ES2259728T3 - Fenilalquinos. - Google Patents

Fenilalquinos.

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ES2259728T3
ES2259728T3 ES02792315T ES02792315T ES2259728T3 ES 2259728 T3 ES2259728 T3 ES 2259728T3 ES 02792315 T ES02792315 T ES 02792315T ES 02792315 T ES02792315 T ES 02792315T ES 2259728 T3 ES2259728 T3 ES 2259728T3
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ES
Spain
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inyl
piperidin
benzyl
phenyl
compound
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ES02792315T
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English (en)
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Richard Apodaca
Wei Xiao
Jill A. Jablonoski
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Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a los fenilalquinos, a su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de los trastornos y las condiciones mediados por el receptor de histamina. La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores acoplados con la proteína G. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y es liberada de las células cebadas tras la interacción del anticuerpo IgE con el antígeno. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema muscular liso representan los síntomas de la respuesta alérgica.

Description

Fenilalquinos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los fenilalquinos, a su síntesis y su uso, por ejemplo, para el tratamiento de los trastornos y las condiciones mediados por el receptor de histamina.
Antecedentes de la invención
La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] es una sustancia transmisora. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores acoplados con la proteína G. Juega un papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y es liberada de las células cebadas tras la interacción del anticuerpo IgE con el antígeno. Las acciones de la histamina liberada sobre la vasculatura y el sistema muscular liso representan los síntomas de la respuesta alérgica. Estas acciones se producen en el receptor H_{1} (Ash, A.S.F. y Schild, H.O., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439) y son bloqueadas por las clásicas antihistaminas (v.g. difenhidramina). La histamina es también un importante regulador de la secreción de ácidos gástricos a través de su acción sobre las células parietales. Estos efectos de la histamina están mediados por el receptor H_{2} (Black, J.W. y col., Nature 1972, 236:385-390) y son bloqueados por los antagonistas del receptor H_{2} (v.g. cimetidina). El tercer receptor de histamina -H_{3}- fue descrito primero como un autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.M. y col., Nature 1983, 302:832-837) controlando la síntesis y liberación de histamina. Ha emergido una evidencia reciente que muestra que los receptores H_{3} también están localizados presinápticamente como heterorreceptores sobre las neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas, y GABAérgicas (que contienen ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H_{3} han sido recientemente identificados en tejidos periféricos tales como la musculatura lisa vascular. Por consiguiente, existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas, y agonistas inversos de H_{3} de histamina. (Ver: "The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998: Morriset, S, y col., Nature 2000, 408:860-864). Recientemente ha sido descrito un cuarto receptor de histamina -H_{4}- por Oda, T. y col. (J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786).
Se ha sugerido el uso potencial de agonistas de H_{3} de histamina en los trastornos del sueño/vigilia y excitación/vigilancia basándose en estudios con animales (Lin, J.S. y col., Brain Res. 1990, 523:325-330; Monti, J.M. y col. Eur. J. Pharmacol. 1991, 205:283-287). Su uso en el tratamiento de la migraña también ha sido sugerido (McLeod, R.L. y col., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010) basándose en su capacidad para inhibir la inflamación neurogénica. Otras aplicaciones podrían ser un papel protector en la isquemia del miocardio y la hipertensión donde el bloqueo de la liberación de norepinefrina es beneficioso (Imamura, M. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271(3):1259-1266). Se ha sugerido que los agonistas de H_{3} de histamina pueden ser beneficiosos en el asma debido a su capacidad para reducir la neurotransmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en las vías respiratorias y para reducir el derrame microvascular (Ichinose, M. y Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol. 1989, 174:49-55).
De un modo similar se han propuesto numerosas indicaciones para los antagonistas y agonistas inversos de H_{3} de histamina basándose en experimentos farmacológicos con animales con antagonistas de H_{3} de histamina conocidos (v.g. tioperamida). Entre estos se incluyen la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula, P. y col., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21:1977), la epilepsia (Yokohama, H. y col., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), la narcolepsia, los trastornos del apetito (Machidori, H. y col., Brain Res. 1992, 590:180-186), las enfermedades por movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), el aprendizaje y la memoria (Barnes, J.C. y col., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813), y la esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:290-294). (Ver también: Stark, H. y col., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; y Leurs, R. y col., Prog. Drug Res. 1995, 45:107-165 y referencias allí citadas). Se ha referido que los antagonistas de H_{3} de histamina, solos o combinados con un antagonista de H_{1} de histamina, son útiles para el tratamiento de la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores (Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.217.986; 5.352.707 y 5.869.479). Recientemente, se identificó un antagonista de H_{3} de histamina (GT-2331) y está siendo desarrollado por Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release 5 Nov. 1998; Bioworld Today, 2 Marzo, 1999) para el tratamiento de los trastornos del SNC.
Como se ha indicado, la técnica anterior relacionada con los ligandos de H_{3} de histamina ha sido revisada exhaustivamente ("The Histamine H_{3} Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). En esta referencia se revisaron la química médica de los agonistas y antagonistas de H_{3} de histamina (ver: Krause, M. y col., y Phillips, J.G. y Ali, S.M., respectivamente). Se observaba la importancia de un radical imidazol que contiene una sola sustitución en la posición 4 junto con los efectos deletéreos de la sustitución adicional sobre la actividad. Concretamente se informó de que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de las posiciones no sustituidas restantes disminuía fuertemente la actividad. Publicaciones adicionales apoyan la hipótesis de que una funcionalidad imidazol es esencial para la elevada afinidad de los ligandos del receptor H_{3} de histamina (ver: Ali, S.M. y col., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909, y Stark, H. y col., y referencias allí citadas). No obstante muchos compuestos que contienen imidazol son sustratos para la metiltransferasa de histamina, la principal enzima metabolizadora de histamina en humanos, que conduce a vidas medias reducidas y a una biodisponibilidad inferior (ver: Rouleau, A. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281(3):1085-1094). Además, los fármacos que contienen imidazol, vía su interacción con el sistema de la citocromo P450 monooxigenasa, pueden producir biotransformaciones desfavorables debidas a la inducción de la enzima o a la inhibición de la enzima (ver: Kapetanovic, I.M. y Kupferberg, H.J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):560-564; Sheets, J.J. y Manson, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):603-606; Back, D.J. y Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, K. y col., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11):1867-1878; Albengres, E y col., Drug Safety 1998, 18(2):83-97). La escasa penetración en la barrera hematoencefálica de los primeros ligandos de receptores H_{3} de histamina también puede ser asociada con el fragmento de imidazol (Ganellin, C.R. y col., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998, 331:395-404).
Más recientemente, numerosas publicaciones han descrito ligandos de H_{3} de histamina que no contienen un radical imidazol, por ejemplo;: Ganellin, C.R. y col.; Walczynski, K. y col., Arch. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. y col., Farmaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. y col., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. y Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; Patente de los Estados Unidos 5.352.707; Solicitud PCT WO 99/42458; Solicitud PCT WO 02/076925; y Solicitud EP 0978512, 9 Feb. 2000.
Los compuestos de la presente invención no contienen el radical imidazol, ni sus desventajas inherentes, y todavía mantienen la potencia en el receptor de H_{3} humano determinada mediante la unión al receptor para el receptor H_{3} de histamina humano (ver: Lovenberg, T.W. y col., Mol. Pharmacol. 1999, 55:1101-1107). El rastreo utilizando el receptor humano es particularmente importante para la identificación de nuevas terapias para el tratamiento de las enfermedades humanas. Los análisis de unión convencionales, por ejemplo, son determinados utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1):304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. y col., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613), y cerebro de cobaya (Korte, A. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3):979-986). Solamente estudios limitados han informado previamente sobre el uso de tejidos humanos pero éstos aluden a diferencias significativas en la farmacología de los receptores de roedores y primates (West, R.E. y col., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239).
A continuación los autores de la presente invención describen una serie de fenilalquinos con la capacidad de modular la actividad del receptor de histamina, específicamente el receptor H_{3}, sin los problemas inherentes asociados con la presencia del radical imidazol.
Compendio de la invención
La presente invención está dirigida a fenilalquinos farmacéuticamente activos, a los métodos para elaborarlos, y a los métodos para utilizarlos. La invención ofrece un compuesto de fórmula (I)
1
donde n es un entero de 0 a 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o tomados junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros no aromático incluyendo opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, y N;
uno de R^{3}, R^{4}, y R^{5} es G, uno de los dos restantes es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, flúor, y cloro;
G es L^{2}Q;
L^{2} es metileno;
Q es NR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclico de 3 a 12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5-9 o 5-8 miembros), fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6-9 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5-9 o 5-8 miembros), fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6};
Q es un heterociclilo unido a N de 3-13 miembros saturado, donde, además del nitrógeno que se une a N, el heterociclilo de 3-13 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y N;
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo de Fórmula (I) puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metoxi, halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
y donde 1-3 sustituyentes de Q pueden ser seleccionados independientemente (además del párrafo anterior) entre t-butiloxicarbonilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5-9 miembros, N(alquil C_{1}-C_{6})(heterociclilo de 5-9 miembros), NH(heterociclilo de 5-9 miembros), O(heterociclilo de 5-9 miembros), (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, fenilo, hidroxialquileno C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{2}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}-O- y donde dichos grupos sustituyentes de Q pueden tener opcionalmente entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, halo, nitro, ciano, e hidroxi;
o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también ofrece una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable; y los métodos para preparar o formular tales composiciones. Una composición de la invención puede incluir adicionalmente más de un compuesto de la invención, o una terapia combinada (formulación combinada o combinación de agentes activos formulados de manera diferente).
La invención también proporciona los métodos para tratar ciertos estados y enfermedades, cada uno de cuyos métodos incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz (o conjuntamente eficaz) de un compuesto o composición de la invención a un sujeto que necesite semejante tratamiento. Los compuestos descritos son útiles en los métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos incluyendo trastornos del sueño/vigilia y excitación/vigilancia (v.g. insomnio y desfase por un largo viaje en avión), los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, la obesidad, las enfermedades relacionadas con el movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que los necesite. Por ejemplo, la invención ofrece métodos para prevenir, inhibir el progreso, o tratar la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos pueden ser utilizados en un método de terapia combinada incluyendo una dosis conjuntamente eficaz de un antagonista de H_{3} y administrar una dosis conjuntamente eficaz de un antagonista de H_{1} de histamina, tal como loratadina (CLARITINE®), desloratadina (CLARINEX®), fexofenadina (ALLEGRA®) y cetrizina (ZYRTEC®), para el tratamiento de la rinitis alérgica, la congestión nasal, y la congestión alérgica.
En otra realización más, los compuestos descritos pueden ser utilizados en un método de terapia combinada, incluyendo la administración de una dosis conjuntamente eficaz de un antagonista de H_{3} y administrar conjuntamente una dosis eficaz de un bloqueador de la re-absorción de neurotransmisores, tales como el inhibidor de la re-absorción de serotonina selectivo (SSRI) o un inhibidor de la re-absorción de serotonina, dopamina o norepinefrina no selectivo, incluyendo la fluoxetina (PROZAC®), la sertralina (ZOLOFT®), la paroxetina (PAXIL®) y la amitriptilina, para el tratamiento de la depresión, las alteraciones del estado de animo o la esquizofrenia.
Las características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y de los ejemplos de más abajo, y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fenilalquino útiles para el tratamiento de los trastornos y condiciones modulados por un receptor de histamina.
A. Términos
Ciertos términos son definidos más abajo y por medio de su uso a lo largo de todas esta descripción.
Según se utiliza aquí, "halo" o "halógeno" representará radicales monovalentes de cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza aquí, en el término "alquilo" ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, se incluirán las cadenas carbonadas lineales y ramificadas. Por ejemplo, entre los radicales se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique de otro modo, "inferior" cuando se utiliza con alquilo representa una composición de cadena carbonada de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquileno" hace referencia a un grupo hidrocarbilo bivalente, tal como metileno (CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), etcétera.
Según se utiliza aquí, a menos que se indique de otro modo, "alquenilo" representará un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado con al menos dos átomos de hidrógeno remplazados por un enlace pi para formar un doble enlace carbono-carbono, tal como propenilo, butenilo, pentenilo, etcétera. Cuando el grupo alquileno es R^{8} o R^{9}, el radical abierto (punto de anclaje al resto de la molécula) está en el carbono sp^{3}, como se ilustra mediante el alilo, y el doble enlace o los dobles enlaces son por lo tanto como mínimo alfa (si no beta, gamma, etc.) con respecto al radical abierto.
Según se utiliza aquí, a menos que se indique de otro modo, "alcoxi" indicará un radical éter con oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "cicloalquilo" indicará una estructura anular carbocíclica monocíclica saturada, de tres a ocho miembros. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "cicloalquenilo" indicará una estructura anular carbocíclica, monocíclica, parcialmente insaturada de tres a ocho miembros, donde la estructura anular contiene al menos un doble enlace. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohex-1,3-dienilo y similares.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "arilo" hará referencia a grupos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, y similares. Entre los radicales divalentes se incluyen fenileno (-C_{6}H_{4}-) que es preferiblemente fen-1,4-diilo, pero también puede ser fen-1,3-diilo.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "aralquilo" representará cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Entre los ejemplos de los aralquilo se incluyen bencilo, fenetilo, y fenilpropilo.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, "carbociclilo" representará cualquier grupo cíclico que conste de 3-13 átomos de carbono, y preferiblemente 6-9 átomos de carbono, en el anillo o los anillos del esqueleto, si el carbociclo es un grupo bicíclico o tricíclico espiro o fusionado. Un carbociclo puede ser saturado, insaturado, parcialmente insaturado o aromático. Entre los ejemplos se incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo; entre los ejemplos específicos se incluyen fenilo, bencilo, indanilo, y bifenilo. Un carbociclo puede tener sustituyentes que no sean carbono o hidrógeno, tales como hidroxi, halo, halometilo, etcétera según se proporciona aquí en alguna parte.
Según se utiliza aquí, a menos que se observe de otro modo, los términos "heterocíclico", "heterociclilo" y "heterociclo" indicarán cualquier estructura anular monocíclica de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros, bicíclica de ocho o nueve o diez u once o tricíclica de doce o trece conteniendo al menos un radical heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, SO, SO_{2}, (C=O), y S, y preferiblemente N, O, o S, conteniendo opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales en cada anillo. En algunas realizaciones, el heterociclilo contiene entre 1 y 3 o entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. A menos que se especifique de otro modo, un heterociclilo puede ser saturado, parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático. El grupo heterociclilo puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura estable.
Entre los grupo heterocíclicos monocíclicos ejemplares se pueden incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazaolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilsulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo y similares.
Por ejemplo, cuando Q es un heterociclilo conectado a N de 3-13 miembros saturado, Q necesariamente contiene al menos un nitrógeno, y los átomos de carbono están hibridados en sp^{3}.
En general, entre los heterociclilos bicíclicos ejemplares se incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-oxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-
piridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo-[3,1-b]piridinilo), o furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo (tal como 1,2,3,4-
tetrahidroquinolinilo), tetrahidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetrahidroindazolilo (tal como 4,5,6,7-terahidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo,
piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
2, y similares.
Entre los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares se incluyen acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, carbozolilo, perminidinilo, fenantrolinilo, carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo, y similares.
Entre los grupos heterociclilo preferidos se incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexahidroazepinilo, azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,3,4-trihidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidroindadolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, 3
Según se utiliza aquí, a menos que se indique de otro modo, el término "heterociclil-alquilo" o "heterociclil-alquileno" indicará un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo, donde el grupo heterociclil-alquilo está unido a través de la porción alquílica a la parte central de la molécula. Entre los ejemplos adecuados de los grupos heterociclil-alquilo se incluyen, pero no están limitados a piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo, piridilmetilo, pirimidiletilo, y similares.
Cuando un grupo concreto está "sustituido" (v.g., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo), el grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
Se pretende que la definición de cualquiera de los sustituyentes o variables en una localización concreta de una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de esta invención sean seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que sean fácilmente sintetizados mediante los mecanismos conocidos en la técnica así como aquellos métodos mostrados aquí.
Bajo la nomenclatura normalizada utilizada en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenil(alquil)amido(alquilo)" hace referencia a un grupo de fórmula
4
El término "sujeto" según se utiliza aquí, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza aquí, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye la prevención, inhibición del comienzo, o el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Según se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria, concretamente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
DBAD = Azodicarboxilato de di-t-butilo
DCE = 1,2-dicloroetano
DCM = Diclorometano
DEAD = Azodicarboxilato de dietilo
DMA = N,N-dimetilacetamida
DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
RT = Temperatura ambiente
TEA = Trietilamina
TFA = Ácido trifluoroacético
THF = Tetrahidrofurano
En la siguiente sección se describen los compuestos proporcionados por la invención con más detalle.
B. Compuestos
La invención ofrece compuestos de fórmula (I) como los descritos, por ejemplo, en la anterior sección Compendio y en las reivindicaciones. Entre los compuestos preferidos se incluyen aquellos en los que:
(a) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, metilpiperidinilo, dimetilamino, pirrolidinilo, dietilamino, metiletilamino, etilpropilamino, o dipropilamino;
(b) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, pirrolidinilo, o dietilamino;
(c) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo o pirrolidinilo;
(d) uno de R^{4} y R^{5} es G;
(e) R^{4} es G;
(f) R^{5} es G;
(g) n es 1;
(h) Q es un heterociclilo que contiene nitrógeno unido a N saturado:
(i) Q se selecciona entre piperidinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y morfolinilo;
(j) Q sustituido se selecciona entre N(alquil C_{1}-C_{6})piperazinilo, N-fenilpiperazinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decilo, y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo;
(k) Q es un radical monovalente de una amina seleccionada entre aziridina, 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano, tiazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona, dietilamida de ácido piperidin-3-carboxílico; 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo, 4-(3-trifluorometifenil)piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, amida de ácido piperidino-4-carboxílico, metil-(2-piridin-2-il-etil)amina, [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]metilamina, tiomorfolinilo, alil-ciclopentilamina, [2-(1H-indol-3-il)etil]metilamina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina, piperidin-4-ilpiridin-2-ilamina, fenilamina, y piridin-2-ilamina;
(l) Q se selecciona entre N-morfolinilo y N-piperidinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros, N(alquil C_{1}-C_{6})(heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros), NH(heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros), (heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros-O-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}-O- donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3};
(m) Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolilo)alquileno C_{1}-C_{6}, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo;
(n) Q es N-morfolinilo sustituido o no sustituido;
(o) R^{8} es hidrógeno;
(p) R^{9} se selecciona entre fenilo o heterociclilo aromático de 5-9 miembros, donde dicho fenilo o heterociclilo aromático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{3};
(q) R^{9} se selecciona entre fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo;
(r) R^{9} es fenilo sustituido o no sustituido;
(s) R^{9} es piridilo sustituido o no sustituido;
(t) donde n es 1; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{2}, o tomados junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un heterociclilo no aromático de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre O, S, y N; uno de R^{3}, R^{4}, y R^{5} es G y los dos restantes son H; G es L^{2}Q; L^{2} es metileno; Q es NR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, alquenilo C_{3}, carbociclo de 6-9 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros (preferiblemente 5-9 o 6-9), fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{2}, alquenilo C_{3}, carbociclilo de 5-9 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros (por ejemplo, heterociclilo de 5-9 miembros o 6-9 miembros, y en algunos casos preferiblemente 6 miembros), fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{6}; o Q es un heterociclilo unido a N de 3-13 miembros saturado (preferiblemente 5-9 o 6-9), donde, además del nitrógeno unido a N, el heterociclilo de 3-13 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y N; donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, heterociclilo, cicloalquilo, y arilo anteriores pueden estar independientemente y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metoxi, halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3}; y donde los sustituyentes de Q pueden ser seleccionados independientemente entre t-butiloxicarbonilo, carboxamida, heterociclilo de 6-9 miembros, NH(heterociclilo de 6 miembros), O(heterociclilo de 6 miembros), fenilo, hidroxialquileno C_{2}, hidroxi, y bencilo, y, donde cada uno de los grupos sustituyentes heterociclilo, fenilo, y alquilo de Q anteriores puede estar opcionalmente sustituido con trifluorometilo; o una sal, éster, o amida farmacéuticamente aceptable del mismo;
(u) (1) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, pirrolidinilo, o dietilamino, y (2) Q se selecciona entre piperidinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y morfolinilo;
(v) (1) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo o pirrolidinilo, (2) n es 1, y (3) Q se selecciona entre morfolinilo y piperidinilo;
(w) Q es morfolinilo o morfolinilo sustituido;
(x) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, pirrolidinilo, o dietilamino,
n es 1, y
donde Q es NR^{8}R^{9} y R^{8} es H y R^{9} se selecciona entre fenilo o heterociclilo de 5-9 miembros aromático, donde dicho fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3}; o
(y) o combinaciones de los anteriores.
Entre los ejemplos de los compuestos de la invención se incluyen: 1-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperidina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidina; dietil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)but-3-inil]-amina; 4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-tiomorfolina; 4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 1-metil-4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperazina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dietil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{4-[4-(4-bencil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 2-{1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-2-il}-etanol; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]decahidro-quinolina; amiduro de ácido 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; 8-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano; 1-metil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperazina; ciclohexil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; indan-1-il[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-fenil-4-[4-(4-piperidin-1-ilbut-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-bencil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperazina; éster t-butílico de ácido 4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazino-1-carboxílico; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperazina; 1-isopropil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona; dietilamiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-3-carboxílico; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro[2,3']bipiridinilo; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina; 2-{4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazin-1-il}pirimidina; amiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)amina; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; alilciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 10-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano; 1-[4-(3-tiazolidin-3-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; [2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona; fenil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-amina; 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]piperidina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-azaciclotridecano; dimetil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-amina; dimetil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; fenil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-amina; 1-[4-(3-aziridin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 2-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-iloxi}-pirimidina; {1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina; 4-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]tiomorfolina; 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-tiomorfolina; 1-metil-4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil)-piperazina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-morfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina; 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina; y 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-tiomorfolina.
Entre los compuestos adicionales se incluyen: 1-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperidina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; dietil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperidin-4-ol; 2-{1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-2-il}-etanol; 1-(4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-decahidro-quinolina; amiduro de ácido 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil)-piperidino-4-carboxílico; 8-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano; 1-metil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; ciclohexil-[4-(4-piperidin-1il-but-1-inil)bencil]-amina; indan-1-il-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]amina; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-isopropil-4-[4-(4piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona; amiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; alil-ciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)benzil]-amina; 10-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-azaciclododecano; 1-[4-(3-tiazolidin-3-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; [2(1H-indol-3-il)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona; y 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]piperidina.
Entre los compuestos más preferidos se incluyen: 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-morfolina y 4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; y particularmente el primero.
Entre los ejemplos adicionales de los compuestos se incluyen: 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil])-piperidina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 1-fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona; dietilamiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-3-carboxílico; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3]bipiridinilo; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina; 2-{4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazin-1-il}-pirimidina; amiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil)-amina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; alil-ciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 10-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano; 1-[4-(3-tiazolidin-3-ilmetilfenil)-but-3-inil]-piperidina; [2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona; fenil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]piperidina; y 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-azaciclotridecano.
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Entre los ejemplos adicionales se incluyen: dimetil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)but-3-inil]-amina; dimetil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; fenil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-[4-(3-aziridin-1-ilmetilfenil)-but-3-inil]-piperidina; 2-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]piperidin-4-iloxi}-pirimidina; {1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina; 4-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)bencil]-tiomorfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil]tiomorfolina; 1-metil-4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]piperidin-4-ol; 1-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina; 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}morfolina; y 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}tiomorfolina.
La invención también proporciona compuestos que son útiles como intermedios sintéticos de los compuestos de la invención. Entre tales compuestos, que pueden a su vez tener o no actividad farmacéutica, se incluyen aquellos proporcionados en los esquemas y ejemplos sintéticos.
La invención también contempla compuestos marcados con isótopos para que sean detectables mediante tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) útiles para estudiar los trastornos mediados por H_{3}.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Además, los compuestos de la invención pueden ser modificados utilizando grupos protectores; tales compuestos, precursores, o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Esto puede ser logrado por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser separados en una fase posterior conveniente utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Grupos protectores de hidroxilo
En la protección para el grupo hidroxilo se incluyen éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
Éteres Metílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos se incluyen metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)-metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidro-tiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Éteres Etílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos se incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)-etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres Bencílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los éteres bencílicos sustituidos se incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolil-N-oxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)-fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimido-fenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)-xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y benzisotiazolil-S,S-dióxido.
Éteres Silílicos
Entre los ejemplos de los éteres silílicos se incluyen trimetilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede ser protegido en forma de éster. Entre los ejemplos de los ésteres se incluyen formiato, bencilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantanoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Entre los ejemplos de los carbonatos se incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrobencilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
Escisión asistida
Entre los ejemplos de la escisión asistida se incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres Diversos
Entre los ejemplos de los ésteres diversos se incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Entre los ejemplos de los sulfonatos se incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
Proteccion para los 1,2 y 1,3 dioles Acetales y Cetales cíclicos
Entre los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos se incluyen metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)-etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetónido (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobencilideno.
Ortoésteres Cíclicos
Entre los ejemplos de los ortoésteres cíclicos se incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno, y 2-oxaciclopentilideno.
Derivados de Sililo
Entre los ejemplos de los derivados de sililo se incluyen di-t-butilsilileno, y derivado de 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
Grupos protectores de amino
En la protección para los grupos amino se incluyen carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Entre los ejemplos de los carbamatos se incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Carbamatos
Entre los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo se incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo Sustituido
Entre los ejemplos de los carbamatos de etilo sustituidos se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión Asistida
Entre los ejemplos de la escisión asistida se incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión Fotolítica
Entre los ejemplos de la escisión fotolítica se incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de Tipo Urea
Entre los ejemplos de los derivados de tipo urea se incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo, y N'-fenilamino-tiocarbonilo.
Carbamatos Diversos
Entre los ejemplos de los carbamatos diversos se incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropil-metilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Entre los ejemplos de las amidas se incluyen:
Amidas
N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo, N-p-fenilbenzoílo.
Escisión Asistida
N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)-propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolil-2-ona.
Derivados de Imidas Cíclicas
N-Ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisilazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en la posición 5, y 3,5-dinitro-4-piridonilo sustituido en la posición 1.
Grupos protectores de NH especiales
Entre los ejemplos de los grupos protectores de NH especiales se incluyen:
N-Alquil y N-Aril Aminas
N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-4-metoxibencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N-2-picolilamina-N'-oxido.
Derivados de Imina
N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)-mesitil]metileno, y N-(N',N'-dimetilaminometileno).
Protección para el grupo carbonilo Acetales y Cetales Acíclicos
Entre los ejemplos de los acetales y cetales acíclicos se incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acetales y Cetales Cíclicos
Entre los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos se incluyen 1,3-dioxanos, 5-metilen-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O'-fenilendioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Ditio Acetales y Cetales Acíclicos
Entre los ejemplos de los ditio acetales y cetales acíclicos se incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S,S'-diacetilo.
Ditio Acetales y Cetales Cíclicos
Entre los ejemplos de los ditio acetales y cetales cíclicos se incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Monotio Acetales y Cetales Acíclicos
Entre los ejemplos de los monotio acetales y cetales acíclicos se incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenil y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio Acetales y Cetales Cíclicos
Entre los ejemplos de los monotio acetales y cetales cíclicos se incluyen los 1,3-oxatiolanos.
Derivados diversos Cianohidrinas Sustituidas en O
Entre los ejemplos de las cianohidrinas sustituidas en O se incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidropiranilo.
Hidrazonas Sustituidas
Entre los ejemplos de las hidrazonas sustituidas se incluyen N,N-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados Oxima
Entre los ejemplos de los derivados oxima se incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados Sustituidos con Metileno y Derivados Cíclicos
Entre los ejemplos de los derivados sustituidos con metileno y los derivados cíclicos se incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina, y complejo de metilaluminio-bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) (MAD).
Monoprotección de compuestos dicarbonilo Protección Selectiva de \alpha-y \beta-Dicetonas
Entre los ejemplos de protección selectiva de las \alpha-y \beta-dicetonas se incluyen enaminas, enolacetatos, enoléteres, metilo, etilo, i-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo, y trimetilsililo.
Cetales Cíclicos, Monotio y Ditio Cetales
Entre los ejemplos de los cetales cíclicos, monotio y ditio cetales se incluyen derivados de bismetilendioxi y derivados de tetrametilbismetilendioxi.
Protección del grupo carboxilo Ésteres Ésteres Sustituidos con Metilo
Entre los ejemplos de los ésteres sustituidos con metilo se incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
Ésteres Etílicos Sustituidos en la Posición 2
Entre los ejemplos de los ésteres etílicos sustituidos en la posición 2 se incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, \omega-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Ésteres Bencílicos Sustituidos
Entre los ejemplos de los ésteres bencílicos sustituidos se incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Ésteres Silílicos
Entre los ejemplos de los ésteres silílicos se incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Ésteres Activados
Entre los ejemplos de los ésteres activados se incluyen los tioles.
Derivados Diversos
Entre los ejemplos de los Derivados Diversos se incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupos fenilo y complejos de pentaaminocobalto (III).
Ésteres Estannílicos
Entre los ejemplos de los ésteres estannílicos se incluyen trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Amidas e hidrazidas Amidas
Entre los ejemplos de las amidas se incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, y p-P-bencenosulfonamidas.
Hidrazidas
Entre los ejemplos de las hidrazidas se incluyen N-fenilo y N,N'-diisopropilo.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados según los métodos descritos en la siguiente sección.
C. Síntesis
Los compuestos de la invención pueden ser preparados según los métodos orgánicos sintéticos tradicionales y los métodos de la química en matrices o combinatoria, como se muestra en los Esquemas 1-5 más abajo y en los Ejemplos 1-76. Una persona experta en la técnica estará enterado de las variaciones y adaptaciones de los esquemas y ejemplos proporcionados para lograr los compuestos de la invención.
Un experto en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de la presente invención puede ser efectuada adquiriendo compuestos intermedios o intermedios protegidos descritos en cualquiera de los Esquemas descritos aquí. A lo largo de todos los esquemas cuando la funcionalidad reaccionante está localizada en R^{3}, un experto en la técnica reconocerá que la elección de R^{3} es solamente ilustrativa y que la funcionalidad reaccionante podría estar localizada también en R^{4} y R^{5}.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede ser logrado por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser separados en una fase posterior conveniente conocida en la técnica.
A lo largo de los esquemas cuando la funcionalidad reaccionante está localizada en R^{5}, un experto en la técnica reconocerá que la elección de R^{5} es solamente ilustrativa y que la funcionalidad reaccionante también podría estar localizada en R^{3} y/o R^{4}.
Los compuestos de fórmula (V) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 1.
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Esquema 1
5
Un compuesto de fórmula (V) es preparado como se esboza en el Esquema 1 a partir de un compuesto de fórmula (II). Un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un reactivo capaz de convertir una función hidroxilo en un grupo eliminable X^{1} en condiciones de activación del hidroxilo. En una realización preferida, el grupo eliminable X^{1} es un éster sulfonato, obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un cloruro de alquilo o arilsulfonilo en un disolvente tal como benceno, DCM, DCE, THF, hexano, o pentano en presencia de una base tal como piridina o TEA a una temperatura de -78ºC a 50ºC. En una realización particularmente preferida, un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo en DCM en presencia de TEA a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (V) es obtenido a partir de un compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) en condiciones de desplazamiento nucleófilo, o bien puro o bien en un disolvente tal como metanol, etanol, propanol, n-butanol, DMF, o DME en presencia o ausencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, o tetrametilguanidina a una temperatura de 0ºC a 100ºC. Un experto en la técnica reconocerá que el uso de agua como codisolvente puede incrementar la velocidad y reducir la formación de subproducto en estas reacciones. En una realización preferida el disolvente es agua, etanol, o una mezcla de agua y etanol o propanol, la base es carbonato de sodio o potasio o está ausente, y la temperatura es de la temperatura ambiente a 80ºC. En una realización particularmente preferida, el disolvente es etanol, no se utiliza una base exógena, y la temperatura es de 0ºC a la temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (V) puede ser obtenido a partir de un compuesto de fórmula (II) mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un haluro de trialquilfosfonio tal como yoduro de (cianometil)-trimetilfosfonio y una base tal como DIPEA en un disolvente tal como propionitrilo a 90ºC.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 2.
Esquema 2
6
Un compuesto de fórmula (I) es preparado a partir de un compuesto de fórmula (VI) como se muestra en el Esquema 2. Un compuesto de fórmula (VI), en el cual el grupo X^{2} indica un grupo eliminable tal como trifluorometanosulfonato, yoduro, bromuro o cloruro, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II) en las condiciones de Sonogashira en presencia de una entidad que contiene paladio tal como paladio sobre carbono, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}(dba)_{3},
Pd_{2}(dba)_{3}\cdotCHCl_{3}, Pd(P^{t}Bu_{3})_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}\cdotCHCl_{3}/Pd(P^{t}Bu_{3})_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, y PdCl_{2} y una base tal como trietilamina, DIEA, di-isopropilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio en un disolvente tal como THF, DME, dioxano, DCE, DCM, tolueno, y acetonitrilo a una temperatura de 0ºC a 100ºC. Un experto en la técnica reconocerá que el uso de cantidades estequiométricas de una sal de cobre tal como CuI o CuBrMe_{2}S y ligandos de fosfina tales como PPh_{3} o P(^{t}Bu)_{3} puede ser necesario. Un experto en la técnica comprenderá adicionalmente que el uso de agua como codisolvente puede acelerar la reacción y evitar la formación de subproductos. En una realización preferida, la fuente de paladio es Pd_{2}(dba)_{3}\cdotCHCl_{3}/Pd(P^{t}Bu_{3})_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, o paladio sobre carbono, la base es trietilamina o carbonato de potasio, el disolvente es THF, o una mezcla de DME y agua, y la temperatura es entre la temperatura ambiente y 80ºC. En una realización particularmente preferida, la fuente de paladio es Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, la base es trietilamina, el disolvente es THF, se utiliza una cantidad catalítica de CuI o CuBrMe_{2}S, y la temperatura de reacción es de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. Se obtiene un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (VII) en analogía con el Esquema 1, etapas A y B, o por analogía con el Esquema 1 etapa C. Asimismo se puede obtener un compuesto de fórmula (I) directamente a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante reacción con un compuesto de fórmula (V) en las condiciones de Sonogashira.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 3.
Esquema 3
7 
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Un compuesto de fórmula (XII) es preparado como se esboza en el Esquema 3 a partir de un compuesto de fórmula (IX). Un experto en la técnica será capaz de seleccionar un grupo protector P^{1} adecuado para el compuesto de fórmula (IX). Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en condiciones de aminación reductiva en presencia de un agente reductor tal como NaBH(OAc)_{3} en un disolvente tal como DCE o THF a una temperatura de 0ºC a 80ºC. Un experto en la técnica reconocerá que la adición de un ácido tal como ácido acético puede acelerar la reacción y disminuir la formación de subproducto. En una realización particularmente preferida, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético en DCE a la temperatura ambiente. Se obtiene un compuesto de fórmula (XII) a partir de un compuesto de fórmula (XI) mediante eliminación del grupo protector P^{1} en condiciones familiares para un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 4.
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Esquema 4
8 
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Se prepara un compuesto de fórmula (XVI) como se esboza en el Esquema 4 a partir de un compuesto de fórmula (XIII). Un experto en la técnica será capaz de seleccionar un grupo protector adecuado P^{2} para el compuesto de fórmula (XIII). Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV), donde X^{3} es un grupo eliminable tal como un halógeno o un éster activado, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, DBU, trietilamina, o butil litio en un disolvente tal como DMF, THF, tolueno, DMAC, o acetonitrilo, a una temperatura de la temperatura ambiente a 140ºC. Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV), donde X^{3} es hidroxilo y R^{22} es un grupo aromático, en condiciones de Mitsunobu. Se obtiene un compuesto de fórmula (XVI) a partir de un compuesto de fórmula (XV) mediante la eliminación del P^{2} protector en condiciones familiares para un experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden ser preparados según los procedimientos esbozados en el Esquema 5.
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Esquema 5
9
Se prepara un compuesto de fórmula (XXVI) a partir de un compuesto de fórmula (XXIII) como se esboza en el Esquema 5. El grupo X^{2} del compuesto de fórmula (XXIII) indica un grupo eliminable, como se define en el Esquema 2. Se obtiene un compuesto de fórmula (XXVIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un compuesto de fórmula (II) en condiciones de Sonogashira, como se esboza en el Esquema 2, etapa A. Se obtiene un compuesto de fórmula (XXIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXIV) en condiciones de aminación reductivas como se esboza en el Esquema 3, etapa A. Un experto en la técnica reconocerá que un heterociclo no aromático sustituido o no sustituido que contiene una funcionalidad amina secundaria, tal como un compuesto de fórmula (A) puede ser utilizado en lugar del compuesto de fórmula (XXIV). Se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) en las condiciones descritas en el Esquema 1, etapa C, o Esquema 1, etapas A y B. Alternativamente, se obtiene un compuesto de fórmula (XXV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) en condiciones de aminación reductivas, como se describe en el Esquema 3, etapa A. Se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (V) en condiciones de Sonogashira, como se describe en el Esquema 2, etapa A. Alternativamente, se obtiene un compuesto de fórmula (XXVII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un compuesto de fórmula (V) en condiciones de Sonogashira, como se describe en el Esquema 2, etapa A. Se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) con un compuesto de fórmula (XXIV) en condiciones de aminación reductivas, como se describe en el Esquema 3, etapa A.
D. Formulación, Administración, y Terapia
Los compuestos descritos, solos o combinados (por ejemplo, con un antagonista del receptor H_{1} de histamina), son útiles para tratar o prevenir los trastornos neurológicos incluyendo los trastornos de sueño/vigilia y exitación/vigilancia (v.g. el insomnio y el desfase por un largo viaje en avión), los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), los trastornos del aprendizaje y la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, la obesidad, las enfermedades del movimiento, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de sustancias, los trastornos bipolares, los trastornos maníacos y la depresión, así como otros trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina tales como la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, el asma, el prurito, la congestión nasal y la rinitis alérgica en un sujeto que lo necesite.
1. Formulación y Administración
Los compuestos o las composiciones de la invención pueden ser formulados y administrados a un sujeto mediante cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, pero no limitada a, la administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad de compuesto que es eficaz para tratar cada estado puede variar, y puede ser determinada por un experto normal en la técnica.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a las "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, ser formadas mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, entre las sales farmacéuticamente aceptables se pueden incluir sales de metales alcalinos, v.g., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, v.g., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio cuaternario.
De este modo, entre las sales farmacéuticamente aceptables representativas se incluyen las siguientes:
Acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
La presente invención incluye en su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierta en el compuesto especificado in vivo tras la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas, y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos descritos.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden por consiguiente existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereoisómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en formas polimórficas y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua, (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente agentes farmacéuticos adicionales tales como antagonistas de H_{1} o SSRI. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como píldoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, de liberación con el tiempo y de liberación sostenida), polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles (incluyendo jarabes y emulsiones), pulverizaciones en aerosol o líquido medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración parenteral, la administración intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma adecuada para la administración adecuada una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, v.g. ingredientes para elaborar tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes conteniendo de 5 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Entre los ejemplos se incluyen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etcétera. Las tabletas o píldoras de las composiciones descritas pueden ser recubiertas o compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que permita las ventajas de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirva para resistir a la disgregación en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o presente una liberación retardada. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o envueltas entéricas, incluyendo tales materiales numerosos ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyectable se incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes y suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante mecanismos convencionales tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden ser preparados mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante mecanismos normalizados, tales como la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante formación de ésteres o amidas diastereoisoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del coadyuvante quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC quiral.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una única dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para ser administrada en forma de sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en vez de intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o una cápsula, el componente fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los disgregantes se incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El compuesto de la presente invención también puede ser administrado en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser liberados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden ser acoplados a polímeros adecuados como portadores de fármacos direccionables. Entre tales polímeros se pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles al lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera tratamiento de ADHD.
La dosis diaria de los productos puede ser variada a lo largo de un amplio intervalo desde 1 a 1.000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones pueden ser proporcionadas preferiblemente en forma de tabletas que contengan 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco es proporcionada normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos normales en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el progreso del estado de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
2. Terapia Combinada
Los compuestos descritos son útiles combinados con otros agentes terapéuticos, incluyendo antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor H_{2}, y moduladores de los neurotransmisores tales como SSRI e inhibidores de la re-absorción de serotonina no selectivos (NSSRI).
Se conocen métodos en la técnica para determinar las dosis eficaces para fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, se formulen o no en la misma composición. Para los fines terapéuticos, el término "cantidad conjuntamente eficaz" según se utiliza aquí, significa aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que está siendo tratado. Para los fines profilácticos (es decir, que inhiben el comienzo o el progreso del trastorno), el término "cantidad conjuntamente eficaz" hace referencia a aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o combinado, que inhibe en un sujeto el comienzo o el progreso de un trastorno que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, estado mediado el retraso de dicho trastorno, al menos en parte, por la modulación de uno o más receptores de histamina. De este modo, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más fármacos en las que, por ejemplo, (a) cada fármaco es administrado en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz independientemente; (b) al menos un fármaco de la combinación es administrado en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra combinado con el segundo fármaco o fármacos adicionales según la invención: o (c) ambos fármacos son administrados en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si es administrado solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando son administrados juntos. Las combinaciones de tres o más fármacos son análogamente posibles. Entre los métodos de terapia combinada se incluyen la co-administración de una única formulación que contiene todos los agentes activos; esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados por separado.
E. Ejemplos Ejemplo 1 
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10
1-(4-Bromobencil)-piperidina
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Una solución de 4-bromobenzaldehído (5 g), piperidina (2,9 ml), y ácido acético (1,5 ml) en DCE (65 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (6,9 g). Al cabo de 27 horas, la mezcla resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), y se extrajo con DCM (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. La destilación de Kugelrohr del residuo (160ºC, 5 mm Hg) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,9 g).
Ejemplo 2
11
1-But-3-inil-piperidina
Una solución de éster but-3-inílico de ácido tolueno-4-sulfónico (45,0 g) y piperidina (40 ml) en etanol (70 ml) se trató con una solución de carbonato de potasio (27,8 g) en agua (70 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas, se enfrió a la RT, y se extrajo con DCM (3x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), y se evaporaron. La destilación del residuo (110ºC, 30 mmHg) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (17,3 g).
Ejemplo 3
12
4-But-3-inil-morfolina
Puede ser preparado análogamente al Ejemplo 2 utilizando morfolina.
Ejemplo 4
13
4-But-3-inil-tiomorfolina
Puede ser preparado análogamente al Ejemplo 2 utilizando tiomorfolina.
Ejemplo 5
14
3-(4-Hidroxi-but-1-inil)benzaldehído
Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 litro con una varilla de agitación magnética, un condensador con una entrada de nitrógeno, y dos tapones. El recipiente fue cargado con 3-bromobenzaldehído (18,5 g), 3-butin-1-ol (10,5 g), trietilamina (100 ml), y THF (100 ml). A esta mezcla se añadió después PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (1,4 g) en CuBrMe_{2}S (0,405 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo utilizando un manto de calentamiento. Al cabo de 4 horas, cuando la TLC demostró un consumo completo del bromuro, la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 litro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. Los disolventes se separaron del producto filtrado a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (16,8 g).
Ejemplo 6 
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15
4-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-in-ol
Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 litro con una varilla de agitación magnética, un septo de goma con una entrada de nitrógeno y un tapón. El matraz se cargó con el producto del Ejemplo 5 (14,6 g) y diclorometano (250 ml). Se añadió morfolina (8,85 ml), y después se añadió a esta mezcla de reacción bien agitada triacetoxiborohidruro de sodio (32 g) en 4 porciones iguales. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaOH acuoso (10% p/v, 75 ml), y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador de 1 litro, al cual se añadió después agua (100 ml). Tras la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se filtraron. Los disolventes se separaron del producto filtrado a presión reducida para rendir el producto en forma de un aceite de color amarillo. El producto bruto se purificó mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice (acetato de etilo/hexanos; 7:3) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (13,7 g).
Ejemplo 7 
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16
Éster 4-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inílico de ácido metanosulfónico
Se equipó un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 500 ml con una varilla de agitación magnética y un septo de goma con una entrada de nitrógeno. El recipiente se cargó con el producto del Ejemplo 6 (13,6 g), diclorometano (100 ml) y trietilamina (8,43 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo, y se añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (6,93 g) en diclorometano (10 ml) a lo largo de 30 minutos. La refrigeración se separó y se permitió que la mezcla de reacción se templara a la temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, cuando la TLC indicaba que la conversión se había completado, se añadieron 50 ml de agua con hielo, y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador de 500 ml. El extracto orgánico se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la filtración, los disolventes se evaporaron a presión reducida (evaporador giratorio, 30ºC) para obtener el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo pálido (17,5 g).
Ejemplo 8
17
Éster 4-(4-formil-fenil)-but-3-inílico de ácido tolueno-4-sulfónico
Una mezcla de 4-bromobenzaldehído (25,0 g), carbonato de potasio (46,6 g), yoduro de cobre (I) (1,0 g), trifenilfosfina (2,8 g), paladio sobre carbono al 10% (288 mg) en agua (250 ml) y DME (250 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió 3-butin-1-ol (25 ml). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó con DCM (3x50 ml), y el producto filtrado se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x400 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. Se formó el azeotropo del residuo con tolueno (2x100 ml) para dar un sólido de color pardo (2,1 g). A una solución de este sólido y trietilamina (7,1 ml) en DCM (100 ml) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo a 0ºC. La mezcla resultante se templó a la temperatura ambiente a lo largo de un período de 2,5 horas, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (2x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x40 ml) y salmuera (40 ml), y después se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (acetato de etilo/hexano al 10-20%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,7 g).
Ejemplo 9
18
3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-benzaldehído
Una mezcla de 3-bromobenzaldehído (0,58 ml), carbonato de potasio (1,73 g), yoduro de cobre (I) (38 mg), trifenilfosfina (105 mg), paladio sobre carbono al 10% (220 mg) en agua (10 ml) y DME (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos, y se trató con una solución del producto del Ejemplo 2 (1,7 g) en DME (5 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho fue lavado con DCM (5x20 ml), y el producto filtrado se diluyó con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x30 ml),y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,3%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (734 mg).
Ejemplo 10
19
3-(4-Morfolin-4-il-but-1-inil)-benzaldehído
Se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 9 utilizando el producto del Ejemplo 3.
Ejemplo 11 
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20
3-(4-(Tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-benzaldehído
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Se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 9 utilizando el producto del Ejemplo 4.
Ejemplo 12 
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21
4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)benzaldehído
\vskip1.000000\baselineskip
Método A
A una solución del producto del Ejemplo 8 (8,0 g) en 1-butanol (20 ml) se añadió piperidina (2,4 ml) seguido de carbonato de sodio (1,3 g) y yoduro de potasio (81 mg). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2x400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 6-8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (4,6 g de una mezcla 1:1 del compuesto del título y 1-[4-(4-dibutoximetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina).
Método B
A una mezcla de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,57 g, 0,81 mmoles, 0,01 equiv.) y CuI (0,31 g, 1,6 mmoles, 0,02 equiv.), se añadieron THF (180 ml) y Et_{3}N (90 ml, 0,64 moles, 8,0 equiv.) en N_{2}. Se hizo burbujear una corriente de N_{2} a través de la solución durante 15 minutos, y después se añadió 1-but-3-inil-piperidina (11,7 g, 85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió un producto precipitado de color blanco (Et_{3}N\cdotHBr) por filtración y se lavó con EtOAc. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se re-disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con NaOH 1 M (ac.) dos veces, se secó sobre MgSO_{4}, y después se vertió directamente sobre un lecho corto de gel de sílice (neutralizado con Et_{3}N en hexanos al 5%), que después se lavó con EtOAc. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo oscuro (18,1 g, 75 mmoles, 92%), que se utilizó sin purificación adicional (pureza > 95% mediante HPLC). MS (electropulverización): masa calculada para C_{16}H_{19}ON, 241,1; m/z encontrado, 242,2
[M+H]^{+}.
Ejemplo 13
22
Éster 4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inílico de ácido tolueno-4-sulfónico
Una solución del producto del Ejemplo 8 (2,0 g), piperidina (0,91ml), y ácido acético (0,42 ml) en DCM (100 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,95 g) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó en DCM (100 ml) y se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice. El lecho fue lavado con DCM (3x200 ml). El producto filtrado combinado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (2,3 g).
Ejemplo 14
23 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina\cr
 K _{i}  = 1,6
nM\cr}
Una mezcla del producto del Ejemplo 1 (254 mg), carbonato de potasio (346 mg), yoduro de cobre (I) (7,6 mg), trifenilfosfina (21 mg), paladio sobre carbono al 10% (43 mg) en agua (2 ml) y DME (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se trató con una solución del producto del Ejemplo 2 (343 mg) en DME (1 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó con DCM (3x3 ml), y el producto filtrado se diluyó con agua (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x3 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 2,5%-5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (88 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,68-2,56 (m, 4H), 2,50-2,43 (m, 4H), 2,39-2,30 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 8H), 1,48-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 15
24 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidina\cr
 K _{i}  = 0,8
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 9 (193 mg) y piperidina (0,09 ml) en DCE (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (254 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de potasio acuoso al 10% (2 ml), y se extrajo con DCM (2x3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 0-8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (65 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35 (s ancho, 1H), 7,28-7,21 (m 3H), 3,42 (s, 2H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50-2,43 (m ,4H), 2,39-2,31 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 8H), 1,48-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 16
25 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

4-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina\cr
 K _{i}  = 0,8
nM\cr}
Método A
Una solución del producto del Ejemplo 9 (193 mg) y morfolina (0,08 ml) en DCE (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sodio (254 mg). Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de potasio acuoso al 10% (2 ml), y se extrajo con DCM (2x3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2 M al 0-8%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (188 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (s ancho, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 3,70 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,51-2,40 (m, 8H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,48-1,41 (m, 2H).
Método B
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 ml fue equipado con una varilla de agitación magnética, un embudo de adición, y un septo de goma con una entrada de nitrógeno. El recipiente se cargó con piperidina (54 ml) y etanol anhidro (25 ml). La solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo, y se añadió una solución del producto del Ejemplo 7 (17,5 g) en etanol anhidro (30 ml). El baño de hielo se separó, y la mezcla de reacción se dejó templar a la temperatura ambiente. Al cabo de 14 horas cuando se juzgó que la reacción se había completado mediante HPLC, la mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y se concentró a presión reducida hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con NaOH acuoso (75 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite (20 g), que se determinó mediante HPLC y RMN H^{1} que contenía una mezcla 85:15 del compuesto del título y 4-(3-pent-4-en-1-inil-bencil)-
morfolina.
Ejemplo 17
26
Dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 litros con el producto del Ejemplo 16, Método B (77,0 g, 0,25 moles). A esto se añadió EtOH absoluto (385 ml). La mezcla de reacción se agitó y se enfrió a 0ºC en un baño de aceite. Se añadió gota agota HCl en dioxano (4 N, 126,5 ml) a lo largo de 0,5 horas. El baño de hielo se separó, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción viscosa se transfirió a un embudo de adición de 500 ml y después se añadió en una corriente lenta, estacionaria a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 litros conteniendo éter (500 ml), a medida que los contenidos del matraz se agitaban. El embudo de adición se enjuagó con EtOH absoluto (115 ml), que después se añadió a la solución etérica. Se añadió éter (500 ml) por medio de un embudo de adición en una corriente lenta, estacionaria. Esto dio como resultado la formación de un producto precipitado de color tostado pálido. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió más éter (500 ml), y la suspensión se enfrió a 0ºC y se mantuvo a esta temperatura mientras se agitaba durante 3 horas. El producto fue recogido mediante filtración por succión utilizando un vidrio fritado de porosidad media (la filtración era lenta). La torta del filtro se rompió y se lavó con etanol absoluto EtOH/Et_{2}O (1:3, 2x75 ml). El producto se secó a vacío doméstico y, con posterioridad, en un horno de vacío a 35ºC durante 24 horas. La sal dihidrocloruro fue obtenida en forma de un polvo de color blanquecino (80,7 g). la HPLC y el RMN H^{1} indicaban que el producto tenía una pureza >95%. Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros equipado con un embudo de adición, un condensador de reflujo y un agitador mecánico con la sal dihidrocloruro bruta (80,0 g). Se añadió EtOH absoluto (160 ml), y la suspensión resultante se templó a \sim50ºC. Se añadió éter (320 ml) en una corriente lenta por medio del embudo de adición. El calentamiento fue interrumpido, y la suspensión fue enfriada lentamente a la temperatura ambiente con agitación a lo largo de \sim4 horas. El matraz fue enfriado en un baño de hielo, agitado, y mantenido a 0-5ºC durante \sim3 horas. El producto precipitado se recogió mediante filtración por succión utilizando un vidrio fritado de porosidad media (la filtración era lenta). La torta del filtro se rompió y se lavó con EtOH/Et_{2}O (1:2, 2x75 ml). El producto se secó a vacío a 35ºC. El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (76,2). RMN H^{1} (400 MHz, MeOH): 1,56 (m ancho, 1H), 1,82-1,85 (m, 3H), 1,96-1,99 (m, 2H), 2,99-3,07 (m, 4H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,30-3,41 (m, 6H), 3,62 (d ancho, J=12,7 Hz, 2H), 3,79 (t ancho, J=12,6 Hz, 2H), 4,01 (d ancho, J=12,5 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,46-7,69 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).
Ejemplo 18
27 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(4-Pirrolidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidina\cr
 K _{i}  = 2,0
nM\cr}
Una mezcla del producto del Ejemplo 13 (199 mg), pirrolidina (0,084 ml), y carbonato de potasio (69 mg) en etanol:agua 1:1 (6 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (60 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 6H), 2,35 (s ancho, 4H), 1,82-1,78 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 19
28 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Dietil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-amina\cr
 K _{i}  = 2,4
nM\cr}
Una mezcla del producto del Ejemplo 13 (199 mg), dietilamina (0,104 ml), y carbonato de potasio (69 mg) en etanol:agua 1:1 (6 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (21 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 6H), 2,35 (s ancho, 4H), 1,82-1,78 (m, 3H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,44-1,39 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 20
29 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

4-[4-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-tiomorfolina\cr
 K _{i}  = 6,0
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo 13 (199 mg), tiomorfolina (0,062 ml), y carbonato de potasio (69 mg) en etanol:agua 1:1 (6 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (27 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,83-2,80 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 6H), 2,59-2,55 (m ,2H), 2,35 (s ancho, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,44-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 21
30 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

4-[4-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina\cr
 K _{i}  = 15
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo 13 (199 mg), morfolina (0,052 ml), y carbonato de potasio (69 mg) en etanol:agua 1:1 (6 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (40 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,72-2,58 (m, 4H), 2,54 (t, J=4,5 Hz, 4H), 2,35 (s ancho, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,44-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 22
31 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-Metil-4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperazina\cr
 K _{i}  = 21
nM\cr}
Una mezcla del producto del Ejemplo 13 (199 mg), 1-metilpiperazina (0,067 ml), y carbonato de potasio (69 mg) en etanol:agua 1:1 (6 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,71-2,46 (m, 12H), 2,35 (s ancho, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 2H).
Ejemplo 23
32 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina\cr
 K _{i}  = 1,4
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), pirrolidina (0,125 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (73 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 8H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 24
33 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

4-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina\cr
 K _{i}  = 5,5
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), morfolina (0,131 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (53 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,50-2,41 (m, 8H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,48-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 25
34 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Dietil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 1,1
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), dietilamina (0,155 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (61 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, 8H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 26
35 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-{4-[4-(4-Bencil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina\cr
 K _{i}  = 2,9
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 4-bencilpiperidina (0,264 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28-7,15 (m, 5H), 7,12 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,83-2,80 (d, J=11,5 Hz, 2H), 2,68-2,56 (m, 4H), 2,52 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,46 (s ancho, 4H), 1,87 (t, J=9,9 Hz, 2H), 1,62-1,57 (m, 6H), 1,53-1,41 (m, 3H), 1,34-1,24 (m, 2H).
Ejemplo 27 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol\cr
 K _{i}  = 1,7
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 4-hidroxipiperidina (152 mg), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (60 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,75-2,57 (m, 6H), 2,47 (s ancho, 4H), 2,13 (t, J=9,6 Hz, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 5H), 1,47-1,41 (m, 3H).
Ejemplo 28 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

2-{1-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-2-il}-etanol\cr
 K _{i}  = 0,4
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 2-piperidinoetanol (194 mg), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,15 (d, J=13,1 Hz, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,43 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,74-2,57 (m, 7H), 2,47 (s ancho,5H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,97-1,25 (m, 11H).
Ejemplo 29 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-decahidro-quinolina\cr
 K _{i}  = 0,8
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), decahidroquinolina (0,224 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (29 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 4,03 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,19 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J=11,1 Hz, 1H), 2,68-2,57 (m, 5H), 2,47 (s ancho, 5H), 2,23-2,18 (m, 1H), 1,95-0,83 (m, 18H).
Ejemplo 30 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Amida de ácido
1-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico\cr
 K _{i}  = 1,6
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), isonipecotamida (192 mg), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (87 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,51-2,45 (m, 8H), 1,77-1,71 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 31 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

8-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano\cr
 K _{i}  = 1,8
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,192 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (108 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,45 (s ancho, 1H), 5,31 (s ancho, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 7H), 1,47-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 32 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-Metil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina\cr
 K _{i}  = 0,7
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 1-metilpiperazina (0,166 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 12H), 2,28 (s, 3H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 33 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Ciclohexil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 0,5
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), ciclohexilamina (0,172 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (95 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 5H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,29-1,05 (m, 6H).
Ejemplo 34 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Indan-1-il-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 1,3
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 1-aminoindano (0,192 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (118 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,28 (m, 8H), 4,27 (t, J=6,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,05-2,97 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,49-2,57 (m, 5H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 35
44 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-Fenil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina\cr
 K _{i}  = 7,0
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 1-fenilpiperazina (0,229 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (38 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 4H), 6,74 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,67 (t, J=7,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,01 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,50-2,39 (m, 8H), 2,29 (s ancho, 4H), 1,45-1,37 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 2H).
Ejemplo 36
45 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-Bencil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina\cr
 K _{i}  = 9,0
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 1-bencilpiperazina (0,261 ml), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (136 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,21 (m, 9H), 3,51 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,68-2,56 (m, 4H), 2,46 (s ancho, 10H), 1,62-1,56 (m, 6H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 37 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Éster t-butílico de ácido
4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazino-1-carboxílico\cr
 K _{i}  = 15
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 12 (241 mg), 1-piperazinocarboxilato de t-butilo (559 mg), y ácido acético (0,067 ml) en DCM (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg) a la temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (218 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,43-3,40 (m, 4H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 2,36 (s ancho, 4H), 1,64-1,57 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 38 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina\cr
 K _{i}  = 1,3
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 37 (184 mg) en 1,4-dioxano (7 ml) se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano a la temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con metanol al 10% (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 1-6%) dio el compuesto del título como un sólido de color blanco (97 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,91 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,69-2,58 (m, 4H), 2,48-2,43 (m, 8H), 1,64-1,58 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 39
48 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-Isopropil-4-[4-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina\cr
 K _{i}  = 1,3
nM\cr}
Una solución del producto del Ejemplo 38 (74 mg), acetona (5 ml) y ácido acético (0,014 ml) en DCM (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (67 mg) a la temperatura ambiente: Al cabo de 16 horas, la mezcla resultante se trató con hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron a presión reducida. La cromatografía del residuo (amoníaco metanólico/DCM 2M al 0,5-5,5%) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (65 mg). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,68-2,47 (m, 16H), 1,66 (s ancho, 1H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 2H).
Ejemplo 40
49 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-Fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona\cr
 K _{i}  = 2,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,41 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 5H), 6,94-6,58 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,84-2,58 (m, 10H), 2,47 (s ancho, 4H), 1,65 (d, JO23,2 Hz, 2H), 1,62-1,58 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 41
50 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Dietilamiduro de ácido
1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-3-carboxílico\cr
 K _{i}  = 3,0
nM\cr}
\newpage
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando dietilamida de ácido piperidino-3-carboxílico. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,38-3,25 (m, 4H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,75-2,57 (m, 5H), 2,46-2,42 (m, 4H), 2,19 (t, J=11,1 Hz, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,77-1,42 (m, 10H), 3,94 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 42 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo\cr
 K _{i}  = 11
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,64 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 7,80 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81-7,12 (m, 5H), 3,64 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,94 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,60-2,58 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,66-1,39 (m, 10H).
Ejemplo 43 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina\cr
 K _{i}  = 91
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 1-(3-trifluorometil)-fenil-piperazina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39 (s, 1H), 7,35-7,22 (m, 4H), 7,10-7,03 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,24 (t, J=5,0 Hz, 4H), 2,69-2,58 (m, 8H), 2,47 (s ancho, 4H), 1,63-1,58 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 44 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

2-{4-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazin-1-il}-pirimidina\cr
 K _{i}  = 9,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 2-piperazinil-1-il-pirimidina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,29 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 6,46 (t, J=4,8 Hz, 1H), 3,82 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,50-2,47 (m, 8H), 1,72-1,57 (m, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 45 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Amiduro de ácido
1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico\cr
 K _{i}  = 2,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando amida de ácido piperidino-4-carboxílico. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,29 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,48-2,42 (m, 8H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,46-1,45 (m, 2H).
Ejemplo 46 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina\cr
 K _{i}  = 4,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,53-8,51 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,30-7,09 (m, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 47 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 3,0
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 6,80-6,71 (m, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 6H), 2,46 (s ancho, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,63-1,59 (m, 4H), 1,47-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 48 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

4-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina\cr
 K _{i}  = 1,0
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando tiomorfolina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,34 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,69-2,57 (m, 12H), 2,47 (s, 4H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 49
58 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Alil-ciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 2,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando alil-ciclopentil-amina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 5,94-5,84 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,13-3,07 (m, 3H), 2,69-2,57 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,67-1,43 (m, 12H).
Ejemplo 50
59 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

10-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano\cr
 K _{i}  = 2,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 3,72-2,69 (m, 8H), 3,64-3,62 (m, 6H), 2,74 (t, J=4,9 Hz, 4H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 51
60 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(3-Tiazolidin-3-ilmetil-fenil)but-3-inil)-piperidina\cr
 K _{i}  = 1,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando tiazolidina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,41 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 1,63-1,58 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 52 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

[2-(1H-Indol-3-i)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 2,0
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando [2-(1H, indol-3-il)-metil]-metil-amina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36-7,01 (m, 8H),3,54 (s, 2H), 3,00-2,96 (m, 2H), 2,75-2,58 (m, 6H), 2,48 (s ancho, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,59 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 53 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-{1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona\cr
 K _{i}  = 1,0
nM\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,35 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 5,41 (d, J=30,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,90 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,47 (s ancho, 4H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 54
63 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

Fenil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina\cr
 K _{i}  = 110
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando anilina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,41 (s, 1H), 7,40-7,24 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,72 (t, J=7,3 Hz, 1H), 6,63-6,61 (m, 2H), 4,29 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,03 (s ancho, 1H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,46 (s ancho, 4H), 2,18 (s, 1H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,47-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 55
64 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[4-(3-Pirrolidin-ilmetil-fenil)-but-3-inil)-piperidina\cr
 K _{i}  = 1,0
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando pirrolidina. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,68-2,57 (m, 4H), 2,51-2,46 (m, 8H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 4H), 1,47-1,43 (m, 2H).
Ejemplo 56
65 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-azaciclotridecano\cr
 K _{i}  = 13
nM\cr}
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando azaciclotridecano. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,50 (s ancho, 4H), 2,36-2,33 (m, 8H), 1,65-1,38 (m, 26H).
Ejemplo 57
66
Dimetil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-amina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 19 utilizando hidrocloruro de dimetilamina.
Ejemplo 58
67
Dimetil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 23 utilizando hidrocloruro de dimetilamina.
Ejemplo 59
68
Fenil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 23 utilizando anilina.
Ejemplo 60 
\vskip1.000000\baselineskip
69
1-[4-(3-Aziridin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil)-piperidina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando hidrocloruro de aziridina.
Ejemplo 61 
\vskip1.000000\baselineskip
70
2-{1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-iloxi}-pirimidina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina.
Ejemplo 62 
\vskip1.000000\baselineskip
71
{1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando piperidin-4-il-piridin-2-il-amina.
Ejemplo 63 
\vskip1.000000\baselineskip
72
4-[4-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil)-morfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 10 y morfolina.
Ejemplo 64 
\vskip1.000000\baselineskip
73
4-[3-(4-Tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 11 y morfolina.
Ejemplo 65 
\vskip1.000000\baselineskip
74
4-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando tiomorfolina.
Ejemplo 66
75
4-[4-(3-Tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 10 y tiomorfolina.
Ejemplo 67
76
4-[3-(4-Tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 11 y tiomorfolina.
Ejemplo 68
77
4-{4-[3-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 10 y 1-metilpiperazina.
Ejemplo 69 
\vskip1.000000\baselineskip
78
4-{4-[3-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-tiomorfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 11 y 1-metilpiperazina.
Ejemplo 70 
\vskip1.000000\baselineskip
79
1-Metil-4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 1-metilpiperazina.
Ejemplo 71 
\vskip1.000000\baselineskip
80
1-[3-(4-Piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando piperidin-4-ol.
Ejemplo 72 
\vskip1.000000\baselineskip
81
1-[3-(4-Morfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 10 y piperidin-4-ol.
Ejemplo 73 
\vskip1.000000\baselineskip
82
1-[3-(4-Tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 11 y piperidin-4-ol.
Ejemplo 74 
\vskip1.000000\baselineskip
83
1-{4-[3-(4-Metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil)-piperidina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando 4-metoxipiridina.
Ejemplo 75 
\vskip1.000000\baselineskip
84
4-{4-[3-(4-Metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 10 y 4-metoxipiperidina.
Ejemplo 76 
\vskip1.000000\baselineskip
85
4-{4-[3-(4-Metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-tiomorfolina
Puede ser preparado de una manera análoga a la del Ejemplo 15 utilizando el producto del Ejemplo 11 y 4-metoxipiperidina.
Ejemplo 77 Métodos biológicos In Vitro Transfección de células con receptor de histamina humano
Una placa para el cultivo de tejidos de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC fue dividida dos días antes de la transfección. Utilizando mecanismos estériles el medio fue separado y las células fueron desprendidas de la placa mediante la adición de tripsina. Una quinta parte de las células fue colocada después sobre una nueva placa de 10 cm. Las células fueron desarrolladas en una incubadora a 37ºC con CO_{2} al 5% en Medio Esencial Mínimo de Eagle con Suero Bovino Fetal al 10%. Al cabo de dos días las células eran confluentes en aproximadamente un 80%. Estas fueron separadas de la placa con tripsina y sedimentadas en una centrífuga clínica. El sedimento fue re-suspendido después en 400 \mul de medio completo y transferido a una cubeta de electroporación con un espacio de 0,4 cm entre los electrodos. Se añadió un microgramo de ADNc de receptor de H_{3} superenrollado a las células y se mezclaron. El voltaje para la electroporación se ajustó a 0,25 kV, la capacitancia se ajustó a 960 \muF. Tras la electroporación las células fueron diluidas en 10 ml de medio completo y cultivadas en placa sobre placas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia en la electroporación, se cultivaron en placa cuatro concentraciones diferentes de células. Las razones utilizadas fueron; 1:20, 1:10, 1:5, siendo añadidas el resto de las células a la cuarta placa. Se dejó que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 \mug/ml de G418). Al cabo de 10 días las placas fueron analizadas en cuanto a las colonias de células supervivientes. Se utilizaron las placas con las colonias bien aisladas. Las células de las colonias individuales fueron aisladas y sometidas a ensayo. Se utilizaron células SK-N-MC porque proporcionan un acoplamiento eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. Los clones que producían una inhibición más fuerte de la adenilato ciclasa en respuesta a la histamina fueron utilizados para un estudio adicional.
Unión a [H^{3}]-N-metilhistamina
Se homogeneizaron los sedimentos celulares de las células SK-N-MC que expresaban el receptor H_{3} de histamina en TrisHCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Los sobrenadantes de un centrifugado a 800 g fueron recogidos, recentrifugados a 30.000 g durante 30 minutos. Los sedimentos fueron homogeneizados de nuevo en Tris 250 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Las membranas fueron incubadas con N-metilhistamina-[H^{3}] 0,8 nM mas/menos compuestos de ensayo durante 45 minutos a 25ºC y cosechadas mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%) seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Los filtros fueron secados, añadidos a 4 ml de cóctel de centelleo y después sometidos a recuento en un contador de centelleo en líquido. La unión no específica fue definida con histamina 10 \muM. Los valores de pK_{i} fueron calculados basándose en una K_{d} de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM según la fórmula:
K_{i} = (CI_{50})/(1 + ([L]/(K_{d}))
In Vivo
Elucidación de los perfiles de absorción oral y penetración en la barrera hematoencefálica de los antagonistas del receptor H_{3} en ratas.
Se utilizó un sistema in vivo de rata para determinar los perfiles de penetración en la barrera hematoencefálica y la cinética de los diversos antagonistas del receptor H_{3} tras una única administración de bolo oral.
Se alojaron Ratas Sprague Dawley hembra (\sim300 gramos de peso corporal) según los patrones institucionales y se dejó que se aclimataran durante al menos 7 días antes del estudio. Cada antagonista de H_{3} estaba formulado en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% a una concentración de 1 mg/ml para la dosificación oral. El compuesto de ensayo fue administrado a cada uno de los ocho animales a una única dosis oral de 10 ml/kg (10 mg/kg). La solución de dosificación restante fue conservada para el análisis. Dos animales de cada grupo original de ocho fueron sometidos a eutanasia por medio de asfixia con CO_{2} a t = 1, 6, 24 y 48 h. Una vez sometido a eutanasia cada animal, se tomaron muestras de 0,1 ml de su sangre por medio de punción cardíaca, y su cerebro fue separado mediante disección de los huesos craneales y colocado en un tubo cónico de 50 ml previamente pesado sobre hielo seco.
La sangre fue añadida a 0,3 ml de ácido tricloroacético al 6%, y la muestra acidulada fue sometida a vórtice y después centrifugada (5 minutos a 14.000 rpm en una microcentrífuga). El sobrenadante claro fue conservado para su análisis. El cerebro congelado fue pesado, homogeneizado en ácido trifluoroacético al 6% (3 ml/g de peso húmedo de tejido), y después centrifugado. El sobrenadante claro fue conservado para su análisis. Los sobrenadantes de las muestras de sangre y cerebro fueron analizados mediante cromatografía de líquidos con detección del espectro de masas utilizando el control de la reacción selectivo (LC-MS/MS). En el método LC se utilizaba una columna Phenomonex Polar RP (2 x 50 mm) y un gradiente de disolvente lineal de agua y acetonitrilo (ambos en ácido acético al 1%).
Los gráficos de las concentraciones de antagonistas del receptor H_{3} versus el tiempo para sangre y cerebro fueron generados a partir de los resultados de LC-MS/MS. El tiempo de residencia medio (MRT) del antagonista del receptor H_{3}, en sangre o en cerebro, fue calculado a partir de la proporción de área bajo la curva en el primer momento (AUMC) con respecto al área bajo la curva del tiempo de concentración (AUC): AUMC/AUC. El índice de la Barrera Hematoencefálica fue calculado a partir del log de AUC_{cerebro}/AUC_{sangre}.
F. Otras realizaciones
Las características y ventajas de la invención serán evidentes para un experto normal a la vista del estudio, los ejemplos, las realizaciones, y las reivindicaciones referentes a la invención. La invención también contempla las variaciones y adaptaciones, basadas en la presente descripción concernientes a las características clave y a las ventajas de la invención, y dentro de las capacidades del experto normal.

Claims (44)

1. Un compuesto de fórmula (I):
86
donde n es un entero de 0 a 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}, alilo, y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o tomados junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros no aromático incluyendo opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, y N;
uno de R^{3}, R^{4}, y R^{5} es G, uno de los dos restantes es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, flúor, y cloro;
G es L^{2}Q;
L^{2} es metileno;
Q es NR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6 a 9 miembros, heterociclico de 3 a 12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5-9 o 5-8 miembros), fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, carbociclilo de 6-9 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros (preferiblemente heterociclilo de 5-9 o 5-8 miembros), fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{6}, y fenilalquileno C_{1}-C_{6};
Q es heterociclilo unido a N de 3-13 miembros saturado, donde, además del nitrógeno que se une a N, el heterociclilo de 3-13 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S, y N;
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, heterociclilo, cicloalquilo, carbociclilo, y arilo de Fórmula (I) puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metoxi, halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
y donde 1-3 sustituyentes de Q pueden ser seleccionados independientemente (además del párrafo anterior) entre t-butiloxicarbonilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5-9 miembros, N(alquil C_{1}-C_{6})(heterociclilo de 5-9 miembros), NH(heterociclilo de 5-9 miembros), O(heterociclilo de 5-9 miembros), (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, fenilo, hidroxialquileno C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{2}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}-O-y donde dichos grupos sustituyentes de Q pueden tener opcionalmente entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo, halo, nitro, ciano, e hidroxi;
o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, metilpiperidinilo, dimetilamino, pirrolidinilo, dietilamino, metiletilamino, etilpropilamino, o dipropilamino.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, pirrolidinilo, o dietilamino.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, donde NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo o pirrolidinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde uno de R^{4} y R^{5} es G.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, donde R^{4} es G.
7. Un compuesto de la reivindicación 5, donde R^{5} es G.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es 1.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Q es heterociclilo que contiene nitrógeno unido a N saturado.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, donde Q se selecciona entre piperidinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y morfolinilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, donde Q sustituido se selecciona entre N-(alquil C_{1}-C_{6})-piperazinilo, N-fenil-piperazinilo, 1,3,8-triaza-espiro[4,5]decilo, y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 9, donde Q es un radical monovalente de una amina seleccionada entre aziridina, 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano, tiazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona, dietilamiduro de ácido piperidino-3-carboxílico, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinilo, 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, 2-piperazin-1-il-pirimidina, amiduro de ácido piperidino-4-carboxílico, metil-(2-piridin-2-il)-etil)-amina, [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina, tiomorfolinilo, alil-ciclopentil-amina, [2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-amina, 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina, piridin-2-ilamina.
13. Un compuesto de la reivindicación 11, donde Q se selecciona entre N-morfolinilo y N-piperidinilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, carboxamida, alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5-9 miembros, N(alquil C_{1}-C_{6})(heterociclilo de 5-9 miembros), NH(heterociclilo de 5-9 miembros), (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{1}-C_{3}, hidroxialquileno C_{1}-C_{2}, O(heterociclilo de 5-9 miembros), alcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquilo C_{3}-C_{6})-O-, fenilo, (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}, y (fenil)alquileno C_{1}-C_{3}-O, donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3}.
14. Un compuesto de la reivindicación 11, donde Q está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo heterociclilo C_{1}-C_{6} seleccionado entre: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, donde Q es un N-morfolinilo sustituido o no sustituido.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{8} es hidrógeno.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, donde R^{9} se selecciona entre fenilo o heterociclilo aromático de 5-9 miembros, donde dicho fenilo o heterociclilo aromático está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3}.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, donde R^{9} se selecciona entre fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno C_{1}-C_{6}, tetrazolilo, (triazolil)-alquileno C_{1}-C_{6}, triazolilo, (pirrolil)alquileno C_{1}-C_{6}, y pirrolilo.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, donde R^{9} es fenilo sustituido o no sustituido.
20. Un compuesto de la reivindicación 18, donde R^{9} es piridilo sustituido o no sustituido.
21. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{2}, o tomados junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un heterociclilo de 5-6 miembros no aromático incluyendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente entre O, S, y N;
uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es G y los dos restantes son H;
G es L^{2}Q;
L^{2} es metileno;
Q es NHR^{8}R^{9} donde R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, alquenilo C_{3}, carbociclilo de 6-9 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{2}, y (fenil)alquileno C_{2}; y R^{9} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{2}, alquenilo C_{3}, carbociclilo de 6-9 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, fenilo, (heterociclilo de 5-9 miembros)alquileno C_{2}, y (fenil)alquileno C_{2};
o
Q es heterociclilo unido a N de 3-13 miembros saturado, donde, además del nitrógeno que se une a N, el heterociclilo de 3-13 miembros puede contener opcionalmente entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N;
donde cada uno de los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, heterociclilo, y carbociclilo anteriores, puede estar sustituido independientemente y opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, halo, amino, nitro, hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{3};
y donde los sustituyentes de Q pueden ser seleccionados adicionalmente entre t-butiloxicarbonilo, carboxamida, heterociclilo de 5-9 miembros, NH(heterociclilo de 6 miembros), O(heterociclilo de 6 miembros), fenilo, hidroxialquileno C_{2}, hidroxi, bencilo, y donde cada uno de los grupos heterociclilo, fenilo, y alquilo sustituyentes de Q anteriores puede estar opcionalmente sustituido con trifluorometilo.
o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
(a)
NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, pirrolidinilo, o dietilamino, y
(b)
Q se selecciona entre piperidinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, y morfolinilo.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, donde (a) NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo o pirrolidinilo, (b) n es 1, y (c) Q se selecciona entre morfolinilo y piperidinilo.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, donde Q es morfolinilo o morfolinilo sustituido.
25. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
donde NR^{1}R^{2} tomados juntos forman piperidinilo, pirrolidinilo, o dietilamino,
n es 1, y
donde Q es NR^{8}R^{9} y R^{8} es H y R^{9} se seleccionan entre fenilo o heterociclilo de 5-9 miembros aromático, donde dicho fenilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, y alquilo C_{1}-C_{3}.
26. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre: 1-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperidina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidina; dietil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)but-3-inil]-amina; 4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-tiomorfolina; 4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 1-metil-4-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperazina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dietil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{4-[4-(4-bencil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 2-{1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-2-il}-etanol; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]decahidro-quinolina; amiduro de ácido 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; 8-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano; 1-metil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperazina; ciclohexil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; indan-1-il[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-fenil-4-[4-(4-piperidin-1-ilbut-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-bencil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperazina; éster t-butílico de ácido 4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazino-1-carboxílico; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperazina; 1-isopropil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona; dietilamiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-3-carboxílico; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro[2,3']bipiridinilo; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina; 2-{4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazin-1-il}pirimidina; amiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)amina; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; alilciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 10-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano; 1-[4-(3-tiazolidin-3-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; [2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona; fenil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-amina; 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]piperidina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-azaciclotridecano; dimetil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-amina; dimetil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; fenil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-amina; 1-[4-(3-aziridin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 2-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-iloxi}-pirimidina; {1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina; 4-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]tiomorfolina; 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-tiomorfolina; 1-metil-4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil)-piperazina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-morfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina; 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina; y 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-tiomorfolina.
27. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre: 1-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperidina; 1-[4-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; dietil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-piperidin-4-ol; 2-{1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-2-il}-etanol; 1-(4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-decahidro-quinolina; amiduro de ácido 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil)-piperidino-4-carboxílico; 8-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano; 1-metil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; ciclohexil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]-amina; indan-1-il-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]amina; 1-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-isopropil-4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona; amiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; alil-ciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-benzil]-amina; 10-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-azaciclododecano; 1-[4-(3-tiazolidin-3-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-piperidina; [2(1H-indol-3-il)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona; y 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]piperidina.
28. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre: 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina y 4-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; y particularmente el primero.
29. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina.
30. 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil])-piperidina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; dihidrocloruro de 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 1-fenil-8-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona; dietilamiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-3-carboxílico; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3]bipiridinilo; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina; 2-{4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazin-1-il}-pirimidina; amiduro de ácido 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidino-4-carboxílico; metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-(2-piridin-2-il-etil)-amina; [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil)-amina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; alil-ciclopentil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 10-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano; 1-[4-(3-tiazolidin-3-ilmetilfenil)-but-3-inil]-piperidina; [2-(1H-indol-3-il)-etil]-metil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzimidazol-2-ona; fenil-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-but-3-inil]piperidina; y 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-azaciclotridecano.
31. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre: dimetil-[4-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)but-3-inil]-amina; dimetil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; fenil-[4-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-amina; 1-[4-(3-aziridin-1-ilmetilfenil)-but-3-inil]-piperidina; 2-{1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)bencil]piperidin-4-iloxi}-pirimidina; {1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina; 4-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]-morfolina; 4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-tiomorfolina; 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-but-3-inil]-morfolina; 4-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)bencil]-tiomorfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-morfolina; 4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil]tiomorfolina; 1-metil-4-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperazina; 1-[3-(4-piperidin-1-il-but-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-morfolin-4-ilbut-1-inil)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[3-(4-tiomorfolin-4-il-but-1-inil)-bencil]piperidin-4-ol; 1-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}-piperidina; 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}morfolina; y 4-{4-[3-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-but-3-inil}tiomorfolina.
32. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
33. Un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29, marcado isotópicamente para que sea detectable mediante PET o SPECT.
34. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o un estado modulado por la actividad del receptor H_{3} de histamina.
35. El uso de la reivindicación 34, donde dicha enfermedad o estado se selecciona del grupo formado por los trastornos del sueño/vigilia, los trastornos de la exitación/vigilancia, la migraña, el asma, la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia, los trastornos del apetito, las enfermedades relacionadas con el movimiento, el vértigo, los trastornos de hiperactividad por déficit de atención, los trastornos del aprendizaje, los trastornos de retención de memoria, la esquizofrenia, la congestión nasal, la rinitis alérgica, y la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores.
36. El uso del compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado modulado por al menos un receptor seleccionado entre el receptor H_{1} de histamina y el receptor H_{3} de histamina, donde dicho medicamento es para la administración conjunta con un compuesto antagonista del receptor H_{1} de histamina.
37. El uso de la reivindicación 36, donde el antagonista del receptor H_{1} de histamina y el compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 están presentes en la misma forma de dosificación.
38. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado modulado por al menos un receptor seleccionado entre el receptor H_{2} de histamina y el receptor H_{3} de histamina, donde dicho medicamento es para la administración conjunta con un compuesto antagonista del receptor H_{2} de histamina.
39. El uso de la reivindicación 38, donde el antagonista del receptor H_{2} de histamina y el compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28 o 29 están presentes en la misma forma de dosificación.
40. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28 o 29 para la fabricación de un medicamento para tratar uno o más trastornos o condiciones seleccionados del grupo formado por los trastornos del sueño/vigilia, la narcolepsia, y los trastornos de la excitación/vigilancia.
41. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 para la fabricación de un medicamento para tratar los trastornos de hiperactividad por déficit de atención (ADHD).
42. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 para la fabricación de un medicamento para tratar uno o más trastornos o estados seleccionados del grupo formado por la demencia, el deterioro cognitivo suave (pre-demencia), la disfunción cognitiva, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos maníacos, los trastornos bipolares, y los trastornos del aprendizaje y la memoria.
43. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, 5, 21, 22, 28, o 29 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la respuesta alérgica de las vías respiratorias superiores, la congestión nasal, o la rinitis alérgica.
44. Un método para estudiar los trastornos mediados por el receptor H_{3} de histamina, que comprende utilizar un compuesto marcado con F^{18} de la reivindicación 1, 21, 22, o 28 como una sonda molecular para la tomografía de emisión de positrones (PET).
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