TW200409627A - Bicyclic compounds - Google Patents

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alkyl
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benzyl
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TW091136035A
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Michael Bogenstaetter
Wenying Chai
Annette K Kwok
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Ortho Mcneil Pharm Inc
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Description

200409627 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明有關一種雙環衍生物、其合成及其用途，例如 使用於治療藉由組織胺受體所調節之疾病及狀況。 發明背景 5 組織胺(咪唑-4-基）乙胺]係為傳遞素物質。組織胺經 由多個經不同G-蛋白質偶聯之受體而產生生理效應。其於 速發型過敏反應中扮演著某一角色，且在抗原IgE抗體相 互作用之後自肥大細胞釋出。釋出之組織胺對於血管及平 滑肌系統之作用導致過敏反應症候群。此等作用係發生於 10 氏受體（Ash，A.S.F.及 Schild，Η·0·，J·尸/iarmaco/·，1996, 27，427)且被典型抗組織胺所阻斷（例如苯海拉明 (diphenhydramine))。組織胺亦經由其對於壁細胞之作用而 成為胃酸分泌之調節劑。組織胺之此等效應皆經由H2受體 來傳遞（Black，J.W·，Duncan，W.A.M·，Durant, C.J.， 15 Ganellin, C.R. and Parsons, E.M., Nature, 1972, 236, 385) 且被Hz受體拮抗劑（例如甲腈咪胍（cimetidine》。第三種組 織胺受體-Hr最先係被描述為中樞神經系統（cNS)中之突 觸前自體受體（Arrang，J.-M·，Garbarg，M·，and Schwartz, 〜1983, 302, 832)控制組織胺之合成及釋放。近 20來之證據顯示該H3受體亦位於突觸前，作為在5-羥色胺 激能、去甲腎上腺素激能、多巴胺激能、膽鹼激能、及GABA 激能（含有7-胺基甲酸）之神經元上的異體受體。此等H3 受體最近亦於末稍組織諸如血管平滑肌中被確認。結果， 組織胺Η;促效劑、拮抗劑、及反促效劑之潛在治療應用。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝V---------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 __B7_ 五、發明說明（2 ) i 參張” The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs ”， Leurs，R.，and Timmerman，H·，（修訂者），Elsevier，1998; Morisset 等人，2000, 408, 860-864)。最近 Dda 等（J. Biol· Chem·，2000, 275, 36781-36786)最近描述第四種組織 5 胺受體-H4。 基於動物研究而發現組織胺H3促效劑於睡眠/覺醒及 覺醒/失眠障礙中之潛在用途（Lin等人，及以.，1990, 523, 325; Monti 等人 Ewr· 乂 尸/mrm⑺/., 1991，205, 283)。亦基於 其抑制神經發炎之能力而揭示用以治療偏頭痛之用途 10 (Mcleod 等人 dhir. 5^/以少 1996，22, 2010)。其他應用係為在心肌缺血及高血壓中之保護角色， 其中去甲腎上腺素釋放具有療效（Imamura等人J. P/mrmaco/· TT^r·，1994, 271，1259)〇 已發現組織胺 H3 促效劑對氣喘具有療效，因其具有在,氣管中降低非腎上腺 15 素激能非膽鹼激能(NANC)神經傳遞之能力，且減少微血管 洩漏（Ichinose 等 £^r· J·尸/^rma⑺/·, 1989, 174, 49)。 供組織胺H3拮抗劑及反促效劑使用之數種指示同樣 係基於使用已知組織胺H3拮抗劑（例如硫代帕若醯胺 (thioperamide))進行之動物藥學實驗而提供。此等包括癡 20 呆、阿爾兹海默氏症（Alzheimer’s disease)(Panula 等人 1995，21，1977)、癲癇（Yokoyama 等 人五wr 乂 1993, 234，129)、發作性睡眠、進食 障礙(Machidori 等人 1992，590，180)、暈動 病、眩暈、注意力不集中的過動障礙(ADHD)、學習及記憶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) (Barnes 等人 1993，19，181 j)、 精神分裂症（Schlicker 等人 尸hrmaco/·, 1996, 353, 290-294);(亦參照；Stark 等人乃〜以 Future，\996，2\，反 hems 專 k Progress in Drug 5 i^warc/z，1995, 45，107及其中所列之參考資料）。組織胺 H3拮抗劑單獨或與組織胺H!拮抗劑結合根據記載可用於 治療上呼吸道過敏反應（美國專利第5,217,986號、第 5,352,707號及第5,869,479號）。近來，組織胺H3拮抗劑 (GT-2331)係由 Gliatech Inc·確認及發展（Gliatech Inc· Press 10 Release Nov· 5, 1998; 5沁worW JbA：M999 年 3 月 2 日）用 以治療CNS障礙。 如前文所述，有關組織胺H3配體之先前技藝已有廣泛 之許論（“The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drwg’’，Leurs· R·，and Timmerman，H·，（修訂者），Elsevier， 15 1998)。此份參考資料中，評論組織胺H3促效劑及拮抗劑 之醫藥化學（個別參照Krause等人及Philips等人）。僅於4 位置上含有單一取代基之咪唑部分的重要性同時出現在附 加取代對於活性之有害影響。咪唑環於任何殘留未經取代 位置上之特定甲基化經記載係大幅降低活性。其他公告支 20 撐咪唑功能係為高親和性組織胺H;受體配體所必要之假 設（參照 Ali 等人 J· C/zem·, 1999, 42, 903 及 Strak 等人 DrwgrfWwre, 1996，21，507及其中所列之參考資料）。然 而，許多含有咪唑之化合物皆為供組織胺甲基轉移酶—人 類體内之主要組織胺代謝酶一使用之物質，導致縮短半衰 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 期且降低生物可利用性（參照Rouleau等人J· P/^rmaco/. 公Φ. Γ/ζπ 1997, 281，1085)。此外，含有咪唑之藥物可經由 其與細胞色素單氧化酶系統相互作用，因酶誘發或酶抑制 而產生不利之生物轉化（Kapetanovic 等人Drwg 5 1984，12，560; Sheets 等人 Drwg AfWaZ?· 1984，12，603; Back·等人 5r· J. P/^rmaco/· 1985，85，121; Lavrijsen 等人 1986，35，1867; Drz/g 5^/，1998, 18, 83)。早期組織胺H3受體配體之較差血液腦 障壁穿透亦可能發生於咪唑片段（Ganellin等人drc/z. 10 Pharm. (WeinheimfGer.) 1998, 331, 395) 〇 近來，有數份公告描述不含有咪唑部分之組織胺H3 配體。例如：Ganellin 等人^[rc/z·尸/zarm· 1998， 331, 395; Walczynski 等人 Arch· Pharm· 1999，332，389; Walczynski 等人 Farmaco 15 1999，684; Linney 等人 J· Mei CTzew. 2000，2362; Tozer and Kalindjian Exp. Opin· Ther· Patents 2000， 10, 1045-1055;美國專利第5,352,707號；1999年8月26曰之 PCT公告W099/42458;及2000年2月9日之歐洲專利申請 案 0978512 〇 20 本發明化合物不含咪唑部分及其特有之傾向，且保持 於人類H3受體上之樂效。因此’本發明中，受體鍵结係使 用人類組織胺Η;受體測量（參照Lovenberg 1999，1107)。使用人類受體之篩選對於確定治療人類疾病 之新療法特別重要。習用鍵結檢定係例如使用大白鼠突觸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂i 200409627 7;一 5 ο 1Χ A7 B7 發明說明（5 ) 體測定（Garbarg 等人 心:/?. TTzer. 1992，263, 304)、大白鼠皮質膜（West 等人 Af〇/· 1990, 610)、及天竺鼠腦部（Korte 等人 Biochem.
Commun. 1990，978)。僅預先使用人類組織進行有限之研 究，但此等研究皆提及齧齒類及靈長類受體在藥學上極大 之差異（West 等人 J. P/zarmaco/· 1999, 233)。 吾人現在描述一系列雙環衍生物，具有調節組織胺受 體一尤其是H3-受體--之活性的能力，而不具有存在味σ圭基 部分所特有之問題。 發明概述 本發明有關一種具有式(I)之化合物 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 1Χ
(I)
P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 其中^\^及W2各為Η; & 係選自 Ga、RaGa、LaGa及 RaLaGa; X2 係選自 Gb、RbGb、LbGb 及 RbLbGb;
Ga及Gb個別係為NR3aR4a* NR3bR4b，或。比洛咬基、 咪嗤咬基、吡唑咬基、哌咬基、異吲哚咁基、嗎σ林基、喻 畊基、咪唑基、噻唑咁基、5,6-二氫-3-咪唑并[2，1-Β]噻唾 基、或噻唑基；其中R3a、R4a、R3b及R4b個別選自Η、c, β I -ο 7 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公爱） 200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 A7 B7 __五、發明說明（6 ) 烷基、C3-7環烷基、及(c3_7環烷基)CN6烷基； Gb可另外選自硝基、鹵基、OH、CHO、吡咯基、或 -C(=N〇H)H; Ra及Rb個別係為Ο、S、NH或C=〇； 5 La及Lb個別係為Cw伸烷基；Y係為共價鍵結，其中Zi及Z2中之一係為N、Ο或 S;Y 亦可為 so2、〇〇、ch2、CH2CH2、och2、CH2〇、或 NRC，其中Rc係為Η、Cw烷基、C3-7環烷基、（C3-7環烷 基)C!·6烷基、Cw雜環基、（c2-7雜環基K："烷基、苯基、 10 (苯基)<^_6烷基、或[二(c1-6烷基)胺基]CK6烷基； 冗！及Z2個別為N、〇、S或-CH=CH-以形成苯環； 或其藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。 本發明亦有關一種藥學組合物，其包含本發明化合物 及藥學上可接受之載體；及一種製備或調配該組合物之方 15 法。本發明組合物可另外包含多於一種之本發明化合物， 或組合療法（組合調配物或投予經不同調配之活性劑的組 合物）。 本發明亦提出一種治療特定症狀及疾病之方法，該方 法係包括在需要該種治療之患者身上投予治療有效（或結 2〇 合有效）量之本發明化合物或組合物。所揭示之化合物可使 用於有需要之患者身上治療或預防神經障礙包括睡眠/覺 醒及覺醒/失眠障礙（例如失眠及時差）、注意力不集中的過 動障礙（ADHD)、學習及記憶障礙、認知功能障礙、偏頭痛、 神經發炎、癡呆、輕度認知受損（癡呆前期）、阿爾茲海默 8 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C21Q X 297公爱Γ """" ' 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 '1T·
P 200409627 A7 B7 五、發明說明（7 ) 丨 * Ϊ ! (請先閱讀背面之；江意事項再填寫本頁) 氏症、癲癇、發作性睡眠、進食障礙、肥胖、晕動病、眩 暈、精神分裂症、濫用藥物、雙相式情感障礙、躁狂障礙 及抑鬱、及其他經由組織胺h3受體傳遞之疾病諸如上呼吸 道過敏反應、氣喘、瘙癢、鼻充血及過敏性鼻炎。例如。 5 本發明有關一種預防、抑制上呼吸道過敏反應、氣喘、癢 癢、鼻充血及過敏性鼻炎之發展或治療該等疾病之方法。 另一具體實例中，所揭示之化合物可使用於組合療 法，包括投予結合有效劑量之H3拮抗劑及投予結合有效劑 量之組織胺氏拮抗劑，諸如洛瑞提啶（bratidine) 10 (CLARITIN™)、迪司洛瑞提啶（desl〇ratidine) (CLARINEX™)、非索吩拿啶（fex〇fenadine)(ALLEGRATM) 及西提瑞啡（cetirizine)(ZYRTECTM)，用以治療過敏性鼻 炎、鼻充血、及過敏性充血。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一具體實例中，所揭示之化合物可使用於組合療法 15 中，包括投予結合有效劑量之H3拮抗劑及投予結合有效 劑量之神經遞質再攝取阻斷劑，諸如選擇性5-羥色胺再攝 取抑制劑（SSR)或非選擇性5-羥色胺、多巴胺或去甲腎上 腺素再攝取抑制劑，包括弗路歐沙汀（fluoxetine) (PROZAC™)、沙托林(sertraline)(ZOLOFTTM)、帕若沙汀 20 (paroxetine)(PAXILTM)及阿米垂泰林（amitryptyline)，用以 治療抑鬱、心境障礙或精神分裂症。 由以下詳述及實施例、及所附之申請專利範圍可明瞭 本發明之其他特色及優點。 發明詳述 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐) 200409627 A7 _________B7 —_ 五、發明說明（8 ) 本發明提出一種可用以治療由組織胺受體所傳遞之疾 病及症狀的雙環化合物。 A ·辭彙 特定辭彙係定義於下文，使用於整體揭示中。 5 本發明所使用之，，鹵素，，意指氯、溴、氟及碘’或其單 價基團。 本發明所使用之”烷基”一辭不論是單獨使用或作為取 代基之一部分，應包括直鏈及分支碳鏈。例如，烷基包括 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 10 第三丁基、戊基及其類者。除非另有陳述，否則烷基上所 使用之”低級”意指具有1-4個碳原子之破鏈組成。”伸烷基” 意指二價烴基，諸如亞甲基（ch2)、伸乙基（-ch2-ch2-)或 伸丙基(-CH2CH2CH2-)。 除非另有陳述，否則本發明所使用之”烷氧基”意指具 15 有前述直鏈或分支鏈烷基之氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基及其類者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 * H» _ 1 I i If -I 4ί I i * »3 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非另有陳述，否則本發明所使用之，，環烷基，，意指三 至八員、飽和單環碳環結構。適當之實例包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 20 除非另有陳述，否則本發明所使用之，，環烯基，，意指三 至八員、部分不飽和、單環、碳環結構，其中該環結構係 含有至少一個雙鍵。適當之實例係包括環己烯基、環戊烯 基、環庚烯基、環辛烯基、環己-1，3-二烯基及其類者。 除非另有陳述，否則本發明所使用之”芳基”意指破環 10 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格C2i〇 X 297公釐） 200409627 Α7 Β7 五、發明說明（ 5
ο 1X
5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 务族基團，諸如苯基、萘基及其類者。二價基團包括伸苯 基(-QH4-)，以苯-1,4-二基為佳，但亦可為笨义弘二基。 —除非另有陳述，否財發明所使用之，，芳烧基，，意指經 芳基諸如苯基、萘基及其類者所取代之任何烷基。芳烷基 之實例係包括苄基、苯乙基及苯丙基。 除非另有陳述，否則本發明所使用之”雜環，，、”雜環芙，， y雜環并”意指五員、六員 '或七員單環、九員或十員土雙 裒或十一員或十四員二環結構，含有至少一個雜原子部 为，選自包括N、0、SO、S02、（〇〇)、及s之群，以N、 0或s為佳視情況於各環中含有一至四個附加之雜原 子。部分具體實例中，該雜環基係含有介於丨及3個之間 或介於1及2個之間的附加雜原子。除非另有陳述，否則 雜環基可為飽和、部分飽和、芳族或部分芳族。該雜環基 可連接於產生穩定結構之任何雜原子或碳原子上。 例示單環雜環基可包括吡咯啶基、吡洛基、^ σ朵基、 吡唑基、氧雜環丁烧基、吡唑唯基、咪唑基、咪唑啡基、 味唑啶基、啐唑基、吟唑咬基、異啐唑啉基、異哼唑基、 噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、 呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、呤二唑基、哌唆基、哌。井 基、2-合氧基喻讲基、2-合氧基唆咬基、2_合氧基各咬 基、2-氧雜氮雜苯基、氮雜苯基、六氫氮雜苯基、4_哌啶 基、吡啶基、Ν-合氧基-吡啶基、吡啡基、嘧啶基、噠σ井基、 四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基砜、嗎啉 基、硫代嗎咐基、硫代嗎咐基亞礙、琉代嗎味躐、二 11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 丨 *-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 200409627 Α7
5 5 Ί-χ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 σ亏茂烷(dixolane)及四氫-1山二合氧基噻吩基、二咩烷基、 異。塞嗤咬基、環硫烧基、提瑞基(thiiranyl)、三。井基、二唾 基 '四唑基、氮雜環丁二烯基及其類者。 例示之雙環雜環基包括苯并噻唑基、苯并呤唑基、苯 并啐啡基、苯并噻吩基、噁啶基、喳啉基、喳啉基4氧化 物、四氫異喳咁基、異喳啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、 呼I哚畊基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喳 σ号啉基、吲唑基 '吡洛并吡啶基、呋喃并吡啶基（諸如呋喃 并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3，！^]吡啶基）、或呋喃并[2,34] 吼啶基）、二氫異吲哚基、二氫喳唑啉基（諸如3,‘二氫 合氧基-喳唑咁基）、四氫喳啉基（諸如1，2,3,‘四氫喳口林 基）、四氫異°奎咐基（諸如1，2,3,4-四氫異σ奎琳基）、苯并異嗟 唾基、苯并異畤唑基、苯并二啡基、苯并呋咱基、苯并硫 代吡喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、 一氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氩苯并硫代吡 σ南基艰、二氫苯并吡喃基、吲哚啉基、異吲哚基、四氫巧丨 唾基（諸如4,5,6,7-四氫吲唑基）、異色滿基、異吲哚唯基、 萘咬基、醜σ井基、胡椒基、嘌吟基、σ比咬并π比淀基、喳嗤 嘴基、四氫喳啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩 并噻吩基、
12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝： 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（U ) 及其類者。 例示三環雜環基包括吖啶基、吩4唑基、吩畊基、吩 σ塞畊基、吟唾基、波明淀基(perminidinyl)、菲繞啉基、咔 啉基、萘并噻吩基、噻蒽基、及其類者。 5 較佳雜環基包括嗎咐基、σ底咬基、喻σ井基、咕σ各淀基、 ，咬基、σ比唆基、吼σ各基、^米σ坐基、4唾基、異4 σ坐基、 吖啶基、氮雜苯基、六氩氮雜苯基、氮雜環丁二烯基、吲 哚基、異吲哚基、嗟σ坐基、嗟二唑基、喳啉基、異喳σ林基、 1，2,3,4-四氫喳啉基、1，3,4-三氫異喳啡基、4,5,6,7-四氫吲 10 璉哚基(tetrahydroindadolyl)、苯并4 η井基、苯并σ寻哇基、 苯并嗔17坐基、苯并咪嗤基、四嗤基、4二唾基、
除非另有陳述，否則本發明所使用之”雜環基-烷基” 或”雜環基-伸烷基”一辭意指經雜環基所取代之任何烷 基，其中該雜環基-烷基係經由烷基部分鍵結於該分子之中 心部分。雜環基-烷基之適當實例係包括但不限於哌啶基甲 20 基、吡咯啶基甲基、哌啶基乙基、哌畊基曱基、吡咯基丁 基、σ底咬基異丁基、σ比咬基甲基、嘴淀乙基、及其類者。 當特定基團”經取代”時（例如烷基、伸烷基、環烷基、 芳基、雜環基、雜芳基），該基團可具有一或多個取代基， 以由一至五個取代基為佳，由一至三個取代基更佳，而由 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
200409627 涇濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 A7 B7_五、發明說明（12 ) 一至兩個取代基最佳，個別選自取代基之列示。 期望分子中特定位置上之任何取代基的定義與其在分 子中其他地方的定義無關。已知本發明化合物上之取代基 及取代型式可由熟習此技藝者選擇，以提供具有化學安定 5 性且可藉技藝界已知之技術及本文所列示之方法輕易合成 的化合物。 在本揭示中所使用之標準命名法下，先描述所述之側 鏈的末端部分，之後為往接點方向之相鄰官能基。因此， 例如，”苯基（烷基）醯胺基（烷基)”取代基係意指具有下式之 10 基團 〇 ^烷基+ N 15 本發明所使用之”患者”一辭意指動物，以哺乳類為 佳，人類最佳，其係為治療、觀察或實驗之對象。 本發明所使用之”治療有效量”一辭意指研究人員、獸 醫、醫生或其他臨床工作人員所尋求的活性化合物或藥劑 在組織系統、動物或人類體内產生生物或醫藥反應的量， 20 包括預防、抑制欲治療之疾病或障礙的開始或舒缓其症候 群0 本#明所使用之”組合物”一辭包括包含特定量之特定 成分之產物，及直接或間接地由特定量之特定成份組合形 成之任何產物。 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） ~ .n H ! ! ϋ n ϋ ί I * u n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂· 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7 五、發明說明（13 ) 說明書中一尤其是以下流程圖及實施例一所使用之縮 寫如下·· DBAD = 偶氮二羧酸二-第三丁酯 DCE = 1，2-二氯乙烷 DCM = 二氯甲烷 DEAD = 偶氮二羧酸二乙酯 DMA — N，N-二甲基乙醯胺 DMAP = 4-N，N-二甲胺基吡唆 DME — 1，2-二甲氧乙烷 DMF = 二曱基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞艰 RT = 室溫 TEA — 三乙胺 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氩呋喃 下一段更詳細地描述本發明化合物。 5 B·化合物 本發明有關如例如前述發明概述部分及申請專利範圍 所述之式(I)化合物。較佳化合物係包括其中： (a) Ga及Gb個別係為NR3aR4a或NR3bR4b，或吼17各 唆基、_ σ坐唆基、°比σ坐淀基、σ底唆基、異,0朵咐基、 10 嗎啉基、哌畊基、咪唑基、噻唑啉基、5,6-二氫-3- 咪唑并[2，1-Β]噻唑基、或噻唑基；其中各R3a、R4a、 R3b及R4b個別選自Η、C丨-8烷基、C3_7環烷基、及 (C3-7環烧基)Ci_6烧基； (b) 其中X1係為LaGa; 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ! I 訂------- 200409627
五、發明說明（14 5
ο 1X 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 (C) X2 係為 LbGb; ⑷χι係為LaGa且χ2係為LbGb; (e) Xi及&個別選自吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、 二(Cl·2燒基）胺基(^2-5烷基）、及二（C^烷基）胺基 (C2-5燒氧基)； ⑴X!係選自 Ga、RaGa、或 RaLaGa; (g) χ2 係選自 Gb、RbGb、或 RbLbGb; (h) χι及X2相同； (i) Ga及Gb個別係為nr3R4、吡咯啶基、咪唑啶基、 吼嗤咬基、喻啶基、異吲哚唯基、嗎啉基、噻唑基、 嗟嗤唯基、5,6-二氫-3-咪唑并[2，1-B]噻唑基 、或嗓 啡基;其中R3及汉4個別選自^及<^-4烷基； (j) Y 係為 0、S、so2、c=0、CH2、OCH2、CH2〇或 NRC ’其中Rc係為η、Ch院基、〇3·7環烧基、（C3_7 環烧基K：〗·6烷基、c2_5雜環基、（C2_7雜環基)(^.6烷 基、苯基、（苯基)(^4烷基、或[二((^·4烷基)胺基]CN6 烧基;或 (k) 前述者之組合。 本發明提出化合物諸如：1-[(4-(4-吡咯啶-1-基曱基笨 基)-嗔吩)-2-基甲基]-吡σ各咬；μ[(4-(4-吡洛咬-1-基曱基苯 基)-吱喃）-2-基曱基]-σ比洛咬；1-((4-(4-σ比洛咬-1·基曱基嗟 吩）-2-基，嗟吩)-2-基甲基）-σ比洛咬·，i_[(2-(4-吼洛咬小基曱 基苯基)-嗔吩）-3-基曱基]-σ比洛咬；1-[(3-(4-σ比(7各咬小基甲 基笨基）-嚷吩)-2-基甲基]-σ比洛淀；及1-((4-(4-吼略咬+基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 • 1 n I < 訂- 200409627 Α7
曱基吡啶)-2-基吡咬)：基甲基)-吡咯啶。 其他本發明化合物包括：1-[4-(3,5-二氯-苯氧基）_苄 基]-吡咯啶；1-[4-(4-哌啶苯基硫烷基）_3_硝基-苄基]_哌 疋’4比各唆-1-基曱基-聯苯基-4-甲駿；4’- σ比洛咬-1-基曱 基-聯苯基-4-曱醛肟；3-吡咯啶-1-基甲基(‘吡咯啶―卜基 曱基-午基)-1Η-吡洛;及2-吡咯啶-1-基甲基-1-(4-吡咯啶小 基甲基基)-1Η-σ比σ各。 其他化合物實例係包括：1- [4-(4- σ比σ各咬-1-基曱基-笨 氧基)-苄基]-吡咯啶；1-[4-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯氧基)—苄 基]-哌啶；1-[4-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯磺醯基苄基吡咯 咬，1-[4-(4-。比洛淀小基甲基-辛基)_午基]各变ι_[4_(4一 味°坐小基曱基-笨氧基)-辛基]-咪唾;；1-[4-(4-味唾-1-基曱 基-苄基)-苄基]-咪唑；[4-(Ν，Ν，-二曱基-異硫脲)_曱基-苯氧 基l·苄基]-Ν，Ν’-二曱基-異硫脲；[4-(Ν-甲基-異硫脲)-甲基_ 苯氧基]-苄基;1-Ν-曱基-異硫脲；2-[4-(4-(2-咪唑啶）-2-基硫 甲基-苯氧基)-苄基-硫代]-2-咪唑啶；2-[4-(4-(2-噻唑啉）-2-基硫曱基-苯氧基)-乎基-硫代]-2-嗟吐咬；2-[4-(4-(1-甲基 咪唑）-2-基硫曱基-苯氧基）_苄基-硫代曱基-咪唑; 2-[4-(4-(2-咪唑啶)-2-基胺甲基-苯氧基)-苄基-胺基]-2-咪唑 啶;及1-(2-{4-[2-(1-苯乙基-π比咯啶）_乙基]-苯基卜乙基卜吡 洛咬。 其，化合物係包括:(Α)1-[4-(4-、;臭-午氧基)-辛基]-σ比σ各 啶；Μ4-(4-吡咯啶小基曱基-笨氧基甲基）-苄基]-1Η·吡口各; 及1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄基）-ΐΗ-吡咯;(Β)苄基-(4-吡咯 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） {靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0 5 0 11 1Χ OXW 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂. 200409627 A7
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5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 2 咬小基f基-苯基)胺；午基_雙_(“比0各咬+基甲基-笨 胺;(3-候-i-基-丙基)_雙_(“比_ (2-(N，N-二甲基胺）乙基)-雙-(仏Wi-基甲基-苯基)-胺 f 亞胺偶氮基㈤仰塞补3_基苯 氧基）苯基](5,6·—氫·3·料㈣氮基[2，1_咐。幻;⑼雙 H:广丙基硫烧基)-笨基]甲萌二鹽酸鹽；雙 二氧基)_苯基][吩二甲胺基-丙氧 苯基）甲㈣及(E)雙-[4-(2_二甲胺基-乙氧 基)-苯基]-甲嗣。 ^ 八物本::=Γ為本發明化合物之合成中間物的化 合二:種化：物本身可或未具有藥學活性，包括流程圖 及合成實&例中所提供者。 明化合物’及研究由組_Η3受體所傳遞之疾病的方法， 包括使用如申請專利範圍第1項經呻-標記之化合物作為 正子放射斷層掃描術(PET)分子探針。 在製備本發明化合物之任—種方法期間 ，可能需要或 期望保濩位於任何所述分子上之敏感性或反應性基團。此 外，本發明化合物可使用保護基修飾，該化合物、前驅物 或前驅藥物亦包括於本發明範圍内。此可使用習用保護基 達成’，如”有機化學中之保護基，，，j.F.w· McOmie修訂， Plenum Press，1973;及 T.W. Greene & P.G.M· Wuts，“有機 化學中之保護基”第三版，John Wiley & Sons，1999所述。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂：！ 200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17 ) 該保護基可使用技藝界已知之方法於簡便之後續階段移 羥基保護基 使用於羥基之保護包括甲基醚、經取代之甲基醚、經 5 取代之乙基醚、經取代之苄基醚、及甲矽烷基醚。 經取代之甲基醚 經取代之甲基醚包括曱氧甲基、曱硫甲基、第三丁硫 甲基、（苯基二曱基曱矽烷基）甲氧甲基、苄氧甲基、對-甲 氧苄基氧甲基、（4-甲氧苯氧基）甲基、癒瘡木酚曱基、第 10三丁氧曱基、4-戊烯氧曱基、曱矽烷氧甲基、2-甲氧乙氧 甲基、2,2,2-三氣乙氧曱基、雙(2-氯乙氧）甲基、2-(三甲基 甲矽烷基）乙氧甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫 硫代吡喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、仁 曱氧基四氫硫代吼°南基、4-甲氧基四氫硫代吼σ南基二 15乳基、氣-4-甲基）苯基]-4-曱氧σ辰咬基、ι，4-二σ寻烧 -2-基、四氫呋蜂基、四氫硫代吱σ南基及2,3,3a，4,5，m 八氫-7,8,8-三曱基-4,7-亞曱基苯并呋喃-2-基。 經取代之乙基醚 經取代之乙基醚的實例包括1-乙氧乙基、b (孓氣乙氧） 20乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-曱基-1-苄氧基乙基、\_曱基 -1-午氧-2-乱乙基、2，2,2-二氣乙基、2-三曱基甲石夕烧美乙 基、2-(夢基氩硒基）乙基、第三丁基、烯丙基、對-氣苯基、 對-甲氧笨基、2,4-二硝基苯基、及苄基。 ' 經取代之苄基醚 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐) ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------參· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7 _ 五、發明說明（18 ) 經取代之苄基醚的實例係包括對-曱氧苄基、3,4-二曱 氧苄基、鄰硝基苄基、對-硝基苄基、對-鹵基苄基、2,6-二氯苄基、對-氰基苄基、對-苯基苄基、2-及4-吡啶甲基、 3-甲基-I-。比啶曱基N-氧基、二苯基曱基、對，對二硝基二 5 苯曱基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基曱 基、對-甲氧基苯基二苯基曱基、二（對-甲氧苯基）苯基曱 基、三（對-甲氧苯基）甲基、4-(4’-溴苯醯氧基）苯基二苯基 甲基、4,4’，4’-三（4,5-二氯酞醯亞胺苯基）甲基、4,4’，4、三 (乙醯丙醯氧苯基）曱基、4,4’，4’-三（苄醯氧苯基）曱基、3-(咪 10 唑-1-基甲基）雙(4’ ，-二曱氧苯基）甲基、1，1-雙(4-甲氧笨 基:祐基甲基、蒽基、9-(9-苯基）氧雜蒽基、9-(9-苯基-10-合乳基）恩基、1，3 -苯弁二硫戊烧-2-基、及苯弁異嗟ϋ坐基 s，s-二氧基。 曱矽烷基醚 15 甲矽烷基醚之實例包括三曱基甲矽烷基、三乙基曱矽 烷基、三異丙基甲矽烷基、二甲基異丙基甲矽烷基、二乙 基異丙基曱矽烷基、二曱基提西基甲矽烷基 (dimethylthexylsilyl)、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁 基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三-對-二甲苯基甲 20 矽烷基、三苯基曱矽烷基、二苯基曱基曱矽烷基、及第三 丁基曱氧苯基甲矽烷基。 mm 除了醚類之外，羥基可於酯形式下進行保護。酯類之 實例包括甲酸s旨、苯甲醯甲酸醋、乙酸g旨、氣乙酸酯、二 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填冩本頁) 裝 訂----- 200409627 A7 B7 五、發明說明（1 ) 氣乙酸酯、三氯乙酸酯、甲氧乙酸酯、三苯基曱氧乙酸醋、 苯氧乙酸酯、對-氣苯氧乙酸酯、對-p-苯基乙酸®旨、3-苯基 丙酸酯、4-合氧基戊酸酯（乙醯丙酸酯）、4,4-(伸乙二硫）戊 酸酯、特戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆 5 酸酯、苄酸酯、對-苯基苄酸酯、2,4,6-三甲基苄酸酯（菜酸 酯）。 碳酸酯 碳酸酯之實例包括硫代碳酸曱酯、9-¾基甲酯、乙酯、 2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基甲矽烧基）乙酯、2-(笨基石黃醯基) 10 乙酯、2-(三苯基磷鏽基）乙酯、異丁酯、乙烯酯、烯丙酯、 對-硝基苯酯、苄酯、對-曱氧基苄酯、3,4-二甲氧苄酯、鄰 -石肖基辛S旨、對-罐基辛g旨、S-午S旨、二硫代碳酸4-乙氧基 -1-萎S旨、及甲S旨。 辅助切除 15 辅助切除之實例包括2-峨基苄酸酯、4-疊氮丁酸酯、 4-硝基-4-曱基戊酸酯、鄰-(二溴甲基）苄酸酯、2-甲驢基苯 磺酸酯、碳酸2-(曱硫甲氧基）乙酯、4-(曱硫曱氧基）丁酸 酯、及（甲硫甲氧曱基)苄酸酯。 複酯 20 複酯之實例包括2,6-二氯-4-曱基苯氧基乙酸酯、2,6- 一氣-4-(1，1，3,3-四曱基丁基）苯氧基乙酸g旨、2,4-雙（1，1_二 甲基丙夢）笨氧基乙酸酯、氣基二苯基乙酸酯、異丁酸酯、 單琥站酸醋、（Ε)-2-曱基-2- 丁烯酸酯（提革洛酸酯 (tigloate))、鄰-(甲氧幾基）节酸酯、對午酸g旨、萘酸 21 本紙張尺度適用中國國士標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 H 1 n H · ϋ 1 HI , -V5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（20 ) 酷、硝酸酯、N，N，N’，N，-四曱基胺基磷酸烷酯、N-苯基胺 基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、及2,4-二硝基苯基次 石黃酸S旨。 磺酸酯 5 磺酸酯之實例包括硫酸酯、曱磺酸酯（甲磺酸酯）、苄 續酸S旨、及甲苯績酸醋。 使用於1，2-及1，3-二醇之保護 環狀縮醛及縮酮 環狀縮醛及縮酮之實例係包括亞甲基、亞乙基、1-第 10 三丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、（4-甲氧苯基）亞乙基、2,2,2-三氣亞乙基、丙酮基（亞異丙基）、亞環戊基、亞環己基、 亞環庚基、亞苄基、對-甲氧亞苄基、2,4-二甲氧基亞苄基、 3,4->一甲氧基亞卞基、及2-确基亞辛基。 環狀鄰酯類 15 環狀鄰酯類之實例係包括甲氧基亞甲醋、乙氧基亞曱 酉旨、一曱氧基亞甲酯、1-甲氧基亞乙S旨、1-乙氧基亞乙g旨、 1，2_—甲氧基亞乙S旨' α -曱氧基亞节g旨、l-(N，N-二甲胺基） 亞乙酯衍生物、α-(Ν，Ν-二甲胺基）亞苄酯衍生物、及2-氧雜亞環戊酯。 20 曱矽烷基衍生物 甲矽烷基衍生物之實例包括二-第三丁基伸甲矽烷基 及1，3-(1，，1，3,3-四異丙基二亞矽氧烷)衍生物。 胺基保護基 使用於胺基之保遵係包括胺基曱酸醋、酿胺及特定之 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 “訂---- 參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合阼社印製 五、發明說明（21 ) NH保護基。 胺基曱酸酯實例包括胺基甲酸甲酯及乙酯、經取代之 胺基甲酸乙酯、輔助切除胺基曱酸酯、光解切除胺基甲酸 酯、脲型衍生物、及複合胺基曱酸酯 5 胺基曱酸酯 胺基曱酸甲酯及胺酯甲酸乙酯之實例係包括甲酯及乙 酯、9-芴基甲酯、9-(2-磺基）苗酯曱酯、9-(2,7-二溴）¾基甲 酯、2,7-二-第三丁基-[9-(1〇，1〇_二合氧基-10，10，10，10-四氫 嗟嘲基)]甲S旨、及4-甲氧基苯酿曱醋。 10 經取代之乙酯 經取代之胺基甲酸乙酯包括2,2,2-三氣乙酯、2-三曱 基甲矽烷基乙酯、2-苯基乙酯、1-(1-金剛烷基）-i-曱基乙 酯、1，1-二甲基鹵乙酯、二甲基_2,2-二溴乙酯、1，1-二曱基-2,2,2-三氣乙酯、1-甲基聯苯基）乙酯、i-(3,5-15 二-第三丁基苯基）-1-甲基乙酯、2-(2，-及4，-吡啶基）乙酯、 2-(N，N-一環己基緩酿胺基）乙g旨、第三丁 g旨、1-金剛烧g旨、 乙烯S旨、烯丙g旨、1 -異丙基烯丙g旨、肉桂g旨、4-硝基肉桂 酯、8-喳啉酯、N-羥基哌啶酯、烷基二硫酯、苄酯、對_ 曱氧苄酯、對··硝基苄酯、對-溴基苄酯、對-氣苄酯、2,4-20 二氣苄酯、‘曱基亞硫醯基苄酯、9-蒽基甲酯及二苯基曱 酯。 輔$切除 輔助切除之實例係包括2-甲硫乙基、2-甲基磺醯基乙 基、2-(對-曱笨磺醯基）乙基、[2_(1，3_二噻烷基)]曱基、4- 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂--- 9mi fm i 9i - 200409627 A7 B7 五、發明說明（22 ) 甲石瓜笨基、2,4-二甲硫笨基、2-碟錯乙基、2·三苯基鱗錯異 丙基、丨，1 —二甲基氰乙基、間-氯-對-醯氧苄基、對-(二 經基氧硼基）苄基、5-苯并異呤唑基甲基、及2_(三氟甲 基)-6-色酮基甲基。 5 光解切除 光解切除之實例係包括間-硝基苯基、3,5-二甲氧苄 基、鄰-硝基苄基、3,4-二甲氧基硝基苄基、及苯基（鄰_ 硝基苯基）甲基。 脲型衍生物 1〇 脲型衍生物之實例係包括吩嗟σ井基-(1 〇)-幾基衍生 物、Ν’-對-甲苯磺醯胺基幾基、及Ν，_苯基胺基硫代羰基。 複合胺基甲酸酯 複合胺基曱酸酯之實例係包括硫代胺基曱酸第三戊酯 S-苄酯、對-氰基苄酯、環丁酯、環己酯、環戊酯、環丙基 15甲酯、對-癸氧基苄酯、二異丙基曱酯、2,2-二甲氧羰基乙 烯酯、鄰-(Ν，Ν-二甲基羧醯胺基）节酯、ι，ι_二曱基|(Ν，Ν-一甲基竣酿胺基）丙S旨、1，1-二甲基丙块g旨、二（2-σ比唆基） 甲酯、2-呋嘀基曱酯、2-碘乙酯、異菇酯、異丁酯、異菸 酯、對-(對甲氧苯基偶氮基）苄酯、1-曱基環丁酯、1_甲基 20 環己酯、1-曱基-1-環丙基曱酯、1-曱基-1-(3,5-二曱氧苯基） 乙ί旨、1-甲基-1-(對-苯基偶氮基笨基）乙醋、1-甲基-1-苯基 乙酯、k曱基-1-(4-吡啶基）乙酯、苯酯、對-(苯基偶氮基） 午醋、2,4,6-三-第三丁基笨S旨、4-(三甲基錄）爷g旨、及2,4,6_ 三甲基苄酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
! « I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 醯胺類之實例包括 醯胺類 N-甲醯基、N-乙醯基、N-氣乙醯基、N-三氯乙醯基、 N-三氟乙醢基、N-本基乙基、N-3-苯基丙酿基、比唆 5甲醯基、Ν-3-吡啶羧醯胺基、Ν-苄醯苯丙胺醯基衍生物、 Ν-辛醯基、Ν-對-苯基辛醯基。 辅助切除 Ν-鄰-硝基苯乙醯基、Ν-鄰硝基苯氧乙醯基、Ν-乙醯乙 醯基、（Ν’-二硫辛氧幾胺基）乙酸基、Ν-3-(對-經苯基）丙酸 10 基、Ν-3-(鄰-硝基苯基）丙醯基、Ν-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧 基）丙醯基、N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮基苯氧基）丙驢基、 N-4-氯丁醯基、N-3-曱基-3-硝基丁醯基、N-鄰-硝基肉桂醯 基、N-乙醯基曱硫胺酸衍生物、N-鄰-頌基苄醯基、N-鄰-(节 醯氧甲基)辛醯基、及4,5-二苯基-3-吟嗤咐-2-酮。 15 環狀醯亞胺衍生物 N-酞醯亞胺、N-二硫雜琥珀醯基、N-2,3-二笨基順丁 烯二醯基、N-2,5-二甲基吡洛基、N-l，l，4,4_四甲基二甲石夕 烧基氮雜環戊烧加合物、5-經取代-1，3-二甲基-1，3,5-三氮 雜％»己烧-2-嗣、5-經取代1，3-二午基-1，35-三氮雜環己烧 20 -2-酮及1-經取代3,5-二确基-4-。比淀酮基。 特定之ΝΗ_保護基 特寥之Ν Η保護基的實例包括 Ν-烧基及Ν-芳基胺類 Ν-曱基、Ν-烯丙基、Ν-[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基] 25 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ裝---- -訂---------. 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 24 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 甲基、N-3-乙醯氧丙基、N-(l-異丙基-4-硝基-2-合氧基-3-吡咯啉-3-基）、四級銨鹽、N-苄基、N-4-甲氧乎基、N-二（4-甲氧苯基）甲基、N-5-二苯并環庚基、N-三苯基甲基、N-(4-曱氧本基）一本基曱基、N-9-笨基苗基、N-2,7-二氯-9-¾基 亞甲基、N-二茂鐵曱基、及N-2-吡咬曱基胺N，-氧化物。 亞胺衍生物 N-1,1-二甲硫基亞曱基、N-亞苄基、N-對-曱氧基亞苄 基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基）菜基]亞甲基、及 N(N’，N’_二曱胺基亞曱基）。 使用於羰基之保護 非環性縮醛及縮醛 無環縮搭及縮酮之實例包括二曱基 基）、二辛基、雙(2-確基辛基)及二乙酸基 環狀縮醛及縮酮 環狀縮醛及縮酮之實例包括13，： -1，3_二今烧、5,5_二漠-丨，^二呤烷、5_(2_吡啶基二呤 烷、1，3-二巧茂烷、4-漠甲基-U·二今茂烷、丁烯 基）-1，3-二吟茂烷、4-苯基-1，3-二啐茂烷、4-(2-硝基苯 基)_1，3-二哼茂烷、4,5-二甲氧甲基〇二咩茂烷、〇,〇，-苯一氧基及1，5-二氫-3H-2,4-笨并二氧雜環庚烷。 非環性二硫代縮醛及縮酮 非亨性二硫代縮醛及縮酮之實例係包括s，s、二曱 基、S，s’-二乙基、s，s，_二丙基、ss、二丁基、s，s，二戊基、 S，S’-二笨基、S’S，-二午基及s，S’-二乙酿基。 雙（2,2,2-三氯乙 啐烷、5-亞曱基 m it 1. :- 9ft— 癱「-.1 Ti In i In ϋ* « J m 414 ti 1 awsmf J 一口，I m n Ha —vfl I* In 11 fl 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 冬紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格GlO X 297公 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（25 ) 環狀二硫代縮酮及縮酮 環狀二硫代縮酮及縮酮之實例係包括1，3-二噻烷、1，3-二°塞戊烧及1，5-二鼠-3H-2,4-苯弁二嗟庚烧。 非環性單硫代縮醛及縮酮 5 非環性單硫代縮醛及縮酮之實例係包括〇-三甲基甲 矽烷基烷基、0-甲基-S-烷基或-S-苯基及0-曱基-S-2-(甲 硫基）乙基。 環狀單硫代縮醛及縮酮 環狀單硫代縮醛及縮酮之實例係包括1，3-氧雜羥硫 10 烧。 複合衍生物 〇-經取代氰基環氧丙烷 0-經取代氰基環氧丙烷之實例包括0-乙醯基、〇-三曱 基甲碎烧基、Ο- 1-乙氧基乙基及0-四氫σ比喃基。 15 經取代之腙類 經取代之腙類的實例包括Ν，Ν-二甲基及2,4-二硝基苯 基。 两衍生物 肟衍生物之實例係包括〇-甲基、0-苄基及〇-苯硫甲 20 基。 亞胺類 經取代之亞甲基衍生物，環狀衍生物 經取代之亞甲基衍生物及環狀衍生物之實例係包括哼 吐咬、1-甲基-2-(Γ-經基烧基）咪唾、Ν，Ν’-二甲基咪嗤咬、 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 鑣 200409627 A7 B7 五、發明說明（26 ) 2,3-二氫-1，3-苯并噻唑、二乙胺加合物、及曱基鋁雙（2,6-二-第三丁基-4-曱基笨氧)(MAD)錯合物。 二幾基化合物之單一保護 α -及/3-二酮類之選擇性保護 5 及/5-二酮類之選擇性保護的實例係包括稀胺、烯 醇乙酸S旨、稀醇醚、甲基、乙基、異丁基、嗓咬基、嗎4 基、4-曱基-1，3-二啐茂烧基、吡洛咬基、苄基、丁基、 及三甲基甲矽烷基。 環狀縮酮、單硫及二硫縮酮 10 環狀縮酮、單硫及二硫縮酮之實例係包括雙甲二氧基 衍生物及四甲基雙曱二氧基衍生物。 使用於竣基之保護 酯類 經取代之甲酯類 15 經取代之曱酯的實例係包括9-芴基甲酯、甲氧基曱 酯、甲硫基甲酯、四氫吡喃酯、四氫呋喃酯、甲氧乙氧甲 酯、2-(三甲基甲矽烧基）乙氧曱酯、苄氧曱酯、笨醯曱酯、 對-溴苯醯甲酯、α-甲基苯醯甲酯、對-甲氧基苯醯甲酯、 羧醯胺甲酯、及Ν-酞醯亞胺甲酯。 20 2-經取代乙酯類 2-經取代乙酯類之實例包括2,2,2-三氯乙酯、2-齒乙 酯、ω-霁烷酯、1-(三甲基甲矽烷基）乙酯、2-甲硫基乙醋、 1，3-二°塞烧基-2-甲酯、2-(對-確苯基亞石黃隨基）乙酯、2_(對-甲苯磺醯基）乙酯、2-(2、吡啶基）乙酯、2-(二苯基膦基）乙 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） -----------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200409627 Α7 Β7 97 五、發明說明（) 酯、1-曱基-1-笨乙酯、第三丁酯、環戊酯、環己酯、烯丙 酯、3-丁烯-1-酯、4-(三曱基曱矽烷基）-2-丁烯-、肉桂 酯、α-甲基肉桂酯、苯酯、對-(甲基氫硫基）笨酯、及苄酯。 經取代之辛酉旨 5 經取代之苄酯的實例包括三苯基甲酯、二苯基甲酯、 雙（鄰-硝基苯基）曱酯、9-蒽基甲酯、2-(9,10-二合氧基）蒽 基甲醋、5-一笨并環庚醋、1-芘基甲§旨、2-(三ι曱基)-6-鉻醯曱酯、2,4,6-三曱基午g旨、對-漠午g旨、鄰_硝基辛酯、 對-硝基苄酯、對-甲氧基苄酯、2,6-二甲氧苄酯、‘（甲基 10亞硫酿）辛醋、4-石黃基+ g旨、胡椒醋、4-σ比唆甲酯及對 辛S旨。 甲石夕烧酉旨 甲矽烷酯之實例包括三甲基甲矽烷酯、三乙基甲矽烷 S曰、苐二丁基一甲基甲石夕烧S旨、異丙基二甲基曱石夕烧g旨、 15笨基一甲基曱石夕烧酯及二·第三丁基甲基曱石夕烧酯。 活性酯類 活性酯類之實例包括硫醇類。 複合衍生物 複合衍生物之實例係包括畤唑、2-烷基啐唑啉、 20 烷基-5-合氧基-1，3-哼唑啶、5-烷基-4-合氧基-i，3-二崎茂 烧、原酸醋、苯基及五胺基敍(III)錯合物。 甲φ烷酯 甲錫烷酯之實例包括三乙基甲錫烷酯及三_正丁基甲 錫炫J旨。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝 n 1 I H 一一 * - - - n n m - --- - --- I ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7 28 五、發明說明 醯胺類及醯肼類 醯胺類之實例包括N，N-二甲基、吡咯啶基、哌啶基、 _ 5,6-二氫菲啶基、鄰-硝基醯替苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8- 石诗基~·1，2,3,4-四氮啥咐基、及對-P-苯續酿胺。 5 醯肼類 醯肼類之實例係包括Ν-苯基及Ν，Ν’-二異丙基。 本發明化合物可根據後續段落所描述之方法製備。 C ·合成 本發明化合物可根據習用合成有機方法及基質或組合 10 之化學方法製備，如以下流程圖1-7及實施例1-34所示。 一般熟習此技藝者可知道用以提供本發明化合物之流程圖 及實施例之變化及改變。熟習此技藝者已知本發明化合物 之合成可藉著購買本發明所述之任何流程圖中所述之中間 物或經保護之中間化合物而進行。 15 式I化合物可根據流程圖1至5所述之方法而製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Β(〇Η)2 w,
30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 ) 流程圖1 式V及式VII之化合物，其中該取代基係如式I所定 義，可根據流程圖1所述之方法製備。詳言之，式II及式 5 ΠΙ之化合物於步驟A中，使用Pd觸媒諸如Pd2(dba)3、配 體諸如三苯膦、或第三_三丁基膦處理，於鹼例如碳酸铯、 碳酸鉀等存在下，於溶劑諸如二啐烷、或四氫呋喃中進行 反應，產生式IV之化合物。較佳具體實例中，式II及ΙΠ 之化合物於Pd2(dba)3、第三-三丁基膦、碳酸铯存在下，於 10 二啐烷中進行反應，產生式IV之化合物。步驟B中，式 IV之化合物於還原劑諸如NaBH4或NaB(OAc)3H存在下， 於酸性條件例如HOAc下，於二氯甲烷中，使用適當之 Ga-H進行處理，其中Ga係為式I中所定義之取代基，產 生式V之化合物。較佳具體實例中，該還原劑係為 15 NaB(0Ac)3H〇 式VI之化合物可於步驟C中，藉著式IV之化合物與 適當量之G.a-H進行反應而製得，其中Ga係為式I中所定 義之取代基Ga。該反應條件係與式v化合物所使用者相 同，除Ga-H之用量係為式V化合物所使用之一半外。 20 式VII之化合物可於步驟D中，藉著於還原劑諸如
NaBH4或NaB(OAc)3H存在下，於酸性條件下，例如於 HOAc ^，於二氣甲烷中，使用Gb-H處理式VI之化合物 而製得，其中Gb係為式I中所定義之Gb。式VII之化合 物亦可於步驟D中，於驗諸如碳酸铯、破酸鉀、破酸鈉等 31 本紙張尺度適用中晒家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼)" '"'" , Μ-----.---,訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合泎社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（3Q ) 存在下，於溶劑諸如曱醇或乙醇中，處理羥基胺、或經烷 基化之羥基胺而製得。較佳具體實例中，式VI化合物使 用羥基胺及碳酸鈉於乙醇中進行處理，得到式VII之化合 物。 5
流程圖2 式X及式XII之化合物，其中取代基如式I中所定義， 15 可根據流程圖2所述之方法製備。詳言之，式VIII之化合 物於步驟E中，使用亞硫醯氯或草醯氯於氣仿、二氯甲烷、 或二氯乙烷中，於室溫或高溫下進行處理，而轉化成式IX 之化合物。較佳具體實例中，式VIII之化合物與亞硫醯氯 於氯仿中於50-70°C下進行反應，產生式IX之化合物。步 20 驟F中，式IX之化合物於鹼例如碳酸鉋、碳酸鉀、碳酸 鈉等，於溶劑諸如丙酮或乙腈中，使用適當之GaH處理， 產生式X之化合物。較佳具體實例中，該鹼係為碳酸鉀， 而溶劑係為乙腈。 式IX之化合物於步驟G中，於例如碳酸絶、碳酸奸、 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —I # I i 1 I 1 1 m 訂------- .争 200409627 A7 B7 31 五、發明說明（ 碳酸鈉等鹼存在下，於DMF中與酞醯亞胺進行反應，產 生中間體。較佳具體實例中，該鹼係為碳酸鉀。該可與胼 於曱醇與THF之混合物中，於較佳該混合溶劑之沸點的高 溫下進行反應，產生式XI之化合物。 式XI之化合物係於步驟Η中，於吡啶中於回流溫度 下，使用適當之異硫脲或經烷基化之異硫脲進行處理，轉 化成式XII之化合物。較佳具體實例中，式XI之化合物與 2-硫代-2-咪唑啉於吡啶中於回流下進行反應，產生式IX 之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 10
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經濟部智慧財產局員X消費合作社印M 20 流程圖3 式XV及式XVIII之化合物，其中該取代基係如式I 中所定義，可根據流程圖3所列之方法製備。詳言之，式 XIII之化合物於步驟I中，藉著於例如第三丁醇鈉、第三 丁醇鉀、碳酸鉋、碳酸鉀、碳酸鈉等鹼存在下，於溶劑諸 如甲醇养乙醇中，與式XIV之化合物進行反應，而轉化成 式XV之化合物。較佳具體實例中，該鹼係為第三丁醇鹽， 而溶劑係為乙醇。 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 32 10 式XIII之化合物於步驟J中，於硫酸氫四丁基銨及鹼 例如碳酸铯、碳酸鉀、或氫氧化納存在下，於溶劑諸如苯 或甲苯中，與式XVI之化合物進行反應，其中22係為氮， 產生之XVII之化合物。較佳具體實例中，該鹼係為氫氧 化鈉，而該溶劑係為苯。 式XVIII之化合物可於步驟K中，藉著於還原劑諸如 NaBH4、或NaB(OAc)3H存在下，於酸性條件例如HOAc 中，於二氯曱烷中，使用適當之Ga-H—其中Ga係如式I 中之Ga所定義一處理式XVII之化合物而製得。較佳具體 實例中，該還原劑係為NaB(OAc)3H。
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，N—[ Rc W1 W2 XX 15 - - II- i —i ·- I ----- i ·:1 i · -1 - - i ...... 1 —Ml- 1 I as 一 ^ · I— i i In nfl i — —a I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
流程圖4 式XX之化合物，其中取代基係如式I中所定義，可 根據流程圖4所述之方法製備。詳言之，式XIX之化合物 20 係於步驟L中，於例如碳酸鉋、碳酸鉀等鹼存在下，於溶 劑諸如二呤烷或丁HF中，使用胺NHRC、Pd觸媒諸如 Pd2(dba\3、配體諸如三苯膦、或第三-三丁基膦進行處理而 轉化成式XX之化合物，該Rc係為式I化合物中所定義之 取代基較佳具體實例中，該式XIX之化合物與胺NHRC 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 Α7 Β7 五、發明說明（33 ) 於Pd(dba)3、第三-三丁基膦、碳酸鉋存在下，於二$烧中 進行反應，產生式XX之化合物。
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Yj Wt w2 ,Ga 10 流程圖5 式XXI之化合物於步驟]y[中，於溶劑諸如甲醇或乙 醇中，於回流溫度下，使用適當之硫脲、或經烧基化之硫 脈進行處理’歷經特定時間如1或2小時。之後，處理諸 如三乙胺、碳酸鉋、碳酸鉀等，產生式χχπ之化合物。 較佳具體實例中，式XXI之化合物於乙醇中於回流下與2_ 咪唑啶硫酮進行反應，之後處理三乙胺，以產生式χχπ 之化合物。 n I i 14 I n i I ! κι I * ί i (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 11
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GaLaRa、<Q~Y一0RbLbGb 1 w1 w2 Zl XXIV 流程圖6 式XXIII之化合物於步驟N中，於觸媒諸如Pd(PPh3)4 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（34 ) 存在下，於溶劑諸如正丁醇中，於回流溫度下，使用適當 之二烷胺基-烷基-硫醇諸如氫化鈉進行處理，產生式XXIV 之化合物。
XXV XXVI 流程圖7 10 式XXV之化合物於步驟0中，於溶劑諸如甲醇或乙 醇中，於回流溫度下，使用適當之二烷胺基-烷基-鹵素及 鹼諸如第三丁醇鉀進行處理歷經特定時間如18或24小 時，產生式XXVI之化合物。 15 D ·調配物、投藥、及療法 所揭示之化合物可單獨或組合（與例如組織胺受體 拮抗劑組合）而於有需要之患者身上用以治療或預防神經 障礙，包括睡眠/覺醒及覺醒/失眠障礙（例如失眠及時差）、 注意力不集中的過動障礙(ADHD)、學習及記憶障礙、認知 2〇 功能障礙、偏頭痛、神經發炎、癡呆、輕度認知受損（癡呆 前期）、阿爾茲海默氏症、癲癇、發作性睡眠、進食障礙、 肥胖、事動病、眩暈、精神分裂症、濫用藥物、雙相式情 感障礙、躁狂障礙及抑鬱、及其他經由組織胺H3受體傳遞 之疾病諸如上呼吸道過敏反應、氣喘、癢疼、鼻充血及過 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先:«·!*背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 200409627 A7 _ B7 五、發明說明（35 ) 敏性鼻炎。 1 ·調配物及投藥 本發明化合物或組合物可藉任何習用投藥路徑調配且 投藥於患者，包括但不限於靜脈内、經口、皮下、肌内、 5 皮内及非經腸投藥。用於治療各症狀之化合物的有效量可 由一般熟習此技藝者變化且決定。 使用於醫藥中時，本發明化合物之鹽類意指無毒性之” 藥學上可接受之鹽”。然而，可使用其他鹽類以製備本發明 化合物或其藥學上可接受之鹽。該化合物適當之藥學上可 10 接受之鹽係包括酸加成鹽，其可例如藉著浪合該化合物之 溶液與藥學上可接受之酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、 順丁烯二酸、號珀酸、乙酸、苄酸、檸檬酸、酒石酸、碳 酸或碟酸之溶液而形成。此外，當本發明化合物具有酸性 部分時，其適當之藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例 15如鈉或鉀鹽；驗土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；及使用適當之有 機配體形成之鹽，例甘四級銨鹽。 因此，代表性藥學上可接受之鹽係包括下列鹽類：乙酸 鹽、苯磺酸鹽、苄酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、棚酸鹽、漠化物、伊得特酸妈（calcium edetate)、卡米 20 司酸鹽（camsylate)、碳酸鹽、氣化物、克列唯列酸鹽 (clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫氯化物、伊得特酸鹽 (edetate)，、伊氐司酸鹽（edisylate)、伊司托酸鹽（estolate)、 伊司列酸鹽（esylate)、反丁烯二酸鹽、古路西酸鹽 (gluceptate)、葡糠酸鹽、縠胺酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 五、發明說明（36 ) 基間苯二紛鹽、海巴胺（hydramine)、氫、;臭酸鹽、鹽酸鹽、 羥基萘酸鹽、碘化物、異硫赶酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、 月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸 鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、尼 5 普司酸鹽（napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺、銨鹽、 油酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)(因伯尼酸鹽（embonate))、棕櫚 酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水揚 酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧 酸鹽、酒石酸鹽、提歐克列酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、 10 托伊提戴(triethiodide)及戊酸鹽。 本發明範圍内包括本發明化合物之前驅藥物。此等前 驅藥物通常係為該化合物可於禮巧轉化成所需化合物之的 官能基衍生物。因此，本發明治療方法中，，，投藥，，一辭涵 蓋詳細揭示之化合物或未詳細揭示之化合物―其投藥於患 15者體内之後於禮絝轉化成所詳述之化合物—所描述之各種 疾病的治療。選擇及製備適當之前驅藥物衍生物的習用方 法A描述於例如确驅藥物之設計” H· Bundgaard，Elsevier 修訂，1985中。除了鹽類之外，本發明提出所述化合物之 酯類、醯胺類、及其他經保護或衍化之形式。 2〇 ^本發明化合物具有至少一種對掌性中心時，其存有 鏡像異構物。當該化合物具有兩個或多個對掌性中心時， 2可另吵具有非鏡像異構物。已知所有此等異構物及其混 合物皆包括於本發明範圍内。此外，該化合物之結晶形式 的〜部分可存為多晶形式，而其本身係包括於本發明中。 38 K張尺度國家標準（Ι3Ν3)Α4規格（21〇 χ 297 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 严--- 1
P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（37 ) 此外，該化合物中之一部分可與水（即水合物）或一般有機 溶劑形成溶合物，而該溶劑亦包括於本發明範圍内。 本發明亦提出一種藥學組合物，包含一或多種本發明 化合物，結合有藥學上可接受之載體及視情況使用之其他 5 藥劑諸如拮抗劑或SSRIs。此等組合物較佳係單元劑型 .諸如丸粒、錠劑、膠囊型錠劑、膠囊（各包括即釋型、分時 釋藥型及持續釋藥型調配物）、粉末、顆粒、無菌非經腸溶 液或懸浮液（包括糖漿及乳液）、經計量之氣溶膠或液體喷 劑、滴劑、安親(ampolue)、自動注射裝置或栓劑；經口非經 10 腸有鼻内、舌下或直腸内投藥、或吸入或吹入投藥。或該 組合物為適於每週投藥一次或每月投藥一次之形式；例如 活性化合物之不可溶鹽，諸如癸酸鹽，可用以提供肌内注 射用之儲存配製劑。製備固体組合物諸如錠劑時，主要活 性成份與藥學載體例如習用製錠成份諸如玉米粉、乳糖、 15 蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或 樹膠，及其他藥學稀釋劑例如水混合，以形成固體預調配 組合物，含有本發明化合物或其藥學上可接受之鹽的均勻 混合物。當描述此等預調配組合物係均勻時，意指該活性 成份係均勻分散於整體組合物中，故該組合物可輕易地分 2〇 成等效劑型，諸如錠劑、丸粒及膠囊。此種固體預調配組 合物隨之分成前述類型之單元劑型，含有由5至約1000 毫克之年發明活性成份。實例包括5毫克、7毫克、10毫 克、15毫克、20毫克、35毫克、50毫克、75毫克、100 毫克、120毫克、150毫克等。所揭示之組合物的旋劑或丸 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐) 1-----------· i -----；--訂 *---------- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 200409627 五、發明說明（
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :可==广以產生提供長效作用之優點的劑型。例 :包含内部劑量及外部劑量組份，後者係 == 式。該兩組份可由腸衣層隔，該腸=二之崩解，而使内部組份保持原樣地 :衣層;;==。一 料諸如蟲膠、十六醇、及纖維料種聚合酸與材 體二合物及組合物以經°或注射投藥之液 體开7式1括水减、料#調味之㈣、含水或含、、由之縣 =及=Γΐ液，其含有食用油諸如諸如棉杆油’: =二生油、及·相同之藥學佐劑。 適用於3水_液之分散劑或懸浮劑 膠諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸睡 °成及天㈣ 素鈉、聚乙烯基-吡咯啉鲷或明膠：A、羧甲基纖維 當本發明化合物之製備方法產生立 時，此等異構物可藉習用技術諸如製備用層析分離5 合物可製備成消旋形式’或可藉鏡像異構特異::法： 離析而製備個別鏡像異構物。可例如藉 用旋光性酸諸如㈠-二-對-甲苯酿-d-酒石酸及/或(+)-二 曱笨醯-d_酒;5酸形成鹽’而形成非鏡像異構物對，之後分 步結晶且再生游祕’而將該化合物_成其組份鏡像旦 構物。該化合物亦可藉著形成非鏡像異構S旨或si胺，之後 層析分離且移除對掌性辅劑而離析。或該化合物可使用對 掌性HPLC管柱離析。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 τ β i s I 一 I II flu t— —«β «ϋ I I 3 - -言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（39 ) 本發明化合物較佳可於單一日劑量形式下投藥，或整 體曰分散液可分成每日兩次、三次或四次之次劑量投藥。 此外，本發明化合物可於鼻内形式下經由局部使用適當之 鼻内佐劑投藥，或經由一般熟習此技藝者所熟知之經皮敷 5 劑投藥。使用經皮輸送系統形式投藥時，該劑量投藥當然 為連續，而非在整個投藥計劃中斷續地投藥。 例如，使用錠劑或膠囊形式經口投藥時，該活性藥物 組份可與經口、無毒性藥學上可接受之惰性載體諸如乙 醇、甘油、水等結合。而且，當期望或需要時，亦可在該 10 混合物中摻入適當之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑。 適當之黏合劑包括但不限制澱粉、明膠、天然膠諸如葡萄 糖或石-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠諸如阿拉伯 膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苄酸鈉、乙 酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、 15 瓊脂、膨潤土、漢生膠等。 本發明化合物亦可使用脂質體輸送系統諸如小型單層 囊泡、大型單層囊泡及多層囊泡。脂質體可由各種磷脂質 形成，諸如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物亦可使用單株抗體作為該化合物分子所 20 偶聯之個別載體而輸送。本發明化合物亦可與作為可定靶 藥物載體之可溶性聚合物偶聯。該聚合物可包括聚乙烯基 吡咯啉酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥 乙基天冬胺醯胺酚、或經棕櫚醯基殘基取代之聚乙二氧基 聚離胺酸。此外，本發明化合物可偶聯於一種可用於達成 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Φ 200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印則衣 A7 B7 五、發明說明（〇) 藥物之控制釋放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚 己内醋、聚經基丁酸、聚醋聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰 基丙稀酸* ®日及水凝膠之經:父聯或兩性的嵌段丘聚物。 本發明化合物可在需要ADHD治療時，使用前述任一 5 種組合物且根據技藝界公認之投藥計劃投藥。 該產物之曰劑量可由1至1，000毫克每個成人每曰而 大幅變化。就經口投藥而言，該組合物較佳係使用錠劑形 式’含有 1.0、5·0、1〇_0、15.0、25·〇、5〇·〇、1〇〇、250 及 500毫克活性成份，以徵候性地調整投予欲治療之患者的 10 劑量。該藥物之有效量一般係由約0·01毫克/公斤至約20 毫克/公斤體重每曰。該範圍以約0·02毫克/公斤至約1〇 毫克/公斤體重每日為佳，尤其是約0.05毫克/公斤至約1〇 毫克/公斤體重每日。該化合物可每日投藥1至4次。 投藥之最佳劑量可由熟習此技藝者輕易決定，可依所 15 使用之特定化合物、投藥模式、配製劑強度、投藥模式、 及疾病之發展而定。此外，欲治療之特定患者所特有之因 素包括患者年齡、體重、飲食及投藥時間，導致調整劑量 之必要性。 2·組合療法 20 所揭示之化合物可與其他療劑包括受體拮抗兩j、 Η?受體拮抗劑、及神經遞質調節劑諸如SSRls及非選_十生 5-羥色聲再攝取抑制劑(NSSRIs)結合使用。 技藝界已知測定用以治療及預防所揭示之藥學組合物 或所揭示之藥物組合物之有效劑量的方法，不論是否 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） n n I n H ϋ n n n f— ftdi * n 11 i 1 ff i n 一 口，9 n an n n n «n 11 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200409627 五、發明說明（4i 有效量治療使用而言’本發明所使用之，，結合 組織h:::生化合物或藥劑的量在單獨或組合時，於 复trr體内產生研究人員、獸醫、醫師或 二療之所”之生物或醫藥反應，包括舒緩欲 開始就r:用途而言(即抑制疾病之 =單獨或結合使用時，如研究人員、獸醫、醫 :床工作人員所尋求般地抑制患者體内之障礙的二： 障礙之延遲至少部分係因為調節一或多個組織胺受體 遞因此，本發明提出兩種或多種藥物之組合物，例 如⑷各藥物係於個別治療或預防有效量下投藥办)該組合 =中之至少一種藥物係於一量下投藥，其係低於單獨投藥 時之治，或預防量，但在與本發明第二種藥物或附加藥物 結合投藥時，可進行治療或預防；或（c)兩藥物皆於低於單獨 投藥時之治療或預防量的量下投藥，但在一起投藥時可進 行治療或預防。亦可有三種或多種衍生物之組合物。組合 療法係包括同以投藥含有所有活性劑之單一調配物；基本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上同時投予多於一種之調配物；及投予兩種或多種個別調 配之活性劑。 實施例 實施例 〇 43 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627
五、發明說明（42 ) 5 ο 1Μ 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 ο 2 l-[(4-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-噻吩）冬基甲基]“比 咯啶 Ki=9.0 nM 步驟A 2-曱醯基-4-(4-甲酿苯基卜嗔吩 5-曱醯基-2-噻吩硼酸（1當量，312毫克）、4-溴苯甲醛 (1當量，312毫克）、Pd2(dba)3(1.5當量百分比，28 4克）、 當量百分比，15毫克）及碳酸铯（1.3克）於二σ寻烧 (2毫升）中於80。〇下授拌24小時。濃縮之後’混合物使用 製備TLC(於己烷中之20百分比EtOAc)純化產生主要化合 物(40毫克）。 步驟B 與吡咯啶(2.6當量，33微升）、H0Ac(4當量，35微升) 及NaBH(OAc)3(2.6當量，1〇3毫克）混合於二氯甲烷(5毫 升）中之2-甲醯基-4-(4-甲醯苯基)-噻吩（1當量，33毫克) 於室溫下攪拌16小時。濃縮之後，混合物使用製備TLC(於 二氯甲烷中20百分比之EtOAc)純化產生主要化合物（1〇 毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.45 (d, J - 8.3 Hz 2H)? 7·25 (d，/= 8.3 Hz，2H)，7·06 (d，3.6 Hz，1H)，6·22 (d， J = 3.1Hz，1H)，3.76 (s，2H)，3.58 (s，2H)，2 51 (m， 8Η)，1·74 (m，8H). 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公髮） (請先闇請背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 200409627 A7 B7 五、發明說明（43 ) 實施例2 〇 5 1-[(4-(4_σ比咯啶-1-基曱基-苯基)-呋喃）_2、基甲基吡咯啶
Ki = 0.41 nM 該主要化合物係自5-甲酿基-2-π夫喃娜酸及4-溴苯甲 搭使用如同實施例1所述之方法製備。 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.55 (d, 7= 8.3 Ηζ? 2Η), 10 7.27 (d，8·3 Ηζ，2Η)，6·50 (d，3·3 Ηζ，1Η)，6·22 (d， J = 3.3 Ηζ，1Η)，3·69 (s，2Η)，3·62 (s，2Η)，2.55 (m， 8Η)，1·74 (m，8Η)· 實施例3 15
1-((4-吡咯啶小基曱基-噻吩)-2-基噻吩)-2-基甲基)-吡 咯啶
20 Ki= 1.4 nM 該主要化合物係自5-曱醯基-2-噻吩硼酸及2-溴-5-曱 醯基噻兮使用如同實施例1所述之方法製備。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.06 (d, 7=3.6 Hz, 2H)5 ? 6.72 (s，J = 3.6 Hz，2H)，3.65 (s，4H)，2.48 (s，8H)，1·64 (m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----.---訂---------φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627
A7 B7 ,44 、 五、發明說明（） 8H). 實施例4 5 0 1-[(2-(4-。比咯淀-1-基曱基-苯基>噻吩基甲基吡 10 咯啶
Ki = 9.0 nM 該主要化合物係自2-曱酿基-3-α塞吩獨酸及4-溴苯曱 酸使用如同實施例1所述之方法製備。 ]H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (m, 2Η), 7.37 (m, 15 2H)，7·21 (d，1H)，6.16 (m，1H)，3·55 (s，2H)，3·52 (s，2H)， 2·44 (m，8H)，1.70 (m，8H)· 實施例5
l-[(3-(4-吼咯啶-i-基甲基_苯基>噻吩基甲基]-吡 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公餐） -----------·1-----^——tr---------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（45 ) 咯啶
Ki=63 nM 該主要化合物係自3-甲醯基-2-噻吩硼酸及4-溴苯曱 醛使用如同實施例1所述之方法製備。
5 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (m, 4H)? 6.50 (d, J =5·1 Hz，1H)，6.22 (d，5.1 Hz，1H)，3.77 (s，2H)，3.57 (s， 2H)，2.48(m，8H)，1·71 (m，8H)· 實施例6 10 Cj
CN 15 l-[4-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯氧基)-苄基]-吡咯啶
Ki = 0.50 nM 4,4-氧二辛基氯（135毫克）、σ比σ各淀（107毫克）、碳酸 鉀（212毫克）及碘化四丁基銨（5毫克）於乙腈（10毫升）中之 懸浮液回流加熱1小時。之後蒸發溶劑。殘留物溶解於二 20 氯甲烷中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、乾燥（硫酸鈉）、 並結構產生主要化合物（168毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.30 (d5 7= 10 Hz, 4H), 7.27 (d，10 Hz，4H)，3.54 (s，4H)，2.55 (m，8H)，1.80 (m， 8H). 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
200409627 A7 B7 五、發明說明（46 ) 實施例7
1-[(4-(4-哌啶小基甲基-苯氧基)-苄基]哌啶 Ki=0.66 nM 4,4-氧二辛基氯（117毫克）、嗓咬（111毫克）、碳酸鉀 (180毫克）及碘化四丁基銨（5毫克）於乙腈（10毫升）中之懸 10 浮液回流加熱1小時。之後蒸發溶劑。殘留物溶解於二氯 甲烷中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、乾燥（硫酸鈉）、 並結構產生主要化合物（110毫克）。 M + H+ (計算值）：365·3; M + H+ (實驗值）：365,1· 4 NMR (400 MHz, MeOH-^6) δ 7.21 (d, J= 12Hz, 4H)? 6.85 15 (d，/= 12 Hz，4H)，3.40 (s，4H)，2.33 (m，8H)，1.50 (m，8H). 實施例8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂----! Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 2
l-[4-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯磺醯基)-苄基]-吡咯啶 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 47 10 15
Ki = 2.5 nM 步驟A 4，4 -石黃酿基二卞基氣 4,4’-磺醯基二苄醇(278毫克）與亞硫醯氯（0.8毫升）於 氯仿（10毫升）中之溶液於回流下加熱2小時。蒸發溶劑產 生主要化合物，不進一步純化而直接使用。 步驟B 4,4’-磺醯基二苄基氯（157毫克）、吡咯啶（107毫克）、 碳酸鉀（212毫克）及碘化四丁基銨（5毫克）於乙腈（10毫升） 中之懸浮液於回流下加熱1小時。之後蒸發溶劑。殘留物 溶於二氯曱烷中，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥（硫 酸鈉）並濃縮。殘留物之製備用薄層矽膠層析（10百分比曱 醇/二氯曱烷)產生主要化合物（110毫克） 4 NMR (400 MHz，CDCI3) δ 7.86 (d，8·5 Hz，4H)， 7.46 (d，8.5 Hz，4H)，3.61 (s，4H)，2.45 (m，8H)，1.75 (m， 8H). 實施例9 ΟνΧΠΓΧΟ (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1-[4-(4-σΐί： σ各咬-1-基曱基-辛基)-辛基]-σ比σ各变 Κί，2·0ηΜ 自4,4、甲二苄基氣及吡咯咁使用如同實施例6所述之 方法製備主要化合物。 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 48 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.17 (d, 7= 8.0 4Η)7.05 (d，/= 8.0 Ηζ，4Η)，3·86 (s，2Η)，2·42 (m，8Η)，1.69 (如’ 8Η)· ’ 實施例10
10 15 ^[4-(4-咪唑-1-基曱基-苯氧基)-苄基]-咪唑 Ki= 151 nM 自4,4’-甲二苄基氯及咪唑使用如同實施例6所述之方 法製備主要化合物。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.63 (s, 2H), 7.15 (d? j ^ 8.6 Hz，4H)，6.99 (s，2H)，6.84 (d，J= 8·5 Hz，2H)，5·〇7 (s 4H). ’ 實施例11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
l-[4-(4-咪唑-1-基曱基-辛基 > 苄基]-咪唑 Ki= 150nM 自4,4 -曱二辛基氣及σ米σ坐使用如同實施例6所述之方 法製備主要化合物。 50 本紙張尺度過用中國國冢標丰（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 49 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.45 (s? 2Η)? 7.10 (d? J =8.0 Hz，4H)，6·88 (m，6H)，6.57 (s，2H)，5·02 (s，4H)，3·90 (s，2H)· 實施例12
HN…S S…NH
10 15 [4-(N，N’_二甲基-異硫脲）-甲基-苯氧基]-苄基]-N，N’-二曱基異硫脲 Ki=85 nM 4,4-氧二苄基氯（1當量，67毫克）及N，N’-二曱基硫脲 (2當量，52毫克）於乙醇（10毫升）中之混合物於回流下加 熱8小時。之後蒸發溶劑，產生定量產率之主要化合物 2HC1 鹽。 lH NMR (400 MHz, MeOD-J4) δ 7.48 (m, 4H)5 7.04 (d, 4H)，4.53 (m，4H)，3.07 (m，12H)· 實施例13 (請先閱讀背面之沒意事項再填冩本頁) ---- — 訂----------* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 脲
HV NH
NH
[4-(N-甲基_異硫脲)-甲基-苯氧基]-苄基]-N-甲基-異硫
Ki= 629 nM 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 Α7 _____ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5G ) 主要化合物2HC1鹽係自4,4，-氧基二苄基氯及N-甲基 -硫脲使用如同實施例12所述之方法製備。 lH NMR (400 MHz，MeOD〇 δ 7.46 (m，4H)，6.99 (m， 4H)，4·49 (m，4H)，3.00 (m，6H). 5 實施例14
10 2-[4-(4-(2-咪唑啶)-2-基硫甲基-苯氧基)-苄基-硫基]-2- 咪唑啶 4,4、氧基二苄基氯(67毫克）及2-咪唑啶基硫酮（51毫 克）於乙醇（10毫升）中回流2小時。冷卻之後，添加乙醚， 收集主要化合物2HC1鹽之沉澱物（80毫克）。 15 lH NMR (400 MHz, MeOD-^) δ 7.48 (d? J - 8.7 Hz, 4H)，7.04 (d，/= 8·7 Hz，4H)，4.53 (s，4H)，4.00 (s，8H). 實施例15
2-[4-(4-(2-噻唑咁)-2-基硫甲基-笨氧基l·苄基-硫基>2-σ塞唾啡 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I i Ha I US 1 I— L 0、I HI m m «I Bn n n I * 200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51 )
Ki=2574 nM 4,4’-氧基二苄基氣（1當量，134毫克）及2-噻唑咁(2 當1，119毫克）於乙醇（1毫升）中之混合物中添加在Η2〇(2 ¢:升）中之氫氧化納（2.5當量，50毫克）。於8〇下加熱2 5小時之後’濃縮且進行製備TLC(於己燒中之ETOAc)產生 主要化合物（100毫克）。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.24 (d, J = 6.7 Hz? 4H), 6·86 (d，6·7 Hz，4H)，4.25 (s，4H)，4.15 (t，8.0 Hz， 4H), 3.30(t, J=8.0Hz, 4H). 10 實施例16
15 2-[4-(4-(1-曱基-味吐）-2-基硫甲基-苯氧基）-辛基-硫
基]-1-曱基-咪唑 Ki=792 nM 自4,4’-氧基二苄基氣及1-甲基-2-硫基·咪唑藉實施例 15所述之相同方法製備主要化合物。 20 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.14 (m, 6H)? 6.90 (m5 6H)，4.19 (s，4H)，3.38 (m，12H)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公爱） -------------------訂--------- (請先閱璜背面之注意事項再填寫本頁) 200409627 A7 B7 經赉部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52 ) 實施例17 Η Ηci 5 2-[4-(4-(2-咪唑啶）-2-基胺基曱基-苯氧基）-苄基-胺 基]-2-味σ坐咬 Ki=344 nM 步驟A 4,4’-氧基二苄基胺 1〇 4,4’-氧基二辛基氯（2.5克）、酜醯亞胺（2.96克）及_ (6.76克）之懸浮液於室溫下劇烈擾拌16小時。添加水（100 毫升），過濾沉澱物。收集固體，溶於二氣甲烷(200毫升) 中，使用lNNaOH(2X 100毫升）洗滌，並乾燥。濃縮之後， 得到粗製中間體。此種中間體（1.22克，2.5毫莫耳）與肼 15 (0.74毫升）於MeOH/THF(16毫升/16毫升）中混合，於回流 下加熱。隔仪之後’冷卻懸浮液，並過渡。該固體以曱酵 洗滌。濃縮濾液。形成之固體分配於二氯甲烷(200毫升） 與lNNaOH(2 X 100毫升）之間，洗滌並乾燥。濃縮之後， 得到主要化合物。 20 步驟B 4,4’-氧基二苄基胺(22毫克）及2-硫基-2-咪唑啶混合於 吡啶(4毫升）中。混合物於100°C下加熱隔夜。之後蒸發溶 劑。殘留物之製備TLC(於己烧中之EtOAc)產生主要化合 物（16毫克）。 54
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · u n I— H _ 訂--- -Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 _____B7_五、發明說明（53 )lH NMR (400 MHz, MeOD-^/4) δ 7.38 (m, 4Η), 7.02 (m, 4H)，4.25 (s，4H)，3.77 (s，8H)·實施例18
ci l-[ 4-(3,5-二氣-苯氧基)-苄基]-吼咯啶 10 主要化合物係自4-(3,5-二氯苯氧基）-苯曱醛及吡略啶 使用實施例1所述之相同方法(步驟B)製備。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.22 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d，J= 7.6 Hz，1H)，6.96 (m，2H)，6·81 (m，1H)，6.76 (m，2H)，3·52 (s，2H)，2.45 (m，4H)，1.70 (m，4H)· 15 實施例19
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 厂裝 Γ fr, ，言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 l-[ 4-(4•漠-辛氧基)-辛基]-σ比洛咬 步驟A 4-羥苄基-吡咯啶 主要化合物係自4-羥基苯曱醛及吡咯啶使用實施例1 所述之相同方法（步驟B)製備。 步驟B 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐) 200409627 5 lx 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 2 A7 B7 五、發明說明（54 )
‘羥苄基。比咯啶（177毫克）、4-溴-苄基氯(205毫克）、 及NBu3〇Na(192毫克）於乙醇（1〇毫升）中之混合物於80°C 下加熱隔夜。濃縮及製備TLC產生主要化合物（2〇〇毫克）。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.50 (d, J = 6.5 Hz? 2H), 5 7.32 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.25 (d, 6.5 Hz, 2H), 6.90 (d5 J =6.5 Hz, 2H)，2.84 (s，2H)，2·50 (m，4H)，1·42 (m，4H)· 實施例20
l-[4-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯氧曱基)-苄基]-1Η-吡咯 Ki = 16 nM 步驟A 1-(4-氣甲基-苄基)-吡咯 吡咯（0.67克）、三乙胺（0.75克）、DMAP(0.09克）及4-氯甲基-苯甲醯氯（1.399克）之混合物於室溫下授拌隔夜。 濃縮之後，管柱層析（於己烷中EtOAc)提供所需之中間 體。此種中間體（110毫克）於THF(2毫升）中使用BF3Et〇(〇 5 毫升）及NaBH4(76毫克）處理。於8(rc下加熱隔夜之後， 反應使用NaHCCb飽和溶液驟冷。有機層經濃縮，以製備 TLC產生主要化合物。
步驟B 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------*----訂 *-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 55 10 主要化合物自氯甲基-辛基）-σ比σ各及4-經基爷基_ 吡17各咬使用實施例19所述之相同方法製備。lH NMR (400 MHz, MeOD-^/4) 5 7.18 (m, 2H)? 6.99 (m5 2H), 6.59 (t, J= 2.1 Hz, 2H), 5.97 (t, J= 2.1 Hz, 2H)? 4.99 (s，2H)，3.55 (s，2H)，2.41 (m，4H)，1·70 (m，4H). 實施例21 Ο^ίΧΟ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼丨裝---- 15 1-(4-吼嘻唆-1-基甲基-午基比σ各 主要化合物係自1 -(4-氣甲基辛基）-吼σ各（於實施例2( 步驟Α中製備）及吡咯啶使用如同實施例19步驟Β中所記 錄之方法製備。 iH NMR (400 MHz, MeOD〇 δ 7.26 (m，2H)，7.15 (m 2H)，7.05 (m，2H)，6·85 (m，2H)，6.57 (t，2·1 Hz，2H) 5·96 (t，2·1 Hz，2H)，4·98 (s，2H)，4·92 (s，2H)，3·5〇 (s 3H)，2.50 (m，2H)，1.70 (m，2H). 1 In J . 、· I 11 ，言 Φ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 20 實施例22 o
苄基-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)_胺 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（56 ) 步驟A 4-溴苄基-吡咯啶 主要化合物係自4-溴苯甲醛及吡咯啶使用如同實施例 1所述之方法（步驟B)製備。
步驟B 5 4-溴苄基-吡咯啶（1當量，120毫克）、Pd2(dba)3(2.0當 量百分比，9.15毫克）、ί-Βιι3Ρ(1·6當量百分比，1.6毫克）、 苄基胺（1當量，53·6毫克）及NaOtBu3(1.5當量，72毫克） 於曱苯（5毫升）中之混合物於70 °C下加熱8小時。濃縮且 製備TLC產生主要化合物（80毫克）。
10 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.36 (m, 5Η), 7.17 (d, J =8·4 Hz，2H)，6.62 (d，8·4 Hz，2H)，4.34 (s，2H)，3.60 (s， 2H)，2.59 (m，4H)，1.83 (m，4H)· 實施例23 n n I !i n n n n i n n J 1 I u I (ί I 】-eJ» n n n n n n i I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 58
20 苄基-雙-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-胺
Ki=15 nM 步驟A 4-溴苄基-吼洛唉 主要化合物係自4-溴苯曱醛及吡咯啶使用如同實施例 1所述之方法（步驟B)製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（）
步驟B 4-溴苄基-吡咯啶（1當量，240毫克）、Pd2(dba)3(2.0當 量百分比，18.3毫克）、t-Bu3P(1.6當量百分比，3.2毫克）、 苄基胺（〇·5當量，53.6毫克）及NaOtBu3(1.5當量，144毫 5 克）於甲苯（5毫升）中之混合物於70°C下加熱8小時。濃縮 且經製備TLC產生主要化合物（80毫克）。 [H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (m, 9Η)? 7·00 (d， J = 8·6 Ηζ，4Η)，4.97 (s，2Η)，3·68 (s，4Η)，3·60 (s，2Η)， 2·68 (m，8Η)，1·86 (m，4Η). 10 實施例24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 15
,訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(3-哌啶-1-基丙基)-雙-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-胺 Ki=3.5 nM 20 主要化合物係自4-溴苄基-吡咯啶及3-哌啶-1-基-丙基 胺使用如同實施例23所述之方法（步驟B)製備。 ιΗ,ΝΜΚ (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (d, 8.6 Hz? 4H), 7.00 (d，8·6 Hz，4H)，3·74 (t，7·3, 2H)，3.64 (s，4H)， 2.60 (m, 8H), 2.36(m, 6H), 1.85 (m, 10H), 1.64 (m, 4H) 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 S7五、發明說明（58 ) 1.46 (m, 2H). 實施例25 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2-(N，N-二曱基胺）乙基）-雙-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 10 基)-胺N，N_二甲基-N，，-雙-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯基)_乙 烷-l，2_d Ki = 453 nM 主要化合物係自4-溴苄基-吡咯啶及2-(N，N-二甲基胺) 乙胺使用如同實施例23所述之方法（步驟B)製備。 15 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (m, 4Η), 6.96 (m, 4H)，3.85 (t，J = 7.9 Hz，2H)，3·60 (s，4H)，2·60 (m, 10H)， 2·29 (s，6H)，1.83 (m，8H)· 20 實施例26
60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 严裝 訂---------0- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 _____B7_ 五、發明說明（59 )
1-[4-(4-σ底咬苯基硫烧基)-3-确基-午基]-唆唆 Ki=756 nM
NO- 步驟A l-[4-(3-溴-苯基硫烷基)-3-硝基-苄基]-哌啶 4-(4-漠-苯基硫烧基)-3-確基-苯甲搭(338毫克）、嗓嗅 (98.9微升）、及乙酸(0.12毫升)於DCM(10毫升）中之溶液 10 使用三乙醯氧基硼氫化鈉（274毫克）處理。5小時之後，蒸 發形成之混合物。該產物係使用於後續步驟而不加以純化。 步雜B 1-[4-(4-喻唆-苯基硫烧基）-3-罐基-辛基]-σ底 啶 步驟Α之產物（133毫克）、第三丁醇鈉（48毫克）、三（二 15 亞苄基丙酮）二鈀（0)(5.95毫克）、三-第三丁基膦（13微升）、 及哌啶（0.33毫升）於二啐烷(2毫升）中之溶液於90°C下攪 拌16小時。次日，添加另一當量之哌啶（0.33毫升），反應 於90°C下攪拌2曰，之後濃縮。殘留物經由製備薄層層析 純化，使用1:1 DCM:EtOAc溶離，產生主要化合物（35.3 20 毫克）。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.15 (d, J = 1.8, 1H), 7.40 (d，\/= 8.9, 2H)，7·29 (dd，J = 8.4, 1.9, 1H)，6·96 (d，J =8·9, 2H)，6.80 (d，8·4, 1H)，3.42 (s，2H)，3.28 (m，4H)， 2.34 (bi·，4H)，1.73 (m，4H)，1.62 (m，2H)，1.53 (m，2H)， 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） Γ »——i -I— I— li rn Kn n ίβ · n m ^·ϋ ve— n m n ^ 0 n n n i— n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200409627 A7
五、發明說明（） 1.42 (m，2H)· 13C NMR (4〇〇 MHz，CDCI3) δ 152.8, 144.3, 139.6, 137.3, 136.2, 134.0, 127.8, 125.8, 117.6, 116·5, 76.7, 62.2, 54.4, 49.3, 25.9, 25.5, 24.24, 24.22· 5 實施例27 --------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ο 1X
5 1X 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 ο 2 4、吡咯啶-1-基甲基-聯苯基-4-甲醛 Ki=8.7 nM 聯苯基-4,4，-二羧基醛(0·21克）、吡咯啶（83微升）、及 乙酸(57微升）於DCM(5毫升）_之溶液使用三乙醯氧基硼 氫化鈉（0.34克）處理。16小時之後，形成之混合物使用3M NaOH(1.5毫升）處理，使用DCM(3 X 10毫升）萃取。結合 之有機相使用硫酸鎂乾燥，並蒸發。殘留物經由製備薄層 層析純化，使用5百分比MeOH/DCM溶離，產生主要化 合物(42·5毫克）。 NMR (400 MHz，CDCI3) δ 10·05 (s，1Η)，7.94 (d J =8.0, 2Η)，7.75 (d，8·0, 2Η)，7·60 (d，8.0, 2Η)，7.47 (d, 7 = 8.0, 2H), 3.72 (s, 2H)? 2.61 (brs, 4H), 1.84 (brs5 4H). 62 訂·-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 x 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 61 實施例28
10 15 4’-吡咯啶-1-基甲基-聯苯基-4-甲醛妨 Ki= 6.5 nM 實施例27(33.7毫克）、碳酸鈉（27·6毫克）、及羥基胺 鹽酸鹽（18毫克）於乙醇（5毫升）中之溶液設定於回流歷經 16小時。濾出無機固體，使用DCM及丙酮洗滌。有機層 於減壓下?辰縮’產生主要化合物（12毫克），而不加以純化。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.19 (s, 1Η), 7.82-7.69 (m，8H)，4.37 (d，6.3, 2H)，3.35(m，2H)，3.10-3.03 (m， 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H). 實施例29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 J---訂--------- Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 啶
o 苯乙基-吡咯啶)-乙基l·苯基}_乙基）吡咯
Ki = 26.6 nM 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 62
10 步驟 A 2-(4-{2-[4-(2-羥基-乙基 _7克)於Τ_毫升）中之溶液 二: LiAlH4(0.039克）處理，於室溫下授 2保。又，乂 兄计°添加LiAlEU宣至 反應完全。之後使用Η2〇(〇·1毫升）、1Λ > ，、 U 10 百分比 Na〇H(0.15 耄升）、及H2〇(0.3毫升)驟冷，經鈣礦 ^ 、石過慮。慮液〉辰縮 產生主要化合物(0.101克），直接使用而不加以純化。
CI 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 步驟B㈠2々2-氯-乙基)_苯]-乙基卜4-(2_氣-乙基)_苯 步驟A之產物於DCM(7毫升）中之溶液於机下使用 亞硫酿氣處理3曰。於真空中移除溶劑，產生主要化合物， 其不加純化而直接使用。 步驟C Η2_{4·[2_(1•苯乙基_吼洛唆)_乙基]-苯基卜乙基 σ比洛咬 步齊Β之產物於乙腈(Π)毫升）中之溶液使用心各咬 W微升）、碳酸舒(o.m克)及峨化四*丁基録(5毫克)處 理。反應於回流下加熱至完全。經由真空移除溶劑 殘留 -----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格C210 X 297公釐 200409627 A7 B7 五、發明說明（63 ) 物溶解於DCM中，使用碳酸氫鹽洗滌。有機層使用硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。經由製備薄層層析純化，使用5百 分比MeOH/DCM溶離，產生主要化合物（6·8毫克）。4 NMR (400 MHz，CDCI3) δ 7.15-7.12 (m，8Η), 5 2.89-2.85 (m，8H)，2.79-2.66 (m，4H)，2.57 (m，8H)，1.81 (m，8H). 實施例30
3-吡洛咬-1-基甲基-1-(4-吡洛啶-i-基甲基-苄基）-lH-15 Ki = 24.2 nM
-----------·!..-------1Τ--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩濟部智慧財產局員X消費合作社印製 ο 2 步驟A °比洛-3-曱搭 吡咯-2-甲醛（3克）於DCE(30毫升）中之溶液使用三氟 甲磺酸處理，於回流下攪拌16小時。該反應冷卻至室溫， 倒入乙_(30毫升）中，使用碳酸鉀(47克）及NaOH(13.6克) 於出〇(20毫升）申和。有機層使用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘 留物經由矽膠層析純化，使用1:1乙_/己烷溶離，產生主 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7 五、發明說明（64 ) 要化合物(〇·42克）。
5 步驟Β 4-吡洛啶-1-基甲基-苄酸甲酯 4-甲醯基-辛酸甲醋（10克）、σ比σ各咬（5.6毫升）、及乙酸 (3.5毫升）於DCM(200毫升）中之溶液使用三乙醯氧基硼氫 化鈉（20.56克）處理，於室溫下攪拌16小時。反應混合物 使用3NNaOH(70毫升）驟冷。有機層使用硫酸鈉乾燥，濃 10 縮產生主要化合物，而不加以純化。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟C (4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-曱醇 15 步驟B之產物（〇·207克）於THF(8毫升）中之溶液使用 N2保護，以LiAlH4(0.039克）處理，於室溫下攪拌。添加 劑LiAlH4直至反應完全。使用Η2〇(0· 1毫升）、1〇百分比 NaOH(0.15毫升）、及Η2〇(0·3毫升）驟冷，之後經鈣礦石過 濾。濾液濃縮產生主要化合物（0.101克），在不加以純化下 20 直接使用。
步驟D 1-(4-氣甲基-苄基)-吡咯啶 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） · m i —fi 1 i i 1 訂---------· 步驟C之產物於DCM(200毫升）中之溶液使用亞硫醯 氯（20毫升）於40°C下處理16小時。於真空中移除溶劑， 產生主要化合物（15克）’直接使用而不加以純化。
200409627 A7 B7 五、發明說明（65 ) 5 步驟E 1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄基)-1Η-吡咯-3-曱醛 步驟A之產物（〇·2克）及步驟D之產物（〇·51克）於苯(2 毫升）中之溶液使用50百分比NaOH(2毫升）、硫酸氫四丁 10 基銨（84毫克）處理，於80°c下攪拌3小時。該混合物冷卻 至室溫，於水（10毫升）中稀釋，使用乙醚(3 X 10毫升）萃 取。有機層使用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，產生主要化合 物（〇·45克）而不加以純化。 步驟F 3-吡咯啶-1-基甲基-1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄 15 基：MH-吡咯 步驟E之產物（〇·45克）、吡洛咬（156微升）、及乙酸(97 微升）於DCM(6毫升）中之溶液使用三乙醯氧基硼氫化鈉 (576亳克）處理，於室溫下攪拌16小時。反應混合物隨之 使用3N NaOH(3毫升)驟冷。有機層使用硫酸鈉乾燥並濃 2〇 縮。殘留物經由矽膠層析純化，使用0-5百分比MeOH/DCM 溶離，產生主要化合物(44.7毫克)之黃色油。 lH, NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (d, 7.9, 2H)? 7·〇4 (d，7.9, 2H)，6.69 (s，1H)，6·59 (s，1H)，6.15 (s，1H)， 4.98 (s，2H)，3.65 (s，2H)，3.58 (s，2H), 2.27 (br* m，4H)， 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） •-----------.— (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
» i i i I I I 绶濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7 五、發明說明（ 66 2.48 (brm，4H)· 實施例31 OJXf
2-吡咯啶-1-基甲基-1-(4-吡咯啶-1-基曱基-苄基）-1Η-10 Ki=3.2 nM 〇
Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----:---訂---- 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 步驟A 1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄基)-1Η-α比咯-2-甲醛 實施例31步驟D之產物（5.2克）及吡咯-2-羰基醛(2.0 克）於苯(20毫升）中之溶液使用50百分比NaOH(20毫升）、 硫酸氫四丁基銨（0.8克）處理，於80°C下攪拌3小時。混合 物冷卻至室溫，於水(40毫升）中稀釋，使用乙醚（3 X 40毫 升）萃取。有機層使用硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮，產生主 要化合物（5.2克），而不加以純化。 步—B 2-吡咯啶-1-基甲基-1-(4-吡咯啶-1-基曱基-苄 基)-1Η-σ比洛 步驟Α之產物（0·46克）、吡咯啶（156微升）、及乙酸（97 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 _____B7 五、發明說明（07 ) 微升）於DCM(6毫升）中之溶液使用三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.57克）處理，於室溫下攪拌丨6小時。反應混合物使用3N NaOH(3毫升）驟冷。有機層使用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留 物經由矽膠層析純化，使用〇巧百分比MeOH/DCM溶離， 5產生主要化合物（0.27克）之暗橙色油。 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 (d, J = 7.8, 2H), 7.00 (d，J = 7.8, 2H)，6.62 (s，1H)，6·08-6·07 (m，1H)，6.03 (s，1H)，5.19 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3.45 (s，2H)，2·48 (m， 4H)，2.42 (m，4H)，1.77 (m，4H)，1.71 (m，4H). 10 實施例32 o 15 1 1
雙-[4-(3-二曱胺基-丙基硫烷基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽 Ki=14nM
NaH(1.59克，60百分比於礦油中之懸浮液）於室溫下 20 添加正丁醇（80毫升），之後添加3-二甲胺基-丙烧-1-硫醇 鹽酸鹽（3·65，85百分比）、雙-(4-氣-苯基)-甲酮（5.00克）、 及Pd(P?h3)4(4.62克）。反應混合物於回流下加熱6小時， 冷卻至室溫。添加乙醚（500毫升），有機層使用水（3 X 1〇〇 毫升）洗滌。有機層以HC1(於水中IN，3 X 150毫升）萃取， 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ----Ml I 1 » I----I 丨 * 〇
涇濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A7 B7 五、發明說明（68 ) 結合之水層使用乙醚（3 X 200毫升）洗滌，使用Na〇H(於水 中1N)調至pH 13。水層使用乙醚（3 X 200毫升）萃取，結 合之有機層以水（150毫升）及鹽水（150毫升）洗滌。有機層 使用硫酸鎂乾燥，於真空中移除溶劑。分離粗產物，於矽 5 膠上快速層析純化（氯仿/甲醇）產生主要化合物之無色固 體(280毫克）。 lR NMR (400 MHz, CDCI3): 7.72 (d, 4H), 7.37 (d? 4H)，3.08 (t，4H)，2·43 (t，4H)，2.25 (s，12H), 1.84-1.93 (m， 4H). 10 實施例33 15
[4-(3-二甲胺基-丙氧基)-苯基]-(4-經基-苯基)-甲gig Ki=129nM 雙-(4-羥基-笨基)-甲酮（7.00克）於甲醇（130毫升）中之 攪動溶液於室溫下添加t-Bu3OK(14.7克），之後添加（3-氯 20 丙基)-二甲基-胺（10.3克）。反應混合物於回流下加熱18小 時，之後冷卻至室溫。添加水(50毫升），於真空中移除溶 劑。添；^二氣曱烷(650毫升），有機以水(2 X 150毫升）洗 滌。有機層使用硫酸鎂乾燥，於真空中移除溶劑。分離粗 產物，於矽膠（氣仿/於甲醇中2M氨）上快速層析純化，產 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 0 flu n IK n i— i 1-1 訂----- 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（69 ) 生主要化合物雙-[4-(3-二甲胺基-丙氧基）-苯基]-曱酮之無 色殘留物(2 50毫克）。 lH NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.78 (d，4H)，7.09 (d， 4H)，4·22 (t，4H)，3.37-3.40 (m，4H)· 5 2.96 (s，12H)，2.24-2.31 (m，4H)。及主要化合物[4-(3-二曱 胺基-丙氧基）-苯基]-(4-羥基-苯基)-曱酮之無色殘留物（150 毫克）。 lH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.88-7.99 (m，4H)， 10 7.25-7.29 (m， 2H)， 7.08-7.13 (m， 2H)， 4.48 (t， 2H)， 2.69-2.76 (m, 2H)? 2.56(s, 6H), 2.23-2.30 (m, 2H). 實施例34 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 〇
雙-[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-曱酮 Ki=126 nM 20 雙-(4-羥基苯基)-甲酮（10.0克）於乙醇(40·0毫升）中之 授動溶液於室溫下添加t-Bu3OK(6.73克），之後添加（3-氯 乙基甲基-胺（5.76克）。反應混合物於回流下加熱24小 時，之後冷卻至室溫。添加二氣甲烷（500毫升），有機層使 用水(3 X 75毫升）洗滌。有機層後硫酸鎂乾燥，於真空中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐） 200409627 A7 B7__ 五、發明說明（7Q ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 移除溶劑。分離粗產物，於矽膠上快速層析純化（氯仿/於 甲醇中2 Μ之氨）產生主要化合物之淡棕色結晶（370毫 克）。 4 NMR (400 MHz，CDCI3): 7.78 (d，4Η)，6‘98 (d， 5 4H)，4·16 (t，4H)，2.80 (t，4H)，2·38 (s，12H)· 實施例3 5 生物方法 體外 10 使用人類組織胺受體轉移感染細胞 具有SK-N-MC細胞之融合單層的10厘米組織培養瓜 在轉移感染之前先分裂兩日。使用無菌技術，取出培養基， 添加劑胰蛋白酶，使細胞自培養皿脫離。將五分之一的細 胞置於一個新的10厘米培養孤上。細胞於含有5百分比 經濟部智慧財產局員工消費合作·社印製 15 C〇2之37°C培育器中，於含有10百分比牛胎兒i清之最 低必要營養培養基Eagle中生長。兩日之後，細胞約有80 百分比融合。使用胰蛋白酶自培養皿取出此等細胞，於臨 床離心機中造成丸粒。該丸粒再懸浮於400微升完全培養 基中，移至電極間具有0.4厘米間隙的電滲透比色杯 20 (electroporation cuvette)中（Bio-Rad # 165-2088)。添加一毫 克超螺旋H3受體cDNA於該細胞中並混合。使用於電滲 透之電麼係設定於0.25仟伏特；電容係設定於960 //F。電 滲透之後，該細胞於10毫升完全培養基中稀釋，接種於四 個10厘米培養孤中。因為電滲透之效率變化，故接種四種 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐)~~ 200409627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 不同濃度之細胞。所使用之比例為1:2〇、1:1〇、1:5，其餘 細胞添加於第四個培養中。在添加選擇培養基（含有600 微克/毫升G418之完全培養基）之前，細胞回復24小時。 10曰之後，分析該培養皿殘存之細胞菌落。使用充分隔離 5之菌落的培養皿。來自個別菌落之細胞經單離及測試。使 用SK-N-MC細胞，因其針對腺苷酸環化酶之抑制產生有 效之偶聯。其他研究使用對於组織胺產生最大之腺苷酸環 化酶抑制量的菌落。 [3H]-N-甲基組織胺鍵結 10 來自組織胺H3受體-表現SK-N-MC細胞之細胞丸粒 於 20 Mm TrisHCl/0.5 mM EDTA 中均質化。收集 800 g 旋 轉之上清液，於30,000 g下再離心30分鐘。丸粒再於50 Mm TrisHCl/5 mM EDTA(pH 7.4)中均質化。薄膜使用 〇·8 nM [3H]-N-甲基組織胺正/負試驗化合物於25°C下培育45 15 分鐘，迅速於GF/C玻璃濾器上過濾以收取細胞（預先使用 〇·3百分比聚乙二亞胺），之後使用冰冷缓衝劑洗滌四次。 乾燥濾器，添加於4毫升閃爍計數混合物中，之後於液體 閃爍計數器上計數。使用10//Μ組織胺定義非特異性鍵 結。該pKi值係基於Kd為800 Pm及800 Pm之配體濃度 20 ([L])根據下式計算： KKIC50)/(l+([L]/(Kd)) 體内 h3受體拮抗劑於大白鼠體内之經口吸收及血液-腦障壁滲 73 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝· ----,---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200409627 A7 發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 透特性之說明 使用各種H3受體拮抗劑於大白鼠動系統中測定在 單次足量經口投藥之後的血液-腦障壁滲透性質及動 性質。 、予 5 Sprague Dawley雌鼠(〜300克體重)根據協會標準飼 4’在研究之後馴養至少7日结抗劑皆調配於^ 百分比經丙基甲基纖維素中，經σ投藥之濃度為i毫克/ 毫升。試驗化合物投藥於八隻動物體内，單—經口 10毫升/公斤（1〇毫克/公斤）。殘留投藥溶“作=使 10用。在t=1、6、24及48小時下，各組原來八隻動物中之 兩隻經由C02f息而使之安樂死。各動物在處以安半死之 後，經由心臟穿刺抽取（U毫升血液試樣，經由顧骨切除 取出腦部，置人位於乾冰上而預㈣重之％毫升圓雜 中。 血液添加於0.3毫升6百分比三氯乙酸中，經酸化之 试樣經迴盪，之後離心（於微量離心機_於丨4,0〇〇轉每分 鐘下歷經5分鐘）。保留澄清之上清液以供分析使用 。經冷 凍之腦部經稱重、於6百分比三氯乙酸(3毫升/克組織濕重） 中均勻化，之後離心。保留澄清之上清液以供分析使用。 來自A液及腦部試樣之上清液藉液體層析分析，使用質譜 谓測’採用選擇性反應偵測（LC-MS/MS)。該LC方法使用 PhenomQnex p〇iar RP管柱（2 χ %毫米），及水與乙腈之線 性溶劑梯度（兩者於乙酸中皆為1百分比）。 受體拮抗劑濃度相對於血液及腦部之圖係由 15 20 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 200409627 A7 B7_ 五、發明說明（73 ) LC-MS/MS結果產生。該H3受體拮抗劑於血液中或於腦部 中之平均逗留時間（MRT)係由第一動量曲線下之面積 (AUMC)相對於濃度時間曲線下之面積（AUC)的比 例：AUMC/AUC計算。該血液腦部障壁指數係由AUC猫部 5 /AUC ▲液之log值計算。 F·其他具體實例 一般熟習此技藝者可由本發明之討論、實施例、具體 實例、及申請專利範圍而明瞭本發明之特色及優點。本發 明亦包括基於本文有關本發明關鍵特色及優點之揭示且係 10 —般熟習此技藝者之能力範圍的變化及改造。
Til η ί ti n i 1· i i i · (3 I fi 313 Is 1 1 一f u i j —3 n 33 n 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 200409627 A8 B8 C8 ----------- D8 六、申請專利範圍 、一種具有式(I)之化合物:
    其中力\及w2各為H; Χι 係選自 Ga、RaGa、LaGa及 RaLaGa; X2 係選自 Gb、RbGb、LbGb 及 RbLbGb; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1〇 Ga及^個別係為或NR3bR4b，或吡咯啶基、 咪唾咬基”比嗤唆基、嗓咬基、異射、琳基、嗎啡基、喻 縣、咪唾基、嗔唾啉基、5,6_二氣冬味峻并[2>Β]嗟唾 基、或噻唑基;其中RSa、Rh、汉外及R心個別選自H、8 烷基、CM環烷基、及(CP環烷基)Ci 6烷基； 15 Gb可另外選自硝基、鹵基、OH、CHO、吡咯基、或 -C(=N〇H)H; Ra及Rb個別係為0、S、NH或C=0; La及Lb個別係為Cw伸烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y係為共價鍵結，其中Zt&Z2中之一係為N、0或 20 S;Y 亦可為 so2、c=o、ch2、CH2CH2、OCH2、CH20、或 NRC，其中Rc係為H、Cw烷基、（：3.7環烷基、（C3-7環烷 基)Cw烷基、C2-5雜環基、（C2-7雜環基)CN6烷基、苯基、 T (苯基烷基、或[二(Cw烷基)胺基]cN6烷基； Ζι及Z2個別為N、0、S或-CH=CH*·以形成苯環； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公f〉 200409627 A8 ' B8 、 C8 _— D8 六、申請專利範圍 或其藥學上可接受之鹽、酿胺或醋。 2、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ga及Gb個別 係為NR3aR4a* NR3bR4b，或吡咯啶基、咪唑啶基、吡 唾啶基、哌啶基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌啡基 '咪 5 唾基、噻唑唯基、5,6-二氫-3-咪唑并[2，1-B]噻唑基、或 喧唾基，其中各R3a、R4a、R3b及R4b個別選自Η ' Ci_8 燒基、C3-7環烷基、及(c3.7環烷基χ^6烷基。 3、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Xi係為LaGa。 4、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ2係為LbGb。 10 5、如申請專利範圍第1項之化合物，其中&係為LaGa 且&係為LbGb。 6、如申請專利範圍第1項之化合物，其中Χι及χ2個別選 自咄咯啶基甲基、哌啶基曱基、二(Cm烷基）胺基(C2-5烷 基）、及二((^2烷基)胺基(C2_5烷氧基）。 15 7、如申請專利範圍第1項之化合物，其中X〗係選自Ga、 RaGa、或 RaLaGa。 8、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&係選自Gb、 RbGb、或 RbLbGb。 9、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&及&相同。 20 10、如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ga&Gb個別 係為NH、吡咯啶基、咪唑啶基、毗唑啶基、喻唆基、 異吲哚，琳基、嗎啉基、噻唑基、噻唑唯基、5,6_二氫·3_咪 唑并[2，1·Β]噻唑基、或哌σ井基;其令^及&個別選自只及 C 1 -4院基。 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Μ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· % 經濟部智.€財產局員工消費合^社印^ 經濟部智慧財產局員工消費合阼让印製 200409627 ^ B8 C8 D8 __ 六、申請專利範圍 11、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ係為0、s、 S〇2、〇0、CH2、OCH2、CH20 或 NRC，其中 Rc 係為 Η、 Cm烷基、C3.7環烷基、（C3_7環烷基烷基、C2_5雜環基、 (C2.7雜環基)(^.6烷基、苯基、（苯基)Ci-4烷基、或[二(C!-4 5 烷基)胺基]Cw烷基。 12、 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括以下 化合物之群： 1-[(4_(4-吡咯啶-1-基甲基苯基)-噻吩)-2-基甲基]-吡咯啶; 1-[(4-(4-吡咯啶-1-基曱基苯基)-呋喃）-2-基甲基]-吡咯啶; 10 1-((4-(4-吡咯啶-1-基甲基噻吩)-2-基噻吩)-2-基曱基)-吡咯 啶； 1-[(2_(4-吡咯啶-1-基甲基苯基)-噻吩)-3-基甲基]-吡咯啶; 1-[(3-(4-吡咯啶-1-基甲基苯基)-噻吩)-2-基甲基]-吡咯啶; 1-((4-(4-吡咯啶-1-基甲基吡啶)-2-基吡啶)-2-基甲基)-吡咯 15 啶； 1-[4-(3,5-二氣-苯氧基)-苄基]-吼咯啶； 1 - [4-(4-嗓咬苯基硫烧基)-3-續基-午基]-嗓淀； 4’-吡咯啶-1-基甲基-聯苯基-4-甲醛； 4’-σ比洛咬-1-基甲基-聯苯基-4-甲搭两； 20 3·α比洛咬-1-基甲基-1-(4-σ比洛唉-1-基甲基"·辛基）-111-111比洛; 及2-吡咯啶-1-基甲基-1-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄基)-1Η-吡 略0 13、 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自包括以下化 合物之群： 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合泎社印製 200409627 C8 D8 々、申請專利範圍 1_[4-(4-。比洛唆-1-基甲基-苯乳基)-卞基]-σ比洛咬； 1-[4-(4-吼咯啶-1-基甲基-苯氧基)-苄基]-哌啶； 1- [4-(4-啦洛咬-1 -基甲基-苯酿基)-卞基]-σ比洛咬； 1-[4-(4-^洛淀-1-基甲基-午基)-卞基]-σ比洛咬； 5 1-[4-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-苄基]-咪唑； 1- [4-(4-咪唑小基甲基-苄基)-苄基]-咪唑； [4-(Ν，Ν’_二甲基-異硫脲)-甲基-苯氧基]-苄基]-Ν，Ν’-二曱 基-異硫脈； [4-(Ν-甲基-異硫脲)-甲基-苯氧基]-苄基]-Ν-曱基-異硫脲； 10 2-[4-(4-(2-咪唑啶)-2-基硫甲基-苯氧基)-苄基-硫代]-2-咪唑 啶； 2- [4-(4-(2-噻唑啉)-2-基硫甲基-苯氧基)-苄基-硫代]-2-噻唑 啉； 2-[4-(4-(1-甲基咪唑)-2-基硫甲基-苯氧基)-苄基-硫代]-1-甲 15 基-咪唑； 2_[4-(4·(2-咪唑啶)-2-基胺甲基-苯氧基)-苄基-胺基]-2-咪唑 啶;及 1-(2-{4-[2-(1-苯乙基-11比洛咬)-乙基]-苯基}-乙基)-0比洛淀。 14、 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自包括以下化 20 合物之群： 1-[4-(4-溴-辛氧基)-苄基]-吼咯啶； 卜[4-(4-唯咯啶-1-基甲基-苯氧基甲基）-苄基]-1H-吡咯；及 15、 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括以下 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂： 200409627 ______g8s _ 六、申請專利範圍 化合物之群· 辛基-(4、吡咯啶+基甲基-笨基)-胺； ¥基雙-(4_σ比洛唆小基甲基_苯基)_胺； (3·σ底唆+基-丙基)_雙_(4_吼咯啶-1_基甲基-苯基)_胺;及 5 (2_(Ν，Ν、二甲基胺）乙基>雙_(4-吡咯啶+基甲基-苯基胺。 16、 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為3<4-(4-(5,6-二氩醯亞胺偶氮基[2，1-Β]噻唑）-3-基苯氧基）-苯 基]二氫-3-酿亞胺偶氮基[2，1-B]嗔嗤）。 17、 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括以下 10 化合物之群： 雙-[‘(3、二甲胺基-丙基硫烷基)_苯基]曱酮二鹽酸鹽； 雙-[4_(3_二甲胺基_丙氧基)_苯基]甲嗣； [4-(3_二甲胺基丙氧基)-苯基]-(4_經基苯基）甲酮;及 雙_[4-(2·二甲胺基-乙氧基)_苯基]•甲嗣。 15 18、一種藥學組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化 合物及藥學上可接受之載體。 2〇、如申請專利範圍第1項之化合物，其係經同位素標記， 以藉PET或SPECT偵測。 21、 一種於患者體内抑制組織胺h3受體活性之方法，其包 20括在需要該種組織胺H3受體活性抑制之患者體内投予有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 22、 一辞治療具有由組織胺％受體活性所傳遞之疾病或症 狀之患者的方法，其包括在該患者體内投予治療有效量之 如申請專利範圍第1項之化合物。 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200409627 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 23、 如申請專利範圍第22項之方法，其中該疾病或症狀係 選自包括下列者之群:睡眠/覺醒障礙、覺醒/失眠障礙、偏 頭痛、氣喘、癡呆、輕度認知受損（癡呆前期）、阿爾茲海 默氏症、癲癇、發作性睡眠、進食障礙、暈動病、眩暈、 5注意力不集中的過動障礙、學習障礙、記憶保留障礙、精 神分裂症、鼻充血、過敏性鼻炎、及上呼吸道過敏反應。 24、 一種治療由選自組織胺％受體及組織胺％受體中至 少一種受體所傳遞之疾病或症狀的方法，該方法包括（^於 患者體内投予結合有效量之組織胺Ηι受體拮抗劑化合 10物，及(b)於該患者身上投予結合有效量之如申請專利範圍 第1項之化合物，該方法提供結合有效量之該化合物。 25、 如申請專利範圍第24項之方法，其中該組織胺印受 =拮抗劑及如申請專利範圍第丨項之化合物係存在相同劑 26、 一種治療由選自組織胺％受體及組織胺％受體中至 少一種受體所傳遞之疾病或症狀的方法，該方法包括“)於 患者體内投予結合有效量之組織胺％受體拮抗劑化合 物，及(b)於該患者身上投予結合有效量之如中請專利 第1項之化合物，該方法提供結合有效量之該化合物。 27、 如申請專利範圍第24項之方法，其中該組織腔 艘拮抗劑及如申請專利範圍第i項之化合物係存在 ^ 型中。 J剛 t 28、 -種治療-或多種疾病或症狀之方法，該疾病或 係選自睡眠/覺醒障礙、發作性睡眠、及覺醒/失眠障礙， 15 20 l紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x^7^" --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂：
    200409627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 包括於患者體内投予治療有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物。 29、 一種治療注意力不集中的過動障礙(ADHD)的方法，包 括於患者體内投予治療有效量之如申請專利範圍第1項之 5 化合物。 30、 一種治療一或多種疾病或症狀的方法，該疾病或症狀 係選自癡呆、輕度認知受損（癡呆前期）、認知功能障礙、 精神分裂症、抑费、躁狂障礙、雙相式情感障礙、及學習 及記憶障礙，包括於患者體内投予治療有效量之如申請專 10 利範圍第1項之化合物。 31、 一種治療或預防上呼吸道過敏反應、鼻充血、或過敏 性鼻炎之方法，包括於患者體内投予治療有效量之如申請 專利範圍第1項之化合物。 32·、一種研究由組織胺％受體所傳遞之疾病的方法，包括 15使用經18_F標記之如申請專利範圍第丨項之化合物以作為 正子發射斷層掃描術(PET)分子探針。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « n n n n n n > -«J· n n n m n n ϋ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐_了 200409627 (一) 、本案指定代表圖爲：第—_匱 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 ,·；.：/' X；-：：：： ；：；；：： ：;：：：：；；；;：·：'·!；,；：： ：；；ί；：：.：；|：：ΰ；：：：：：χ^ ：：；/：：：：. 化學式： r 一種具有式(I)之化合物： 鲁
    其中^^及W2各為H; -2-1- 200409627 χι 係選自 Ga ' RaGa、LaGa及 RaLaGa; X2 係選自 Gb、RbGb、LbG*b 及 RbLbGb; Ga及Gb.別係為NR3aR4a< NR3bR4b，或吡咯啶基、 咪唑啶基、毗唑啶基、哌啶基、異吲哚咁基、嗎啩基、哌 4基、咪唑基、噻唑啉基、5,6-二氫-3-咪唑并[2,1-3]噻唑 基、或噻唑基;其中R3a、R4a、R3b及R4b個別選自Η、CN8 烧基、C3·7環烧基、及((^3 7環烧基)cl-6炫基； Gb可另外選自硝基、鹵基、〇H、CHO、吡咯基、或 -C(=NOH)H; Ra及Rb個別係為〇、S、NH或C=0; 匕及Lb個別係為cN3伸烷基； Y係為共價鍵結，其中冗丨及Z2中之一係為N、0或 S;Y 亦可為 S02、c=0、ch2、ch2ch2、och2、CH20 '或 NRC，其中Rc係為h、Cw烷基、C3-7環烷基、（C3-7環烷 基)Cl-6,院基、C2-5雜環基、（C2.7雜環基)Ci-6烧基、苯基、 (苯基)CN6烷基、或[二(cN6烷基)胺基]Cm烷基； 1及Z2個別為N、Ο、S或-CH=CH-以形成苯環 2-2
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