FI86422B - Foerfarande foer framstaellning av n-/(2 -imidazolin-2-yl)metyl/-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka aer anvaendbara saosom gastromotoriska laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av n-/(2 -imidazolin-2-yl)metyl/-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka aer anvaendbara saosom gastromotoriska laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI86422B
FI86422B FI862793A FI862793A FI86422B FI 86422 B FI86422 B FI 86422B FI 862793 A FI862793 A FI 862793A FI 862793 A FI862793 A FI 862793A FI 86422 B FI86422 B FI 86422B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
product
yield
amino
added
Prior art date
Application number
FI862793A
Other languages
English (en)
Other versions
FI86422C (fi
FI862793A (fi
FI862793A0 (fi
Inventor
Jacqueline Franceschini
Josette Margarit
Renee Gardaix-Luthereau
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of FI862793A0 publication Critical patent/FI862793A0/fi
Publication of FI862793A publication Critical patent/FI862793A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86422B publication Critical patent/FI86422B/fi
Publication of FI86422C publication Critical patent/FI86422C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

! 86422
Menetelmä N-[(2-imidatsolin-2-yyli)metyyli]-2-hydroksi- 4-amino-5-halogeenibentsamidien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia gastromotorisina lääkeaineina 5 Keksinnön kohteena on menetelmä N-[(2-imidatsolin- 2-yyli)metyyli]-2-hydroksi-4-amino-5-halogeenibentsamidi-en valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia gastromotorisina lääkeaineina ja joiden yleinen kaava on (I) R3 10 rh r7 ai_/ I I ff CON - CH-(f K4 jV- v^s 15 X -*2 NH2 jossa Rj on vetyatomi tai metyyli- tai allyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, allyyli-, bents-20 yyli-, syklopropyylimetyyli- tai sykloheksenyylimetyyli-ryhmä, R3, R4, R5, R7 ja R8 tarkoittavat vetyatomia tai metyyli-ryhmää ja X on kloori- tai bromiatomi, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-25 suolojen valmistamiseksi Tämän rakenteen omaavat yhdisteet ovat merkittäviä siksi, että niillä on gastromotorinen vaikutus, johon saattaa liittyä antiemeettinen vaikutus, koska yhdisteiden rakenne on sellainen, että ne pystyvät vaikuttamaan 30 antidopaminergisesti.
Nämä yhdisteet ovat toisaalta merkittäviä siksi, • ·.- että ne säästävät suuressa määrin keskushermoston • dopaminergisia reseptoreita ja aiheuttavat vain vähäisiä tai ei lainkaan neurologisia häiriöitä, joita saattaa 35 esiintyä määrätyillä tunnetuilla metoksibentsamidiyhdis- teillä, jotka ovat kemiallisesti samankaltaisia.
2 86422
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla happo, jonka yleinen kaava on (II)
COOH
. -ςτ “ (II) NH~ 10 2 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan nitriilin kanssa, jonka yleinen kaava on (III)
Rq r7 15 \8 |7 HN-CH-CN (III) substituoiduksi syanometyylibentsamidijohdannaiseksi, 20 jonka yleinen kaava on (IV)
R R
I I
CON -CH-CN
25 I
— orj 1 (IV)
Nil 30 2 joka saatetaan reagoimaan substituoidun diamiinin kanssa, jonka yleinen kaava on
Rq Rr 35 |3 |5 H~N-C--C-NHR„ 2 I I 2
R „ H
4 3 86422 jossa R2/ R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Tämän synteesin vaihtoehtoisen muodon mukaisesti on mahdollista valmistaa kaavan (II) mukaisesta haposta 5 sen reaktiivinen johdannainen, esim. sekaesteri, joka yleinen kaava on (V) COO-COO-alkyyli nh2 15 tai happokloridi, jonka yleinen kaava on (VI) C0C1 -ORj^ (VI) NH-asyyli joissa R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yh-25 diste (IV) saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen nitriilin kanssa kaavan (IV) mukaiseksi syanometyyli-bentsamidijohdannaiseksi ja lopuksi halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Jotkut synteesivälituotteet ovat uusia yhdisteitä, 30 erityisesti kaavan (IV) mukaiset nitriilit.
Keksintöä selvennetään alla olevien esimerkkien avulla.
4 86422
Esimerkki I
Ν'/Cl l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli) me tyyli/7-2-me t- oksi-4-amino-5-klooribentsamidi
Vaihe 1: 5 N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents- amidi
Kolmen litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittime11a, palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, lisättiin 100 g (0,5 mol) 3 2q 2-metoksi-4-amino-5-klooribentsoehappoa, 655 cm kloroformia, joka oli kuivattu CaC^jn päällä, ja 51 g (0,5 mol) trietyyliamiinia, joka oli kuivattu kaliumhydroksi-din päällä. Hapon liuettua voitiin havaita, että muodostunut suola saostui välittömästi. Muodostunut suspensio jäähdytettiin 0-5°C:seen ja siihen lisättiin tiputtaen 54 g etyyliklooriformiaattia. Sakka liukeni lisäyksen aikana ja lisäyksen loputtua saatiin liuos, jonka sekoittamista jatkettiin vielä tunti 0°C:ssa.
Sitten lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 51 g 2Q (0,5 mil + 10 %:n ylimäärä) aminoasetonitriilihydroklo- 3 ridia 150 cm :ssä kloroformia ja 56 g (0,5 mol + 10 %:n ylimäärä) trietyyliamiinia, joka oli kuivattu kaliumhydr-oksidin päällä, pitäen lämpötila 5-10°C:ssa, ja muodostui sakka.
25 Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä tunti 10°C:ssa.
Sitten kloroformi poistettiin suurimmaksi osaksi ja jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 30 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Sakka 30 eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, kunnes pe-. . suvesi oli neutraali, ja kuivattiin 40°C:ssa kiertoilma- lämpökaapissa. Tuotteen paino 106 g, saanto 88,5 %, sp 196°C.
Vaihe 2: 35 N-/_(l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli7-2-metok- si-4-amino-5-klooribentsamidi 5 86422 3 250 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä ja lämpömittarilla, lisättiin 26 g (0,109 mol) N-(syanometyyli)- 2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidia, 19 g (2 x 0,109 5 mol) N-etyylietyleenidiamiinia ja 5 tippaa hiilidisulfi-dia. Muodostui sakea liete, jota oli hankala sekoittaa ja jota kuumennettiin öljyhauteella. 110°C:ssa muodostui liuos ja muodostunut ammoniakki poistui. Kuumennusta jatkettiin lämpötilaan 120-130°C. Kahdentoista minuutin kulo luttua kaasunmuodostus päättyi. Sitten öljyhaude poistettiin ja jäähdytettiin sekoittamalla noin 40°C:seen.
3
Sitten lisättiin 200 cm jäävettä. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin 4Q°C:ssa kiertoilmalämpökaapissa. Tuotteen paino 25 g, 15 saanto 74 %.
Saatu tuote sisälsi hiukan nitriililähtöainetta. Tuote liuotettiin uudelleen veteen ja tarvittavaan määrään etikkahappoa. Liukenematta jäänyt aines poistettiin suodattamalla ja liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 20 30 %:sta natriumhydroksidiliuosta niin paljon, että feno- liftaleiinin väri muuttui. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kunnes pesuvesi oli neutraali, ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 20 g, saanto puhdistuksen jälkeen 80 %.
25 Tuote saatiin valkoisina kiteinä, jotka liukenivat laimeaan etikkahappoon ja liukenivat erittäin hyvin kloroformiin (sp 175-176°C, Buchi).
Esimerkki II
N-/(l-allyyli-2—imidatsolin-2-yyli)metyyli/-2-met-30 oksi-4-amino-5-klooribentsamidi 3 ,·. ; 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviil- --- lä sekoi ttimella, palautus jäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtausmittari, lämpö-’ mittarilla ja tiputussuppilolla, lisättiin 54 g hienoja- 35 koista N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents- 6 86422 amidia ja 45 g N-allyylietyleenidiamiinia. Muodostui hyvin sakea liete, jota oli hankala sekoittaa ja jota kuumennettiin 100°C:ssa öljyhauteessa. Sitten lisättiin 15 tippaa hiilidisulfidia. Lämpötilan havaittiin kohoavan no-5 peasti 110°C:seen ja huomattava määrä kaasua poistui.
Alkuperäinen liete liukeni samalla hitaasti. Kymmenen minuutin kuluttua, jona aikana kaasun muodostumisnopeus hidastui, lisättiin vielä 12 tippaa hiilidisulfidia. Ammoniakin kehittyminen alkoi jälleen, alkuperäinen tuote liu-10 keni täysin ja tämän jälkeen johdannainen alkoi kiteytyä. Lämpötila kohosi 135°C:seen. Kaasunmuodostus päättyi viisi minuuttia myöhemmin. Jäähdytettiin välittömästi noin 15-2Q°C:seen ja reaktioseos liuotettiin 1 litraan vettä. Muodostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 15 runsaalla määrällä vettä ja kuivattiin 40°C:ssa kiertoil-malämpökaapissa. Tuotteen paino 63 g, saanto 87 %.
Yllä mainittu 63 g tuotetta liuotettiin uudelleen 3 kuumana 126 cm :iin 2-metoksietanolia. Kiehuva liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja jäähdytettiin sitten.
20 Uude1leenkiteytynyt emäs eristettiin suodattamalla, pestiin 2-metoksietanoli11a ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 46,5 g, saanto 74 %, kokonaissaanto 64 %, sp 177-178°C. Esimerkki III
N-/*(l-bentsyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyli7-2-25 metoksi-4-amino-5-klooribentsamidihydrokloridi .· : Vaihe 1: N-/”(l-bentsyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyli7-2-·; metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi 81,5 g N- (syanometyyli) -2-metoksi-4-amino-5-kloori-30 bentsamidia ja 102 g N-bentsyylietyleenidiamiinia lisät- 3 tiin 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä : sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtausmittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennettiin 105°C: 35 seen. Sitten lisättiin 15 tippaa hiilidisulfidia. Alkupe- 7 86422 räisestä suspensiosta muodostui nopeasti neste. Lämpötila kohosi 125°C:seen ja samalla poistui huomattava määrä kaasua.
Kymmenen minuutin kuluttua, kun kaasun poistumis-5 nopeus oli laantunut, lisättiin uudelleen 15 tippaa hii-lidisulfidia. Kaasunmuodostus alkoi jälleen välittömästi, lämpötila kohosi 129°C:seen ja tapahtui täydellinen liukeneminen. Kaasunmuodostuksen päätyttyä reaktio keskeytettiin ja jäähdytettiin. Kiteisenä saostunut aine liuo- 3 10 tettiin välittömästi 500 cm :11a eetteriä, suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja sitten 40°C: ssä. Tuotteen paino 125 g, saanto 98 %.
Mainittu 125 g ainetta kiteytettiin uudelleen 125 3 cm :stä 2-metoksietanolia. Tuotteen paino 84 g, saanto 15 67 %.
Mainittu 84 g emästä liuotettiin uudelleen veteen ja sellaiseen määrään etikkahappoa, että pH:ksi tuli 4. Saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä 20 %:sta ammoniakkia feno-20 liftaleiinin värinmuutokseen saakka. Saostunut emäs eris tettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kunnes pesuvesi oli neutraali, ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 61g, saanto puhdistuksen jälkeen 73 %, sp 165-166°C.
Saatu emäs oli yhä värillinen ja sisälsi yhä pieniä . 3 25 määriä epäpuhtauksia. Emäs kiteytettiin uudelleen 61 cm : stä 2-etoksietanolia. Suodatuksen jälkeen emäs pestiin . jääkylmällä 2-etoksietanolilla ja sitten vedellä liuo- tintähteiden poistamiseksi ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 57,5 g, saanto kiteytyksen jälkeen 94 %, saan-30 to puhdistusoperaatioiden jälkeen 46 %, kokonaissaanto 45 %.
. ·: Vaihe 2: . N-/'(l-bentsyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli7~2- metoksi-4-amino-5-klooribentsamidihydrokloridi 3 35 57,5 g emästä liuotettiin 230 cm :iin kuumaa abso- β 86422 luuttista etanolia ja lisättiin tiputtaen liuosta, jossa 3 oli 5,7 g vetykloridikaasua 15 cm :ssa etanolia, kunnes kongonpunan väri muuttui.
Sitten saatu liuos jäähdytettiin, jolloin muodos-5 tunut hydrokloridi saostui hitaasti kiteytymällä.
Hydrokloridi eristettiin suodattamalla useita tunteja myöhemmin, pestiin absoluuttisella etanolilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino: 1) saanto 60 g, 2) saanto 3 g, yhteensä 63 g, molekyylipaino (0,1 N AgNO^) ;Lq 413, saanto 100 %.
Saatu 63 g hydrokloridia kiteytettiin uudelleen 190 emoista absoluuttista etanllia. Tuotteen paino 54 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 86 %.
Saadussa hydrokloridissa oli pidättyneenä pieniä 35 määriä etanolia, joita ei saatu poistetuiksi edes pitkällisen kuivaamisen jälkeen vakuumissa 45°C:ssa ja sitten 70°C:ssa.
Lopuksi tuote liuotettiin nopeasti veteen, suodatettiin ja kuivattiin. Tuotteen paino 40 g, molekyylipai-20 no (0,1 N AgNO^) 410,5, sp 258°C, saanto puhdistuksen jälkeen 74 %, kokonaissaanto 63 %.
Esimerkki IV
N-/f( 1-syklopropyy1imetyyli-2-imidatsolin-2-yyli) -metyyli/-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsaroidi 25 45 g hienojakoista N- (syanometyyli)-2-metoksi-4-ami- no-5-klooribentsamidia ja 43 g N-syklopropyylimetyyliety- - 3 . . leenidiamiinia lisättiin 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä seklittimella, palautusjäähdyttimel-lä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavir-30 tausmittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Muodostui sakea liete, jota kuumennettiin öljyhauteessa 110°C: ssa. Sitten lisättiin vähitellen 20 tippaa hiilidisulfi-dia. Havaittiin huomattavan määrän ammoniakkia poistuvan välittömästi ja lämpötila kohosi nopeasti 120°C:seen.
V. 35 Samalla aines nesteytyi ja täydellinen liukeneminen tapahtui kuuden minuutin kuluttua.
9 86422
Hetkeä myöhemmin tuote saostui kiteytymällä. Tämän jälkeen lämpötila laski jälleen ja kaasunpoistumisnopeus pieneni selvästi ennen kaasunmuodostuksen loppumista.
Jäähtymisen jälkeen sakka liuotettiin eetteriin. Sit-5 ten se suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja sitten 50°C:ssa. Tuotteen paino 64, g, saanto 100 %.
3 Nämä 64 g ainetta liuotettiin uudelleen 225 cm :iin kuumaa absoluuttista etanolia. Kiehuva liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja jäähdytettiin sitten. Emäs, joka tämän 10 jälkeen kiteytyi nopeasti, pestiin etanolilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja sitten 50°C:ssa. Tuotteen paino 29 g, sp. 184°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 45,5 %.
Toisessa operaatiossa saatiin talteen 11 g ainetta, joka kiteytettiin välittömästi uudelleen 33 cm^rstä absoluut-15 tista etanolia. Tuotteen paino 7 g, kokonaispaino 36 g, uudelleenkiteytyksen kokonaissaanto 56 %. 36 g emästä kitey- 3
tettiin uudelleen 125 cm :stä absoluuttista etanolia ja sitten 29 g saatua tuotetta kiteytettiin uudelleen 145 cm :stä isopropanolia. Tuotteen paino 27,5 g, uudelleenkiteytyksen 20 saanto 76,5 %, MP 182,5-184,5°C, kokonaissaanto 43 %. Esimerkki V
N-£7l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyy1i7~2-ailyyIloksi -4 -amino-5-klooribentsamidi Vaihe 1: 25 Etyyli-2-hydroksi-4-asetamino-5-klooribentsoaatti 258 g etyyli-2-hydroksi-4-asetaminobentsoaattia ja ”5 1150 cm etikkahappoa lisättiin 3 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimel-lä ja lämpömittarilla, ja seosta kuumennettiin vesihauteella 30 40°C:ssa liukenemiseen saakka. Sitten lisättiin 153,5 g N-kloorisukkiini-imidiä ja kuumennusta 40-50°C:ssa jatkettiin täydelliseen liukenemiseen saakka. Sitten saatu liuos pidet-tiin 48 tuntia 50°C:ssa lämpökaapissa. Näin saatiin kiteinen tuote, joka liuotettiin 8 litraan vettä. Kiteet eristettiin 35 suodattamalla, pestiin runsaalla määrällä vettä, kunnes pe---- suvesi oli neutraali ja kuivattiin 40°C.:ssa kiertoilmalämpö- kaapissa. Tuotteen paino 266 g, sp 150°C, saanto 89 %.
10 86422 3 Nämä 266 g kiteytettiin uudelleen 300 cm :stä etikkahappoa. Tuotteen paino 198 g, sp 159°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 74,5 %, kokonaissaanto 66 %.
Vaihe 2: 5 Etyyli-2-allyylioksi-4-asetamino-5-klooribentso- aatti 53 g hienojakoista kaliumkarbonaattia, 5,5 g bents-yylitributyyliammoniumkloridia, 220 cm^ asetonitriiliä ja 46,5 g allyylibromidia ja näiden jälkeen 99 g etyyli-2-10 hydroksi-4-asetamino-5-klooribentsoaattia lisättiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoit-timella, palautusjäähdyttimellä ja lämpömittarilla. Muodostunutta suspensiota kuumennettiin palautuslämpötilassa 3 tuntia 30 minuuttia eli siksi, kunnes kirkkaasta liuok-15 sesta otettu, pienellä alkoholimäärällä laimennettu tes-tinäyte ei antanut värireaktiota ferrikloridin kanssa. Sitten osa asetonitriilistä poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin veteen. Mineroalisuolat liukenivat.
Λ1 l yy1ioksicstori sakka eristettiin suodattamalla, pestiin 20 vedellä siksi, kunnes Br -ioneja ei enää voitu todeta, ja kuvattiin 35°C:ssa kiertoilmalämpökaapissa. Tuotteen paino 130 g, teoreettinen määrä 114 g.
Saatu tuote oli puolikiteinen. Se liuotettiin 260 3 ··.·. cm :iin kiehuvaa 60 %:sta etanolia. Sitten saatu liuos -- 25 suodatettiin aktiivihiilen kera ja jäähdytettiin. Uudel- leenkiteytetty esteri eristettiin suodattamalla, pestiin 60 %:sella etanolilla ja kuiv attiin 40°C:ssa kiertoilmalämpökaapissa. Tuotteen paino 70,5 g, sp 80°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 62 %, kokonaissaanto 62 %.
30 Vaihe 3: 2-allyylioksi-4-amino-5-klooribentsoehappo 68 g etyyli-2-allyylioksi-4-asetamino-5-kloori-3 3 bentsoaattia, 172 cm etanolia ja 50,5 cm 30 %:sta nat-riumhydroksidiliuosta lisättiin 1 litran pyörökolviin, 35 joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä, ja kuumennet- n 86422 tiin palautuslämpötilassa vesihauteella 3 tuntia. Sitten saatu liuos liuotettiin 2 litraan vettä ja suodatettiin aktiivihiilen kera sameuden poistamiseksi ja hapotettiin 3 sitten lisäämällä 45 cm väkevää kloorivetyhappoa (kongon-5 punan värinmuutos). Saostunut happo eristettiin suodattamalla jäähtymisen jälkeen, pestiin vedellä, kunnes pesuvesi oli neutraali, ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 50 g, molekyylipaino (0,1 N KOH, potentiometrisesti) 232, sp 142°C, saanto 95 %.
10 Vaihe 4: N-(syanometyyli)-2-allyylioksi-4-amino-5-kloori-bentsamidi 51 g 2-allyylioksi-4-amino-5-klooribentsoehappoa, 200 cm3 kloroformia ja 23 g trietyyliamiinia lisättiin 3 15 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä se- koittimella, palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Saatu liuos jäähdytettiin 0°C:seen, jolloin trietyyliammoniumsuola kiteytyi. Sitten tähän liuokseen lisättiin tiputtaen 24,5 g etyyliklooriformiaattia 2o ylläpitäen lämpötila 0-5°C:ssa jäähauteen avulla. Sakka liukeni vähitellen ja lopuksi muodostui liuos, jota sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 21 g aminoasetonitriilihydrokloridia 200 cm^: ssä kloroformia ja 23 g:ssa trietyyliamiinia. Lämpötila 25 kohosi 32°Crseen. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä tunti. Sitten kloroformi poistettiin suurimmaksi osaksi ja jäännös liuotettiin veteen. Saatu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä laimealla nat-: riumbikarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä ja kui- 3q vattiin 40°C:ssa kiertoilmalämpökaapissa. Tuotteen paino 49,5 g, sp 149°C, saanto 83 %.
: Vaihe Λ : N-</ (l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyl i7-2-allyy-lioksi-4-amino-5-klooribentsamidi .7: 35 49 g N-(syanometyyli)-2-allyylioksi-4-amino-5-kloo- - : ribentsamidia ja 32,5 g N-etyylietyleenidiamiinia lisät- i2 86422 3 tiin 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtausmittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennettiin 120°C: 5 seen öljyhauteessa, joka oli ennalta kuumennettu 120°C: seen. Muodostui välittömästi liuos. Sitten lisättiin 10 tippaa hiilidisulfidia. Havaittiin pyörökolvissa välittömästi muodostuvan vaikeahkoja höyryjä ja havaittiin kaasunmuodostusta .
1Q Kuumennusta 120°C:ssa jatkettiin kaasunmuodostuksen päättymiseen saakka eli 1 tunti ja 30 minuuttia. Sitten jäähdytettiin 40°C:seen ja lisättiin kloroformia. Saatu kloroformiliuos pestiin vedellä amiiniylimäärän poistamiseksi. Sitten kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Kloro-15 formi haihdutettiin lievässä vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Kiteytynyt aines erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 39 g, saanto 63 %.
3 Näin saatu 39 g ainesta liuotettiin uudelleen 75 cm : 2Q iin kuumaa metyylietyyliketöniä. Kiehuva liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja jäähdytettiin. Kiteytynyt emäs-sakka eristettiin suodattamalla, pestiin metyylietyylike-tonilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 31 g, saan-·.·. to uudelleenkiteytyksen jälkeen 80 %.
25 Näin saatu 31 g emästä kiteytettiin uudelleen 65 3 cm :sta isopropanolia. Kun oli eristetty suodattamalla uudelleenkiteytetty aines pestiin isopropanolilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin ensin ilmassa ja sitten 40°C: ssa. Tuotteen paino 27 g, sp 136,5-137,5°C, saanto uudel-3q leenkiteytyksen jälkeen 87 %, saanto uudelleenkiteytysope-raatioiden jälkeen 70 %, kokonaissaanto 44 %.
•.: Esimerkki VI
-' '; N-(( 1-etyyli—2—imidatsolin—2-yyli) metyyl i7-2-metoksi- 4-amino-5-bromibentsamidi 35 i3 86422
Vaihe 1: N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-bromibents- amidi 107 g hienojakoista 2-metoksi-4-amino-5-bromibent-5 soehappoa, 531 cm3 kloroformia ja 44 g yrietyyliamiinia lisättiin 2 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennettiin liukenemiseen saakka. Sitten jäähdytettiin 0°C:seen ja muodostuneeseen 20 liuokseen lisättiin tiputtaen 47 g etyyliklooriformiaat-tia pitäen lämpötila 0-5°C:ssa jäähdyttämällä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä tunti 0-5°C:ssa. Samanaikaisesti lisättiin 44 g aminoasetonitriilihydroklo- 3 ridia ja 531 cm kloroformia 1 litran pyörökolviin, joka 25 oli varustettu sekoittimella, ja kun oli jäähdytetty 0°C: seen, lisättiin 48 g trietyyliamiinia. Muodostui hyvin hienojakoinen sakka. Tämä suspensio lisättiin annoksittain edellä valmistetun seka-anhydridin kloroformiliuokseen pitäen lämpötila 0-5°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitus-20 ta jatkettiin vielä tunti 0-5°C:ssa ja sitten annettiin lämpötilan kohota.
Muodostui harmaa, hyytelömäinen sakka suspendoituna kloroformiin. Lisättiin 1 litra vettä ja kloroformi pois- - tettiin kokonaisuudessaan tislaamalla.
25 Sitten jäähdytettiin ja lisättiin 10 cm^ 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta reagoimatta jääneen hapon tähteiden uudelleenliuottamiseksi. Jäljelle jäänyt tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kunne Cl -ionit olivat poistuneet, ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 30 117 g, sp 2QQ°C,.saanto 95 %.
Tuote suspendoitiin uudelleen 1 litraan vettä ja li- - 3 : sättiin 10 cm 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta, kuivat- tiin, pestiin, kunnes pesuvesi oli neutraali, ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 108 g, sp 206°C, saanto puh-35 distuksen jälkeen 92 %, kokonaissaanto 88 %.
i4 86422
Vaihe 2: N-J/r(l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-bromibentsamidi 85 g hienojakoista N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-5 amino-5-bromibentsamidia ja 53 g N-etyylietyleenidiamii- 3 nia lisättiin 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyllä täytetty kuplavirtausmit-tari, lämpömittarilla ja tiputussuppiloila, ja saatua salo keaa suspensiota kuumennettiin öljyhauteessa 105°C:ssa.
Sitten lisättiin 20 tippaa hiilidisulfidia. Reaktio käynnistyi välittömästi ja muodostui ammoniakkia. Aines nes-teytyi ja muuttui nopeasti sakeaksi nesteeksi. Hetkistä myöhemmin tuote saostui kiteytymällä. Tuote jäähdytettiin 25 välittömästi ja liuotettiin eetteriin.
Saatu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Tuotteen paino 102 g, saanto 96 %.
3 Tämä 102 g liuotettiin uudelleen 200 cm :iin kloro-2o formia. Jäljelle jäi pieni määrä liukenematonta ainesta, joka poistettiin suodattamalla vakuumissa. Sitten kloroformi poistettiin kokonaisuudessaan. Kiteytynyt jäännös liuotettiin välittömästi uudelleen 153 cm^:iin kiehuvaa .. etanolia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 10°C:seen.
25 Uudelleen kiteytymällä saostunut emäs eristettiin suodattamalla, pestiin jääkylmällä etanolilla ja sitten eetterillä, kuivattiin ilmassa ja sitten 50°C:ssa ja lopuksi vakuumissa 50°C:ssa. Tuotteen paino: 1) saanto 43 g, sp 178°C, 2) saanto 24 g, sp 178°C, yhteensä 67 g, molekyy-30 lipaino (0,1 N HC1C>4) 355,5 sp. 176,5-178,5°C, saanto
uudelleenkiteytyksen jälkeen 66 %, kokonaissaanto 63 %. Esimerkki VI_I
N-metyyli-N-/'(l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyy-li7-2-mctoksi-4-amino-5-klooribentsamidimetaani-··· 35 sulfonaatti
II
15 86422
Vaihe 1: N-metyyli-N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5- kIooribentsamidi 101 g 2-metoksi-4-amino-5-klooribentsoehappoa, 5 250 cra^ kloroformia ja 50,5 g trietyyliamiinia lisättiin 2 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä se-koittimella, palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennettiin liukenemiseen saakka ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen; muodostunut trietyyli-]_q ammoniumsuola kiteytyi. Sitten muodostuneeseen liuokseen lisättiin tiputtaen 54,5 g etyyliklooriformiaattia pitäen lämpötila 0-5°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuuttia 5°C:ssa. Samanaikaisesti li- 3 sättiin 400 cm kloroformia ja 55,5 g trietyyliamiinia 1 35 litran pyörökolviin, joka oli varustettu sekoittimella, ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Sitten lisättiin annoksittain 59 g hienojakoista metyyliaminoasetonitrii-lihydrokloridia.
Sitten saatu liuos lisättiin vähitellen edellä val-2Q mistetun seka-anhydridin liuokseen pitäen lämpötila 5-10°C: ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin vielä tunti 5°C:ssa, sitten lämpötilan annettiin kohota ja reak-tioseosta seisotettiin yli yön.
. . Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla lieväss- 25 vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen ja kloroformitäh-teet poistettiin veden mukana. Jäljelle jäänyt tuote kiteytyi.
Sitten lisättiin muutama tippa natriumhydroksidiliuosta seoksen tekemiseksi lievästi emäksiseksi ja saatu tuo-3q te eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kunnes Cl -ionit olivat poistuneet, ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 92 g, sp 128°C, saanto 72,5 %.
. · ··. Vaihe 2: N-metyyli-N-^ l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyy- ·-·- 35 l_i7-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi ie 86422 50 g hienojakoista N-metyyli-N-(syanometyyli)-2- 3 metoksi-4-amino-5-klooribentsamidia lisättiin 250 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimel-la, palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja tiputussup-13 pilolla, ja kuumennettiin noin 80°C:seen. Lisättiin 35 g N-etyy]ietyleenidiamiinia ja saatu liuos kuumennettiin 120°C:seen. Sitten lisättiin 5 tippaa hiilidisulfidia ja kuumennusta jatkettiin 125-130°C:ssa, kunnes ammoniakkia ei enää kehittynyt eli noin 2 tuntia. Sitten liuos liuo-1Q tettiin jääveteen ja hapotettiin lisäämällä etikkahappoa. Suodatettiin välittömästi aktiivihiilen kera ja tehtiin emäksiseksi hyvin jäähdyttäen huomattavalla ylimäärällä 3Q %:sta natriumhydroksidiliuosta. Erottuneen öljyn annettiin laskeutua ja öljy uutettiin kolmasti kloroformilla.
15 Sitten kloroformiliuos pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla, lopuksi vakuumissa, kunnes paino oli vakioitunut. Tuotteen paino 73 g, teoreettinen määrä 64 g.
Näin saatu tuote sisälsi 25 % kloroformia eli tuot-20 teen oikea paino oli 55 g ja saannoksi tuli näin 86 %.
Puhdistus: 129 g tuotetta (vastaten 96 g:aa puhdasta emästä) 3 liuotettiin 200 cm :iin kuumaa etanolia, jossa oli 26 g ·'· oksaalihappoa. Jäähtymisen jälkeen oksalaatti saostui hyy- .···. 25 telömäisenä massana, joka jähmettyi.
Saatu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 110 g, saanto 91,5 %.
Näin saatu 110 g oksalaattia liuotettiin 1 litraan 30 vettä. Liukenematta jäänyt aines poistettiin suodattamalla aktiivihiilen kera. Sitten saatu liuos tehtiin emäksiseksi jäähdyttäen jäähauteessa lisäämällä 150 cm^ 30 %:sta natriumhydroksidiliuosta.
Erottuneen öljyn annettiin laskeutua ja uutettiin klo-35 roformilla. Kloroformiliuos pestiin kahdesti vedellä ja li i7 86422 kuivattiin sitten natriumsulfaatin päällä. Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa vakiopainoon. Tuotteen paino 93 g.
Saatu tuote sisälsi vielä 19-20 % kloroformia eli 5 emäksen todellinen paino oli 75 g. Emäksen todellinen paino 75 g, saanto puhdistuksen jälkeen 78 %.
Vaihe 3: N-metyyli-,/ (l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyli/- 2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidimetaani-10 sulfonaatti 93 q tuotetta (vastaten 75 g:aa puhdasta emästä) 3 liuotettiin 220 cm :iin isopropanolia, jossa oli 22,5 g metaanisulfonihappoa. Kiteytyminen käynnistettiin ymppäämällä. Metaanisulfonaatti alkoi hitaasti kiteytyä ja 15 seisotettiin yli yön ja eristettiin sitten suodattamalla, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Yhdisteen paino 74 g, saanto 76 %.
Näin saatu 74 g metaanisulfonaattia kiteytettiin 3 uudelleen 185 cm :stä isopropanolia. Tuote saatiin tal-2Q teen suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen. Tuotteen paino 70 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 95 %.
Näin saatu tuote sisälsi pidättyneenä isopropanolia, jota ei voitu poistaa pitkänkään kuivaamisen jälkeen va-• - kuumissa 40°C:ssa. Niinpä tuote liuotettiin uudelleen ve- 25 teen. Liuos siirrettiin laajaan kiteytysmaljaan ja seiso-tettiin ensin ilmassa ja sitten kiertoilmalämpökaapissa : 20°C:ssa veden poistamiseksi mahdollisimman hyvin. Sitten jäljelle jäänyt tuote kuivattiin perusteellisesti 40°C:ssa. : Tuotteen paino 67 g, molekyylipaino (Cl mineralisoinnin ' * 30 jälkeen) 421, sp 163,5-164°C, saanto puhdistuksen jälkeen 96 %, saanto puhdistusoperaatioiden jälkeen 91 %, reaktion kokonaissaanto 69 %.
' * · Esimerkki VIII
N-/(l-metyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli7-2-metok-35 si-4-amino-5-klooribentsamidihydrokloridi is 86422
Vaihe 1; N-^~( l-metyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyliimme toksi-4-amino-5-k looribent s amidi 48 g N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-5 benlsamidia ja 30 g N-metyy]ietyleenidiamiinia lisättiin 250 cm^:n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä se-koittimella, palautusjäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyllä täytetty kuplavirtausmittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla.
•j_Q Saatu suspensio kuumennettiin 105°C:seen öljyhau- teessa ja sitten lisättiin 15 tippaa hiilidisulfidia. Ammoniakkia alkoi kehittyä välittömästi ja alkuperäinen suspensio liukeni.
Kuumennusta 105°C:ssa jatkettiin kaasunmuodostuksen 35 päättymiseen saakka eli 25 minuutin aikana ja sitten jäähdytettiin. Tuote, joka alkoi kiteytyä, liuotettiin eetteriin, suodatettiin, pestiin eetterillä ja sitten etanolilla ja kuivattiin. Yhdisteen paino 45 g, sp 228°C, saanto 76 %.
3 2q Tämä 45 g tuotetta kiteytettiin uudelleen 180 cm : stä 2-metoksietanolia. Jäähdytettäessä kiteytynyt tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 2-metoksietanolilla ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 36,5 g molekyyli-: paino (0,1 N HClO^, potentiometrisesti) 229, sp (Biichi) 25 216-219°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 81 %.
Vaihe 2: N-^(l-metyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli/-2- metoksi-4-amino-5-klooribentsamidihydrokloridi 3
Liuos, jossa oli 5,5 g vetykloridikaasua 8 cm :ssä 3q absoluuttista etanolia, lisättiin suspensioon, jossa oli 45 g hienojakoista emästä 90 emeissä etanolia. Emäksen liuettua muodostunut hydrokloridi saostui kiteisenä. Se eristettiin suodattamalla, pestiin absoluuttisella etanolilla, kuivattiin 50°C:ssa ja sitten vakuumissa 40°C:ssa • 35 liuotintähteiden poistamiseksi. Tuotteen paino 43 g, mole- i9 86422 kyylipaino (0,1 N AgNO^) 344 ja vesipitoisuus (Fischer) 3 %, mikä vastaa tuotetta, joka sisältää noin 0,5 moolia vettä, sp 207,5-210°C, hydratoituneen tuotteen saanto 84 %.
5 Esimerkki IX
Ν-^ΐl-etyyli-4-metyyli-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli/^ -me toksi-4-amino-5-klooribentsamidi 35 g N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidia ja 26 g l-etyyliamino-2-aminopropaania, joka 3 10 oli kuivattu ennalta, lisättiin 250 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautus-jäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtausmittari, lämpömittarilla ja tiputussuppi-lolla, ja liuos kuumennettiin noin 130°C:seen. Sitten li-15 sätti in 10 tippaa hii1idisulfidia. Huomattava määrä ammoniakkia poistui ja samalla aines nesteytyi.
45 minuutin kuluttua kaasunmuodostus lakkasi ja alkuperäinen suspensio oli muuttunut sakeaksi, kastanjanruskeaksi liuokseksi, jossa sitten alkoi muodostua sakkaa. 20 Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 30°C:seen ja liuotettiin eetteriin.
Saatu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Tuotteen paino 49 g, teoreettinen määrä 47 g.
25 NMR-spektrin mukaan tuote sisälsi epäpuhtauksia (mm diamidia) ja noin 70 % haluttua yhdistettä.
3 Tämä 49 g tuotetta liuotettiin kiehuvana 15 cm :iin 2-etoksietanolia. Muodostunut liuos suodatettiin aktiivi-hiilen kera. Tuote kiteytyi uudelleen hyvin nopeasti. Tuo-30 te eristettiin suodattamalla, pestiin 2-etoksietanolilla . . ja sitten eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja sitten 40°C:ssa. Tuotteen paino 25 g, saanto uudelleenkiteytyk-sen jälkeen 51 %.
:· Tämä 25 g tuotetta kiteytettiin uudelleen 60 cm :stä 35 2-etoksietanolia. Tuote, joka saatiin suodattamisen, pesun 20 36422 ja kuivaamisen jälkeen, kiteytettiin 26 cm :stä 2-etoksi-etanolia. Tuotteen paino 10 g, sp 219-221°C, saanto uudel-leenkiteytyksen jälkeen 40 %, saanto uudelleenkiteytys-operaatioiden jälkeen 20,5 %, kokonaissaanto 20,5 %.
5 Esimerkki X
N-,/ (2-imidatsolin-2-yyli) metyyli/-2-metoksi-4-ami- no-5-klooribentsamidinitraatti
Vaihe 1: N-/l2-imidatsolin-2-yyli)metyyli/-2-metoksi-4-amino-3Q 5-klooribentsamidi 120 g N—(syanometyyli)-2—metoksi—4—amino-5—kloori-bentsamidia ja 60 g etyleenidiamiinia lisättiin 500 cm^:n pyörökol vi in , joka oli varustettu tiiviillä sekoi ttime.l 1 a, pa.l autus jäähdy ttimel lä , jonka yläpäässä oli parat iiniöl jyl-35 lä täytetty kuplavirtausmittari, ja lämpömittarilla, ja saatua sakeaa suspensiota kuumennettiin öljyhauteessa.
Kun oli kuumennettu 15 minuuttia, hauteen lämpötila oli 140°C. Tällöin havaittiin muodostuvan kaasua ja kaasun muodostumisnopeus kasvoi nopeasti. Samanaikaisesti 2q aines nesteytyi ja saatiin lopuksi tummanruskea liuos.
Reaktioseos pidettiin 140°C:ssa kaasunmuodostuksen päättymiseen saakka eli 1 tunti.
Jäähtymisen jälkeen seos liuotettiin kuivaan kloro-törmiin ja sekoitettiin 30 minuuttia. Kiteyttämällä saos-25 tunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kloroformilla ja kuivattiin ilmassa ja sitten 1ämpökaapissa. Tuot-: teen paino 135 g, saanto 95 %.
Vaihe 2: .N-/l2-imidatsolin-2-yyli)metyyli/-2-metoksi-4-ami-30 no-5-klooribentsamidinitraatti 80 g hienojakoista emästä suspendoitiin 120 cm^riin ‘ : 3 - vettä ja lisättiin yhtenä annoksena 2 7,5 cm typpihappoa : (tiheys 1,33). Emäs liukeni ja sitten nitraatti kiteytyi välittömästi. Jäähdytettiin, eristettiin suodattamalla, 35 pestiin jäävedellä, kunnes pesuvesi oli neutraali, ja
II
2i 86422 kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 35,5 g, saanto 36 %.
3 Tämä 35,5 g liuotettiin uudelleen 175 cm :iin kuumaa 2-metoksietanolia. Kiehuva liuos suodatettiin aktiivihiilen kera. Uudelleenkiteytyminen tapahtui hyvin 5 nopeasti. Jäähtymisen jälkeen uudelleenkiteytetty tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 2-metoksietanolilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 26 g, saanto uudel-leenkiteytyksen jälkeen 73 %.
3 Tämä 26 g emästä kiteytettiin uudelleen 180cm :stä 10 2-metoksietanolia. Uudelleenkiteytyminen tapahtui hyvin nopeasti. Tuote saatiin talteen jäähdyttämisen, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen. Tuotteen paino 21 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 81 %.
Tämä 21 g tuotetta kiteytettiin uudelleen 125 cm^: 15 stä 2-metoksietanolia. Tuotteen paino 18 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 85 %, molekyylipaino (0,1 N HCIO^) 351,5, sp 229-232°C, saanto uudelleenkoteytysoperaatioi-den jälkeen 50 %, kokonaissaanto 18 %.
NMR-spektrin mukaan tuote oli odotetun rakenteen mu-20 kainen.
Esimerkki XI
N-J/f(l-etyyli-4-dimetyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyli/-2-metoksi-4-amino-5-klooribent s amidi • ·. 78 g N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori- 25 bentsamidia, 79 g (2-amino-2-metyylipropyyli)etyyliamiinia 3 ja 5 tippaa hiilidisulfidia lisättiin 500 cm :n pyörökol-, viin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palau tus jäähdy tt imellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtausmittari, lämpömittarilla ja tiputus-3Q suppilolla. Saatua suspensiota kuumennettiin öljyhauteessa.
Lämpötilassa 130°C lisättiin 5 tippaa hiilidisulfi-dia. Aines nesteytyi jossain määrin ja ammoniakkia alkoi muodostua hitaasti. Kuumennusta 130°C:ssa jatkettiin 6 tuntia 30 minuuttia eli kunnes muodostui sakea, kirkas ;;; 35 liuos.
3 22 86422
Sitten liuos jäähdytettiin ja liuotettiin 320 cm : iin kloroformia. Osa liukeni ja osa saostui kiteytymällä. Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kloroformilla ja kuivattiin. Tällä tavoin saatiin 21 g otsikkonitriiliä.
5 Kloroformiliuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja konsentroitiin vakuumissa vakiopainoon. Sitten jäljelle jäänyt öljy liuotettiin eetteriin ja tapahtui kiteytyminen. Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Tuotteen paino 52 g, saanto 47 %, 10 saanto reaktiossa käytetystä nitriilistä laskettuna 64 %.
Tumman hiekanvärinen tuote, joka kiteytettiin uudel- 3 leen 150 cm :stä metyylietyyliketonia. Tuotteen paino 23 g, saanto uudelleenkoteytyksen jälkeen 44 %.
3 Tämä 23 g tuotetta kiteytettiin uudelleen 92 cm : 15 stä metyylietyyliketonia. Tuotteen paino 20,5 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 89 %.
3 Tämä 20,5 g tuotetta liuotettiin uudelleen 205 cm : iin kuumaa metyleenikloridia ja saatu liuos suodatettiin 3 kuumana aktiivihiilen kera. Sitten poistettiin 90 cm 20 tislaamalla lievässä vakuumissa ja loput liuoksesta jäähdytettiin. Kiteytymällä saostunut emäs eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja sitten 40°C:ssa. Tuotteen paino 16 g, molekyylipaino (0,1 N HCIO^, potentiometrisesti) 337, sp 185-186°C, saan-25 to uudelleenkiteytyksen jälkeen 77 %, saanto uudelleen-kiteytysoperaatioiden jälkeen 30 %, kokonaissaanto 14 %.
Esimerkki XlI
N-^( l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli) metyyli7-2-hydr-. ’. · oksi-4-amino-5-klooribentsamidihydrokloridi V.: 30 Vaihe 1: 2-asetoksi-4-asetamino-5-klooribentsoyylikloridi .1 501 g tionyylikloridia ja sitten 71,5 g 2-asetoksi- 4-asetamino-5-klooribentsoehappoa lisättiin 2 litran pyö-rökolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä, ja 35 kuumennettiin palautuslämpötilassa vesihauteella liukene- li 23 86422 miseen saakka. Jäähdytettiin hieman ja lisättiin 71,5 g 2-asetoksi-4-asetamino-5-klooribentsoehappoa. Kuumennusta jatkettiin tunti palautuslämpötilassa, jolloin happo ei liuennut. Lisättiin 63 g tionyylikloridia. Tällöin hap-5 po liukeni välittömästi ja jäähdytettäessä happokloridi kiteytyi nopeasti.
Osa tionyylikloridista poistettiin tislaamalla va-kuumissa ja kiteytynyt jäännös liuotettiin petrolieette-riin. Saatu happokloridi eristettiin suodattamalla, pes-10 tiin nopeasti petrolieetterillä ja kuivattiin vakuumissa P20^:n päällä. Tuotteen paino 143 g, saanto 93 %, molekyyli-paino (Cl mineralisoinnin jälkeen) 144 x 2 = 288.
Vaihe 2; N-(syanometyyli)-2-asetoksi-4-asetamino-5-kloori-15 bentsamidi 3 104 g trietyyliamiinia ja 980 cm kloroformia lisättiin 3 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä ja lämpömittarilla, ja saatu liuos jäähdytettiin 5°C:scen. Sitten lisättiin 20 vähitellen 51 g aminoasetonitriilihydrokloridia ylläpitäen lämpötila 5-10°C:ssa ja sitten lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana 0-5°C:ssa 143 g hienojakoista 2-asetoksi-4-asetamino-5-klooribentsoyylikloridia. Muodostui tumma liuos, jota sekoitettiin vielä 2 tuntia 10°C:ssa ja sit- - 25 ten 2 tuntia ympäristölämpötilassa.
Sitten kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa : ja menettely päätettiin poistamalla kloroformi tähteet tis- , .·. laamalla atseotrooppisesti veden kera. Trietyyliamiinihyd- - · rokloridi liukeni ja nitriili saostui kiteytymällä. Kiteet 30 kuivattiin, pestiin runsaalla määrällä vettä, kunnes Cl -ionit olivat poistuneet, ja kuivattiin 50°C:ssa kierto-ilma] ämpökaapissa . Tuotteen paino 143 g, sp 201°C, saanto V ' 94 %.
"·' Vaihe 3: 35 N-//^(l-etyy].i-2-imidatsolin-2-yyli)metyyli/-2-hydrok- si-4-asetamino-5-klooribentsamidi 24 86422 143 g N-(syanometyyli)-2-asetoksi-4-asetamino-5-klooribentsamidia lisättiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyt-timellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kup-5 lavirtausmittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja sitten lisättiin nopeasti tiputtaen 123 g N-etyyliety-leenidiamiinia. Reaktio oli eksoterminen. Lämpötila kohosi 110°C:seen ja muodostui huomattava määrä kaasua. Muodostui sakea liuos. Liuos kuumennettiin lämpötilaan 120°C, 20 kuumennettiin 25 minuuttia ja sitten lisättiin 5 tippaa hiilidisulfidia ja lämpötila pidettiin 120°C:ssa vielä 20 minuuttia eli kaasunmuodostuksen päättymiseen saakka.
Muodostunut sakea liuos jäähdytettiin hieman ja 3 liuotettiin noin 200 cm :iin kloroformia. Muodostui hy-25 vin hienojakoinen sakka, jonka suodattaminen kävi hitaasti ja jonka pesu oli siten hankalaa. Sakka kuivattiin ilmassa. Tuotteen paino 76 g, molekyylipaino (0,1 N HCIO^) 298, saanto 43 %.
NMR-spektri vastasi seosta, jossa oli 25 % 4-amino-20 tuotetta ja 75 % 4-asetaminotuotetta. Seoksen laskettu molekyylipaino oli 291.
Vaihe 4: N-/^ (1-etyy li-2-imidatsolin-2-yy li) metyyli7”2-hydr- oksi-4-amino-5-klooribentsamidihydrokloridi 25 76 9 N-/*( 1-etyyli-2-(imidatsolin-2-yyli) metyyli^- ‘ 3 2-hydroksi-4-asetamino-5-klooribentsamidia ja 380 cm metanolia, jossa oli 25 g vetykloridikaasua, lisättiin 1 litran pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjääh-dyttimellä. Muodostunutta liuosta kuumennettiin palautus-30 lämpötilassa tunti, konsentroitiin sitten tilavuuteen 300 cm ja jäähdytettiin. Kiteinen hydrokloridisakka eristettiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 29 g, saanto 39 %.
Tämä 29 g hydrokloridia liuotettiin uudelleen 145 3 35 cm :iin kuumaa metanolia.
25 86422
Kiehuva liuos suodatettiin aktiivihiilen kera, mutta tuote kiteytyi hyvin nopeasti uudelleen, osaksi suo-dattimelle. Emäliuos jäähdytettiin ja kiteytynyt hydro-kloridisakka eristettiin suodattamalla, pestiin metano-5 lilla ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 7 g, mole-kyylipaino (0,1 N AgNO^) 336.
NMR-spektrin mukaan mukana oli kuitenkin pieni määrä epäpuhtauksia.
Suodattimena oleva määrä liuotettiin uudelleen kuu-10 maan uudelleenkiteytysemäliuokseen ja saatu liuos konsentroitiin, suodatettiin ja jäähdytettiin.
Suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin talteen 8 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä 8 g kiteytettiin 3 välittömästi uudelleen 56 cm :stä metanolia. Tuotteen 15 paino 2,5 g, molekyylipaino (0,1 N AgNO^) 338.
NMR-spektri oli yhtäpitävä, mutta mukana oli vielä hivenmäärä epäpuhtauksia. Tuotteen kokonaispaino 9,5 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 33 %.
Kaksi muuta uudelleenkiteytysoperaatiota oli tar-20 peen puhtaan tuotteen saamiseksi. Lopuksi saatiin talteen 6 g, saanto uudelleenkiteytysoperaatioiden jälkeen 21 %, molekyylipaino (0,1 N AgNO^) 339, sp noin 270°C, kokonaissaanto 8 %.
. . NMR-spektri vastasi odotettua rakennetta.
25 Esimerkki XIII
N-/”(l-sykloheksen-l-yylimetyyli) -2- (imidatsolin-2- yyli)metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi 38 g N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-kloori-bentsamidia ja 54 g N-(sykloheksen-l-yylimetyyli)etylee- : ' 30 nidiamiinia lisättiin 500 cra^tn pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, J jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtaus- mittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennettiin öljyhauteessa 115-120°C:ssa. Sitten lisättiin --- 35 5 tippaa hiilidisulfidia ja kuumennusta jatkettiin, kun- 26 86 422 nes ammoniakkia alkoi kehittyä, mikä tapahtui 130°C:ssa. Sitten kuumennettiin 135-140°C:ssa niin kauan, kuin ammoniakin kehittyminen jatkui (65 minuuttia), ja sitten lisättiin vielä 3 tippaa hiilisulfidia reaktion saattamisek-5 si loppuun.
Alkuperäinen suspensio nesteytyi vähitellen ja saatiin kastanjanruskea liuos.
Reaktion päätyttyä jäähdytettiin 50°C:seen. Tuote, joka alkoi saostua kiteytymällä, liuotettiin eokseen, jos-3 3 10 sa oli 50 cm eetteriä ja 25 cm asetonia.
Sitten eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Tuotteen paino 42 g, sp 158°C, saanto 70 %.
3 Tämä 42 g kiteytettiin uudelleen 65 cm :stä absoluuttista etanolia. Jäähtymisen jälkeen uudelleenkitey-15 tetty tuote eristettiin suodattamalla, pestiin etanolin ja veden kylmällä 50:50-seoksella ja kuivattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino: 1) saanto 32,5 g, sp 154°C, 2) saanto 4,5 g, sp 156°C, vaaleankeltaista tuotetta kokonaispaino 37 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 88 %.
20 Tämä 37 g liuotettiin uudelleen 148 cm^riin kuumaa absoluuttista etanllia. Kiehuva liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja poistettiin tislaamalla vakuumissa 111 cirr etanolia siten, että lämpötila ei ylittänyt 30°C:tta.
3 Jäännös liuotettiin 37 cm :iin jäävettä.
25 Kiteisenä saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä ja kuivattiin 40°C:ssa kiertoilmalämpö-kaapissa. Tuotteen paino 33 g, sp 158°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 89 %.
3 Tämä 32 g liuotettiin 96 cm :iin kloroformia. Liuos 30 suodatettiin aktiivihiilen kera ja liuotin poistettiin välittömästi tislaamalla lievässä vakuumissa.
Sitten jäljelle jäänyt tahna liuotettiin 85 cm^:iin metyylietyyliketonia. Kiteisenä saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metyylietyyliketonilla ja kui-35 vattiin 40°C:ssa. Tuotteen paino 23,5 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 74 %.
27 86422
Lopuksi tämä 21 g tuotetta liuotettiin 84 cm^:iin kloroformia. Liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja kloroformi poistettiin tislaamalla lievässä vakuumissa vakiopainoon saakka. Jäljelle jäänyt kiintoaine hienon-5 nettiin ja kaadettiin Biichner-suppiloon, jossa se pestiin eetterillä ja kuivattiin. Sitten se liuotettiin veteen, suodatettiin, pestiin vedellä liuotintähteiden poistamiseksi ja kuivattiin uudelleen 40°C:ssa kiertoilma-lämpökaapissa. Tuotteen paino 17 g, molekyylipaino (0,1 N 10 HClO^, potentiometrisesti) 375, sp 152-153°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 81 %, saanto uudelleenkitey-tysoperaatioiden jälkeen 47 %, kokonaissaanto 33 %.
Esimerkki XIV
N-^1[l-etyyli-2-imidatsolin-2-yyli) etyyli7-2-metoksi-15 4-amino-5-klooribentsamidi
Vaihe 1: N-(1-syanoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribents- amidi 86,5 g hienojakoista 2-metoksi-4-amino-5-klooribent-3 20 soehappoa, 550 cm kloroformia ja 43,5 g trietyyliamiinia lisättiin 2 litran pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja kuumennettiin täydelliseen liukenemiseen saakka. Jäähdytettiin 0°C:seen ja sitten li-. :\ 25 sättiin tiputtaen 46,5 g etyyliklooriformiaattia pitäen lämpötila Q-5°C:ssa jäähauteen avulla.
- . Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin tunti 5- 10°C:ssa ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 33 g 3 2-aminopropionitriiliä 99 cm :ssä kloroformia. Sitten läm-30 pötilan annettiin kohota 20°C:seen ja sitten kuumennettiin 2 tuntia 50°C:ssa.
Muodostuneeseen liuokseen lisättiin vettä ja kloro-' - formi poistettiin kokonaisuudessaan veden mukana. Jääh tymisen jälkeen aines tehtiin emäksiseksi reagoimatta 35 jääneen hapon liuottamiseksi ja sitten muodostunut sakka 28 86 422 eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kunnes Cl -ionit olivat poistuneet ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 80 g, saanto 73,5 %.
Tämä 80 g tuotetta kiteytettiin uudelleen 320 cm^: 5 stä 2-etoksietanolia. Tuotteen paino 43 g, sp 220°C, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 54 %, kokonaissaanto 39,5 %.
Vaihe 2: N-/T-(etyy1i-2-imidatsolin-2-yyli)etyy1i/-2-metok-2o si-4-amino-5-klooribentsamidi 43 g hienojakoista N-(1-syanoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidia ja 30 g N-etyylietyleenidiamii- 3 nia lisättiin 250 cm :n pyörökolviin, joka oli varustettu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtausmitta-ri, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja muodostunut suspensio kuumennettiin öljyhauteessa 110°C:seen. Sitten lisättiin 10 tippaa hiilidisulfidia. Kehittyi välittömästi valkoisia höyryjä, kehittyi ammoniakkia ja aines nes-20 teytyi vähitellen ja saatiin lopuksi sakea liuos.
Kuumennusta jatkettiin kaasunmuodostuksen päättymiseen saakka eli yksi tunti. Jäähtymisen jälkeen tuote muodosti kiteisen sakan. Sakka liuotettiin eetteriin, suo-. . datettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja 25 sitten 50°C:ssa. Tuotteen paino 50 g, sp 162°C, saanto 91 %.
3 Tämä 50 g tuotetta liuotettiin uudelleen 200 cm : iin kuumaa asetonitriiliä. Jäähtymisen jälkeen tuote ki-;: teytyi hyvin nopeasti. Tuote eristettiin suodattamalla, 3q pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuotteen paino 42,5 g, saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen 85 %.
Tämä 42,5 g tuotetta liuotettiin uudelleen noin : 3 180 cm :iin kloroformia. Liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja konsentroitiin vakuumissa niin kauan, että kloro-35 formi saatiin poistetuksi täysin. Jäännös liuotettiin 29 86 422 eetteriin. Kiteisenä saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa 50°C: ssa. Tuotteen paino 39 g, sp 180°C, molekyylipaino (0,1 N I^SO^, potentiometrisesti) 327, saanto puhdistuksen jäl-5 keen 91 %, saanto puhdistusoperaatioiden jälkeen 77 %, kokonaissaanto 70 %.
Esimerkki XV
N-/l-etyyli-4,5-dimetyyli-2-(imidatsolin-2-yyli)-metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-klooribentsamidi 39 g hienojakoista N-(syanometyyli)-2-metoksi-4-amino-5-k]ooribentsamidia ja 38 g N-etyyli-2,3-butaanidi- 3 amiinia lisättiin 500 cm :n pyörökolviin, joka oli varus-te-tu tiiviillä sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, jonka yläpäässä oli parafiiniöljyä sisältävä kuplavirtaus-15 mittari, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla, ja saatu sakea suspensio, joka kuumennettiin öljyhauteessa 130°C: seen. Sitten lisättiin 6 tippaa hiilidisulfidia. Kaasunmuodostus alkoi välittömästi ja aines nesteytyi vähitellen. Kun oli kuumennettu tunti, lisättiin 1 tippa hiili-2q disulfidia ja myöhemmin vielä 1 tippa, jolloin alkuperäinen suspensio muuttui sakeaksi, kastanjanruskeaksi liuokseksi. Kuumennusta jatkettiin kaasunmuodostuksen päättymiseen saakka eli vielä 3 tuntia. Sitten reaktio-_··_·. seos jäähdytettiin ja saatiin puoleksi kiteytynyt tuote, 25 joka liuotettiin eetteriin, suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa ja sitten vakuumieksikaatto- rissa. Tuotteen paino 56 g, teoreettinen määrä 55 g.
* 3 Tämä 56 g tuotetta liuotettiin uudelleen 160 cm : iin kuivaa kloroformia. Saatu liuos suodatettiin aktiivi-: 3o hiilen kera ja kloroformi poistettiin tislaamalla, lopuk si vakuumissa vakiopainoon. Eetteriin liuotettu jäännös kiteytyi hitaasti. Saadut kiteet eristettiin suodatta-']' maila, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Tuotteen paino 56 g, sp noin 130°C.
*** 3 35 Tuote liuotettiin uudelleen 250 cm :iin vettä ja 30 8 6 4 2 2 10 emaliin väkevää kloorivetyhappoa. Saatu liuos suodatettiin aktiivihiilen kera ja jäähdytettiin sitten jää- suolahauteessa. Sitten liuos kaadettiin erotussuppiloon.
3 3
Lisättiin 250 cm kloroformia ja sen jälkeen 24 cm 20 %: 5 sta ammoniakkia (fenoliftaleiini muuttui vaaleanpunaiseksi) . Saostunut emäs liukeni välittömästi kloroformiin. Orgaanisen faasin laskeuduttua vesifaasi uutettiin vielä kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja sitten molekyyliseulan 10 päällä ja suodatettiin aktiivihiilen kera. Kloroformi poistettiin tislaamalla, lopuksi vakuumissa vakiopainoon. Eetteriin liuotettu jäännös kiteytyi välittömästi. Saadut kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa. Tuotteen paino 31 g, sp 144°C, saan-15 to 56 %.
3 Tämä 31 g emästä liuotettiin uudelleen 200 cm :iin kiehuvaa asetonia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 3,35 g 3 vetykloridikaasua 20 cm :ssä asetonia.
Muodostunut hydrokloridi saostui välittömästi tah-20 nana, joka kiteytyi jäähtyessään. Saatu tuote eristettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Tuotteen paino 35 g.
NMR-spektri vastasi oletettua rakennetta, joskin mukana oli puoli moolia vettä. Hydratoituneen tuotteen ·:·. 25 saanto 100 %.
Tämä 35 g hydrokloridia liuotettiin uudelleen 300 '' 3 . . cm :iin vettä. Saatu liuos suodatettiin kolme kertaa ak tiivihiilen kera ja tehtiin sitten emäksiseksi 20 %:lla ammoniakilla. Näin saatiin 22 g, sp 152-154°C, saanto puh-30 distuksen jälkeen 71 %, kokonaissaanto 40 %.
Tutkittiin keksinnön mukaisten yhdisteiden toksi- suus määrittämällä letaaliannokset 50 (LD^q) koirashii- rillä. Yhdisteet annettiin laskimoon.
\ Mainitut LD^-arvot ilmenevät taulukosta I.
35 31 86422
Taulukko I
Esimerkki LD5Q mg/kg {emäs) iaskimoon 1 ___27,1 - 27,2 2 ____ 31,8_ 3 __._47,8 - 48,5 4 _ 28 - 27,4 5 __25,5 - 2611 6 __25,5 - 24,4 7 23,4 - 24,4 8 _45,1 - 39,9 9 31,3 - 29 10 38,4 - 41,9 11 30,4 12 59,3 13 61,6 14 14,6
Metoklo- 37,9 pramidi .1 Toisaalta suoritettiin farmakologinen tutkimus, - ** jossa määritettiin yhdisteiden gastromotorisen vaikutuk- '· sen määrä. Tässä menetelmässä käytettiin rottia ja mi- tattiin vakioaterian määrä, joka poistettiin 60 minuut-tia aterian annon jälkeen. Eläin sai tutkittavaa yhdistettä intraperitoneaalisti 30 minuuttia ennen ateriaa : kolmena eri annoksena (1, 2 ja 9 mg/kg) . Käytettiin
Droppelmanin ja työryhmän kuvaamaa menetelmää, J. Pharm. Meth. 1980, 4, 227-230.
···· Tulokset ilmenevät taulukosta II, jossa keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta verrataan vertailu-yhdisteenä toimivan metoklopramidin aktiivisuuteen.
32 86422
Taulukko II Mahantyhjennys
Yhdiste Annos mg)kg Mahaan jäävän Variaatio (%) ip (emäs) aterian paino m+esm (mg) 1816 + 47 1 1690 +43 +7 1 3 1346 +26 +26 9 1202 +47 +34 1854 + 87 1 1709 +60 +8 2 3 1461 +66 +21 9 1169 +103 + 37 1765 + 118 1 1865 +95 - 6 4 3 1648 +115 +7 9 1482 + 128 + 16 (taulukko jatkuu) 33 86422
Taulukko II (jatkoa)
Mahantyhj ennys
Yhdiste Annos mg/kg Mahaan jäävän Variaatio (%) ip (emäs) aterian paino __ m+esm (mg) 1879 - 122 , 1 1716 - 72 +9 3 1639 - 107 + 13 9 1350 - 122 + 28 1849 - 54 ^ 1 1543 - 73 +17 3 1312 - 43 +29 9 1033 - 48 +44 1891 - 87 7 1 1619 I 68 +14 3 1566 - 79 +17 9 1566 ^ 60 +18 2061 - 74 1 1764 - 99 +14 3 1525 - 111 + 26 9 1325 - 84 + 36 2125 - 122 q 1 1635 - 71 +23 3 1432 - 46 +33 9 1355 - 71 +36 1680 - 86 1n 1 1502 - 130 + 11 3 1259 - 71 +25 : - 9 1413 - 55 +16 - 1817 - 98 14 1 1654 l 77 + 9 : 3 1453 - 69 + 20 9 1317 - 141 + 28
Metoklo- _ 2230 - 65 pramidi x 1645 t 1A + 26 3 1342 - 48 +40 9 1232 - 28 + 45 34 8 6 4 2 2
Suoritettiin toinenkin farmakologinen tutkimus, jossa määritettiin keksinnön yhdisteiden antidopaminer-giset vaikutukset keskushermostoon. Tässä menetelmässä käytettiin rottia ja mitattiin apomorfiinilla indusoi-5 tuihin stereotyyppisiin liikkeisiin kohdistuvan antago-nistivaikutuksen määrä kahdella eri annoksella (1,25 mg/ kg/IV ja 0,5 mg/kg/SC).
Taulukosta ΪΙΙ ilmenee, että tutkittuina samoissa olosuhteissa yhdisteiden antagonismivaikutus oli merki-10 tyksetön ja metoklopramidilla oli stereotyyppisten liikkeiden selvä inhibitiokyky.
il • « » 35 8 6 4 2 2
Taulukko III
Apomorfiinin aiheuttama stereotypia rotassa
Esimerkki SC. IP.
1 tehoton määränä 200 mg/kg tehoton määränä 50 mg/kg 3 tehoton määränä 200 mg/kg 19 %:n inhibitiovaikutus määränä 64 mg/kg 4 tehoton määränä 100 mg/kg 26 %:n inhibitiovaikutus määränä 32 mg/kg 5 tehoton määränä 200 mg/kg 8 %:n inhibitiovaikutus määränä 32 mg/kg 6 tehoton määränä 200 mg/kg 20 %:n inhibitiovaikutus määränä 32 mg/kg 7 tehoton määränä 200 mg/kg tehoton määränä 64 mg/kg 8 tehoton määränä 200 mg/kg 8 %:n inhibitiovaikutus määränä 64 mg/kg 9 tehoton määränä 100 mg/kg 5 %:n inhibitiovaikutus määränä 64 mg/kg 10 tehoton määränä 100 mg/kg 4 %:n inhibitiovaikutus määränä 64 mg/kg 11 tehoton määränä 200 mg/kg tehoton määränä 64 mg/kg V 12 tehoton määränä 200 mg/kg 2 %:n inhibitiovaikutus määränä 50 mg/kg 13 tehoton määränä 200 mg/kg 18 %:n inhibitiovaikutus määränä : 64 mg/kg . 14 tehoton määränä 80 tog/kg tehoton määränä 40 mg/kg :Y: mtc ID50 = 15 - 15,2 mg/kg ID50 = 2-2,6 mg/kg :*·.· Keksinnön yhdisteiden vaikutus keskushermostoon, joka on erilainen kuin metoklopramidin, osoitettiin toisaalta määrittämällä yhdisteiden kataleptigeeninen vaikutus, joka oli ···- käytännöllisesti katsoen nolla.
Tulokset ilmenevät taulukosta IV.
36 86422
Taulukko IV
Esimerkki Kataleptinen vaikutus se.
1 tehoton määränä 200 mg/kg 2 tehoton määränä 200 mg/kg 3 tehoton määränä 200 mg/kg 4 tehoton määränä 200 mg/kg 5 tehoton määränä 200 mg/kg 6 tehoton määränä 100 mg/kg 7 tehoton määränä 200 mg/kg 8 tehoton määränä 200 mg/kg 9 tehoton määränä 200 mg/kg 10 tehoton määränä 200 mg/kg 11 tehoton määränä 200 mg/kg 12 tehoton määränä 200 mg/kg 13 tehoton määränä 200 mg/kg 14 tehoton määränä 80 mg/kg
Metoklopramidi ED se. =30-38 mg/kg
«♦* b U
- Sivuvaikutusten puuttumisen tai lähes täysin puuttumi sen ansiosta keksinnön yhdisteitä voidaan siten käyttää terapiassa gastromotorisesti vaikuttavina, parantuneen turvallisuuden omaavina lääkeaineina.
li

Claims (11)

  1. 37 86422 Patenttivaatimus Menetelmä N-[(2-imidatsolin-2-yyli)metyyli]-2-hydroksi-4-amino-5-halogeenibentsamidien valmistamiseksi, 5 jotka ovat käyttökelpoisia gastromotorisinä lääkeaineina ja joiden yleinen kaava on (I) R3 J·. r^V V- x —R2
  2. 15 I NH2 jossa Rx on vetyatomi tai metyyli- tai allyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, allyyli-, bents-yyli-, syklopropyylimetyyli- tai sykloheksenyylimetyyli-20 ryhmä, R3, R4, R5, R7 ja R8 tarkoittavat vetyatomia tai metyyli-ryhmää ja X on kloori- tai bromiatorni, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että '..I 25 substituoitu syanometyylibentsamidi, jonka yleinen kaava on (IV) Ro R7 I f : : : 30 CON - CH - CN kTi— 0Ri I (IV) V- ··'· 35 I NH2 jossa Rx, R7, Re ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan diamiinin kanssa, jonka yleinen kaava on 38 86 422
  3. 5 R0 RK
  4. 13 I5 H0N-C-C-NHR0
  5. 2. I 2 R, H io 4 jossa R2, R3, R, ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-15 si. li 39 86422 Förfarande för framställning av N-[(2-imidazolin-2-yl)metyl]-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka 5 är användbara säsom gastromotoriska läkemedel och vilka har den allmänna formeln (I) f. ;>
  6. 10 CON - CH-(f X R4 .Λ·- v7' -
  7. 15 I NH2 väri Rx är en väteatom eller en metyl- eller allylgrupp, R2 är en väteatom eller en metyl-, etyl-, allyl-, ben-syl-, cyklopropylmetyl- eller cyklohexenylmetylgrupp,
  8. 20 R3, R4, R5, R7 ocha R8 betecknar en väteatom eller en met- ylgrupp och X är en klor- eller bromatom, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att en substiturerad cya-nometylbensamid med den allmänna formeln (IV) R R X1:. CN : : 30 x_O~ 0!i| :T.· NH2 väri Rlr R7, R8 och X har ovan angivna betydelse, omsätts ... 35 med en diamin med den allmänna formeln 40 86422 Rj-
  9. 13 I5 H-N-C--C-NHR-
  10. 2. I 2
  11. 5 R4 H vari R2, R3, R4 och R5 har ovan angivna betydelse, och att, ora sä önskas, den erhällna föreningen med formeln 10 (I) omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt.
FI862793A 1985-07-04 1986-07-01 Foerfarande foer framstaellning av n-/(2 -imidazolin-2-yl)metyl/-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka aer anvaendbara saosom gastromotoriska laekemedel. FI86422C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8510199A FR2584401B1 (fr) 1985-07-04 1985-07-04 Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
FR8510199 1985-07-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862793A0 FI862793A0 (fi) 1986-07-01
FI862793A FI862793A (fi) 1987-01-05
FI86422B true FI86422B (fi) 1992-05-15
FI86422C FI86422C (fi) 1992-08-25

Family

ID=9320954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862793A FI86422C (fi) 1985-07-04 1986-07-01 Foerfarande foer framstaellning av n-/(2 -imidazolin-2-yl)metyl/-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka aer anvaendbara saosom gastromotoriska laekemedel.

Country Status (42)

Country Link
US (1) US4703055A (fi)
EP (1) EP0210893B1 (fi)
JP (1) JPS62103069A (fi)
KR (1) KR920007271B1 (fi)
CN (1) CN1021441C (fi)
AR (1) AR241906A1 (fi)
AT (1) ATE57181T1 (fi)
AU (1) AU582253B2 (fi)
BE (1) BE905018A (fi)
BG (1) BG45853A3 (fi)
CA (2) CA1276644C (fi)
CH (1) CH667873A5 (fi)
CS (1) CS274658B2 (fi)
DD (1) DD251554A5 (fi)
DE (2) DE3620215A1 (fi)
DK (2) DK316386A (fi)
EG (1) EG18057A (fi)
ES (1) ES2000187A6 (fi)
FI (1) FI86422C (fi)
FR (1) FR2584401B1 (fi)
GB (1) GB2178035B (fi)
GR (1) GR861714B (fi)
HU (1) HU198023B (fi)
IE (1) IE58577B1 (fi)
IL (1) IL79241A (fi)
IN (1) IN163430B (fi)
IS (1) IS1374B6 (fi)
IT (1) IT1214686B (fi)
LU (1) LU86499A1 (fi)
MA (1) MA20725A1 (fi)
NO (1) NO166124C (fi)
NZ (1) NZ216704A (fi)
OA (1) OA08355A (fi)
PH (2) PH23435A (fi)
PL (1) PL147410B1 (fi)
PT (1) PT82853B (fi)
SU (1) SU1605924A3 (fi)
TN (1) TNSN86099A1 (fi)
YU (1) YU44790B (fi)
ZA (1) ZA864874B (fi)
ZM (1) ZM5086A1 (fi)
ZW (1) ZW12286A1 (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2057324A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
US5214189A (en) * 1992-06-15 1993-05-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy N-(2-hydroxyethyl nitrate)-2,4,6,-trinitrobenzamide
US7507727B2 (en) * 2003-04-07 2009-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
KR101280929B1 (ko) * 2005-03-14 2013-07-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오피오이드 모듈레이터의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2376424A (en) * 1940-12-23 1945-05-22 Parke Davis & Co Biological product and process of obtaining same
GB1268259A (en) * 1969-11-18 1972-03-29 Beecham Group Ltd Imidazoline derivatives
AT311338B (de) * 1971-03-08 1973-11-12 Malesci Sas Verfahren zum Herstellen eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze
CA1008856A (en) * 1971-11-15 1977-04-19 Ciba-Geigy Ag Triazolo-benzodiazepines
US3885040A (en) * 1973-02-28 1975-05-20 Univ Toledo Methods and benzamide compositions for producing hypotensive activity
GB1513631A (en) * 1976-02-17 1978-06-07 Gallardo Antonio Sa Piperidine derivatives
US4173464A (en) * 1976-05-07 1979-11-06 Sumitomo Chemical Company, Limited m-Phenoxybenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes

Also Published As

Publication number Publication date
IE861796L (en) 1987-01-04
IE58577B1 (en) 1993-10-06
KR870001172A (ko) 1987-03-11
IT1214686B (it) 1990-01-18
CS504086A2 (en) 1990-09-12
US4703055A (en) 1987-10-27
GB2178035B (en) 1989-02-08
FI86422C (fi) 1992-08-25
PH23435A (en) 1989-08-07
ATE57181T1 (de) 1990-10-15
IN163430B (fi) 1988-09-17
ZA864874B (en) 1987-02-25
IL79241A0 (en) 1986-09-30
EP0210893A1 (fr) 1987-02-04
GR861714B (en) 1986-11-04
CN86105682A (zh) 1987-02-04
JPH0586942B2 (fi) 1993-12-14
NO166124B (no) 1991-02-25
YU44790B (en) 1991-02-28
EP0210893B1 (fr) 1990-10-03
DK316386D0 (da) 1986-07-03
OA08355A (fr) 1988-02-29
NO862676D0 (no) 1986-07-02
GB2178035A (en) 1987-02-04
DK204891D0 (da) 1991-12-20
TNSN86099A1 (fr) 1990-01-01
IL79241A (en) 1990-04-29
EG18057A (en) 1991-08-30
HU198023B (en) 1989-07-28
FI862793A (fi) 1987-01-05
DK204891A (da) 1991-12-20
PL147410B1 (en) 1989-05-31
HUT42451A (en) 1987-07-28
GB8616287D0 (en) 1986-08-13
CA1300162C (fr) 1992-05-05
IS3116A7 (is) 1987-01-05
FI862793A0 (fi) 1986-07-01
ZW12286A1 (en) 1986-11-05
NZ216704A (en) 1990-03-27
CS274658B2 (en) 1991-09-15
NO862676L (no) 1987-01-05
AU582253B2 (en) 1989-03-16
DE3620215A1 (de) 1987-01-08
JPS62103069A (ja) 1987-05-13
KR920007271B1 (ko) 1992-08-29
LU86499A1 (fr) 1986-12-02
FR2584401A1 (fr) 1987-01-09
PH25219A (en) 1991-03-27
YU115086A (en) 1988-02-29
ES2000187A6 (es) 1988-01-01
DD251554A5 (de) 1987-11-18
IT8648189A0 (it) 1986-06-27
ZM5086A1 (en) 1986-11-28
CH667873A5 (fr) 1988-11-15
SU1605924A3 (ru) 1990-11-07
MA20725A1 (fr) 1987-04-01
CA1276644C (fr) 1990-11-20
FR2584401B1 (fr) 1987-11-20
DE3674667D1 (de) 1990-11-08
PT82853A (fr) 1986-07-01
DK316386A (da) 1987-01-05
CN1021441C (zh) 1993-06-30
AR241906A1 (es) 1993-01-29
IS1374B6 (is) 1989-06-30
BG45853A3 (en) 1989-08-15
BE905018A (fr) 1987-01-02
AU5977986A (en) 1987-01-08
PT82853B (pt) 1988-04-21
NO166124C (no) 1991-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1076142A (en) Substituted butyrophenone o-(2-aminoethyl) oxime derivatives
KR101109437B1 (ko) 항암제로서 사용하기 위한 p53 및 mdm2 단백질 간상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린유도체
AU2006215567B2 (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
AU2005214084B2 (en) Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
US3840554A (en) 2-amino-1-(2-imidazolin-2-yl)-2-imidazolines
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Yu et al. Synthesis and X-ray crystallographic analysis of quinazolinone cholecystokinin/gastrin receptor ligands
EP0789019A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Oxoimidazoliniumsalzen
FI86422B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/(2 -imidazolin-2-yl)metyl/-2-hydroxi-4-amino-5-halogenbensamider, vilka aer anvaendbara saosom gastromotoriska laekemedel.
US20210147402A1 (en) Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators
DK169701B1 (da) Benzimidazolderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende benzimidazolderivaterne
US2857391A (en) Aminomethylbenzimidazoles
EP1675833B1 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FI84825B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat.
KR930004653B1 (ko) 신규의 벤즈아미드 및 그것의 제법
SU810080A3 (ru) Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй
EA000535B1 (ru) Новые противосудорожные i-ar(алк)ил-имидазолин-2-оны, содержащие в 4-положении двузамещенный остаток амина, и способ их получения
RICE et al. Some reactions of 4, 7, 8, 9-tetrahydroisoindoline and perhydroisoindole
KR960010353B1 (ko) 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IL26416A (en) History of 6,5 - Dihydro - Divance - [e, b] - Azpine-6, 11 - 11 - Basic-transformed oxen
HU176675B (en) Process for preparing substituted sulphoximides and pharmaceutical nreparations containing such active material
Shalaby et al. Reactions with 2-Thiohydantoin, Synthesis of Imidazothiazolone Derivatives and Mannich Bases of 5-Arylidene-2-thiohydantoin
DE1668146C3 (de) N-substituierte S,S-Diphenylsulfoximine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Angier et al. Some N-Substituted-5-oxo-2-pyrrolidinecarboxamides
US3654276A (en) Process for manufacturing imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: LABORATOIRES DELAGRANGE