ES2261454T3 - Compuestos biciclicos como ligandos del receptor h3. - Google Patents

Compuestos biciclicos como ligandos del receptor h3.

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ES2261454T3
ES2261454T3 ES01959580T ES01959580T ES2261454T3 ES 2261454 T3 ES2261454 T3 ES 2261454T3 ES 01959580 T ES01959580 T ES 01959580T ES 01959580 T ES01959580 T ES 01959580T ES 2261454 T3 ES2261454 T3 ES 2261454T3
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ES
Spain
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alkyl
pyrrolidin
benzyl
pyrrolidine
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ES01959580T
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English (en)
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Michael Bogenstaetter
Wenying Chai
Annette K. Kwok
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Janssen Pharmaceuticals Inc
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Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): donde cada uno de W1 y W2 es H; X1 es seleccionado entre Ga, RaGa, LaGa y RaLaGa; X2 es seleccionado entre Gb, RbGb, LbGb y RbLbGb; cada uno de Ga y Gb es independientemente NR3aR4a o NR3bR4b, respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo, 5, 6-dihidro-3-imida-zo[2, 1-B]tiazolilo o tiazolilo, donde cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6; Gb puede ser además seleccionado entre nitro, halo, OH, CHO, pirrolilo o -C(=NOH)H; cada uno de Ra y Rb es independientemente O, S, NH o C=O; cada uno de La y Lb es independientemente alquileno C1-3; Y es un enlace covalente, donde uno de Z1 y Z2 es N, O o S; Y puede también ser SO2, C=O, CH2, CH2CH2, OCH2, CH2O o NRc, donde Rc es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)alquilo C1-6, heterociclilo C2-5, (heterociclil C2-7)alquilo C1-6, fenilo, (fenil)alquilo C1-6 o [di(alquil C1-6)amino]alquilo C1-6; cada uno de Z1 y Z2 es independientemente N, O, S o -CH=CH- para formar un anillo de fenilo; o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos bicíclicos como ligandos del receptor H_{3}.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con derivados bicíclicos, con su síntesis y con su utilización, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos y condiciones mediados por el receptor de histamina.
Antecedentes de la invención
La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] es una substancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores copulados a proteína G diferentes. Tiene un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y se libera de las células cebadas después de la interacción antígeno-anticuerpo IgE. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema muscular liso dan cuenta de los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones se producen en el receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) y se bloquean por las antihistaminas clásicas (v.g., difenhidramina). La histamina es también un importante regulador de la secreción del ácido gástrico a través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados a través del receptor H_{2} (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. y Parsons, E.M., Nature, 1972, 236, 385) y se bloquean mediante antagonistas de los receptores H_{2} (v.g., cimetidina). El tercer receptor de histamina -H_{3}- fue descrito primeramente como un autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.-M., Gargarg, M. y Schwartz, J.-C., Nature, 1983, 302, 832), controlando la síntesis y liberación de histamina. Ha surgido una evidencia reciente que muestra que los receptores H_{3} también se localizan presinápticamente como heterorreceptores sobre neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} han sido también recientemente identificados en tejidos periféricos, tales como el músculo liso vascular. En consecuencia, existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas y agonistas inversos de histamina H_{3}. (Véanse: "The Histamine H_{3}Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. y Timmerman, H. (Editores), Elsevier, 1998; Morisset y col., Nature, 2000, 408, 860-864). Un cuarto receptor de histamina -H_{4}- fue descrito recientemente por Oda y col. (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786).
Se sugiere el uso potencial de agonistas de histamina H_{3} en trastornos del sueño/vigilia y del despertar/vigilancia en base a estudios con animales (Lin y col., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti y col., Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). Se ha sugerido también su uso en el tratamiento de la migraña (McLeod y col., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) en base a su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían ser un papel protector en la isquemia miocárdica y la hipertensión, donde es beneficioso un bloqueo de la liberación de norepinefrina (Imamura y col., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Se ha sugerido que los agonistas de histamina H_{3} pueden ser beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no adrenérgica y no colinérgica (NANC) en las vías aéreas y para reducir la fuga microvascular (Ichinose y col., Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
Se han propuesto de forma similar varias indicaciones para los antagonistas y los agonistas inversos de histamina H_{3} en base a experimentos de farmacología animal con antagonistas conocidos de histamina H_{3} (v.g., tioperamida). Éstas incluyen la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula y col., Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), la epilepsia (Yokoyama y col., Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), la narcolepsia, los trastornos de la alimentación (Machidori y col., Brain Research, 1992, 590, 180), la enfermedad del movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (THDA), el aprendizaje y la memoria (Bames y col., Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813) y la esquizofrenia (Schlicker y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290-294; (véase también Stark y col., Drugs Future, 1996, 21, 507, y Leurs y col., Progress in Drug Research, 1995, 45, 107, y las referencias allí citadas). Los antagonistas de histamina H_{3}, solos o en combinación con un antagonista de histamina H_{1}, están descritos como útiles para el tratamiento de la respuesta alérgica de vías aéreas altas (Patentes EE.UU. Nº 5.217.986, 5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, se identificó un antagonista de histamina H_{3} (GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release 5 Nov. 1998; Bloworfd Today, 2 de Marzo de 1999) para el tratamiento de trastornos del SNC.
Como se ha indicado, se ha revisado extensamente la técnica anterior relacionada con los ligandos de histamina H_{3} ("The Histamine H_{3}Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. y Timmerman, H. (Editores), Elsevier, 1998). En esta referencia, se revisó la química medicinal de los agonistas y antagonistas de histamina H_{3} (véase Krause y col. y Phillips y col., respectivamente). Se observó la importancia de un resto imidazol que contiene sólo una única substitución en la posición 4 junto con los efectos deletéreos de una substitución adicional sobre la actividad. En particular, se dijo que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones no substituidas restantes reducía fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan la hipótesis de que una función imidazol es esencial para ligandos de los receptores de histamina H_{3} de alta afinidad (véase Ali y col., J. Med. Chem., 1999, 42, 903, y Stark y col., Drugs Future, 1996, 21, 507, y las referencias allí citadas). Sin embargo, muchos compuestos que contienen imidazol son substratos para la histamina metil transferasa, la principal enzima metabolizadora de la histamina en humanos, que conduce a vidas medias más cortas y a menor biodisponibilidad (véase Rouleau y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 281, 1085). Además, los grupos que contienen imidazol, por su interacción con el sistema de la citocromo P450 monooxigenasa, pueden dar lugar a biotransformaciones desfavorables debido a inducción enzimática o a inhibición enzimática (Kapetanovic y col., Drug Metab. Dispos., 1984, 12, 560; Sheets y col., Drug Metab. Dispos., 1984, 12, 603; Back y col., Br. J. Pharmacol., 1985, 85, 121; Lavrijsen y col., Biochem. Pharmacol., 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). La pobre penetración por la barrera hematoencefálica de los ligandos anteriores de los receptores de histamina H_{3} puede asociarse también al fragmento de imidazol (Ganellin y col., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1998, 331, 395).
Más reciente, varias publicaciones han descrito ligandos de histamina H_{3} que no contienen un resto imidazol. Por ejemplo, Ganellin y col., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1998, 331, 395; Walczynski y col., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1999, 332, 389; Walczynski y col., Farmaco, 1999, 684; Linney y col., J. Med. Chem., 2000, 2362; Tozer y Kalindjian, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; Patente EE.UU. 5.352.707; solicitud PCT WO99/42458, 26 de Agosto de 1999, y Solicitud de Patente Europea 0978512, 9 de Febrero de 2000.
Los compuestos de la presente invención no contienen el resto imidazol y sus tendencias inherentes y mantienen potencia en el receptor H_{3} humano. Así, en la presente invención se determinó la unión a receptores usando el receptor de histamina H_{3} humano (véase Lovenberg y col., Mol. Pharmacol., 1999, 1107). El rastreo usando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedad humana. Se determinan ensayos de unión convencionales, por ejemplo, usando sinaptosomas de rata (Garbarg y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 304), membranas corticales de rata (West y col., Mol. Pharmacol., 1990, 610) y cerebro de cobaya (Korte y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 978). Sólo se han realizado estudios limitados previamente usando tejido humano, pero éstos aluden a diferencias significativas en la farmacología de los receptores de roedores y primates (West y col., Eur. J. Pharmacol., 1999, 233).
Describimos ahora una serie de derivados bicíclicos con la capacidad de modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el receptor H_{3}, sin los problemas inherentes asociados a la presencia de un resto imidazol.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde cada uno de W_{1} y W_{2} es H;
X_{1} es seleccionado entre G_{a}, R_{a}G_{a}, L_{a}G_{a} y R_{a}L_{a}G_{a};
X_{2} es seleccionado entre G_{b}, R_{b}G_{b}, L_{b}G_{b} y R_{b}L_{b}G_{b};
cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b}, respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo, 5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo o tiazolilo, donde cada uno de R_{3a}, R_{4a}, R_{3b} y R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6};
G_{b} puede ser además seleccionado entre nitro, halo, OH, CHO, pirrolilo o -C(=NOH)H;
cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente O, S, NH o C=O;
cada uno de L_{a} y L_{b} es independientemente alquileno C_{1-3};
Y es un enlace covalente, donde uno de Z_{1} y Z_{2} es N, O o S; Y puede también ser SO_{2}, C=O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil C_{2-7})alquilo C_{1-6}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-6} o [di(alquil C_{1-6})amino]alquilo C_{1-6};
cada uno de Z_{1} y Z_{2} es independientemente N, O, S o -CH=CH- para formar un anillo de fenilo;
o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se relaciona con una composición farmacéutica consistente en un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable y con métodos de preparación o de formulación de dichas composiciones. Una composición de la invención puede incluir también más de un compuesto de la invención o una terapia de combinación (formulación de combinación o administración de una combinación de agentes activos formulados de manera diferente).
La invención también proporciona métodos de tratamiento de ciertas condiciones y enfermedades, cada uno de cuyos métodos incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva (o conjuntamente efectiva) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos, incluyendo trastornos del sueño/vigilia y del despertar/vigilancia (v.g., insomnio y "jet lag"), trastornos de hiperactividad con déficit de atención (THDA), trastornos del aprendizaje y de la memoria, disfunción cognitiva, migraña, inflamación neurogénica, demencia, alteración cognitiva leve (pre-demencia), enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos de la alimentación, obesidad, enfermedad del movimiento, vértigo, esquizofrenia, abuso de substancias, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor de histamina H_{3}, tales como la respuesta alérgica de vías aéreas altas, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, la invención se relaciona con métodos para la prevención, la inhibición de la progresión o el tratamiento de la respuesta alérgica de vías aéreas altas, del asma, del prurito, de la congestión nasal y de la rinitis alérgica.
En aún otra realización, los compuestos descritos pueden ser usados en un método de terapia de combinación que incluye la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista H_{3} y la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista de histamina H_{1}, tal como loratidina (CLARITIN™), desloratidina (CLARINEX™), fexofenadina (ALLEGRA™) y cetirizina (ZYRTEC™), para el tratamiento de la rinitis alérgica, de la congestión nasal y de la congestión alérgica.
En aún otra realización, los compuestos descritos pueden ser usados en un método de terapia de combinación, que incluye la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un antagonista H_{3} y la administración de una dosis conjuntamente efectiva de un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores, tal como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina, incluyendo la fluoxetina (PROZAC™), la sertralina (ZOLOFT™), la paroxetina (PAXIL™) y la amitriptilina, para el tratamiento de la depresión, de los trastornos del humor o de la esquizofrenia.
Resultarán aparentes características y ventajas adicionales de la invención a partir de la descripción detallada y de los ejemplos siguientes y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos bicíclicos útiles para el tratamiento de trastornos y condiciones modulados por un receptor de histamina.
A. Términos
Se definen determinados términos a continuación y por su uso a lo largo de esta descripción.
Tal como se usa aquí, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo o sus radicales monovalentes.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo", ya sea utilizado solo o como parte de un grupo substituyente, incluirá cadenas de carbono lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique en contrario, "inferior", cuando se usa con alquilo, significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono. "Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo bivalente, tal como metileno (CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
Tal como se indica aquí, a menos que se indique en contrario, "alcoxi" significará un radical éter oxigenado de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "cicloalquilo" significará una estructura de anillo carboxílico monocíclico saturado de tres a ocho miembros. Como ejemplos adecuados, se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "cicloalquenilo" significará una estructura de anillo carbocíclico monocíclico parcialmente insaturado de tres a ocho miembros, donde la estructura del anillo contiene al menos un doble enlace. Como ejemplos adecuados, se incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohex-1,3-dienilo y similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "arilo" se referirá a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo y similares. Como radicales divalentes, se incluyen fenileno (-C_{6}H_{4}-), que es preferiblemente fen-1,4-diilo, pero también puede ser fen-1,3-diilo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo substituido con un grupo arilo, tal como fenilo, naftilo y similares. Como ejemplos de aralquilos, se incluyen bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, los términos "heterociclo" y "heterociclilo" significarán cualquier estructura de anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros, bicíclico de nueve o diez miembros o tricíclico de trece o catorce miembros que contiene al menos un resto heteroatómico seleccionado entre el grupo consistente en N, O, SO, SO_{2}, (C=O) y S, y preferiblemente N, O o S, que eventualmente contiene de uno a cuatro heteroátomos adicionales en cada anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene entre 1 y 3 o entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. A menos que se especifique en contrario, un heterociclilo puede ser saturado, parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático. El grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a la creación de una estructura estable.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos, se pueden incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfona, 1,3-dixolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo y similares.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos, se incluyen benztirazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), tetrahidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindoazolilo (tal como 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
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y similares.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos, se incluyen acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, carboxolilo, perminidinilo, fenantrolinilo, carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo y similares.
Como grupos heterociclilo preferidos, se incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,3,4-trihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindadolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
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y
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Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, el término "heterociclilalquilo" o "heterociclilalquileno" significarán cualquier grupo alquilo substituido con un grupo heterociclilo, donde el grupo heterociclilalquilo se une a través de la porción alquilo a la parte central de la molécula. Como ejemplos adecuados de grupos heterociclilalquilo, se incluyen, aunque sin limitación, piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo, piridilmetilo, pirimidiletilo y similares.
Cuando un grupo particular está "substituido" (v.g., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más substituyentes, preferiblemente de uno a cinco substituyentes, más preferiblemente de uno a tres substituyentes y más preferiblemente de uno a dos substituyentes, independientemente seleccionados entre la lista de substituyentes.
Se pretende que la definición de cualquier substituyente o variable en una localización particular de una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio de esa molécula. Se entiende que los substituyentes y los patrones de substitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica para obtener compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en este campo, así como por los métodos aquí expuestos.
Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, se describe primeramente la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un substituyente "fenil(alquil)amido(alquilo)" se refiere a un grupo de la fórmula
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El término "sujeto", tal como se utiliza aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza aquí, significa la cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que busca un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye la prevención, la inhibición de la aparición o el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en tratamiento.
Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto consistente en los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas usadas en la descripción, particularmente en los Esquemas y en los Ejemplos, son las siguientes:
DBAD = azodicarboxilato de di-terc-butilo
DCE = 1,2-dicloroetano
DCM = diclorometano
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DMA = N,N-dimetilacetamida
DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina
DME = 1,2-dimetoxietano
(Continuación)
DMF = dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
TA = temperatura ambiente
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
La siguiente sección describe los compuestos proporcionados por la invención con más detalle.
B. Compuestos
La invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) según se describe, por ejemplo, en la anterior sección de Resumen y en las reivindicaciones. Como compuestos preferidos, se incluyen aquéllos en los que:
(a) cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b}, respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo, 5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo o tiazolilo; donde cada uno de R_{3a}, R_{4a}, R_{3b} y R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6};
(b) donde X_{1} es L_{a}G_{a};
(c) X_{2} es L_{b}G_{b};
(d) X_{1} es L_{a}G_{a} y X_{2} es L_{b}G_{b};
(e) X_{1} y X_{2} son independientemente seleccionados entre pirrolidinilmetilo, piperidilmetilo, di(alquil C_{1-2})amino(alquilo C_{2-5}) y di(alquil C_{1-2})amino(alcoxi C_{2-5});
(f) X_{1} es seleccionado entre G_{a}, R_{a}G_{a} o R_{a}L_{a}G_{a};
(g)X_{2} es seleccionado entre G_{b}, R_{b}G_{b} o R_{b}L_{b}G_{b};
(h) X_{1} y X_{2} son iguales;
(i) cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3}R_{4}, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, 5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo o piperazinilo, donde R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente seleccionados entre H y alquilo C_{1-4};
(j) Y es O, S, SO_{2}, C=O, CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo c_{1-6}, heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil C_{2-7})al-quilo C_{1-6}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4} o [di(alquil C_{1-4})amino]alquilo C_{1-6}; o
(k) combinaciones de los anteriores.
La invención proporciona compuestos tales como: 1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina, 1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)furan)-2-ilmetil]pirrolidina, 1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetiltiofen)-2-iltiofen)-2-ilmetil)pirrolidina, 1-[(2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-3-ilmetil]pirrolidina, 1-[(3-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina y 1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetilpiridin)-2-ilpiridin)-2-ilmetil)pirrolidina.
Como compuestos adicionales de la invención, se incluyen: 1-[4-(3,5-diclorofenoxi)bencil]pirrolidina, 1-[4-(4-piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina, 4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído, 4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído oxima, 3-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol y 2-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol.
Otros ejemplos de compuestos incluyen: 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]pirrolidina, 1-[4-(4-piperidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]piperidina, 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencenosulfonil)bencil]pirrolidina, 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)bencil]pirrolidina, 1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilfenoxi)bencil]imidazol, 1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilbencil)bencil]imidazol, [4-(N,N'-dimetilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N,N'-dimetilisotiourea, [4-(N-metilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N-metilisotiourea, 2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio)-2-imidazolidina, 2-[4-(4-(2-tiazolin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio-2-tiazolina, 2-[4-(4-(1-metilimidazo)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-1-metilimidazol,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina y 1-(2-{4-[2-(1-fenetilpirrolidina)etil]
fenil}etil)pirrolidina.
Como compuestos adicionales, se incluyen: (A) 1-[4-(4-bromobenciloxi)bencil]pirrolidina, 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoximetil)bencil]-1H-pirrol y 1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol; (B) bencil(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina, bencilbis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina, (3-piperidin-1-ilpropil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina y (2-(N,N-dimetilamina)-etil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina y 3-[4-(4-(5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazol)-3-ilfenoxi)fenil](5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazol); (D) diclorhidrato de bis[4-(3-dimetilaminopropilsulfanil)fenil]metanona, bis[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]metanona y [4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil](4-hidroxifenil)metanona, y (E) bis[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona.
La invención proporciona también compuestos que son útiles como intermediarios sintéticos de los compuestos de la invención. Dichos compuestos, que pueden tener o no actividad farmacéutica en sí mismos, incluyen los facilitados en los esquemas y en los ejemplos sintéticos.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Además, los compuestos de la invención pueden ser modificados usando grupos protectores; dichos compuestos, precursores o profármacos están también dentro del alcance de la invención. Se puede conseguir esto por medio de grupos protectores convencionales, tal como se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, y en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Grupos protectores de hidroxilo
La protección para los grupos hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos substituidos, éteres etílicos substituidos, éteres bencílicos substituidos y éteres silílicos.
Éteres metílicos substituidos
Como ejemplos de éteres metílicos substituidos, se incluyen metoximetilo, metiltiometilo, t-butil-tiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, t-bu-
toximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres etílicos substituidos
Como ejemplos de éteres etílicos substituidos, se incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Éteres bencílicos substituidos
Como ejemplos de éteres bencílicos substituidos, se incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-dicloro-bencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenil-
metilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis-(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de benzisotiazolilo.
Éteres silílicos
Como ejemplos de éteres silílicos, se incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triosopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de éteres, se puede proteger un grupo hidroxilo como un éster. Como ejemplos de ésteres, se incluyen formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-cloro-fenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Como ejemplos de carbonatos, se incluyen tiocarbonato de metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y S-bencilo y ditiocarbonato de 4-etoxi-1-naftilo y de metilo.
Escisión asistida
Como ejemplos de escisión asistida, se incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres diversos
Como ejemplos de ésteres diversos, se incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioílo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Como ejemplos de sulfonatos, se incluyen sulfato, metanosufonato (mesilato), encilsulfonato y tosilato.
Protección para 1,2- y 1,3-dioles Acetales y cetales cíclicos
Como ejemplos de acetales y cetales cíclicos, se incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetónido (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno.
Ortoésteres cíclicos
Como ejemplos de ortoésteres cíclicos, se incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado 1-(N,N-dimetilamino)-etilideno, derivado \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.
Derivados silílicos
Como ejemplos de derivados silílicos, se incluyen un grupo di-t-butilsilileno y un derivado 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
Grupos protectores de amino
La protección para el grupo amino incluye carbamatos, amidas y grupos protectores de -NH especiales.
Como ejemplos de carbamatos, se incluyen carbamatos de metilo y de etilo, carbamatos de etilo substituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea y carbamatos diversos.
Carbamatos
Como ejemplos de carbamato de metilo y de etilo, se incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.
Etilo substituido
Como ejemplos de carbamatos de etilo substituidos, se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)-etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditío, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión asistida
Como ejemplos de escisión asistida, se incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión fotolítica
Como ejemplos de escisión fotolítica, se incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de tipo urea
Como ejemplos de derivados de tipo urea, se incluyen un derivado fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluensulfoni-
laminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos diversos
Como ejemplos de carbamatos diversos, se incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofe-
nil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetila-
monio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.
Como ejemplos de amidas, se incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoílo, N-3-piridilcarboxamida, derivado N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo y N-p-fenilbenzoílo.
Escisión asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-
hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazo-
fenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamilo, derivado N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de imida cíclica
N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoílo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-substituido.
Grupos protectores de -NH especiales
Como ejemplos de grupos protectores de NH especiales, se incluyen:
N-Alquil- y N-arilaminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-4-metoxibencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.
Derivados de imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
Protección para el grupo carbonilo Acetales y cetales acíclicos
Como ejemplos de acetales y cetales acíclicos, se incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acetales y cetales cíclicos
Como ejemplos de acetales y cetales cíclicos, se incluyen 1,3-dioxanos, 5-metileno-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenileno-dioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Ditioacetales y cetales acíclicos
Como ejemplos de ditioacetales y cetales acíclicos, se incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
Ditioacetales y cetales cíclicos
Como ejemplos de ditioacetales y cetales cíclicos, se incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Monotioacetales y cetales acíclicos
Como ejemplos de monotioacetales y cetales acíclicos, se incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenilo y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotioacetales y cetales cíclicos
Como ejemplos de monotioacetales y cetales cíclicos, se incluyen los 1,3-oxatiolanos.
Derivados diversos Cianohidrinas O-substituidas
Como ejemplos de cianohidrinas O-substituidas, se incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahi-
dropiranilo.
Hidrazonas substituidas
Como ejemplos de hidrazonas substituidas, se incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados oxima
Como ejemplos de derivados oxima, se incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados metileno substituidos, derivados cíclicos
Como ejemplos de derivados metileno substituidos y cíclicos, se incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina y complejo de metilaluminio bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) (MAD).
Monoprotección de compuestos dicarbonilo Protección selectiva de \alpha- y \beta-dicetonas
Como ejemplos de protección selectiva de \alpha- y \beta-dicetonas, se incluyen enaminas y acetatos, éteres enólicos, metilo, etilo, i-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo y trimetilsililo.
Cetales cíclicos, monotio- y ditiocetales
Como ejemplos de cetales cíclicos y de monotio- y ditiocetales, se incluyen derivados bismetilenodioxi y derivados tetrametilbismetilenodioxi.
Protección para el grupo carboxilo Ésteres Ésteres metílicos substituidos
Como ejemplos de ésteres metílicos substituidos, se incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofe-
nacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Ésteres etílicos 2-substituidos
Como ejemplos de ésteres etílicos 2-substituidos, se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trime-
tilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Ésteres bencílicos substituidos
Como ejemplos de ésteres bencílicos substituidos, se incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfi-
nil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Ésteres silílicos
Como ejemplos de ésteres silílicos, se incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Ésteres activados
Como ejemplos de ésteres activados, se incluyen tioles.
Derivados diversos
Como ejemplos de derivados diversos, se incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, el grupo fenilo y el complejo pentaaminocobalto(III).
Ésteres estannílicos
Como ejemplos de ésteres estannílicos, se incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Amidas e hidrazidas Amidas
Como ejemplos de amidas, se incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-ni-
troanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.
Hidrazidas
Como ejemplos de hidrazidas, se incluyen N-fenilo y N,N'-diisopropilo.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados según los métodos descritos en la siguiente sección.
C. Síntesis
Los compuestos de la invención pueden ser preparados según métodos orgánicos sintéticos tradicionales y métodos de matriz o de química combinatoria, tal como se muestra en los siguientes Esquemas 1-7 y en los Ejemplos 1-34. Una persona con conocimientos ordinarios estará al tanto de variaciones y adaptaciones de los esquemas y de los ejemplos proporcionados para conseguir los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la presente invención puede ser efectuada comprando compuestos intermediarios o intermediarios protegidos descritos en cualquiera de los esquemas aquí descritos.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados según los procedimientos señalados en los Esquemas 1 a 5.
Esquema 1
6
Los compuestos de fórmula V y de fórmula VII, donde los substituyentes son como se ha definido en la fórmula I, pueden ser preparados según los procedimientos señalados en el Esquema 1. Concretamente, los compuestos de fórmula II y de fórmula III reaccionan para dar un compuesto de fórmula IV en la Etapa A por tratamiento con catalizador Pd, tal como Pd_{2}(dba)_{3}, y un ligando, tal como trifenilfosfina o t-tributilfosfina, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio o similar, en un solvente, tal como dioxano o THF. En una realización preferida, los compuestos de fórmula II y III reaccionan en presencia de Pd_{2}(dba)_{3}, t-tributilfosfina y carbonato de cesio en dioxano para obtener un compuesto de fórmula IV. En la Etapa B, un compuesto de fórmula IV, por tratamiento con un Ga-H apropiado, donde Ga es el substituyente definido Ga en la fórmula I, en presencia de un reductor, tal como NaBH_{4} o NaB(OAc)_{3}H, en condiciones ácidas, por ejemplo HOAc, en cloruro de metileno, proporciona un compuesto de fórmula V. En una realización preferida, el reductor es NaB(OAc)_{3}H.
Se puede obtener un compuesto de fórmula VI en la Etapa C por reacción de un compuesto de fórmula IV con una cantidad apropiada de Ga-H, donde Ga es el substituyente definido Ga en la fórmula I. Las condiciones de reacción son las mismas que las de un compuesto de fórmula V, excepto por el hecho de que la cantidad de Ga-H es la mitad que aquélla para un compuesto de fórmula V.
Se puede obtener un compuesto de fórmula VII en la Etapa D por tratamiento de un compuesto de fórmula VI con Gb-H, donde Gb es el substituyente definido Gb en la fórmula I, en presencia de un reductor, tal como NaBH_{4} o NaB(OAc)_{3}H, en condiciones ácidas, por ejemplo HOAc, en cloruro de metileno. También se puede obtener un compuesto de fórmula VII en la Etapa D por tratamiento de hidroxiamina o de hidroxiamina alquilada en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar, en un solvente, tal como metanol o etanol. En una realización preferida, se trata un compuesto de fórmula VI con hidroxiamina y carbonato de sodio en etanol para obtener un compuesto de fórmula VII.
Esquema 2
7
Se pueden preparar compuestos de fórmula X y de fórmula XII, donde los substituyentes son como se define en la fórmula I, según el procedimiento señalado en el Esquema 2. Específicamente, se convierte un compuesto de fórmula VIII en un compuesto de fórmula IX en la Etapa E por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en cloroformo, diclorometano o dicloroetano a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. En una realización preferida, el compuesto de fórmula VIII reacciona con cloruro de tionilo en cloroformo a 50-70ºC, obteniéndose un compuesto de fórmula IX. En la Etapa F, un compuesto de fórmula IX, por tratamiento con un Ga-H apropiado, donde Ga es el substituyente definido Ga en la fórmula I, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar, en un solvente, tal como acetona o acetonitrilo, proporciona un compuesto de fórmula X. En una realización preferida, la base es carbonato de potasio y el solvente es acetonitrilo.
Un compuesto de fórmula IX en la Etapa G reacciona con ftalimida en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar, en DMF para dar un intermediario. En una realización preferida, la base es carbonato de potasio. El intermediario puede reaccionar con hidrazina en una mezcla de metanol y THF a temperatura elevada, preferiblemente al punto de ebullición de los solventes mixtos, obteniéndose un compuesto de fórmula XI.
Un compuesto de fórmula XI se convierte en un compuesto de fórmula XII en la Etapa H por tratamiento con una isotiourea o isotiourea alquilada apropiada en piridina a la temperatura de reflujo. En una realización preferida, el compuesto de fórmula XI reacciona con 2-tio-2-imidazolina en piridina a reflujo, obteniéndose un compuesto de fórmula IX.
Esquema 3
8
Se pueden preparar compuestos de fórmula XV y de fórmula XVIII, donde los substituyentes son como se define en la fórmula I, según el procedimiento señalado en el Esquema 3. Específicamente, un compuesto de fórmula XIII se convierte en un compuesto de fórmula XV en la Etapa I por reacción con un compuesto de fórmula XIV en presencia de una base, por ejemplo t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o similar, en un solvente, tal como metanol o etanol. En una realización preferida, la base es t-butóxido y el solvente es etanol.
Un compuesto de fórmula XIII en la Etapa J reacciona con un compuesto de fórmula XVI, donde Z_{2} es nitrógeno, en presencia de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio o hidróxido de sodio, en un solvente, tal como benceno o tolueno, para dar un compuesto de fórmula XVII. En una realización preferida, la base es hidróxido de sodio y el solvente es benceno.
Se puede obtener un compuesto de fórmula XVIII en la Etapa K tratando un compuesto de fórmula XVII con un Ga-H apropiado, donde Ga es el substituyente definido Ga en la fórmula I, en presencia de un reductor, tal como NaBH_{4} o NaB(OAc)_{3}H, en condiciones ácidas, por ejemplo HOAc, en cloruro de metileno. En una realización preferida, el reductor es NaB(OAc)_{3}H.
Esquema 4
9
Se pueden preparar compuestos de fórmula XX, donde los substituyentes son como se define en la fórmula I, según el procedimiento señalado en el Esquema 4. Específicamente, un compuesto de fórmula XIX se convierte en un compuesto de fórmula XX en la Etapa L por tratamiento con amina NHR_{c}, donde R_{c} es el substituyente definido R_{c} en los compuestos de fórmula I, catalizador Pd, tal como Pd_{2}(dba)_{3}, y un ligando, tal como trifenilfosfina o t-tributilfosfina, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de potasio o similar, en un solvente, tal como dioxano o THF. En una realización preferida, el compuesto de fórmula XIX reacciona con amina NHR_{c} en presencia de Pd_{2}(dba)_{3}, t-tributilfosfina y carbonato de cesio en dioxano para obtener un compuesto de fórmula XX.
Esquema 5
10
Se trata un compuesto de fórmula XXI en la Etapa M con una tiourea o tiourea alquilada apropiada en un solvente, tal como metanol o etanol, a temperatura de reflujo durante cierto tiempo, como 1 ó 2 horas. A continuación, se trata una base, tal como trietilamina, carbonato de cesio, carbonato de potasio o similar, obteniéndose un compuesto de fórmula XXII. En una realización preferida, el compuesto de fórmula XXI reacciona con 2-imidazolidinationa en etanol a reflujo, seguido de tratamiento de trietilamina para obtener un compuesto de fórmula XXII.
Esquema 6
11
Se trata un compuesto de fórmula XXIII en la Etapa N con un dialquilaminoalquiltiol apropiado y una base, tal como hidruro de sodio, en presencia de un catalizador, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, en un solvente, tal como n-butanol, a temperatura de reflujo durante un cierto tiempo, como 6 horas, obteniéndose un compuesto de fórmula XXIV.
Esquema 7
12
Se trata un compuesto de fórmula XXV en la Etapa O con un dialquilaminoalquilhalógeno apropiado y una base, tal como t-butóxido de potasio, en un solvente, tal como metanol o etanol, a temperatura de reflujo durante un cierto tiempo, tal como 18 ó 24 horas, obteniéndose un compuesto de fórmula XXVI.
D. Formulación, administración y terapia
Los compuestos descritos, solos o en combinación (con, por ejemplo, un antagonista de los receptores de histamina H_{1}), son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos, incluyendo los trastornos del sueño/vigilia y del despertar/vigilancia (v.g., insomnio y "jet lag"), los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (THDA), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, la alteración cognitiva leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la alimentación, la obesidad, la enfermedad del movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de substancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por los receptores de histamina H_{3}, tales como la respuesta alérgica de las vías aéreas altas, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica, en un sujeto que lo necesite.
1. Formulación y administración
Los compuestos o composiciones de la invención pueden ser formulados y administrados a un sujeto por cualquier vía de administración convencional, incluyendo, aunque sin limitación, la administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es efectiva para tratar cada condición puede variar y puede ser determinada por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, se incluyen sales de adición de ácido, que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Más aún, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, v.g., sales de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos, v.g., sales de calcio o de magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio cuaternario.
Así, como sales farmacéuticamente aceptables representativas, se incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de sales, la invención proporciona ésteres, amidas y otras formas protegidas o derivatizadas de los compuestos descritos.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Hay que entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos quedan incluidos en el alcance de la presente invención. Más aún, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y también se pretende que dichos solvatos queden incluidos en el alcance de esta invención.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de esta invención en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable y eventualmente agentes farmacéuticos adicionales, tales como antagonistas H_{1} o ISRS. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria, tales como píldoras, tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación programada en el tiempo y de liberación mantenida), polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles (incluyendo jarabes y emulsiones), sprays dosificados en aerosol o líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para obtener una preparación depot para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas, tales como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un soporte farmacéutico, v.g., ingredientes convencionales para fabricación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está uniformemente disperso a través de la composición, de tal forma que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación efectivas por igual, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. La composición de preformulación sólida es entonces subdividida en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 5 a aproximadamente 1.000 mg del principio activo de la presente invención. Como ejemplos, se incluyen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etc. Las tabletas o píldoras de las composiciones descritas pueden estar revestidas o formar de alguna otra forma compuestos para obtener una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede consistir en un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando este último en forma de envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden ser tabicados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser de liberación retardada. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos y composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Como agentes dispersantes o suspensores adecuados para suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, resueltos en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden ser también resueltos por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Más aún, los compuestos para la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por parches cutáneos transdérmicos bien conocidos para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Para administración en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma de tableta o de cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un soporte inerte oral no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla ligantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Como ligantes adecuados, se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia y tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Como desintegrantes, se incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
El compuesto de la presente invención puede también ser administrado en forma de sistemas de administración con liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales a los que se copulan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden también copularse con polímeros solubles como soportes de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina substituida con un residuo de palmitoílo. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden copularse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera un tratamiento del THDA.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio margen de 1 a 1.000 mg por humano adulto al día. Para administración oral, las composiciones son preferiblemente presentadas en forma de tabletas que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se haya de tratar. Se administra ordinariamente una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el margen es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas para administración pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular en tratamiento, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán lugar a la necesidad de ajustar las dosificaciones.
2. Terapia de combinación
Los compuestos descritos son útiles en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antagonistas de los receptores H_{1}, antagonistas de los receptores H_{2} y moduladores de neurotransmisores, tales como ISRS e inhibidores no selectivos de la recaptación de serotonina ("INSRS").
Se conocen en la técnica métodos para determinar las dosis efectivas con fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, ya estén formuladas o no en la misma composición. Con fines terapéuticos, el término "cantidad conjuntamente efectiva", tal como se usa aquí, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en tratamiento. Con fines profilácticos (es decir, inhibición de la instauración o progresión de un trastorno), el término "cantidad conjuntamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que inhibe en un sujeto la instauración o progresión de un trastorno buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, el retraso de cuyo trastorno está mediado, al menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. Así, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos donde, por ejemplo, (a) cada fármaco es administrado en una cantidad independientemente efectiva terapéutica o profilácticamente; (b) al menos un fármaco en la combinación es administrado en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administra sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con los segundos fármacos o fármacos adicionales según la invención; o (c) ambos fármacos son administrados en una cantidad que es subterapéutica o subprofiláctica si se administran solos, pero son terapéuticos o profilácticos cuando se administran conjuntamente. Son análogamente posibles combinaciones de tres o más fármacos. Como métodos de terapia de combinación, se incluyen la coadministración de una sola formulación que contiene todos los agentes activos, la administración esencialmente contemporánea de más de una formulación y la administración de dos o más agentes activos formulados por separado.
E. Ejemplos Ejemplo 1
13
1-[(4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 9,0 nM.
Etapa A
2-Formil-4-(4-formilfenil)tiofeno
Se agitaron ácido 5-formil-2-tiofenoborónico (1 equiv., 312 mg), 4-bromobenzaldehído (1 equiv., 312 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (1,5% equiv., 28 mg), t-Bu_{3}P (3,5% equiv., 15 mg) y carbonato de cesio (1,3 g) en dioxano (2 ml) a 80ºC durante 24 h. Después de la concentración, se purificó la mezcla por TLC preparatoria (20% EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (40 mg).
Etapa B
Se agitó 2-formil-4-(4-formilfenil)tiofeno (1 equiv., 33 mg) mezclado con pirrolidina (2,6 equiv., 33 \mul), HOAc (4 equiv., 35 \mul) y NaBH(OAc)_{3} (2,6 equiv., 103 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Después de concentrar, se purificó la mezcla por TLC preparatoria (20% EtOAc en cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título (10 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,51 (m, 8H), 1,74 (m, 8H).
Ejemplo 2
14
1-[(4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)furan)-2-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 0,41 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de ácido 5-formil-2-furanborónico y 4-bromobenzaldehído por el mismo método descrito en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,50 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J=3,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,55 (m, 8H), 1,74 (m, 8H).
Ejemplo 3
15
1-((4-(4-Pirrolidin-1-ilmetiltiofen)-2-iltiofen)-2-ilmetil)pirrolidina
K_{i} = 1,4 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de ácido 5-formil-2-tiofenoborónico y 2-bromo-5-formiltiofeno por el mismo método descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,06 (d, J=3,6 Hz, 2H), 6,72 (s, J=3,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,48 (s, 8H), 1,64 (m, 8H).
Ejemplo 4
16
1-[(2-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-3-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 9,0 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de ácido 2-formil-3-tiofenoborónico y 4-bromobenzaldehído por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,44 (m, 8H), 1,70 (m, 8H).
Ejemplo 5
17
1-[(3-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina
K_{i} = 63 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de ácido 3-formil-2-tiofenoborónico y de 4-bromobenzaldehído por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 4H), 6,50 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,48 (m, 8H), 1,71 (m, 8H).
Ejemplo 6
18
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]pirrolidina
K_{i} = 0,50 nM.
Se calentó una suspensión de cloruro de 4,4-oxidibencilo (135 mg), pirrolidina (107 mg), carbonato de potasio (212 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) en acetonitrilo (10 ml) a reflujo durante 1 h. Se evaporó entonces el solvente. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio) y se concentro, para obtener el compuesto del título (168 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, J=10 Hz, 4H), 7,27 (d, J=10 Hz, 4H), 3,54 (s, 4H), 2,55 (m, 8H), 1,80 (m, 8H).
Ejemplo 7
19
1-[4-(4-Piperidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]piperidina
K_{i} = 0,66 nM.
Se calentó una suspensión de cloruro de 4,4-oxidibencilo (117 mg), piperidina (111 mg), carbonato de potasio (180 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) en acetonitrilo (10 mg) a reflujo durante 1 h. Se evaporó entonces el solvente. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se seco (sulfato de sodio) y se concentró para obtener el compuesto del título (110 mg). M+H+ (calculado): 365, 3; M+H+ (encontrado): 365,1. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOH-d_{6}) \delta 7,21 (d, J=12 Hz, 4H), 6,85 (d, J=12 Hz, 4H), 3,40 (s, 4H), 2,33 (m, 8H), 1,50 (m, 8H).
Ejemplo 8
20
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencenosulfonil)bencil]pirrolidina
K_{i} = 2,5 nM.
Etapa A
Cloruro de 4,4'-sulfonildibencilo
Se calentó una solución de alcohol 4,4'-sulfonildibencílico (278 mg) y cloruro de tionilo (0,8 ml) en cloroformo (10 ml) a reflujo durante 2 h. La evaporación del solvente dio el compuesto del título, que fue usado sin mayor purificación.
Etapa B
Se calentó una suspensión de cloruro de 4,4'-sulfonildibencilo (157 mg), pirrolidina (107 mg), carbonato de potasio (212 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) en acetonitrilo (10 ml) a reflujo durante 1 h. Se evaporó entonces el solvente. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de sodio) y se concentró. La cromatografía preparatoria en capa fina en gel de sílice del residuo (10% metanol/diclorometano) dio el compuesto del título (110 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J=8,5 Hz, 4H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 4H), 3,61 (s, 4H), 2,45 (m, 8H), 1,75 (m, 8H).
Ejemplo 9
21
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencil)bencil]pirrolidina
K_{i} = 2,0 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de cloruro de 4,4'-metilendibencilo y pirrolina por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, J=8,0 Hz, 4H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 2H), 2,42 (m, 8H), 1,69 (m, 8H).
Ejemplo 10
22
1-[4-(4-Imidazo-1-ilmetilfenoxi)bencil]imidazol
K_{i} = 151 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de cloruro de 4,4'-oxidibencilo e imidazol por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (s, 2H), 7,15 (d, J=8,6 Hz, 4H), 6,99 (s, 2H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 4H).
Ejemplo 11
23
1-[4-(4-Imidazo-1-ilmetilbencil)bencil]imidazol
K_{i} = 150 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de cloruro de 4,4'-metilenodibencilo e imidazol por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 4H), 6,88 (m, 6H), 6,57 (s, 2H), 5,02 (s, 4H), 3,90 (s, 2H).
Ejemplo 12
24
[4-(N,N'-Dimetilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N,N'-dimetilisotiourea
K_{i} = 85 nM.
Se calentó una mezcla de cloruro de 4,4-oxidibencilo (1 equiv., 67 mg) y N,N'-dimetiltiourea (2 equiv., 52 mg) en etanol (10 ml) a reflujo durante 8 h. Se evaporó entonces el solvente para obtener la sal 2HCl del compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,48 (m, 4H), 7,04 (d, 4H), 4,53 (m, 4H), 3,07 (m, 12H).
Ejemplo 13
25
[4-(N-Metilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N-metilisotiourea
K_{i} = 629 nM.
Se preparó la sal 2HCl del compuesto del título partiendo de cloruro de 4,4'-oxidibencilo y de N-metiltiourea por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 12. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,46 (m, 4H), 6,99 (m, 4H), 4,49 (m, 4H), 3,00 (m, 6H).
Ejemplo 14
26
2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-2-imidazolidina
Se sometieron a reflujo durante 2 horas cloruro de 4,4'-oxidibencilo (67 mg) y 2-imidazinationa (51 mg) en etanol (10 ml). Después de enfriar, se añadió éter y se recogió el precipitado como las sales 2HCl del compuesto del título (80 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,48 (d, J=8,7 Hz, 4H), 7,04 (d, J=8,7 Hz, 4H), 4,53 (s, 4H), 4,00 (s, 8H).
Ejemplo 15
27
2-[4-(4-(2-Tiazolin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-2-tiazolina
K_{i} = 2.574 nM.
A una mezcla de cloruro de 4,4-oxidibencilo (1 equiv., 134 mg) y 2-tiotiazolina (2 equiv., 119 mg) en etanol (1 ml), se añadió NaOH (2,5 equiv., 50 mg) en H_{2}O (2 ml). Después se calentó a 80ºC durante 2 h. La concentración y la TLC preparatoria (EtOAc en hexanos) proporcionaron el compuesto del título (100 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, J=6,7 Hz, 4H), 6,86 (d, J=6,7 Hz, 4H), 4,25 (s, 4H), 4,15 (t, J=8,0 Hz, 4H), 3,30 (t, J=8,0 Hz, 4H).
Ejemplo 16
28
2-[4-(4-(1-Metilimidazo)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-1-metilimidazol
K_{i} = 792 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de cloruro de 4,4'-oxidibencilo y 1-metil-2-tioimidazol por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 15. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (m, 6H), 6,90 (m, 6H), 4,19 (s, 4H), 3,38 (m, 12H).
Ejemplo 17
29
2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina
K_{i} = 344 nM.
Etapa A
4,4'-Oxidibencilamina
Se agitó vigorosamente una suspensión de cloruro de 4,4'-oxidibencilo (2,5 g), ftalimida (2,96 g) y potasio (6,76 g) a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (100 ml) y se filtró el precipitado. Se recogió el sólido, se disolvió en cloruro de metileno (200 ml), se lavó con NaOH 1N (2 x 100 ml) y se secó. Tras la concentración, se obtuvo un intermediario bruto. Se calentó este intermediario (1,22 g, 2,5 mmol), mezclado con hidrazina (0,74 ml), en MeOH/THF (16 ml/16 ml) a reflujo. Transcurrida la noche, se enfrió la suspensión y se filtró. Se lavó el sólido con metanol. Se concentró el filtrado. Se repartió el sólido resultante entre cloruro de metileno (200 ml) y NaOH 1N (2 x 100 ml), se lavó y se secó. Después de concentrar, se obtuvo el compuesto del título (500 mg).
Etapa B
Se mezclaron la 4,4'-oxidibencilamina (22 mg) y 2-tio-2-imidazolidina en piridina (4 ml). Se calentó la mezcla a 100ºC durante la noche. Se evaporó luego el solvente. La TLC preparatoria (EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (16 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,38 (m, 4H), 7,02 (m, 4H), 4,25 (s, 4H), 3,77 (s, 8H).
Ejemplo 18
30
1-[4-(3,5-Diclorofenoxi)bencil]pirrolidina
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-(3,5-diclorofenoxi)benzaldehído y pirrolidina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 19
31
1-[4-(4-Bromobenciloxi)bencil]pirrolidina
Etapa A
4-Hidroxibencilpirrolidina
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-hidroxibenzaldehído y de pirrolidina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1.
Etapa B
Se calentó una mezcla de 4-hidroxibencilpirrolidina (177 mg), cloruro de 4-bromobencilo (205 mg) y tBu_{3}ONa (192 mg) en etanol (10 ml) a 80ºC durante la noche. La concentración y la TLC preparatoria dieron el compuesto del título (200 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J=6,5 Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,42 (m, 4H).
Ejemplo 20
32
1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenoximetil)bencil]-1H-pirrol
K_{i} = 16 nM.
Etapa A
1-(4-Clorometilbencil)pirrol
Se agitó una mezcla de pirrol (0,67 g), trietilamina (0,75 g), DMAP (0,09 g) y cloruro de 4-clorometilbenzoílo (1,399 g) a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar, la cromatografía en columna (EtOAc en hexanos) dio el intermediario deseado. Se trató este intermediario (110 mg) en THF (2 ml) con BF_{3}Et_{2}O (0,5 ml) y NaBH_{4} (76 mg). Después de calentar a 80ºC durante la noche, se apagó la reacción mediante una solución saturada de NaHCO_{3}. Se concentró la capa orgánica y la TLC preparatoria proporcionó el compuesto del título.
Etapa B
Se preparó el compuesto del título partiendo de 1-(4-clorometilbencil)pirrol y 4-hidroxibencilpirrolidina por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 19. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,59 (t, J=2,1 Hz, 2H), 5,97 (t, J=2,1 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
Ejemplo 21
33
1-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
Se preparó el compuesto del título partiendo de 1-(4-clorometilbencil)pirrol (preparación en el Ejemplo 20, Etapa A) y pirrolidina por el mismo método que el descrito en el Ejemplo 19, Etapa B. ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,57 (t, J=2,1 Hz, 2H), 5,96 (t, J=2,1 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 22
34
Bencil(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
Etapa A
4-Bromobencilpirrolidina
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-bromobenzaldehído y pirrolidina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1.
Etapa B
Se calentó una mezcla de 4-bromobencilpirrolidina (1 equiv., 120 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (2,0% equiv., 9,15 mg), t-Bu_{3}P (1,6% equiv., 1,6 mg), bencilamina (1 equiv., 53,6 mg) y NaOtBu_{3} (1,5 equiv., 72 mg) en tolueno (5 ml) a 70ºC durante 8 h. La concentración y la TLC preparatoria dieron el compuesto del título (80 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
Ejemplo 23
35
Bencilbis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
K_{i} = 15 nM.
Etapa A
4-Bromobencilpirrolidina
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-bromobenzaldehído y pirrolidina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 1.
Etapa B
Se calentó una mezcla de 4-bromobencilpirrolidina (1 equiv., 240 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (2,0% equiv., 18,3 mg), t-Bu_{3}P (1,6% equiv., 3,2 mg), bencilamina (0,5 equiv., 53,6 mg) y NaOtBu_{3} (1,5 equiv., 144 mg) en tolueno (5 ml) a 70ºC durante 8 h. La concentración y la TLC preparatoria dieron el compuesto del título (80 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 9H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 4H), 4,97 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,68 (m, 8H), 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 24
36
(3-Piperidin-1-ilpropil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina
K_{i} = 3,5 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-bromobencilpirrolidina y 3-piperidin-1-ilpropilamina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 23. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J=8,6 Hz, 4H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 4H), 3,74 (t, J=7,3 2H), 3,64 (s, 4H), 2,60 (m, 8H), 2,36 (m, 6H), 1,85 (m, 10H), 1,64 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
Ejemplo 25
37
(2-(N,N-Dimetilamina)etil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina N,N-dimetil-N',N'-bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)etano-1,2-d
K_{i} = 453 nM.
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-bromobencilpirrolidina y 2-(N,N-dimetilamina)etilamina por el mismo método (Etapa B) que el descrito en el Ejemplo 23. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 4H), 6,96 (m, 4H), 3,85 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,60 (m, 10H), 2,29 (s, 6H), 1,83 (m, 8H).
Ejemplo 26
38
1-[4-(4-Piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina
K_{i} = 756 nM.
Etapa A
1-[4-(3-Bromofenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina
39
Se trató una solución de 4-(4-bromofenilsulfanil)-3-nitrobenzaldehído (338 mg), piperidina (98,9 \mul) y ácido acético (0,12 ml) en DMC (10 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (274 mg). Después de 5 horas, se evaporó la mezcla resultante. Se usó el producto en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa B
1-[4-(4-Piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina
Se agitó una solución del producto de la Etapa A (133 mg), terc-butóxido de sodio (48 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5,95 mg), tri-terc-butilfosfina (13 \mul) y piperidina (0,33 ml) en dioxano (2 ml) a 90ºC durante 16 horas. Al día siguiente, se añadió otro equivalente de piperidina (0,33 ml) y se agitó la reacción a 90ºC durante 2 días y se concentró después. Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina preparatoria eluyendo con DCM:EtOAc 1:1 para obtener el compuesto del título (35,3 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, J=1,8, 1H), 7,40 (d, J=8,9, 2H), 7,29 (dd, J=8,4, 1,9, 1H), 6,96 (d, J=8,9, 2H), 6,80 (d, J=8,4, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,34 (amplio, 4H), 1,73 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). ^{13}C RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 152,8, 144,3, 139,6, 137,3, 136,2, 134,0, 127,8, 125,8, 117,6, 116,5, 76,7, 62,2, 54,4, 49,3, 25,9, 25,5, 24,24, 24,22.
Ejemplo 27
40
4'-Pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído
K_{i} = 8,7 nM.
Se trató una solución de bifenil-4,4'-dicarbaldehído (0,21 g), pirrolidina (83 \mul) y ácido acético (57 \mul) en DCM (5 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (0,34 g). Después de 16 horas, se trató la mezcla resultante con NaOH 3M (1,5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina preparatoria eluyendo con MeOH 5%/DCM para obtener el compuesto del título (42,5 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,05 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0, 2H), 7,75 (d, J=8,0, 2H), 7,60 (d, J=8,0, 2H), 7,47 (d, J=8,0, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,61 (s amplio, 4H), 1,84 (s amplio, 4H).
Ejemplo 28
41
4'-Pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído oxima
K_{i} = 6,5 nM.
Se puso a reflujo durante 16 horas una solución del Ejemplo 27 (33,7 mg), carbonato de sodio (27,6 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (18 mg) en etanol (5 ml). Se filtro el sólido inorgánico y se lavó con DCM y acetona. Se concentró la capa orgánica a presión reducida para obtener el compuesto del título (12 mg) sin purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,82-7,69 (m, 8H), 4,37 (d, J=6,3, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 29
42
1-(2-{4-[2-(1-Fenetilpirrolidina)etil]fenil}etil)pirrolidina
K_{i} = 26,6 nM.
43
Etapa A
2-(4-{2-[4-(2-Hidroxietil)fenil]etil}fenil)etanol
Se protegió una solución de éster etílico del ácido {4-[2-(4-etoxicarbonilmetilfenil)etil]fenil}acético (0,207 g) en THF (8 ml) con N_{2} y se trató con LiAlH_{4} (0,039 g) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió LiAlH_{4} hasta completarse la reacción. Se apagó entonces con H_{2}O (0,1 ml), NaOH al 10% (0,15 ml) y H_{2}O (0,3 ml) y se filtró a través de celita. Se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (0,101 g) y se usó sin mayor purificación.
44 
\newpage
Etapa B
1-{2-[(2-Cloroetil)benceno]etil}-4-(2-cloroetil)benceno
Se trato una solución del producto de la Etapa A en DCM (7 ml) con cloruro de tionilo a 30ºC durante 3 días. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el compuesto del título, que fue usado sin purificación.
Etapa C
1-(2-{4-[2-(1-Fenetilpirrolidina)etil]fenil}etil)pirrolidina
Se trató una solución del producto de la Etapa B en acetonitrilo (10 ml) con pirrolidina (76 \mul), carbonato de potasio (0,174 g) y yoduro de tetra-N-butilamonio (5 mg). Se calentó la reacción a reflujo hasta completarse. Se eliminó el solvente a vacío y se disolvió el residuo en DCM y se lavó con bicarbonato. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en capa fina preparatoria eluyendo con MeOH 5%/DCM dio el compuesto del título (6,8 mg). ^{1}H RMN (400, CDCl_{3}) \delta 7,15-7,12 (m, 8H), 2,89-2,85 (m, 8H), 2,79-2,66 (m, 4H), 2,57 (m, 8H), 1,81 (m, 8H).
Ejemplo 30
45
3-Pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
K_{i} = 24,2 nM.
46
Etapa A
Pirrol-3-carbaldehído
Se trató una solución de pirrol-2-carbaldehído (3 g) en DCE (30 ml) con ácido tríflico y se agitó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en éter (30) y se neutralizó con carbonato de potasio (47 g) y NaOH (13,6 g) en H_{2}O (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter/hexanos 1:1 para obtener el compuesto del título (0,42 g).
47
Etapa B
Éster metílico del ácido 4-pirrolidin-1-ilmetilbenzoico
Se trató una solución de éster metílico del ácido 4-formilbenzoico (10 g), pirrolidina (5,6 ml) y ácido acético (3,5 ml) en DCM (200 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (20,65 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó entonces la mezcla de reacción con NaOH 3N (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el compuesto del título sin purificación.
48 
\newpage
Etapa C
(4-Pirrolidin-1-ilmetilfenil)metanol
Se protegió una solución del producto de la Etapa B (0,207 g) en THF (8 ml) con N_{2} y se trató con LiAlH_{4} (0,039 g) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió LiAlH_{4} hasta completarse la reacción. Se apagó con H_{2}O (0,1 ml), NaOH al 10% (0,15 ml) y H_{2}O (0,3 ml) y se filtró después a través de celita. Se concentró el filtrado para obtener el compuesto del título (0,101 g) y se usó sin mayor purificación.
49
Etapa D
1-(4-Clorometilbencil)pirrolidina
Se trató una solución del producto de la Etapa C en DCM (200 ml) con cloruro de tionilo (20 ml) a 40ºC durante 16 horas. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el compuesto del título (15 g), que fue usado sin purificación.
50
Etapa E
1-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol-3-carbaldehído
Se trató una solución del producto de la Etapa A (0,2 g) y de la Etapa D (0,51 g) en benceno (2 ml) con NaOH al 50% (2 ml) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (84 mg) y se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluyó en agua (10 ml) y se extrajo con éter (3 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (0,45 g) sin purificación.
Etapa F
3-Pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
Se trató una solución del producto de la Etapa E (0,45 g), pirrolidina (156 \mul) y ácido acético (97 \mul) en DCM (6 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (576 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó entonces la mezcla de reacción con NaOH 3N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM al 0-5% para obtener el compuesto del título (44,7 mg) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J=7,9, 2H), 7,04 (d, J=7,9, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,72 (m amplio, 4H), 2,48 (m, amplio, 4H).
Ejemplo 31
51
2-Pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
\newpage
K_{i} = 3,2 nM.
52
Etapa A
1-(4-Pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol-2-carbaldehído
Se trató una solución del producto de la Etapa D del Ejemplo 31 (5,2 g) y pirrol-2-carboxaldehído (2,0 g) en (20 ml) con NaOH al 50% (20 ml) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (0,8 g) y se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluyó en agua (40 ml) y se extrajo con éter (3 x 40 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (5,2 g) sin purificación.
Etapa B
2-Pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol
Se trató una solución del producto de la Etapa A (0,46 g), pirrolidina (156 \mul) y ácido acético (97 \mul) en DCM (6 ml) con triacetoxiborohidruro de sodio (0,57 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó entonces la mezcla de reacción con NaOH 3N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 0-5%/DCM para obtener el compuesto del título (0,27 g) como un aceite naranja obscuro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J=7,8, 2H), 7,00 (d, J=7,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,71 (m, 4H).
Ejemplo 32
53
Diclorhidrato de bis[4-(3-dimetilaminopropilsulfanil)fenil]metanona
K_{i} = 14 nM.
A NaH (1,59 g, suspensión al 60% en aceite mineral), se añadió a temperatura ambiente n-butanol (80 ml), seguido de clorhidrato de 3-dimetilaminopropano-1-tiol (3,65, 85%), bis(4-clorofenil)metanona (5,00 g) y Pd(PPh_{3})_{4} (4,62 g). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 h y se dejó que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se añadió éter (500 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 100 ml). Se extrajo la capa orgánica con HCl (1N en agua, 3 x 150 ml) y se lavaron las capas acuosas combinadas con éter (3 x 200 ml) y se llevaron a pH = 13 con NaOH (1N en agua). Se extrajo la capa acuosa con éter (3 x 200 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (150 ml) y salmuera (150 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a vacío. Se separó el producto bruto y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (280 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (d, 4H), 7,37 (d, 4H), 3,08 (t, 4H), 2,43 (t, 4H), 2,25 (s, 12H), 1,84-1,93 (m, 4H).
Ejemplo 33
54
[4-(3-Dimetilaminopropoxi)fenil](4-hidroxifenil)metanona
K_{i} = 129 nM.
A una solución agitada de bis(4-hidroxifenil)metanona (7,00 g) en metanol (130 ml) se añadió a temperatura ambiente t-Bu_{3}OK (14,7 g), seguido de (3-cloropropil)dimetilamina (10,3 g). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y se eliminó el solvente a vacío. Se añadió cloruro de metileno (650 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a vacío. Se separaron los productos brutos y se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (cloroformo/amoníaco 2M en metanol) para obtener el compuesto del título bis[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]metanona como un residuo incoloro (250 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,78 (d, 4H), 7,09 (d, 4H), 4,22 (t, 4H), 3,37-3,40 (m, 4H), 2,96 (s, 12H), 2,24-2,31 (m, 4H). Y el compuesto del título [4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil](4-hidroxifenil)metanona como un residuo incoloro (150 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,88-7,99 (m, 4H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,23-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 34
55
Bis[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona
K_{i} = 126 nM.
A una solución agitada de bis(4-hidroxifenil)metanona (10,0 g) en etanol (40,0 ml), se añadió a temperatura ambiente t-Bu_{3}OK (6,73 g), seguido de (3-cloroetil)dimetilamina (5,76 g). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 h y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de metileno (500 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 75 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a vacío. Se separaron los productos brutos y se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice (cloroformo/amoníaco 2M en metanol), para obtener el compuesto del título como cristales marrón claro (370 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,78 (d, 4H), 6,98 (d, 4H), 4,16 (t, 4H), 2,80 (t, 4H), 2,38 (s, 12H).
Ejemplo 35 Métodos biológicos In vitro Transfección de células con receptor de histamina humano
Se disgregó una placa de cultivo de tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC dos días antes de la transfección. Usando una técnica estéril, se retiró el medio y de desprendieron las células de la placa por adición de tripsina. Se puso entonces una quinta parte de las células sobre una nueva placa de 10 cm. Se cultivaron las células en una incubadora a 37ºC con un 5% de CO_{2} en Medio Esencial Mínimo de Eagle con un 10% de Suero Bovino Fetal. Después de dos días, las células presentaban una confluencia de aproximadamente el 80%. Se retiraron éstas de la placa con tripsina y se centrifugaron en una centrífuga clínica. Se resuspendió entonces la pella en 400 \mul de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con un hueco de 0,4 cm entre los electrodos (BioRad #165-2088). Se añadió un microgramo de ADNc de receptor de H_{3} superenrollado a las células y se mezcló. Se fijó el voltaje para la electroporación a 0,25 kV; se fijó la capacitancia a 960 \muF. Después de la electroporación, se diluyeron las células en 10 ml de medio completo y se plaquearon sobre cuatro placas de 10 cm. Debido a la variabilidad en la eficiencia de electroporación, se plaquearon cuatro concentraciones diferentes de células. Las razones usadas fueron: 1:20, 1:10 y 1:5, añadiendo el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 \mug/ml de G418). Después de 10 días, se analizaron las placas en cuanto a colonias de células supervivientes. Se usaron placas con colonias bien aisladas. Se aislaron células de colonias individuales y se estudiaron. Se usaron células SK-N-MC porque dan una copulación eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. Se usaron los clones que dieron la inhibición más robusta de la adenilato ciclasa en respuesta a histamina para estudio ulterior.
Unión de [^{3}H]-N-metilhistamina
Se homogeneizaron las pellas celulares de células SK-N-MC que expresan el receptor de histamina H_{3} en Tris-HCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Se recogieron los sobrenadantes de una centrifugación a 800 g y se centrifugaron de nuevo a 30.000 g durante 30 minutos. Se volvieron a homogeneizar las pellas en Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Se incubaron las membranas con [^{3}H]-N-metilhistamina 0,8 nM más/menos los compuestos de ensayo durante 45 minutos a 25ºC y se recogieron por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%), seguido de cuatro lavados con tampón helado. Se secaron los filtros, se añadieron a 4 ml de un cóctel de centelleo y se contaron después en un contador de centelleo líquido. Se definió la unión no específica con histamina 10 \muM. Se calcularon los valores pK_{i} en base a una K_{d} de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM según la fórmula:
K_{i} = (CI_{50})/(1 + ([L]/(K_{d}))
In vivo Elucidación de la absorción oral y de los perfiles de penetración por la barrera hematoencefálica de antagonistas de los receptores H_{3} in rata
Se usó un sistema in vivo en rata para determinar los perfiles de penetración por la barrera hematoencefálica y la cinética de diversos antagonistas de los receptores H_{3} después de una administración oral en un solo bolo.
Se albergaron ratas Sprague Dawley hembras (\sim300 gramos de peso corporal) según los patrones institucionales y se dejó que se aclimataran durante al menos 7 días antes del estudio. Se formuló cada antagonista H_{3} en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% a una concentración de i mg/ml para la dosificación oral. Se administró el compuesto de ensayo a cada uno de ocho animales como una sola dosis oral de 10 ml/kg (10 mg/kg). Se retuvo para análisis el resto de la solución de dosificación. Dos animales de cada grupo original de ocho fueron sacrificados por asfixia por CO_{2} a t = 1, 6, 24 y 48 horas. Después de sacrificar cada animal, se tomó una muestra de 0,1 ml de sangre por punción cardíaca y se extrajo el cerebro por disección de los huesos craneales y se puso en un tubo cónico de 50 ml pre-pesado sobre hielo seco.
Se añadió la sangre a 0,3 ml de ácido tricloroacético al 6% y se agitó vorticialmente la muestra acidificada y se centrifugó después (5 minutos a 14.000 rpm en una microcentrífuga). Se retuvo el sobrenadante transparente para análisis. Se pesó el cerebro congelado, se homogeneizó en ácido tricloroacético al 6% (3 mUg de peso húmedo de tejido) y se centrifugó después. Se retuvo el sobrenadante transparente para análisis. Se analizaron los sobrenadantes de las muestras de sangre y de cerebro por cromatografía líquida con detección espectral de masas utilizando monitorización de reacción selectiva (LC-MS/MS). El método LC usaba una columna Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) y un gradiente de solvente lineal de agua y acetonitrilo (ambos al 1% en ácido acético).
Se generaron gráficos de la concentración de antagonista de los receptores H_{3} frente al tiempo para la sangre y el cerebro a partir de los resultados de LC-MS/MS. Se calculó el tiempo medio de permanencia ("MRT") del antagonista de los receptores H_{3}, en sangre o en cerebro, a partir de la razón del área bajo la primera curva de momento ("AUMC") con respecto al área bajo la curva de concentración-tiempo ("AUC"): AUMC/AUC. Se calculó el Índice de Barrera Hematoencefálica a partir del log de AUC_{cerebro}/AUC_{sangre}.
F. Otras realizaciones
Las características y ventajas de la invención serán aparentes para alguien con conocimientos ordinarios a la vista de la discusión, de los ejemplos, de las reivindicaciones y de las reivindicaciones relacionadas con la invención. La invención contempla también variaciones y adaptaciones basadas en la descripción aquí facilitada en relación a las características clave y ventajas de la invención y dentro de las capacidades de alguien con conocimientos ordinarios.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
56
donde cada uno de W_{1} y W_{2} es H;
X_{1} es seleccionado entre G_{a}, R_{a}G_{a}, L_{a}G_{a} y R_{a}L_{a}G_{a};
X_{2} es seleccionado entre G_{b}, R_{b}G_{b}, L_{b}G_{b} y R_{b}L_{b}G_{b};
cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b}, respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo, 5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo o tiazolilo, donde cada uno de R_{3a}, R_{3b}, R_{4a} y R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6};
G_{b} puede ser además seleccionado entre nitro, halo, OH, CHO, pirrolilo o -C(=NOH)H;
cada uno de R_{a} y R_{b} es independientemente O, S, NH o C=O;
cada uno de L_{a} y L_{b} es independientemente alquileno C_{1-3};
Y es un enlace covalente, donde uno de Z_{1} y Z_{2} es N, O o S; Y puede también ser SO_{2}, C=O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil C_{2-7})alquilo C_{1-6}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-6} o [di(alquil C_{1-6})amino]alquilo C_{1-6};
cada uno de Z_{1} y Z_{2} es independientemente N, O, S o -CH=CH- para formar un anillo de fenilo;
o una sal, amida o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3a}R_{4a} o NR_{3b}R_{4b}, respectivamente, o pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, tiazolinilo, 5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo o tiazolilo; donde cada uno de R_{3a}, R_{4a}, R_{3b} y R_{4b} es independientemente seleccionado entre H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7} y (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} es L_{a}G_{a}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{2} es L_{b}G_{b}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} es L_{a}G_{a} y X_{2} es L_{b}G_{b}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} y X_{2} son independientemente seleccionados entre pirrolidinilmetilo, piperidilmetilo, di(alquil C_{1-2})aminoalquilo(C_{2-5}) y di(alquil C_{1-2})amino(alcoxi C_{2-5}).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} es seleccionado entre G_{a}, R_{a}G_{a} o R_{a}L_{a}G_{a}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{2} es seleccionado entre G_{b}, R_{b}G_{b} o R_{b}L_{b}G_{b}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} y X_{2} son iguales.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde cada uno de G_{a} y G_{b} es independientemente NR_{3}R_{4}, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, 5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazolilo o piperazinilo, donde R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente seleccionados entre H y alquilo
C_{1-4}.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Y es O, S, SO_{2}, C=O, CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O o NR_{c}, donde R_{c} es H, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{2-5}, (heterociclil C_{2-7})alquilo C_{1-6}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4} o [di(alquil C_{1-4})amino]alquilo C_{1-6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo consistente en:
1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidína,
1-[(4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)furan)-2-ilmetil]pirrolidina,
1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetiltiofen)-2-iltiofen)-2-ilmetil)pirrolidina,
1-[(2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-3-ilmetil]pirrolidina,
1-[(3-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)tiofen)-2-ilmetil]pirrolidina,
1-((4-(4-pirrolidin-1-ilmetilpiridin)-2-ilpiridin)-2-ilmetil)pirrolidina,
1-[4-(3,5-diclorofenoxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-piperidinafenilsulfanil)-3-nitrobencil]piperidina,
4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído,
4'-pirrolidin-1-ilmetilbifenil-4-carbaldehído oxima,
3-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol y
2-pirrolidin-1-ilmetil-1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-piperidin-1-ilmetilfenoxi)bencil]piperidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencenosulfonil)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilfenoxi)bencil]imidazol,
1-[4-(4-imidazo-1-ilmetilbencil)bencil]imidazol,
[4-(N,N'-dimetilisotiourea)metilfenoxil)bencil]-N,N'-dimetilisotiourea,
[4-(N-metilisotiourea)metilfenoxi)bencil]-N-metilisotiourea,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio)-2-imidazolidina,
2-[4-(4-(2-tiazolin)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-2-tiazolina,
2-[4-(4-(1-metilimidazo)-2-iltiometilfenoxi)benciltio]-1-metilimidazol,
2-[4-(4-(2-imidazolidin)-2-ilaminometilfenoxi)bencilamino]-2-imidazolidina y
1-(2-{4-[2-(1-fenetilpirrolidina)etil]fenil}etil)pirrolidina.
1-[4-(4-bromobenciloxi)bencil]pirrolidina,
1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenoximetil)bencil]-1H-pirrol y
1-(4-pirrolidin-1-ilmetilbencil)-1H-pirrol,
bencil-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
bencilbis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
(3-piperidin-1-ilpropil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina y
(2-(N,N-dimetilamina)etil)bis(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)amina,
1,3-[4-(4-(5,6-dihidro-3-imidazo[2,1-B]tiazol)-3-ilfenoxi)fenil]-(5,6-dihidro-3-imidazo(2,1-B]tiazol),
diclorhidrato de bis-[4-(3-dimetilaminopropilsulfanil)fenil]metanona,
bis-[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]metanona,
[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]-(4-hidroxifenil)metanona y
bis[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]metanona.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 12, donde la sal farmacéuticamente aceptable es:
obtenible mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido seleccionado entre cualquiera de: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico y ácido fosfórico; o la sal farmacéuticamente aceptable es seleccionada entre el grupo: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato,
donde este grupo incluye además metal alcalino, metal alcalinotérreo, ligando orgánico, calcio, magnesio, potasio, amonio cuaternario y sodio, cuando dicho compuesto lleva un resto ácido.
14. Una composición farmacéutica consistente en un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de la reivindicación 14 para uso en terapia.
16. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de una composición de la reivindicación 14 para inhibir la actividad de los receptores H_{3} de histamina o para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición modulada por la actividad de los receptores H_{3} de histamina, tal como el trastorno del sueño/vigilia, el trastorno del despertar/vigilancia, la migraña, el asma, la demencia, la alteración cognitiva leve (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos de la alimentación, la enfermedad del movimiento, el vértigo, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el trastorno del aprendizaje, el trastorno de retención de memoria, la esquizofrenia, la congestión nasal, la rinitis alérgica y la respuesta alérgica de vías aéreas altas.
17. Una composición consistente en un compuesto antagonista de los receptores H_{1} o H_{2} de histamina y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para administración simultánea o secuencial.
18. la composición de la reivindicación 17, donde el antagonista de los receptores de histamina y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 están presentes en la misma forma de dosificación.
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