DD251554A5 - Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Verbindungen und ihre pharmakologisch akzeptablen Salze, der allgemeinen Formel I, in derR1 ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl, ein niederes Alkenyl-Radikal wie Allyl oder ein Wasserstoffatom darstellt, R2 ein Alkyl-Radikal wie Methyl oder Ethyl, ein niederes Alkenyl-Radikal wie Allyl, ein Benzyl-Radikal, ein Cycloalkylalkyl-Radikal wie Cyclopropylmethyl, ein Cycloalkenylalkyl-Radikal wie Cyclohexenylmethyl oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl oder ein Wasserstoffatom darstellen und X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom ist. Diese Verbindungen werden als gastromotorische Mittel verwendet. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit gastromotorischer Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel.
Es sind bereits chemisch verwandte Methoxybenzamid-Verbindungen bekannt, die jedoch bei ihrer Anwendung neurologische Störungen hervorrufen können.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit gastromotorischer Wirkung, die jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Benzamid-Verbindungen und ihre pharmakologisch akzeptablen Salze der allgemeinen Formel I
R R S
8 |7 N
CON CH
(l) R2
hergestellt, in der
R1 ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl, ein niederes Alkenyl-Radikal wie Allyl oder ein Wasserstoffatom darstellt, R2 ein Alkyl-Radikal wie Methyl oder Ethyl, ein niederes Alkenyl-Radikal wie Allyl, ein Benzyl-Radikal, ein Cycloalkylalkyl-Radikal wie Cyclopropylmethyl, ein Cycloalkenylalkyl-Radikal wie Cyclohexenylmethyl oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R3, R4, R5, R6. R7 und R8 ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl oder ein Wasserstoffatom darstellen und X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom ist.
Die dieser Struktur entsprechenden Verbindungen sind durch die Tatsache bemerkenswert, daß sie eine gastrorhotorische Wirkung aufweisen, die von einer antiemetischen Wirkung begleitet werden kann, wenn ihnen die strukturellen Charakteristika eine antidopaminergische Wirkung verleihen.
Andererseits sind diese Produkte durch die Tatsache bemerkenswert, daß sie in einem weiten Maß die zentralen dopaminergischen Rezepteren schonen und nur geringe oder keine neurologischen Störungen hervorrufen, die bei einigen bekannten, chemisch verwandten Methoxybenzamid-Verbindungen auftreten können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure der allgemeinen Formel Il
COOH
-4- CM
in der R1 und X die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzen, mit einem Nitril der allgemeinen Formel III
R8 R7
ti
HH-CH- CN
(HD
um ein substituiertes Cyanomethylbenzamid-Derivat der allgemeinen Formel IV
ON-CH-CN
i—OR.
zu erhalten, das dann mit einem substituierten Diamin weiter reagiert, um die erwartete Verbindung der Formel I zu ergeben. Gemäß dieser Variante dieses Syntheseverfahrens kann man ausgehend von einer Säure der Formel Il ein reaktives Derivat dieser Säure, wie beispielsweise einen gemischten Ester der allgemeinen Formel V
COO-COO-Alkyl
(V)
oder ein Säurechlorid der allgemeinen Formel Vl COCl
(Vl)
NH-Acyl
in der Ri und X die gleichen Bedeutungen wie zuvor definiet besitzen, herstellen, das dann mit einem Nitril der Formel III weiter reagiert, um das Cyanomethylbenzamid-Derivat der Formel IV und schließlich die erwartete Verbindung der Formel I zu ergeben.
Einige der Synthese-Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen, insbesondere die Nitrile der Formel IV und die gemischten Ester der Formel V.
Erfindungsgemäß können diefolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden:
N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid; N-[(1-Allyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid; N[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-allyloxy-4-amino-5-chlor-benzamid; N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-brom-benzamid; N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-N-Methyl-methansulfonat; N-[(1-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-Hydrochlorid; N-[(l-Ethyl-4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid; N-td-ii-Ethyl^-imidazolin^-ylj-ethylJ^-methoxy^-amino-S-chlor-benzamid.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert
Die Beispiele sollenjedoch keine Einschränkung der Erfindung darstellen.
Beispiel I: N-KI-Ethyl^-imidazolin^-yO-methyll^-methoxy^-amino-S-chlor-benzamid Stufe 1: N-iCyanomethyO^-methoxy^-amino-B-chlor-benzamid
In einen 3-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 100g^-Methoxy^-amino-ö-chlor-benzoe-Säure (0,5 Mol), 655cm3 über CaCI2 getrocknetes Chloroform und 51 g über Kaiiumhydroxid getrocknetes Triethylamin (0,5 Mol) ein.
Nach Auflösung der Säure beobachtet man die unmittelbar darauf folgende Ausfällung des gebildeten Salzes. Man kühle die erhaltene Suspension auf eine Temperatur von O0C bis 50C und setzt tropfenweise 54g Chlorameisensäure-ethylester (0,5 Mol) hinzu. Der Niederschlag löst sich in dem Maße auf, wie die Zugabe erfolgt und am Ende erhält man eine Lösung, die man noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von O0C rührt. Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 51 g Amino-acetonitril (0,5 Mol + 10% Überschuß) in 150cm3 Chloroform und 56g über Kaliumhydroxid getrocknetes Triethylamin (0,5 Mol + 10% Überschuß) hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5°Cund 100C hält. Es erfolgt die Bildung eines Niederschlags.
Nach der letzten Zugabe rührt man noch eine Stunde lang bei einer Temperatur von 100C. Man entfernt dann den größten Teil des Chloroforms, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt durch Zugabe von 30%iger Natronlauge alkalisch ein. Der verbleibende Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einer Temperatur von 400C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 106g, Ausbeute: 88,5%
In einen Kolbenvon 250cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer, trägt man 26g N-fCyanomethyD^-methoxy^-amino-S-chlor-benzamid (0,109MoI), 19g N-Ethyl-ethylendiamin (2 χ 0,109 Mol) und 5Tropfen Schwefelkohlenstoff ein. Man erhält eine dicke, breiartige, schwer zu rührende Flüssigkeit, die man auf dem Ölbad erhitzt. Bei einer Temperatur von 11O0C erhält man eine Lösung und der gebildete Ammoniak entweicht. Man setzt das Erhitzen noch bis auf eine Temperatur von 1200C bis 13O0C fort. Nach Ablauf von 12 Minuten ist die Gasentwicklung beendet. Dann entfernt man das Ölbad und kühlt unter Rühren bis auf eine Temperatur von etwa 4O0C. Anschließend gibt man 200cm3 Eiswasser hinzu. Der sich bildende Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 25g, Ausbeute: 74%
Das erhaltene Produkt erhält noch eine geringe Menge an nicht umgesetztem Nitril. Dieses wird in Wasser und erforderlicher Essigsäure gelöst. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und die Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge alkalisch bis zum Umschlagpunkt von Phenolphthalein eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 20g
Ausbeute der Reinigung: 80%
Die Verbindung wird in Form weißer Kristalle erhalten, löslich in verdünnter Essigsäure und leicht löslich in Chloroform.
(Fp = 175°C-176°C, Büchi).
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 54g fein pulverisiertes N-(Cyano-methyl)-2-methoxy^-amino-ö-chlor-benzamid und 45g N-Allyl-ethylendiamin ein. Man erhält eine dicke, breiartige, schwer zu rührende Flüssigkeit, die man mit Hilfe eines Ölbades erhitzt.
Dann gibt man 15 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Man beobachtet einen rapiden Temperaturanstieg auf 11O0C und eine kräftige Gasentwicklung. Gleichzeitig löst sich die anfangs breiartige Flüssigkeit langsam auf. Nach Ablauf von 10 Minuten, wo sich die Gasentwicklung bereits verlangsamt hat, setzt man von neuem 12 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Die Ammoniakentwicklung setzt sich fort, das Ausgangsprodukt löst sich völlig auf und anschließend kristallisiert das gebildete Derivat. Die Temperatur erhöht sich dabei auf 1350C. Fünf Minuten später ist die Gasentwicklung beendet. Man kühlt umgehend bis auf etwa 15°C bis 2O0C und nimmt die Reaktionsmischung in 1 Liter Wasser auf. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, ausgiebig mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C im belüfteten Trockenschrank getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 63g, Ausbeute: 87%
Diese 63 g Produkt werden in 126cm3 warmen 2-Methoxy-ethanol wieder gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend abgekühlt. Die auskristallisierende 3ase wird dann zentrifugiert, mit 2-Methoxy-ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 46,5g, Ausbeute: 74% Fp = 177°C-178°C Gesamtausbeute: 64%
Beispiel III: IM-tli-Benzyl^-imidazolin^-yll-methyll^-methoxy^-amino-B-chlor-benzamid-Hydrochlorid Stufe 1: N-ni-Benzyl^-imidazolin^-ylJ^-methoxy^-amino-S-chlor-benzamid In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 81,5g N-(Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid und 102 g N-Benzylethylendiamin ein und erhitzt bis auf eine Temperatur von 1050C. Dann gibt man 15 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Die anfängliche Suspension verflüssigt sich schnell. Die Temperatur steigt bis auf 125°C an und gleichzeitig setzt eine kräftige Gasentwicklung ein. Nach Ablauf von 10 Minuten, wo sich die Gasentwicklung bereits verlangsamt hat, setzt man von neuem 15 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Die Gasentwicklung setzt sich sogleich fort, die Temperatur steigt auf 1290C und alles löst sich auf.
-6- <£O I
Wenn die Gasentwicklung beendet ist, hört die Reaktion auf und man kühlt. Das kristallisierende Produkt wird umgehend in 500 cm3 Ether aufgenommen, zentrifugiert, mit Ether gewaschen, zunächst an der Luft und dann bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 125g, Ausbeute: 98%
Diese 125g Produkt werden in 125cm3 2-Methoxy-ethanol rekristallisiert
Erhaltenes Gewicht: 84g, Ausbeute der Kristallisation: 67%
Diese 84g Produkt werden wieder in Wasser und in der Menge an Essigsäure gelöst, die für das Einsteilen auf einen pH-Wert, von4 erforderlich ist.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%iger Ammoniak-Lösung alkalisch bis zum Umschlagpunkt von Phenolphthalein eingestellt. Die ausfallende Base wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 61g, Ausbeute der Reinigung: 73% Fp = 165°C-166°C
Die erhaltene Base bleibt gefärbt, weil sie immer eine geringe Menge an Verunreinigungen enthält. Sie wird von neuem in 61 cm3 2-Ethoxy-ethanol rekristallisiert. Nach dem Zentrifugieren wird sie mit eiskaltem 2-Ethoxy-ethanol und anschließend mit Wasser gewaschen, um alle Spuren an Lösungsmittel zu entfernen. Die Base wird dann bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 57,5g Ausbeute der Kristallisation: 94%
Ausbeute der Reinigungen: 46%
Gesamtausbeute: 45%
57,5 g Base werden in der Wärme in 230 cm3 absolutem Ethanol gelöst und eine Lösung von 5,7g Chlorwasserstoff-Gas in 15 cm3 Ethanol bis zum Umschlagpunkt von Kongorot zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird dann abgekühlt. Das gebildete Hydrochlorid kristallisiert langsam. Es wird nach Ablauf einiger Stunden zentrifugiert, mit absolutem Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 1. Ertrag 60 g
2. Ertrag 3g
Erhaltenes Gesamtgewicht 63 g
M.G.(AgNO3-) = 413 Ausbeute: 100%
Diese 63g Hydrochlorid werden in 190cm3 absolutem Ethanol rekristallisiert. Erhaltenes Gewicht: 54g Ausbeute der Rekristallisation = 96%
Das erhaltene Hydrochlorid enthält noch Spuren von Ethanol, die sich nicht beseitigen lassen, auch nicht nach verlängerter Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur von 450C und dann von 7O0C.
Abschließend wird das Produkt schnell in Wasser aufgenommen, zentrifugiert und getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 40g Ausbeute der Reinigung = 74%
M.G.(AgNO3—) = 410,5
Fp = 258°C Gesamtausbeute: 63%
Beispiel IV: N-Ki-Cyclopropylmethyl^-imidazoIin^-yll-methyn^-methoxy^-amino-B-chlor-benzamid In einem Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 45g fein pulverisiertes N-(Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid und 43g N-Cyclopropylmethyl-ethylendiamin ein. Man erhält eine dicke, breiartige Flüssigkeit, die man im Ölbad auf eine Temperatur von 1100C erhitzt. Dann setzt man nach und nach 20 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Man beobachtet eine unmittelbar einsetzende, kräftige Ammoniak-Entwicklung und einen schnellen Anstieg der Temperatur bis auf 12O0C. Gleichzeitig verflüssigt sich das Reaktiopnsmedium und nach Ablauf von 6 Minuten hat sich alles gelöst.
Kurz darauf kristallisiert das gebildete Produkt. Dann sinkt die Temperatur und die Gasentwicklung nimmt deutlich ab, bevor sie völlig aufhört.
Nach Abkühlung wird der Niederschlag in Ether aufgenommen. Er wird dann zentrifugiert, mit Ether gewaschen und zuerst an der Luft und dann bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 64g Ausbeute = 100%
Diese 64 g Produkt werden inder Wärme wieder in 225 cm3 absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und dann abgekühlt. Die auskristallisierende Base wird dann schnell zentrifugiert, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und zuerst an der Luft und dann bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 29g Ausbeute der Rekristallisation: 45,5%
Durch eine zweite Aufarbeitung erhält man 11 g Produkt. Diese 11 g Produkt werden umgehend in 33cm3 absolutem Ethanol rekristallisiert. Erhaltenes Gewicht: 7g
Erhaltenes Gesamtgewicht: 36g
Gesamtausbeute der Rekristallisation: 56%
Diese 36g Base werden in 125cm3 absolutem Ethanol rekristallisiert und anschließend die erhaltenen 29g Produkt nochmals in 145cm3 Isopropanol.
Erhaltenes Gewicht: 27,5g
Fp= 182,5°C-184,5°C
Ausbeute der Rekristallisation: 76,5%
Gesamtausbeute: 43%
Beispiel V: N-[(1 -Ethyl^-imidazolin^-yll-methylJ^-allylloxy^-amino-B-chlor-benzamid Stufe 1: 2-Hydroxy-4-acetamino-5-chior-benzoesäure-ethylester
In einen 3-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer, trägt man 258 g 2-Hydroxy-4-acetamino-benzoesäure-ethylesterund 1150 cm3 Essigsäure ein und erhitzt im Wasserbad auf eine Temperatur von 400C bis zur Auflösung. Dann setzt man 153,3 g N-Chlorsuccinimid zu und erhitzt weiter auf eine Temperatur von 400C bis 50°C bis zur völligen Auflösung. Dann stellt man die erhaltene Lösung 48 Stunden lang bei einerTemperatur von 500C in den Trockenschrank. Man erhält ein kristallisiertes Produkt, das in 8 Liter Wasser aufgenommen wird. Diese Kristalle werden zentrifugiert, ausgiebig mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einerTemperatur von 40 °C bei belüftetem Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 266g Ausbeute: 89%
Diese 266g werden in 300cm3 Essigsäure rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 198g
Ausbeute der Rekristallisation: 74,5%
Fp = 159°C Gesamtausbeute: 66%
In einen 1-Liter-Kolben ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühlerund einem Thermometer, trägt man 53g pulverisiertes Kaliumcarbonat, 5,5g Benzyl-tributylammoniumchlorid, 220cm3 Acetonitril und 46,5g Allylbromid ein und anschließend 99g 2-Hydroxy-4-acetamino-5-chlor-benzoesäureethylester. Dann erhitzt man die erhaltene Suspension 3V2 Stunden lang unter Rückfluß, bis eine Probe der klaren Lösung, verdünnt mit etwas Al kohl, mit Eisenchlorid keine Färbung mehr ergibt. Man destilliert dann einen Teil des Acetonitrils ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die Mineralsalze lösen sich auf. Der ausgefallene Allyloxy-ester wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Entfernung der Bromid-Ionen gewaschen und bei einer Temperatur von 35°C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 130g Theorie: 114g
Das erhaltene Produkt wird zur Hälfte kristallisiert. Es wird in 260cm3 siedendem Ethanol (60%ig) gelöst, und die erhaltene Lösung ist trübe. Sie wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend abgekühlt. Der kristallisierende Ester wird zentrifugiert, mit 60%igem Ethanol gewaschen und bei einerTemperaturvon40°Cim belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 70,5g
Ausbeute der Rekristallisation: 62%
Gesamtausbeute: 62%
In einen 1-Liter-Koiben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, trägt man 68g 2-Allyloxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäureethylester, 172 cm3 Ethanol und 50,5 cm3 30%ige Natronlauge ein und erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß auf dem Wasserbad. Dann nimmt man die erhaltene Lösung in 2 Liter Wasser auf, filtriert sie mit Aktivkohle, um die Trübung zu beseitigen und säuert sie anschließend durch Zugabe von 45cm3 konzentrierter Salzsäure an (Umschlagpunkt von Kongorot). Die ausgefallene Säure wird nach Abkühlung zentrifugiert, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 50g Ausbeute: 95%
M. P. (KOH — - Potentiometrie) = 232
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 51 g 2-Allyloxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure, 220cm3 Chloroform und 23 g Triethylamin ein. Man kühlt die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von O0C ab, wobei dasTriethylammoniumsalz kristallisiert. Dann gibt man zu dieser Suspension tropfenweise 24,5g Chlorameisensäure-ethylester, wobei man mittels Kühlung in einem Eisbad die Temperatur zwischen O0C und 50C hält. Der Niederschlag löst sich nach und nach und schließlich erhält man eine Lösung, die man noch 30 Minuten lang rührt. Dann gibt man dazu eine Lösung von 21 g Amminoacetonitril-Hydrochlorid in 220cm3 Chloroform und 23g Triethylamin. Die Temperatur steigt dabei auf 32°C. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch eine Stunde lang. Man entfernt dann den größten Teil des Chloroforms und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C im belüfteten Trockenschrank getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 49,5g Ausbeute: 83%
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 49g N-(Cyanomethyl)-2-ailyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid und 32,5g N-Ethyl-ethylendiamin ein und erhitzt mit Hilfe eines Ölbades, das zuvor auf eine Temperatur von 1200C gebracht wurde, ebenfalls auf 1200C. Man erhält sogleich eine Lösung. Dann gibt man 10 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Unmittelbar darauf beobachtet man die Bildung von weißlichem Dampf im Inneren des Kolbens und eine Gasentwicklung. Anschließend heizt man noch bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 12O0C, was etwa IV2 Stunden dauert. Dann kühlt man auf eine Temperatur von 4O0C und setzt Chloroform hinzu. Man wäscht die erhaltene Chloroform-Lösung mit Wasser, so daß das überschüssige Amin entfernt wird. Dann trocknet man die Lösung über Natriumsulfat. Man verdampft das Chloroform unter leichtem Vakuum und nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf. Das kristallisierende Produkt wird zentrifugiert, mit Ethylacetat gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 39g, Ausbeute: 63%
Diese 39g Produkt werden in der Wärme wieder in 75cm3 Methylethylketon gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle
filtriert und dann abgekühlt. Die kristallisierende Base wird zentrifugiert, mit Methylethylketon gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 31 g
Ausbeute der Rekristallisation: 80%
Man rekristallisiert diese 31 g Base in 65cm3 Isopropanol.
Nach dem Zentrifugieren wird das rekristallisierte Produkt mit Isopropanol und anschließend mit Ether gewaschen. Es wird dann an der Luft und anschließend bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 27g
Ausbeute der Rekristallisation: 87%
Fp= 136,5-137,50C
Ausbeute der Rekristallisationen: 70%
Gesamtausbeute: 44%
Beispiel Vl: N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yi)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-brom-benzamid Stufe 1: N-{Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brom-benzamid
In einen 2-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 107g fein pulverisierte 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoesäure, 531 cm3 Chloroform und 44g Triethylamin ein und erhitzt bis zur Auflösung. Dann kühlt man auf eine Temperatur von 00C und gibt zu der erhaltenen Lösung tropfenweise 47 g Chlorameisensäure-ethylester, wobei man die Temperatur durch Kühlung zwischen O0C und 50C hält. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 00C und 50C, Gleichzeitig trägt man in einen 1-Liter-Kolben mit Rührer 44g Aminoacetonitril-Hydrochlorid, 531 cm3 Chloroform und nach Abkühlung auf O0C 48g Triethylamin ein. Es bildet sich ein sehr feiner Niederschlag. Diese Suspension wird nach und nach zur zuvor erhaltenen Chloroform-Lösung des gemischten Anhydrids gegeben, wobei man die Temperatur zwischen O0C und 50C hält.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen O0C und 50C und läßt die Temperatur dann wieder ansteigen.
Man erhält dann einen gelatineartigen, grauen Niederschlag als Suspension in Chloroform. Man setzt 1 Liter Wasser hinzu und entfernt dann das gesamte Chloroform durch Destillation.
Anschließend kühlt man und setzt 10cm310%ige Natronlauge hinzu, so daß die nicht umgesetzten Spuren von Säure gelöst werden. Das verbleibende Produkt wird dann zentrifugiert, mit Wasser bis zur Entfernung der Chlorid-Ionen gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 117g Ausbeute: 95% Fp =.200°C
Das Produkt wird dann in 1 Liter Wasser und 10 cm310%iger Natronlauge suspendiert,zentrifugiert, mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 108g Ausbeute der Reinigung: 92% Fp = 206°C
Gesamtausbeute: 88%
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 85g fein pulveriges N-(Cyanomethyl)-2-methyoxy-4-amino-5-brom-benzamid und 53 g N-Ethy!-ethylendiamin ein und erhitzt auf dem Ölbad bis auf eine Temperatur von 1050C und bis eine dicke, breiartige Suspension vorliegt. Dann setzt man 20 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Die Reaktion setzt unverzüglich ein unter Ammoniak-Entwicklung. Das Reaktionsmedium verflüssigt sich und wandelt sich dann schnell in eine Dicke Flüssigkeit um. Wenig später kristallisiert das gebildete Produkt. Man kühlt umgehend und nimmt in Ether auf. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 102g Ausbeute: 96%
Diese 102g werden wieder in 200 cm3 Chloroform gelöst. Es verbleibt ein geringer unlöslicher Anteil, der unter Vakuum abfiltriert wird. Dann wird das Chloroform restlos entfernt. Der kristallisierende Rückstand wird umgehend in 153cm3 siedendem Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung bis auf etwa 100C gekühlt.
Die kristallisierende Base wird zentrifugiert, mit eiskaltem Ethanol und dann mit Ether gewaschen und an der Luft, dann bei einer Temperatur von 500C und schließlich unter Vakuum bei 5O0C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: I.Ertrag 43 g Fp= 1780C
2. Ertrag 24g Fp = 178°C
Erhaltenes Gesamtgewicht: 67 g
Ausbeute der Rekristallisation = 66%
M.G.(CIO4H — ) =355,5
Fp = 176,5-178,5 °C Gesamtausbeute: 63%
Beispiel VII: N-[(1-Ethyl-2-imidazolin^2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-N-methyl-methansulfonat Stufe 1: N-Methyl-N^CyanomethyO^-metnoxy^-amino-B-chlor-benzamid
In einen 2-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 101 g 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure, 250 cm3 Chloroform und 50,5g Triethylamin ein. Man erhitzt bis zur Auflösung und kühlt dann auf eine Temperatur von 00C, wonach das gebildete Triethylammoniumsalz kristallisiert.
Zu dieser erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 54,5g Chlorameisensäure-ethylester, wobei man die Temperatur zwischen O0C und 5 0C hält. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch bei einer Temperaturvon 50C.
Gleichzeitig trägt man in einen 1 -Liter-Kolben mit Rührer 400 cm3 Chloroform und 55,5 g Triethylamin ein und kühlt das Ganze in einem Eisbad. Dann setzt man nach und nach 59g fein pulverisiertes Methylamino-acetonitril-Hydrochlorid hinzu. Die erhaltene Lösung wird dann nach und nach zu der zuvor erhaltenen Lösung des gemischten Anhydrids gegeben, wobei man die Temperatur zwischen 5°Cund 100C hält. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 1 Stünde lang bei 5°C, läßt die Temperatur dann wieder ansteigen und die Reaktionsmischung über Nacht stehen.
Dann wird das Chloroform unter leichtem Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die letzten Spuren an Chloroform durch Austreiben mit Wasser beseitigt. Das verbleibende Produkt kristallisiert. Dann gibt man einige Tropfen Natronlauge hinzu, um das Medium leicht alkalisch einzustellen. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, mit Wasser bis zur Entfernung der Chlorid-Ionen gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 92g Ausbeute: 72,5%
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 50g fein pulverisiertes N-Methyl-N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid ein und erhitzt bis auf etwa 800C. Dann gibt man 35 g N-Ethyl-ethylendiamin zu und erhitzt die erhaltene Lösung bis auf eine Temperatur von 12O0C. Anschließend setzt man 5 Tropfen Schwefelkohlenstoff zu und hält die Temperatur zwischen 125°Cund 130°Cbiszur Beendigung der Ammoniak-Entwicklung, nämlich 2 Stunden. Die Lösung wird dann in Eiswasser aufgenommen und durch Zugabe von Essigsäure angesäuert. Sie wird umgehend mit Aktivkohle filtriert und dann unter guter Kühlung mit einem großen Überschuß an 30%iger Natronlauge alkalisch eingestellt. Das sich abscheidende Öl wird dekantiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird danach zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird • das Chloroform abdestilliert, zuletzt unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Erhaltenes Gewicht: 73g Theorie: 64g
Das auf diese Weise erhaltene Produkt enthält 25% Chloroform, was einer korrekten Menge an Produkt von 55g und einer Ausbeute von 86% entspricht
Reinigung:
129g Produkt (entsprechend 96g reiner Base) werden in der Wärme in 200cm3 Ethanol und 26g Oxalsäure gelöst. Nach Abkühlung fällt das Oxalat als gelatineartige Masse aus, die sich schließlich verfestigt. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 110g Ausbeute: 91,5%
Die erhaltenen 11 Og Oxalat werden in 1 Liter Wasser gelöst. Es verbleibt dann ein unlöslicher Anteil, der mit Aktivkohle abfiltriert wird. Die erhaltene Lösung wird dann unter äußerer Kühlung in einem Eisbad durch Zugabe von 150cm330%iger Natronlauge alkalisch eingestellt.
Das sich abscheidende Öl wird dekantiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird dann unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert
Erhaltenes Gewicht: 93g
Das erhaltene Produkt enthält noch 19 bis 20% Chloroform, was ein reelles Gewicht an Base von 75 g ergibt. Reelles Gewicht der Base: 75g Ausbeute der Reinigung: 78%
Stufe 3: N-If-i-Ethyl^-imidazolin^-yll-rnethyn^-methoxy-^amino-S-chlor-benzamid-N-methyl-methansulfonat 93g Produkt (entsprechend 75g reiner Base) werden in 220cm3 Isopropanol und 22,5g Methansuifonsäure gelöst. Die Kristallisation wird angeregt und das gebildete Methansulfonat kristallisiert dann langsam. Es wird über Nacht stehen gelassen und dann zentrifugiert, mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 74g Ausbeute: 76%
Diese 74g Methansulfonat werden in 185cm3 Isopropanol rekristallisiert. Nach dem Zentrifugieren, Waschen und Trocknen erhält man:
Erhaltenes Gewicht = 70g Ausbeute der Rekristallisation: 95%
Das auf diese Weise erhaltene Produkt enthält noch Isopropanol, das auch nicht durch verlängerte Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur von 4O0C entfernt werden kann. Zu diesem Zweck wird es in 45 cm3 Wasser gelöst, die Lösung in einen großen Kristallisator umgefüllt und das Ganze zuerst an der Luft und dann im belüfteten Trockenschrank bei 2O0C stehen gelassen, um den größten Teil des Wassers zu verdampfen. Das verbleibende Produkt wird dann gründlich bei einer Temperatur Erhaltenes Gewicht: 67g Ausbeute der Reinigung: 96%
M. G. (Cl" nach Mineralisation) = 421
Fp = 163,5 bis 164°C Ausbeute der Reinigungen: 91 %
Gesamtausbeute der Reaktion: 69%
Beispiel VIII: N-[1-lVlethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-Hydrochlorid Stufe 1: N-[1-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer ßromampulle, trägt man 48g N (Cyanaomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid und 30g N-Methyl-ethylendiamin ein.
Man erhitzt die erhaltene Suspension im Ölbad auf eine Temperatur von 1050C und gibt dann 15 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Es erfolgt unmittelbar eine Ammoniak-Entwicklung und die anfängliche Suspension löst sich auf.
Man erhitzt noch bis zum Ende der Gasentwicklung auf 1050C (25 Minuten lang) und kühlt dann.
Das zu kristallisieren beginnende Produkt wird in Ether aufgenommen, zentrifugiert, mit Ether und dann mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 45g Ausbeute: 76%
Diese 45g Produkt werden in 180cm3 2-Methoxyethanol rekristallisiert. Das unter Kühlung kristallisierende Produkt wird zentrifugiert, mit 2-Methoxy-ethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 36,5g Ausbeute der Rekristallisation: 81 %
M.G. (HCIO4 % — Potentiometrie) = 229
Fp = 216°C-219°C(Büchi)
Zu 45g derfein pulverisierten Base in Suspension von 90cm3 Ethanol gibt man eine Lösung von 5,5g Chlorwasserstoffgas in 8cm3 Ethanol (abs.). Nach Auflösung der Base kristallisiert das gebilete Hydrochlorid aus. Es wird zentrifugiert, mit absolutem Ethanol gewaschen, bei einer Temperatur von 500C und dann bei 40°C unter Vakuum getrocknet, um alle Lösungsmittelspuren zu beseitigen.
Erhaltenes Gewicht: 43g Die Werte entsprechen einem
M. G. (Ag NO3^i) = 344 Produkt, das etwa V2 Mol
H2O (Fischer) = 3% Wasser enthält
Fp = 207,5-2100C Ausbeute an hydratisiertem Produkt: 84%
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaselin-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 35g N-iCyanomethyO^-methoxy^-amino-ö-chlorbeniamid und 26g zuvor getrocknetes i-Ethylamino-2-amino-propan ein und erhitzt die erhaltene Suspension auf eine Temperatur von etwa 13O0C. Dann gibt man 10 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Es setzt umgehend eine starke Ammoniak-Entwicklung ein und gleichzeitig verflüssigt sich das Reaktionsmedium.
Nach Ablauf von 45 Minuten hört die Gasentwicklung auf und die anfängliche Suspension hat sich in eine dicke, braune Lösung umgewandelt, in der schließlich ein Niederschlag zu erkennen ist. Man läßt die Reaktionsmischung dann bis auf eine Temperatur von 300C abkühlen und nimmt sie in Ether auf.
Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 49g, Theorie: 47g
Das NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von Verunreinigungen (unter anderem Diamide) und etwa 70% der erwarteten Verbindung.
Diese 49g Produkt werden unter Sieden in 15cm3 2-Ethoxy-ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird dann mit Aktivkohle filtriert. Das Produkt kristallisiert sehr schnell. Es wird zentrifugiert, mit 2-Ethoxy-ethanol und dann mit Ether gewaschen und zuerst an der Luft und anschließend bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Erhaltenes Gewicht, 25g, Ausbeute der Rekristallisation: 51%
Diese 25 g Produkt werden in 60 cm3 2-Ethoxy-ethanol rekristallisiert. Das nach Zentrifugieren, Waschen und Trocknen erhaltene Produkt wurde in 26cm3 2-Ethoxy-ethanol rekristallisiert
Erhaltenes Gewicht: 10g Ausbeute der Rekristallisation: 40% Fp = 219°C-221°C
Ausbeute der Rekristallisationen: 20,5% Gesamtausbeute: 20,5%
Beispiel X: N-[(2-lmidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid-Nitrat Stufe 1: N-[(2-lmidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzarnid In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, und einem Thermometer, trägt man 120g N-(Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid und 60g Ethylendiamin ein und erhitzt die erhaltene dicke Suspension im Ölbad.
Mach TSminütigem Erhitzen beträgt die Temperatur des Bades 1400C. Man beobachtet dann eine Gasentwicklung, die sich schnell verstärkt. Gleichzeitig verflüssigt sich das Reaktionsmedium, um schließlich eine dunkelbraune Lösung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wird dann bis zur Beendigung der Gasentwicklung, etwa eine Stunde lang, auf einer Temperatur von 140°C gehalten.
Nach Abkühlung nimmt man diese Mischung in trockenem Chloroform auf und rührt 30 Minuten lang. Das kristallisierende Produkt wird zentrifugiert, mit Chloroform gewaschen,an der Luft und dann im Trockenschrank getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 135g, Ausbeute: 95%
80g derfein pulverisierten Base werden in 120cm3 Wasser und 27,5cm3 Salpetersäure (d = 1,33) suspendiert, indem man die Base in einer einzigen Portion zusetzt. Die Base löst sich und unmittelbar darauf kristallisiert das Nitrat. Es wird gekühlt, zentrifugiert, mit Eiswasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen und bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 35,5g, Ausbeute: 36%
Diese 35,5 g werden in der Wärme in 175 cm3 2-Methoxy-ethanol wieder gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert, und die Rekristallisation erfolgt sehr schnell. Nach Abkühlung wird das rekristallisierte Produkt zentrifugiert, mit 2-Methoxyethanol gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet
Erhaltenes Gewicht: 26g, Ausbeute der Rekristallisation: 73%
Diese 26g Base werden in 180cm3 2-Methoxy-ethanol rekristallisiert. Die Rekristallisation erfolgt immer sehr schnell. Nach dem Abkühlen, Zentrifugieren und Trocknen gewinnt man: Erhaltenes Produkt: 21 g, Ausbeute der Rekristallisation: 81 %
Diese 21g Produkt werden in 125cm3 2-Methoxy-ethanol rekristallisiert
Erhaltenes Gewicht: 18g, Ausbeute der Rekristallisation: 85%
M.G.(HCI04 — ) = 351,5
Ausbeute der Rekristallisation: 50%
Fp = 229-2320C, Gesamtausbeute: 18%
Das NMR-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 78g N-(Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid,79g (2-Amino-2-methylpropyl)-ethylamin und 5 Tropfen Schwefelkohlenstoff ein. Dann erhitzt man die erhaltene Suspension auf dem Ölbad.
Bei einer Temperatur von 130X gibt man weitere 5 Tropfen Schwefelkohlenstoff zu. Das Reaktionsmedium verflüssigt sich leicht, und es entwickelt sich langsam Ammoniak.
Man erhitzt weitere 6V2 Stunden lang auf eine Temperatur von 1300C bis zum Erreichen einer dicken, klaren Lösung.
Diese Lösung wird dann abgekühlt und in 320cm3 Chloroform aufgenommen. Ein Teil löst sich und der andere kristallisiert. Die Kristalle werden zentrifugiert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 21 g des Ausgangs-Nitrils.
Die Chloroform-Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz konzentriert. Der ölige Rückstand wird sofort in Ether aufgenommen und er kristallisiert. Die Kristalle werden dann zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 52g, Ausbeute 47%
Ausbeute in bezug auf das bei der Reaktion umgesetzte Nitril: 64%
Das dunkel-beige Produkt wird in 150cm3 Methylethylketon rekristallisiert.
Erhaltenes Produkt: 23g, Ausbeute der Rekristallisation: 44%
Diese 23g Produkt werden in 92cm3 Methylethylketon rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 20,5g, Ausbeute der Rekristallisation: 89%
Diese 20,5g Produkt werden in der Wärme in 205cm3 Methylenchlorid wieder gelöst und die erhaltene Lösung warm mit Aktivkohlefiltriert. Dann werden 90cm3 des Methylenchlorids unter leichtem Vakuum abdestilliert und die restliche Lösung wird gekühlt. Die rekristallisierende Base wird zentrifugiert, mit Ether gewaschen, an der Luft Und dann bei einer Temperatur von 40 0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 16g, Ausbeute der Rekristallisation: 77%
N M. G. (HCIO4 Potentiometrie) = 337
Fp = 185°C-186°C
Ausbeute der Rekristallisation: 30%
Gesamtausbeute: 14%
Beispiel XII: N-lli-Ethyl-Z-imidazolin-Z-yll-methyll^-hydroxy^-amino-S-chlor-benzamid-Hydrochlorid Stufe 1: 2-Acetoxy-4-acetamino-5-chlor-benzoylchlorid
In einen 2-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem Rückfiußkühler, trägt man 501 g Thionylchlorid und dann 71,5g 2-Acetoxy-4-acetamino-5-chlor-benzoesäure ein und erhitzt im Wasserbad unter Rückfluß bis zur Auflösung. Dann kühlt man ein wenig und setzt 71,-5g 2-Acetoxy-4-acetamino-5-chlor-benzoesäure hinzu. Man erhitzt ebenfalls eine Stunde lang unter Rückfluß, ohne jedoch die Auflösung der Säure zu erreichen. Dann gibt man 63g Thionylchlorid hinzu und die Säure löst sich daraufhin umgehend, wonach das gebildete Säurechlorid in der Kälte schnell kristallisiert.
Man destilliert unter Vakuum einen Teil des Thionylchlorids ab und nimmt den kristallisierten Rückstand in Petrolether auf. Das erhaltene Säurechlorid wird zentrifugiert, schnell mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum über P2O5 getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 143g, Ausbeute: 93%
M. G. (Cl" nach Mineralisation) = 144 χ 2 = 288
In einen 3-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer, trägt man 104g Triethylamin und 980cm3 Chloroform ein und kühlt die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 50C. Dann gibt man nach und nach 51 g Amino-acetonitril-Hydrochlorid hinzu, wobei die Temperatur zwischen 5°C und 1O0C gehalten wird, und anschließend innerhalb von 30 Minuten und bei O0C bis 5°C in Portionen 143g fein pulverisiertes 2-Acetoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoylchlorid. Man erhält eine dunkle Lösung, die man nach 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 100C und dann 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur rührt.
Anschließend destilliert man das Chloroform unter Vakuum ab und beseitigt die letzten Spuren schließlich durch azeotrope Destillation mit Wasser. DasTriethylamin-Hydrochlorid löst sich auf und das gebildete Nitril kristallisiert. Es wird zentrifugiert, reichlich mit Wasser bis zur Entfernung der Chlorid-Ionen gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 143g, Ausbeute: 94%
In einen 1-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 143g N-(Cyanomethyl)-2-acetoxy-4-acetamino-5-chlor-benzamidund dan η tropfenweise schnell 123 g N-Ethy !ethylendiamin ein. Die Reaktion ist exotherm. Die Temperatur steigt auf 11O0C an und die Gasentwicklung ist stark. Man erhält eine dicke Lösung. Diese Lösung erhitzt man bis auf eine Temperatur von 120°C, setzt nach 25minütigem Erhitzen 5 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu und hält noch 20 Minuten lang bei dieser Temperatur, bis die Gasentwicklung aufhört.
Die erhaltene dicke Lösung wird leicht gekühlt und in etwa 200cm3 Chloroform aufgenommen. Es bildet sich dann sehr feiner Niederschlag, der sich sehr langsam zentrifugieren und daher auch sehr schlecht waschen läßt. Es wird an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 76g, Ausbeute: 43%
M. G.(HCIO4 — ) = 298
Das NMR-Spektrum entspricht einer Mischung von 25% 4-Amino-Produkt und 75% 4-Acetamino-Produkt. Das berechnete Molekulargewicht dieser Mischung beträgt 291.
In einen 1-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem Rückfiußkühler, trägt man 76g N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-hydroxy-4-acetamino-5-chlor-benzamid und 380cm3 Methanol ein, das 25g Chlorwasserstoffgas enthält. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Sie wird dann bis auf ein Volumen von 300cm3 konzentriert und abgekühlt. Das kristallisierende Hydrochlorid wird zentrifugiert, mit Methanol gewaschen und bei einerTemperaturvon 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 29g, Ausbeute: 39%
Diese 29g Hydrochlorid werden in der Wärme in 145cm3 Methanol wieder gelöst.
Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Das Produkt rekristallisiert jedoch sehr schnell und ein Teil davon im Filter. Die Laugen werden dennoch gekühlt und das rekristallisierende Hydrochlorid wird zentrifugiert, mit Methanol gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 7 g
M.G.(AgNO3-jy) = 336
Das NMR-Spektrum zeigt jedoch die Anwesenheit geringerer Verunreinigungen.
Der Inhalt des Filters wird in der Wärme in den Rekristallisations-Mutterlaugen gelöst und die erhaltene Lösung konzentriert, filtriert und abgekühlt.
Nach dem Zentrifugieren, Waschen und Trocknenerhält man 56cm3 Methanol rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 2,5g
Das NMR-Spektrum zeigt noch eine leichte Spur an Verunreinigungen.
Erhaltenes Gesamtgewicht: 9,5g
Ausbeute der Rekristallisation = 33% . ·
Es sind noch zwei weitere Rekristallisationen in Methanol erforderlich, um ein reines Produkt zu erhalten.
Schließlich gewinnt man:
Erhaltenes Gewicht: 6g
Ausbeute der Rekristallisationen: 21 %
M.G.(AgNO3-^-) = 339
Gesamtausbeute: 8%
Fp = etwa 270°C
Das NMR-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 38g N-(Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid und 54g N-fCyclohexen-i-yl-methylJ-ethylendiamin ein und erhitzt auf dem Ölbad auf eine Temperatur von 115°C bis 1200C. Dann gibt man 5 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weiter, bis die Ammoniakentwicklung beginnt (etwa 1300C). Man setzt dann das Erhitzen auf eine Temperatur von 135°Cbis 1400C während der gesamten Dauer der Gasentwicklung (65 Minuten) fort und setzt anschließend von neuem 3 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu, um die Reaktion zu beenden.
Die anfängliche Suspension verflüssigt sich nach und nach, um schließlich eine braune Lösung zu ergeben.
Die Reaktion ist beendet und man kühlt bis auf eine Temperatur von 50°C ab. Das zu kristallisieren beginnende Produkt wird in einer Mischung von 25cm3 Aceton und 50cm3 Ether aufgenommen. Es wird anschließend zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 42g, Ausbeute: 70%
Diese 42g werden in 65cm3 absolutem Ethanol rekristallisiert. Nach Abkühlung wird das rekristallisierte Produkt zentrifugiert, mit einer kalten Mischung aus Ethanol/Wasser (50/50) gewaschen und bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 1. Ertrag: 32,5g Fp = 154°C
2. Ertrag:4,5g Fp= 156°C
blag-gelbes Produkt Erhaltenes Gesamtgewicht: 37g Ausbeute der Rekristallisation: 88%
Diese 37g werden in der Wärme in 148cm3 absolutem Ethanol wieder gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und dann werden 111 cm3 Ethanol unter Vakuum abdestilliert, wobei die Temperatur 300C nicht übersteigt. Der Rückstand wird in 37cm3 Eiswasser aufgenommen.
Das kristallisierende Produkt wird zentrifugiert, mit Eiswasser gewaschen und bei einer Temperatur von 400C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 33g, Ausbeute der Rekristallisation: 89%
32 g werden in 96cm3 Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und das Lösungsmittel umgehend mittels Destillation unter leichtem Vakuum entfernt.
Die verbleibende Paste wird dann in 85cm3 Methylethylketon aufgenommen. Das kristallisierende Produkt wird zentrifugiert, die Methylethylketon gewaschen und bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 23,5g, Ausbeute der Rekristallisation: 74%
Schließlich werden 21 g Produkt in 84cm3 Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und das Chloroform unter leichtem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Der verbleibende Feststoff wird pulverisiert auf eine Porzellan-Nutsche
gegeben, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wird dann in Wasser aufgenommen, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, um alle Lösungsmittelspuren zu beseitigen, und von neuem bei einer Temperatur von 40°C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 17g, Ausbeute der Rekristallisation: 81%
M.G.(HCIO4- Potentiometrie) = 375 '
Fp = 152°C-153°C
Ausbeute der Rekristallisationen: 47%
Gesamtausbeute: 33%
Beispiel XIV: N-li-li-Ethyl^-imidazolin^-ylj^ethyll^-methoxy^-amino-S-chlor-benzamid Stufe 1: N-ii-Cyano-ethyO-Z-methoxy^-amino-B-chlor-benzamid
In einen 2-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 86,5g fein pulverisierte 2-Methoxy-4-amino 5-chlor-benzoesäure, 550cm3 Chloroform und 43,5g Triethylamin ein und erhitzt bis zur vollständigen Auflösung der Säure. Dann kühlt man auf eine Temperatur von OX und gibt tropfenweise 46,5g Chlorameisensäure-ethylester hinzu, wobei man die Temperatur mittels Kühlen in einem Eisbad zwischen O0C und 5°C hält. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 5°C und 10°C und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 33g 2-Amino-propionitril in 99cm3 Chloroform hinzu. Anschließend läßt man die Temperatur auf 200C ansteigen und erhitzt dann 2 Stunden lang auf 50°C. Dann gibt man Wasser zu der erhaltenen Lösung und entfernt das gesamt Chloroform. Nach Abkühlung stellt man das Medium alkalisch ein, um eventuell nicht umgesetzte Säure zu lösen, zentrifugiert dann den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser bis zur Beseitigung der Chlorid-Ionen und trocknet ihn bei einer Temperatur von 50°C.
Erhaltenes Gewicht: 80g, Ausbeute: 73,5%
Diese 80g Produkt werden in 320cm3 2-Ethoxy-ethanol rekristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 43g, Ausbeute der Rekristallisation: 54%
Gesamtausbeute: 39,5%
In einen Kolben von 250cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaselin-Öl enthält, einem Thermometer und einer Bromampulle, trägt man 43g fein pulverisiertes N-(1 -Cyanoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid und 30g N-Ethyl-ethylendiamin ein und erhitzt die erhaltenen Suspension auf dem Ölbad bis auf eine Temperatur von 1100C. Dann setzt man 10 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Es bildet sich unverzüglich weißer Rauch, Ammoniak entwickelt sich und das Reaktionsgemisch verflüssigt sich nach und nach, um schließlich eine dicke Lösung zu ergeben. Das Erhitzen wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung fortgesetzt, etwa 1 Stunde. Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt. Es wird in Ether aufgenommen, zentrifugiert, mit Ether gewaschen, an der-Luft und dann bei einer Temperatur von 500C getrocknet.·
Erhaltenes Gewicht: 50g, Ausbeute: 91%
Diese 50g Produkt werden in der Wärme in 200 cm3 Acetonitril wieder gelöst. Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt sehr schnell. Es wird zentrifugiert, mit Acetonitril gewaschen und bei einer Temperatur von 500C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 42,5g, Ausbeute der Rekristallisation: 85%
Diese 42,5g Produkt werden in ungefähr 180 cm3 Chloroform wieder gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und unter Vakuum bis zur vollständigen Entfernung des Chloroforms konzentriert. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen. Das kristallisierende Produkt wird zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 39g, Ausbeute der Reinigung: 91%
N M. G. (H2SO4 Potentiometrie) = 327
Ausbeute der Reinigungen: 77% Gesamtausbeute: 70%
In einen Kolben von 500cm3, ausgestattet mit einem dichten Rührer, einem Rückflußkühler, mit aufgesetztem Blasenzähler, der Vaseline-Öl enthält, einem Thermometer auf einer Bromampulle trägt man 39 g fein pulverisierten N-(Cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid und 38g N-Ethyl-2,3-butandiamin ein und erhitzt die erhaltene, dicke Suspension im Ölbad auf eine Temperatur von 13O0C. Dann setzt man 6 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu. Die Gasentwicklung setzt unmittelbar ein und das Reaktionsmedium verflüssigt sich nach und nach. Nach einer Stunde Erhitzen gibt man 1 Tropfen Schwefelkohlenstoff hinzu und nach einer weiteren Stunde noch 1 Tropfen. Zu dieser Zeit hat sich die anfängliche Suspension in eine dicke, braune Lösung umgewandelt. Man setzt das Erhitzen noch bis zur Beendigung der Gasentwicklung fort, das sind etwa 3 Stunden. Dann kühlt man die Reaktionsmischung und erhält ein Produkt, das zur Hälfte kristallisiert ist und in Ether aufgenommen, zentrifugiert, mit Ether gewaschen, sowie an der Luft und dann im Exsikkator unter Vakuum getrocknet wird.
Erhaltenes Gewicht: 56g, Theorie: 55g
Diese 56g Produkt werden in 160 Cm3 wasserfreiem Chloroform wieder gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und dann das Chloroform, abschließend unter Vakuum, bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Der in Ether aufgenommene Rückstand kristallisiert langsam. Die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert, mit Ether gewaschen und dann an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 56g
Fp = etwa 1300C
Das Produkt wird in 250cm3 Wasser und 10 cm3 konzentrierter Salzsäure wieder gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend in einem Eis-Salz-Bad gekühlt/Dann wird sie in einen Scheidetrichter umgefüllt. Es werden 250cm3 kaltes Chloroform zugesetzt und anschließend 24cm3 20%ige Ammoniak-Lösung (Umschlag zu blaß-rosa von Phenolphthalein).
Die anfallende Base geht unmittelbar in das Chloroform über. Nach Dekantieren der organischen Phase wird die wäßrige Lösung von neuem zweimal mit Chloroform extrahiert. Die verunreinigten Chloroform-Phasen werden über Natriumsulfat und anschließend über einem Molekularsieb getrocknet und mit Aktivkohle filtriert. Das Chloroform wird dann, abschließend unter Vakuum, bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert. Der in Ether aufgenommene Rückstand kristallisiert unmittelbar. Die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 31 g, Ausbeute: 56%
Fp = etwa 144°C
Diese 31 g Base werden in 200 cm3 siedendem Aceton wieder gelöst. Dann gibt man eine Lösung von 3,35 g Chlorwasserstoffgas
in 20cm3 Aceton hinzu.
Das gebildete Hydrochlorid fällt unmittelbar in Form einer Paste aus, die unter Kühlung kristallisiert. Das erhaltene Produkt wird
zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. >
Erhaltenes Gewicht: 35g
Das NMR-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur, jedoch mit einem halben Mol Wasser. Ausbeute an hydratisiertem Produkt: 100%
Diese 35 g Hydrochlorid werden in 300 cm3 Wasser wieder gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%iger Ammoniak-Lösung alkalisch eingestellt.
Man gewinnt auf diese Weise:
Erhaltenes Gewicht: 22g, Ausbeute der Reinigung: 71%
Fp:152°C-154°C
Gesamtausbeute: 40%
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand toxikologischer Untersuchungen, die es ermöglichten, die letalen Dosen 50 (DL60) an der männlichen Maus zu bestimmen, wobei die Verbindungen auf intravenösem Weg verabreicht wurden.
Die Tabelle (I) vereinigt die Werte dieser DL50.
| Beispiel | DL50 in mg/kg (Base) Weg i. v. |
| 1 | 27,1-72,2 |
| 2 | 31,8 |
| 3 | 47,8-48,5 |
| 4 | 28-27,4 |
| 5 | 25,5-26,1 |
| 6 | 25,5-24,4 |
| 7 | 23,4-24,4 |
| 8 | 45,1-39,9 |
| 9 | 31,3-29 |
| 10 | 38,4-41,9 |
| 11 | 30,4 |
| 12 | 59,3 |
| 13 | 61,6 |
| 14 | 14,6 |
| Metoclopramid | 37,9 |
Andererseite wurden pharmakologische Untersuchungen zur Bestimmung der gastromotorischen Wirkung der Verbindungen durchgeführt. Die angewendete Methode bestand darin, an der Ratte die abgeführte Menge einertypischen Mahlzeit 60 Minuten nach ihrer Verabreichung zu messen, wobei das Tier die zu untersuchende Verbindung auf intraperitonealem Weg 30 Minuten vor dieser Mahlzeit erhielt, gemäß der von DROPPLEMAN et coll. J. Pharm. Meth. 1980,4,227-230, beschriebenen Technik in drei unterschiedlichen Dosen (1, 3 und 9mg/kg).
Die Resultate erscheinen in der Tabelle (II), wobei die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der von Metoclopramid als Referenzverbindung verglichen wurde.
Gastrische Abführung
Verbindung Dosis in mg/kg Gewicht der im Magen %Ver-
(i. p.) verbliebenen Mahlzeit m + es änderung
(Base) m(mg)
1816 ±47 1 690 ± 43 1 346 ± 26 1 202 ± 47
+7
+26
+34
| 5 | 6 | — | 1 854 ± 87 | +8 | |
| 1 | 1 709 ± 60 | + 21 | |||
| 2 | 3 | 1 461± 66 | +37 | ||
| 9 | 1169 ±103 | ||||
| 7 | 1765 ±118 | -6 | |||
| 1 | 1 865 ± 95 | +7 | |||
| 4 | 3 | 1648 ±115 | + 16 | ||
| 9 | 1482 ±128 | ||||
| 8: | . — | 1879 ±122 | +9 | ||
| 1 | 1716 + 72 | + 13 | |||
| 3 | 1639 ±107 | +28 | |||
| 9 | 1350 ±122 | ||||
| 9 | '— | 1 849 ±54 | + 17 | ||
| 1 | 1 543 ± 73 | + 29 | |||
| 3 | 1312 + 43 | +44 | |||
| 9 | 1 033 ± 48 | ||||
| 1.0 | — | 1891 ±87 | + 14 | ||
| 1 | 1619 ±68 | + 17 | |||
| 3 | 1 566 ± 79 | + 18 | |||
| 9 | 1 566 ± 60 | ||||
| 14 | 2 061 ±74 | + 14 | |||
| 1 | 1 764 ± 99 | + 26 | |||
| Metroclo- | 3 | 1 525 ±111 | +36 | ||
| pramid | 9 | 1 325 ± 84 | |||
| — | 2125+122 | + 23 | |||
| 1 | 1 635 ± 71 | +33 | |||
| 3 | 1 432 ± 46 | +36 | |||
| 9 | 1355 ±71 | ||||
| — | 1 680 + 86 | + 11 | |||
| 1 | 1 502 ±130 | +25 | |||
| 3 | 1259 ±71 | + 16 | |||
| 9 | 1413 ±55 | ||||
| — | 1817 ±98 | +9 | |||
| 1 | 1 654 + 77 | +20 | |||
| 3 | 1 453 ± 69 | +28 | |||
| 9 | 1317 + 141 | ||||
| 2 230 ± 65 | +26 | ||||
| 1 | 1 645 ± 74 | +40 | |||
| 3 | 1 342 ± 48 | +45 | |||
| 9 | 1 232 ±28 | ||||
Eine andere pharmakologische Untersuchung hatte zum Ziel, die zentralen antidipaminergischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu messen, unter Einschätzung der Stärke ihrer antagonistischen Wirkung im Hinblick auf die durch Apomorphin in zwei unterschiedlichen Dosen (1,25 mg/kg i. v. und 0,5 mg/kg s.c.) bei der Ratte induzierten stereotypen Bewegungen.
Die Tabelle (III) zeigt, daß die Verbindungen nur einen undeutenden Antagonismus ausüben, während das unter den gleichen Bedingungen untersuchte Metoclopramid eine bemerkenswerte Inhibitorstärke der Stereotypien entwickelte.
- 10- <t,a I
Stereotypien zu Apomorphin bei der Ratte
| Beispiel | Wegs. c. | Wegi.p. |
| 1 | inaktiv bei 200 mg/kg | inaktiv bei 50 mg/kg |
| 3 | inaktiv bei 200 mg/kg | Inhibitorwirkung von 19% bei 64 mg/kg |
| 4 | inaktiv bei 100 mg/kg | Inhibitorwirkung von 26% bei 32 mg/kg |
| 5 | inaktiv bei 200 mg/kg | Inhibitorwirkung von 8% bei 32 mg/kg |
| 6 | inaktiv bei 200 mg/kg | Inhibitorwirkung von 20% bei 32 mg/kg |
| 7 | inaktiv bei 200 mg/kg | inaktiv bei 64 mg/kg |
| 8 | inaktiv bei 200 mg/kg | Inhibitorwirkung von 8% bei 64 mg/kg |
| 9 | inaktiv bei 100mg/kg | Inhibitorwirkung von 5% bei 64 mg/kg |
| 10 | inaktiv bei 100 mg/kg | Inhibitorwirkung von 4% bei 64 mg/kg |
| 11 | inaktiv bei 200 mg/kg | inaktiv bei 64 mg/kg |
| 12 | inaktiv bei 200 mg/kg | Inhibitorwirkung von 2% bei 50 mg/kg |
| 13 | inaktiv bei 200 mg/kg | Inhibitorwirkung von 18% bei 64 mg/kg |
| 14 | inaktiv bei 80 mg/kg | inaktiv bei 40 mg/kg |
| MTC | DL50= 15-15,2 mg/kg | DL50 = 2-2,6 mg/kg |
Eine andere Demonstration einer zentralen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von Metoclopramid unterscheidet, erfolgte-durch Einschätzung derkataleptischen Stärke der Verbindungen, die sich praktisch als null erwiesen hat, wie die Tabelle (IV) zeigt.
Kataleptische Wirkung auf subkutanem Weg
| 1 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 2 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 3 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 4 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| CJl | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 6 | inaktiv bei 100 mg/kg |
| 7 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 8 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 9 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 10 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 11 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 12 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 13 | inaktiv bei 200 mg/kg |
| 14 | inaktiv bei 80 mg/kg |
| Metoclopramid | DE50 (s. c.) 30-38 mg/kg |
Die Abwesenheit oder die Quasi-Abwesenheit von sekundären Wirkungen ermöglicht daher die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer gastromotorischen Wirkungen mit gesteigerter Sicherheit auf therapeutischem Gebiet.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Verbindungen und ihren pharmakologisch akzeptablen Salzen der allgemeinen Formel I
CON
NH,
(D
in der
R-I ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl, ein niederes Alkenyl-Radikal wie Allyl oder ein
Wasserstoffatom darstellt,
R2 ein Alkyl-Radikal wie Methyl oder Ethyl, ein niederes Alkenyl-Radikal wie Allyl, ein Benzyl-Radikal, ein Cycloalkylalkyl-Radikal wie Cyclopropylmethyl, ein Cycloalkenylalkyl-Radikal wie Cyclohexenylmethyl oder ein Wasserstoffatom bedeutet,
R3, R4/ R5, R6/ R7 und R8 ein niederes Alkyl-Radikal wie Methyl oder ein Wasserstoffatom darstellen und X ein Halogenatom wie Chlor oder Brom ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der
allgemeinen Formel Il
COOH
(II),
in der R1 und X die gleiche Bedeutungen wie zuvor besitzen, oder eines ihrer reaktiven Derivate, mit einem Nitril der allgemeinen Formel IiI
R.
HN - CH - CN
zur Reaktion gebracht wird, in der R7 und R8 die gleichen Bedeutungen wie zuvor aufweisen, und ein substituiertes Cyanomethylbenzamid-Derivat der allgemeinen Formel IV
R8 R7
CON - CH - CN
(IV)
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-arnino-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
-2- üb! ÖÖ4
erhalten wird, das dann mit einem substituierten Diamin umgesetzt wird, um die erwartete Verbindung der Formel I zu ergeben.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-AIIyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-aIlyloxy-4-amino-5-chlor-benzamid hergestellt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-2-imidazo!in-2-yl (-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-brom-benzamid hergestellt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-methoxy^-amino-B-chlor-benzamid-N-methyl-rnethansulfonat hergestellt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-((1-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-Hydrochlorid hergestellt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzarnid hergestellt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-[(1-Ethyl-2-imidazolin-2-yl)-ethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor- benzamid hergestellt wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch . gekennzeichnet, daß die Säure der Formel Il mit dem Nitril der Formel III ifi Form eines gemischten Esters der allgemeinen Formel V
COO-COO-Alkyl
(V)
reagiert, um als Zwischenprodukt das Cyanomethyl-benzamid-Derivat der Formel IV zu ergeben.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure der Formel Il mit dem Nitril der Formel III in Form eines Säurechlorids der allgemeinen Formel Vl
coci
(Vl)
- Acyl
reagiert, um als Zwischenprodukt das Cyanomethyl-benzamid-Derivat der Formel IV zu ergeben.
reagiert, um als Zwischenprodukt das Cyanomethyl-benzamid-Derivat der Formel IV zu ergeben.
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Family Cites Families (8)
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|---|---|---|---|---|
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| US4173464A (en) * | 1976-05-07 | 1979-11-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | m-Phenoxybenzamide derivatives |
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