
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-hidroxibenzaldehído y de pirrolidina por el mismo
método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1.
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
4-hidroxibencilpirrolidina (177 mg), cloruro de
4-bromobencilo (205 mg) y tBu_{3}ONa (192 mg) en
etanol (10 ml) a 80ºC durante la noche. La concentración y la TLC
preparatoria dieron el compuesto del título (200 mg). ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,32
(d, J=6,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,90 (d,
J=6,5 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,42 (m, 4H).
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenoximetil)bencil]-1H-pirrol
K_{i} = 16 nM.
Etapa
A
Se agitó una mezcla de pirrol (0,67 g),
trietilamina (0,75 g), DMAP (0,09 g) y cloruro de
4-clorometilbenzoílo (1,399 g) a temperatura
ambiente durante la noche. Después de concentrar, la cromatografía
en columna (EtOAc en hexanos) dio el intermediario deseado. Se
trató este intermediario (110 mg) en THF (2 ml) con
BF_{3}Et_{2}O (0,5 ml) y NaBH_{4} (76 mg). Después de
calentar a 80ºC durante la noche, se apagó la reacción mediante una
solución saturada de NaHCO_{3}. Se concentró la capa orgánica y la
TLC preparatoria proporcionó el compuesto del título.
Etapa
B
Se preparó el compuesto del título partiendo de
1-(4-clorometilbencil)pirrol y
4-hidroxibencilpirrolidina por el mismo método que
el descrito en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (400 MHz,
MeOD-d_{4}) \delta 7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,59 (t,
J=2,1 Hz, 2H), 5,97 (t, J=2,1 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H),
3,55 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
1-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
Se preparó el compuesto del título partiendo de
1-(4-clorometilbencil)pirrol (preparación en
el Ejemplo 20, Etapa A) y pirrolidina por el mismo método que el
descrito en el Ejemplo 19, Etapa B. ^{1}H RMN (400 MHz,
MeOD-d_{4}) \delta 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (m,
2H), 6,85 (m, 2H), 6,57 (t, J=2,1 Hz, 2H), 5,96 (t,
J=2,1 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,50
(m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Bencil(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
Etapa
A
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-bromobenzaldehído y pirrolidina por el mismo
método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1.
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
4-bromobencilpirrolidina (1 equiv., 120 mg),
Pd_{2}(dba)_{3} (2,0% equiv., 9,15 mg),
t-Bu_{3}P (1,6% equiv., 1,6 mg), bencilamina (1
equiv., 53,6 mg) y NaOtBu_{3} (1,5 equiv., 72 mg) en
tolueno (5 ml) a 70ºC durante 8 h. La concentración y la TLC
preparatoria dieron el compuesto del título (80 mg). ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,4
Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,60 (s, 2H),
2,59 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
Bencilbis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
K_{i} = 15 nM.
Etapa
A
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-bromobenzaldehído y pirrolidina por el mismo
método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1.
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
4-bromobencilpirrolidina (1 equiv., 240 mg),
Pd_{2}(dba)_{3} (2,0% equiv., 18,3 mg),
t-Bu_{3}P (1,6% equiv., 3,2 mg), bencilamina (0,5 equiv.,
53,6 mg) y NaOtBu_{3} (1,5 equiv., 144 mg) en tolueno (5
ml) a 70ºC durante 8 h. La concentración y la TLC preparatoria
dieron el compuesto del título (80 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 9H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 4H),
4,97 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,68 (m, 8H), 1,86 (m,
4H).
(3-Piperidin-1-ilpropil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
K_{i} = 3,5 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-bromobencilpirrolidina y
3-piperidin-1-ilpropilamina
por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 23.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J=8,6
Hz, 4H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 4H), 3,74 (t, J=7,3 2H),
3,64 (s, 4H), 2,60 (m, 8H), 2,36 (m, 6H), 1,85 (m, 10H), 1,64 (m,
4H), 1,46 (m, 2H).
(2-(N,N-Dimetilamina)etil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
N,N-dimetil-N',N'-bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)etano-1,2-d
K_{i} = 453 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-bromobencilpirrolidina y
2-(N,N-dimetilamina)etilamina por el mismo
método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 23. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 4H), 6,96 (m, 4H), 3,85 (t,
J=7,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,60 (m, 10H), 2,29 (s, 6H),
1,83 (m, 8H).
1-[4-(4-Piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina
K_{i} = 756 nM.
Etapa
A
Se trató una solución de
4-(4-bromofenilsulfanil)-3-nitrobenzaldehído
(338 mg), piperidina (98,9 \mul) y ácido acético (0,12 ml) en DMC
(10 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (274 mg). Después de 5
horas, se evaporó la mezcla resultante. Se usó el producto en la
siguiente etapa sin purificación.
Etapa
B
Se agitó una solución del producto de la Etapa A
(133 mg), terc-butóxido de sodio (48 mg),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5,95 mg),
tri-terc-butilfosfina (13 \mul) y
piperidina (0,33 ml) en dioxano (2 ml) a 90ºC durante 16 horas. Al
día siguiente, se añadió otro equivalente de piperidina (0,33 ml) y
se agitó la reacción a 90ºC durante 2 días y se concentró después.
Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina preparatoria
eluyendo con DCM:EtOAc 1:1 para obtener el compuesto del título
(35,3 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d,
J=1,8, 1H), 7,40 (d, J=8,9, 2H), 7,29 (dd,
J=8,4, 1,9, 1H), 6,96 (d, J=8,9, 2H), 6,80 (d,
J=8,4, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,34 (amplio, 4H),
1,73 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). ^{13}C
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 152,8, 144,3, 139,6, 137,3,
136,2, 134,0, 127,8, 125,8, 117,6, 116,5, 76,7, 62,2, 54,4, 49,3,
25,9, 25,5, 24,24, 24,22.
4'-Pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído
K_{i} = 8,7 nM.
Se trató una solución de
bifenil-4,4'-dicarbaldehído (0,21
g), pirrolidina (83 \mul) y ácido acético (57 \mul) en DCM (5
ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (0,34 g). Después de 16
horas, se trató la mezcla resultante con NaOH 3M (1,5 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó el
residuo por cromatografía en capa fina preparatoria eluyendo con
MeOH 5%/DCM para obtener el compuesto del título (42,5 mg). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,05 (s, 1H), 7,94 (d,
J=8,0, 2H), 7,75 (d, J=8,0, 2H), 7,60 (d,
J=8,0, 2H), 7,47 (d, J=8,0, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,61
(s amplio, 4H), 1,84 (s amplio, 4H).
4'-Pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído
oxima
K_{i} = 6,5 nM.
Se puso a reflujo durante 16 horas una solución
del Ejemplo 27 (33,7 mg), carbonato de sodio (27,6 mg) y
clorhidrato de hidroxilamina (18 mg) en etanol (5 ml). Se filtro el
sólido inorgánico y se lavó con DCM y acetona. Se concentró la capa
orgánica a presión reducida para obtener el compuesto del título (12
mg) sin purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,19 (s, 1H), 7,82-7,69 (m, 8H), 4,37 (d,
J=6,3, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H),
2,06-1,94 (m, 2H), 1,93-1,88 (m,
2H).
1-(2-{4-[2-(1-Fenetilpirrolidina)etil]fenil}etil)pirrolidina
K_{i} = 26,6 nM.
Etapa
A
Se protegió una solución de éster etílico del
ácido
{4-[2-(4-etoxicarbonilmetilfenil)etil]fenil}acético
(0,207 g) en THF (8 ml) con N_{2} y se trató con LiAlH_{4}
(0,039 g) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió LiAlH_{4}
hasta completarse la reacción. Se apagó entonces con H_{2}O (0,1
ml), NaOH al 10% (0,15 ml) y H_{2}O (0,3 ml) y se filtró a través
de celita. Se concentró el filtrado para obtener el compuesto del
título (0,101 g) y se usó sin mayor purificación.
\newpage
Etapa
B
Se trato una solución del producto de la Etapa A
en DCM (7 ml) con cloruro de tionilo a 30ºC durante 3 días. Se
eliminó el solvente a vacío para obtener el compuesto del título,
que fue usado sin purificación.
Etapa
C
Se trató una solución del producto de la Etapa B
en acetonitrilo (10 ml) con pirrolidina (76 \mul), carbonato de
potasio (0,174 g) y yoduro de
tetra-N-butilamonio (5 mg). Se
calentó la reacción a reflujo hasta completarse. Se eliminó el
solvente a vacío y se disolvió el residuo en DCM y se lavó con
bicarbonato. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en capa
fina preparatoria eluyendo con MeOH 5%/DCM dio el compuesto del
título (6,8 mg). ^{1}H RMN (400, CDCl_{3}) \delta
7,15-7,12 (m, 8H), 2,89-2,85 (m,
8H), 2,79-2,66 (m, 4H), 2,57 (m, 8H), 1,81 (m,
8H).
3-Pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
K_{i} = 24,2 nM.
Etapa
A
Se trató una solución de
pirrol-2-carbaldehído (3 g) en DCE
(30 ml) con ácido tríflico y se agitó a reflujo durante 16 horas.
Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en éter
(30) y se neutralizó con carbonato de potasio (47 g) y NaOH (13,6
g) en H_{2}O (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con éter/hexanos 1:1 para obtener el
compuesto del título (0,42 g).
Etapa
B
Se trató una solución de éster metílico del
ácido 4-formilbenzoico (10 g), pirrolidina (5,6 ml)
y ácido acético (3,5 ml) en DCM (200 ml) con triacetoxiborohidruro
de sodio (20,65 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. Se apagó entonces la mezcla de reacción con NaOH 3N (70 ml).
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para
obtener el compuesto del título sin purificación.
\newpage
Etapa
C
Se protegió una solución del producto de la
Etapa B (0,207 g) en THF (8 ml) con N_{2} y se trató con
LiAlH_{4} (0,039 g) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió
LiAlH_{4} hasta completarse la reacción. Se apagó con H_{2}O
(0,1 ml), NaOH al 10% (0,15 ml) y H_{2}O (0,3 ml) y se filtró
después a través de celita. Se concentró el filtrado para obtener
el compuesto del título (0,101 g) y se usó sin mayor
purificación.
Etapa
D
Se trató una solución del producto de la Etapa C
en DCM (200 ml) con cloruro de tionilo (20 ml) a 40ºC durante 16
horas. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el compuesto del
título (15 g), que fue usado sin purificación.
Etapa
E
Se trató una solución del producto de la Etapa A
(0,2 g) y de la Etapa D (0,51 g) en benceno (2 ml) con NaOH al 50%
(2 ml) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (84 mg) y se agitó a
80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura
ambiente y se diluyó en agua (10 ml) y se extrajo con éter (3 x 10
ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró para obtener el compuesto del título (0,45 g) sin
purificación.
Etapa
F
Se trató una solución del producto de la Etapa E
(0,45 g), pirrolidina (156 \mul) y ácido acético (97 \mul) en
DCM (6 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (576 mg) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó entonces la mezcla
de reacción con NaOH 3N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM al
0-5% para obtener el compuesto del título (44,7 mg)
como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,26 (d, J=7,9, 2H), 7,04 (d, J=7,9, 2H), 6,69 (s,
1H), 6,59 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58
(s, 2H), 2,72 (m amplio, 4H), 2,48 (m, amplio, 4H).
2-Pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
\newpage
K_{i} = 3,2 nM.
Etapa
A
Se trató una solución del producto de la Etapa D
del Ejemplo 31 (5,2 g) y
pirrol-2-carboxaldehído (2,0 g) en
(20 ml) con NaOH al 50% (20 ml) e hidrógeno sulfato de
tetrabutilamonio (0,8 g) y se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se
enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluyó en agua
(40 ml) y se extrajo con éter (3 x 40 ml). Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el
compuesto del título (5,2 g) sin purificación.
Etapa
B
Se trató una solución del producto de la Etapa A
(0,46 g), pirrolidina (156 \mul) y ácido acético (97 \mul) en
DCM (6 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (0,57 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó entonces la mezcla
de reacción con NaOH 3N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH
0-5%/DCM para obtener el compuesto del título (0,27
g) como un aceite naranja obscuro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,26 (d, J=7,8, 2H), 7,00 (d, J=7,8, 2H),
6,62 (s, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,19
(s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H),
1,77 (m, 4H), 1,71 (m, 4H).
Diclorhidrato de
bis[4-(3-dimetilaminopropilsulfanil)fenil]metanona
K_{i} = 14 nM.
A NaH (1,59 g, suspensión al 60% en aceite
mineral), se añadió a temperatura ambiente
n-butanol (80 ml), seguido de clorhidrato de
3-dimetilaminopropano-1-tiol
(3,65, 85%),
bis(4-clorofenil)metanona (5,00 g) y
Pd(PPh_{3})_{4} (4,62 g). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 6 h y se dejó que se enfriara hasta la
temperatura ambiente. Se añadió éter (500 ml) y se lavó la capa
orgánica con agua (3 x 100 ml). Se extrajo la capa orgánica con HCl
(1N en agua, 3 x 150 ml) y se lavaron las capas acuosas combinadas
con éter (3 x 200 ml) y se llevaron a pH = 13 con NaOH (1N en agua).
Se extrajo la capa acuosa con éter (3 x 200 ml) y se lavaron las
capas orgánicas combinadas con agua (150 ml) y salmuera (150 ml). Se
secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se eliminó
el solvente a vacío. Se separó el producto bruto y se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice (cloroformo/metanol) para
obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (280 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (d, 4H), 7,37 (d, 4H), 3,08
(t, 4H), 2,43 (t, 4H), 2,25 (s, 12H), 1,84-1,93 (m,
4H).
[4-(3-Dimetilaminopropoxi)fenil](4-hidroxifenil)metanona
K_{i} = 129 nM.
A una solución agitada de
bis(4-hidroxifenil)metanona (7,00 g)
en metanol (130 ml) se añadió a temperatura ambiente
t-Bu_{3}OK (14,7 g), seguido de
(3-cloropropil)dimetilamina (10,3 g). Se
calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h y se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y se
eliminó el solvente a vacío. Se añadió cloruro de metileno (650 ml)
y se lavó la capa orgánica con agua (2 x 150 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a vacío.
Se separaron los productos brutos y se purificaron por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (cloroformo/amoníaco
2M en metanol) para obtener el compuesto del título
bis[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]metanona
como un residuo incoloro (250 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): 7,78 (d, 4H), 7,09 (d, 4H), 4,22 (t, 4H),
3,37-3,40 (m, 4H), 2,96 (s, 12H),
2,24-2,31 (m, 4H). Y el compuesto del título
[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil](4-hidroxifenil)metanona
como un residuo incoloro (150 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): 7,88-7,99 (m, 4H),
7,25-7,29 (m, 2H), 7,08-7,13 (m,
2H), 4,48 (t, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,56 (s, 6H),
2,23-2,30 (m, 2H).
Bis[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona
K_{i} = 126 nM.
A una solución agitada de
bis(4-hidroxifenil)metanona (10,0 g)
en etanol (40,0 ml), se añadió a temperatura ambiente
t-Bu_{3}OK (6,73 g), seguido de
(3-cloroetil)dimetilamina (5,76 g). Se
calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 h y se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
metileno (500 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 75 ml).
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el
solvente a vacío. Se separaron los productos brutos y se purificaron
por cromatografía instantánea en gel de sílice (cloroformo/amoníaco
2M en metanol), para obtener el compuesto del título como cristales
marrón claro (370 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,78 (d,
4H), 6,98 (d, 4H), 4,16 (t, 4H), 2,80 (t, 4H), 2,38 (s, 12H).
Se disgregó una placa de cultivo de tejidos de
10 cm con una monocapa confluente de células
SK-N-MC dos días antes de la
transfección. Usando una técnica estéril, se retiró el medio y de
desprendieron las células de la placa por adición de tripsina. Se
puso entonces una quinta parte de las células sobre una nueva placa
de 10 cm. Se cultivaron las células en una incubadora a 37ºC con un
5% de CO_{2} en Medio Esencial Mínimo de Eagle con un 10% de
Suero Bovino Fetal. Después de dos días, las células presentaban una
confluencia de aproximadamente el 80%. Se retiraron éstas de la
placa con tripsina y se centrifugaron en una centrífuga clínica. Se
resuspendió entonces la pella en 400 \mul de medio completo y se
transfirió a una cubeta de electroporación con un hueco de 0,4 cm
entre los electrodos (BioRad #165-2088). Se añadió
un microgramo de ADNc de receptor de H_{3} superenrollado a las
células y se mezcló. Se fijó el voltaje para la electroporación a
0,25 kV; se fijó la capacitancia a 960 \muF. Después de la
electroporación, se diluyeron las células en 10 ml de medio
completo y se plaquearon sobre cuatro placas de 10 cm. Debido a la
variabilidad en la eficiencia de electroporación, se plaquearon
cuatro concentraciones diferentes de células. Las razones usadas
fueron: 1:20, 1:10 y 1:5, añadiendo el resto de las células a la
cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24
horas antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600
\mug/ml de G418). Después de 10 días, se analizaron las placas en
cuanto a colonias de células supervivientes. Se usaron placas con
colonias bien aisladas. Se aislaron células de colonias
individuales y se estudiaron. Se usaron células
SK-N-MC porque dan una copulación
eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. Se usaron los
clones que dieron la inhibición más robusta de la adenilato ciclasa
en respuesta a histamina para estudio ulterior.
Se homogeneizaron las pellas celulares de
células SK-N-MC que expresan el
receptor de histamina H_{3} en Tris-HCl 20
mM/EDTA 0,5 mM. Se recogieron los sobrenadantes de una
centrifugación a 800 g y se centrifugaron de nuevo a 30.000 g
durante 30 minutos. Se volvieron a homogeneizar las pellas en Tris
50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Se incubaron las membranas con
[^{3}H]-N-metilhistamina 0,8 nM
más/menos los compuestos de ensayo durante 45 minutos a 25ºC y se
recogieron por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio
GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%), seguido de cuatro
lavados con tampón helado. Se secaron los filtros, se añadieron a 4
ml de un cóctel de centelleo y se contaron después en un contador de
centelleo líquido. Se definió la unión no específica con histamina
10 \muM. Se calcularon los valores pK_{i} en base a una K_{d}
de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM según la
fórmula:
K_{i} =
(CI_{50})/(1 +
([L]/(K_{d}))
Se usó un sistema in vivo en rata para
determinar los perfiles de penetración por la barrera
hematoencefálica y la cinética de diversos antagonistas de los
receptores H_{3} después de una administración oral en un solo
bolo.
Se albergaron ratas Sprague Dawley hembras
(\sim300 gramos de peso corporal) según los patrones
institucionales y se dejó que se aclimataran durante al menos 7 días
antes del estudio. Se formuló cada antagonista H_{3} en
hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% a una concentración de i mg/ml
para la dosificación oral. Se administró el compuesto de ensayo a
cada uno de ocho animales como una sola dosis oral de 10 ml/kg (10
mg/kg). Se retuvo para análisis el resto de la solución de
dosificación. Dos animales de cada grupo original de ocho fueron
sacrificados por asfixia por CO_{2} a t = 1, 6, 24 y 48 horas.
Después de sacrificar cada animal, se tomó una muestra de 0,1 ml de
sangre por punción cardíaca y se extrajo el cerebro por disección de
los huesos craneales y se puso en un tubo cónico de 50 ml
pre-pesado sobre hielo seco.
Se añadió la sangre a 0,3 ml de ácido
tricloroacético al 6% y se agitó vorticialmente la muestra
acidificada y se centrifugó después (5 minutos a 14.000 rpm en una
microcentrífuga). Se retuvo el sobrenadante transparente para
análisis. Se pesó el cerebro congelado, se homogeneizó en ácido
tricloroacético al 6% (3 mUg de peso húmedo de tejido) y se
centrifugó después. Se retuvo el sobrenadante transparente para
análisis. Se analizaron los sobrenadantes de las muestras de sangre
y de cerebro por cromatografía líquida con detección espectral de
masas utilizando monitorización de reacción selectiva
(LC-MS/MS). El método LC usaba una columna
Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) y un gradiente de solvente lineal de
agua y acetonitrilo (ambos al 1% en ácido acético).
Se generaron gráficos de la concentración de
antagonista de los receptores H_{3} frente al tiempo para la
sangre y el cerebro a partir de los resultados de
LC-MS/MS. Se calculó el tiempo medio de permanencia
("MRT") del antagonista de los receptores H_{3}, en sangre o
en cerebro, a partir de la razón del área bajo la primera curva de
momento ("AUMC") con respecto al área bajo la curva de
concentración-tiempo ("AUC"): AUMC/AUC. Se
calculó el Índice de Barrera Hematoencefálica a partir del log de
AUC_{cerebro}/AUC_{sangre}.
Las características y ventajas de la invención
serán aparentes para alguien con conocimientos ordinarios a la
vista de la discusión, de los ejemplos, de las reivindicaciones y de
las reivindicaciones relacionadas con la invención. La invención
contempla también variaciones y adaptaciones basadas en la
descripción aquí facilitada en relación a las características clave
y ventajas de la invención y dentro de las capacidades de alguien
con conocimientos ordinarios.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada uno de W_{1} y W_{2}
es
H;
X_{1} es seleccionado entre G_{a},
R_{a}G_{a}, L_{a}G_{a} y R_{a}L_{a}G_{a};
X_{2} es seleccionado entre G_{b},
R_{b}G_{b}, L_{b}G_{b} y R_{b}L_{b}G_{b};
cada uno de G_{a} y G_{b} es
independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b},
respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo,
tiazolinilo,
5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo
o tiazolilo, donde cada uno de R_{3a}, R_{3b}, R_{4a} y
R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y
(cicloalquil C_{3-7})alquilo
C_{1-6};
G_{b} puede ser además seleccionado entre
nitro, halo, OH, CHO, pirrolilo o -C(=NOH)H;
cada uno de R_{a} y R_{b} es
independientemente O, S, NH o C=O;
cada uno de L_{a} y L_{b} es
independientemente alquileno C_{1-3};
Y es un enlace covalente, donde uno de Z_{1} y
Z_{2} es N, O o S; Y puede también ser SO_{2}, C=O, CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es
H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, (cicloalquil
C_{3-7})alquilo C_{1-6},
heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil
C_{2-7})alquilo C_{1-6},
fenilo, (fenil)alquilo C_{1-6} o
[di(alquil
C_{1-6})amino]alquilo
C_{1-6};
cada uno de Z_{1} y Z_{2} es
independientemente N, O, S o -CH=CH- para formar un anillo de
fenilo;
o una sal, amida o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente
NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b}, respectivamente, o
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo,
isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo,
5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo
o tiazolilo; donde cada uno de R_{3a}, R_{4a}, R_{3b} y
R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y
(cicloalquil C_{3-7})alquilo
C_{1-6}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{1} es L_{a}G_{a}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{2} es L_{b}G_{b}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{1} es L_{a}G_{a} y X_{2} es L_{b}G_{b}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{1} y X_{2} son independientemente seleccionados entre
pirrolidinilmetilo, piperidilmetilo, di(alquil
C_{1-2})aminoalquilo(C_{2-5})
y di(alquil
C_{1-2})amino(alcoxi
C_{2-5}).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{1} es seleccionado entre G_{a}, R_{a}G_{a} o
R_{a}L_{a}G_{a}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{2} es seleccionado entre G_{b}, R_{b}G_{b} o
R_{b}L_{b}G_{b}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
X_{1} y X_{2} son iguales.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3}R_{4},
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo,
isoindolinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo,
5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo
o piperazinilo, donde R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente seleccionados entre H y alquilo
C_{1-4}.
C_{1-4}.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Y
es O, S, SO_{2}, C=O, CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c},
donde R_{c} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-7}, (cicloalquil
C_{3-7})alquilo C_{1-6},
heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil
C_{2-7})alquilo C_{1-6},
fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4} o
[di(alquil
C_{1-4})amino]alquilo
C_{1-6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo consistente en:
1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidína,
1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)furan)-2-ilmetil]pirrolidina,
1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetiltiofen)-2-iltiofen)-2-ilmetil)pirrolidina,
1-[(2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-3-ilmetil]pirrolidina,
1-[(3-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina,
1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetilpiridin)-2-ilpiridin)-2-ilmetil)pirrolidina,
1-[4-(3,5-diclorofenoxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina,
4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído,
4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído
oxima,
3-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
y
2-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-piperidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]piperidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencenosulfonil)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilfenoxi)bencil]imidazol,
1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilbencil)bencil]imidazol,
[4-(N,N'-dimetilisotiourea)metilfenoxil)bencil]-N,N'-dimetilisotiourea,
[4-(N-metilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N-metilisotiourea,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio)-2-imidazolidina,
2-[4-(4-(2-tiazolin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-2-tiazolina,
2-[4-(4-(1-metilimidazo)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-1-metilimidazol,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina
y
1-(2-{4-[2-(1-fenetilpirrolidina)etil]fenil}etil)pirrolidina.
1-[4-(4-bromobenciloxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoximetil)bencil]-1H-pirrol
y
1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol,
bencil-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
bencilbis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
(3-piperidin-1-ilpropil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
y
(2-(N,N-dimetilamina)etil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
1,3-[4-(4-(5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazol)-3-ilfenoxi)fenil]-(5,6-dihidro-3-imidazo(2,1-B]tiazol),
diclorhidrato de
bis-[4-(3-dimetilaminopropilsulfanil)fenil]metanona,
bis-[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]metanona,
[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]-(4-hidroxifenil)metanona
y
bis[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 12,
donde la sal farmacéuticamente aceptable es:
obtenible mezclando una solución del compuesto
con una solución de un ácido seleccionado entre cualquiera de:
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido carbónico y ácido fosfórico; o la sal
farmacéuticamente aceptable es seleccionada entre el grupo:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, sal amónica de
N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato),
palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato,
tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato,
donde este grupo incluye además metal alcalino,
metal alcalinotérreo, ligando orgánico, calcio, magnesio, potasio,
amonio cuaternario y sodio, cuando dicho compuesto lleva un resto
ácido.
14. Una composición farmacéutica consistente en
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un
soporte farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una composición de la reivindicación 14
para uso en terapia.
16. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o de una composición de la reivindicación
14 para inhibir la actividad de los receptores H_{3} de histamina
o para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
o condición modulada por la actividad de los receptores H_{3} de
histamina, tal como el trastorno del sueño/vigilia, el trastorno
del despertar/vigilancia, la migraña, el asma, la demencia, la
alteración cognitiva leve (pre-demencia), la
enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los
trastornos de la alimentación, la enfermedad del movimiento, el
vértigo, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el
trastorno del aprendizaje, el trastorno de retención de memoria, la
esquizofrenia, la congestión nasal, la rinitis alérgica y la
respuesta alérgica de vías aéreas altas.
17. Una composición consistente en un compuesto
antagonista de los receptores H_{1} o H_{2} de histamina y un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para
administración simultánea o secuencial.
18. la composición de la reivindicación 17,
donde el antagonista de los receptores de histamina y el compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 están presentes en la
misma forma de dosificación.
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