Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków benzarnidowych, i ich do¬ puszczalnych w farmacji soli, o wzorze 1, w którym Rj oznacza nizsza, grupe alkiiowa, taka jak mety¬ lowa, nizsza grupe alkenylowa, taka jak alltilowa, lub atom wodoru; R2 oznacza grupe alkilowa, ta¬ ka jak metylowa lub etylowa, nizsza grupe alke¬ nylowa, taka jak allilowa, grupe benzylowa, grupe cykloalkiloalkilowa, taka jak cyklopropylometylo- wa, grupe cykloalkenyloalkilowa, taka jak cyklo- heksenylometylowa, lub atom wodoru, R3, R4, R5, Re, R7 i Rg oznaczaja nizsza grupe alkilowa, taka jak metylowa, lub atom wodoru, oraz X oznacza atom chlorowca, np. chloru lub bromu.Zwiazki o takiej budowie wykazuja dzialanie gastromoitorycizine, któremu moze towarzyszyc dzia¬ lanie przeoiwwymiotne, gdy z ich struktury wy¬ nika mozliwosc dzialania przeciwdopaminowego.Z drugiej strony, powyzsze zwiazki charaktery¬ zuja sie tym, ze nie dzialaja na osrodkowe recepto¬ ry dopaminy i nie wywoluja, lub tylko w nie¬ wielkim stopniu, zaburzen neurologicznych, które moga wystepowac w przypadku stosowania spo¬ krewnionych chemicznie, róznych znanych zwiaz¬ ków metoksybenzamidowych.Sposobem wedlug wynalazku nowe benzamidy mozna wytwarzac w reakcji kwasu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rj i X maja znaczenie podane uprzednio, z nitrylem o wzorze ogólnym 3. Otrzy¬ mana podstawiona pochodna cyjanometylobenzami- 10 15 20 25 30 dowa o wzorze NH-C-(R3)(R4)-C-(R5)(R6)-NHR2^ w którym podstawniki posiadaja wyzej podane zna¬ czenie o wzorze 4 poddaje sie reakcji z podstawio^ na dwuamina i otrzymuje sie pozadany zwiazek o wzorze1. N W alternatywnym sposobie, z kwasu o wzorze 2 syntetyzuje sie jego reaktywna pochodna, taka np. jak mieszany ester o wzorze 5 albo chlorek kwasowy o wzorze 6, w których to wzorach R^ i X maja znaczenie podane uprzednio. Powyzsza re¬ aktywna pochodna poddaje sie reakcji z nitrylem o wzorze 3, otrzymujac pochodna cyjanometylo- benzamiidowa o wzorze 4 i nastepnie pozadany zwiazek o wzorze 1.Niektóre zsyntetyzowane zwiazki przejsciowe sa nowymi zwiazkami, w szczególnosci nitryle o wzo¬ rze 4 i mieszane estry o wzorze 5.Zwiazki wedlug wynalazku poddano badaniom na toksycznosc w celu oznaczenia wartosci LD50 dla samców myszy przy podawaniu dozylnym. W ta¬ blicy 1 zestawiono wartosci LD50 dla poszczegól¬ nych zwiazków.Przeprowadzono tez badania farmakologiczne do¬ tyczace Oceny zwiazków pod wzgledem mocy dzia¬ lania gastromotorycznego. Stosowano w tym celu metode polegajaca na oznaczaniu u szczurów ilos¬ ci ewakuowanego standardowego pokarmu po u- plywie 60 minut od jego podania zwierzetom, któ¬ rym 30 minut przed karmieniem wstrzykiwano do- otrzewnowo testowany zwiazek. Poslugiwano sie 147 410) 147 410 Tablica 1 Tablica 2 — ciag dalszy Zwiazek z przykladu LD50 w mg/kg dla podawanej nr dozylnie zasady I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Metoklopramid 27,1—27,2 31,8 47,8-^8,5 28 —27,4 25,5^26,1 25,5—24,4 23,4^-24,4 45,1—39,9 31,3—29 38,4^-11,9 30,4 59,3 61,6 14,6 37,9 15 procedura opisana przez Dropplemana i wsp. w J. Pharm. Meth., 4, 227—230 (1980). W badaniach stosowano trzy róznej wielkosci dawki, mianowicie 1, 3 i 9 mg/kg.Wyniki przedstawiono w tablicy 2, porównujac aktywnosc zwiazków wedlug wynalazku z aktyw¬ noscia przyjetego jako odnosnik metoklopramidu.Tablica 2 Dawka Zwiazek dootrze- Ciezar pokarmu pozo- z przy- wnowa stalego w zoladku kladu nr w mg/kg m±esm /mg/ (zasada) D/o zmiany 25 30 35 40 1 VIII IX X XIV Metoklo¬ pramid 2 _ 1 3 9 — 1 3 9 —- 1 3 9 — 1 3 9 — 1 3 9 3 2061± 74 1764± 99 1525+111 1325+ 84 2125+12& 1635± 71 1432+ 46 1355± 71 1680+ 86 1502+130 1259± 71 1413± 55 1817+ 98 1654± 77 1453± 69 1317+141 2230± 65 1645+ 74 1342+ 48 1232± 28 4 + 14 +26 + 36 +23 +33 +36 + 11 +'25 + 16 + 9 +20 +28 +26 +26 +40 + 45 Inne badania farmakologiczne dotyczyly badania osrodkowego dzialania antydopaminowego zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku na dro¬ dze pomiaru ich dzialania antagonistycznego w od¬ niesieniu do stereotypowych ruchów wywolywa¬ nych podawaniem apomorfiny. Badania przepro¬ wadzano na szczurach dla dwóch dawek, miano¬ wicie 1,25 mg/kg/dozylnie/ i 0,5 mg/kg (podskórnie).Dane z tablicy 3 wykazuja, ze zwiazki wedlug wynalazku charakteryzuja sie jedynie, nieznacznym dzialaniem antagonistycznym, podczas gdy badany w takich samych warunkach metoklopramid wy¬ kazuje znaczna zdolnosc hamowania stereotypii.Tablica 3 II IV VI VII 1 3 9 1 3 9 1816+ 47 1690+ 43 1346± m 1202+ 47 1854± 87 1709± 60 1461± 66 1169±103 1765+118 1865+ 95 16481115 1482+128 187911212 1716+ 72 1639±107 1350+122 1849± 54 1543± 73 1312± 43 1033+48 1891± 87 1619± 68 1566± 79 1566± 60 + 7 +26 +34 + 8 +21 +37 — 6 + 7 + 16 + 9 +13 +28 + 17 +29 +44 -Ud Zwiazek z przy¬ kladu 4» nr 1 I 50 III IV 55 V VI 60 VII Podawanie podskórne 2 Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 100 mg/kg' Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Podawanie dootrzewnowe 3 Nieaktywny w dawce 50 mg/kg 19 P/» hamowania w dawce 64 mg/kg 26% hamowania w. dawce 32 mg/kg 9fy© hamowania w dawce 32 mg/kg 20°/o hamowania w dawce 32 mg/kg Nieaktywny w dawce 64 mg/kg + 17 ,+18 65 VIII Nieaktywny w dawce 200 mg/kg 8% hamowania w dawce 64 mg/kg5 147 410 6 1 IX X XI XII XIII XIV Meto- klopra- mid 2 Nieaktywny w dawce .100 mg/kg Nieaktywny w - dawce 100 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w. dawce 80 mg/kg ID50=15^15,2 mg/kg 3 5% hamowania w dawce 64 mg/kg 4% hamowania w dawce 64 mg/kg Nieaktywny w dawce 64 mg/kg 21% hamowania w dawce 50 mg/kg 18% hamowania w dawce 64 mg/kg Nieaktywny w dawce 40 mg/kg ID50=2—2,6 mg/kg Dodatkowy dowód na inne niz dla metoklopra- midu dzialanie osrodkowe zostal dostarczony przez badanie mocy dzialania kataleptycznego zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Jak wy¬ kazuja dane przytoczone w tablicy 4 dzialanie to jest praktycznie zerowe.' Tablica 4 Zwiazek z Aktywnosc kataleptyczna przy przykladu nr podawaniu podskórnym I II III IV V VI VII . viii- IX X XI XII XIII XIV Metoklo- pramid Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny iw dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w ^dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny -w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 200 mg/kg Nieaktywny w dawce 100 mg/kg ED50=30—38 mg/kg (podskórnie) Brak, lub praktyczny brak dzialan ubocznych pozwala wiec na stosowanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku dla uzyskiwania tera¬ peutycznego dzialania gastromotorycznego, przy podwyzszonym poziomie bezpieczenstwa.Ponizej przedstawione przyklady ilustruja wy¬ nalazek, nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie N-[71-etylo-2-imi- dazolinylo-l2l/-metylo]-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu Etap 1. N-/cyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5- -chlorobenzamid / Do kolby okraglodennej o pojemnosci 3 litry, za¬ opatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna, termometr i wkraplacz, wprowadzono 100 g (0,5 mola) kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chloroben- zoesowego, 655 ml suszonego nad chlorkiem wap- 5 nia chloroformu oraz 51 g (0,5 mola) suszonej nad wodorotlenkiem potasowym trójetyloaniiny. Po roz¬ puszczeniu sie kwasu obserwowano natychmiastowe tworzenie sie soli. Otrzymana zawiesine ochlodzo¬ no do temperatury 0—5°C i wkroplono 54 gN(0,5 io "mola) chloromrówczanu etylu. W czasie wkrapla¬ nia osad sie rozpuscil i otrzymany roztwór po za¬ konczeniu wkraplania mieszano w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 0°C. Nastepnie wtopiono, u- trzymujac temperature w zakresie 5—10°C, roztwór 15 51 g (0,5 mola + 10% nadmiaru) chlorowodorku aminoacetonitrylu w 150 ml chloroformu i 56 g (0,5 mola + 10% nadmiaru) trójetyloaminy suszo¬ nej nad wodorotlenkiem potasowym. Wytracil sie osad. Po zakonczeniu wkraplania calosc mieszano 20 w ciagu jednej godziny w temperaturze 10°C.Wiekszosc chloroformu odparowano, pozostalosc rozpuszczono w wodzie i zalkalizowano 30% roz¬ tworem wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsaczono, przemywano woda az do uzyskania obo- 25 jetnego odczynu i suszono w temperaturze 40°C w suszarce z nawiewem. Otrzymano 106 g (88,5%) produktu o temperaturze topnienia 196°C.Etap 2. N^[/l-etylo-2-imidazolinylo-2/metylo]-2- -metoksy-4-amino-5-chlorobenzamid 30 Do kolby okraglodennej o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro^ tna i termometr, wprowadzono 26 g (0,109 mola) N-/cyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chloroben- zamidu, 19 g (2 X 0,109 mola) N-etyloetylenodwu- 35 aminy i 5 kropli dwusiarczku wegla. Otrzymana gesta zawiesine, trudna do mieszania, ogrzewano w lazni olejowej. W temperaturze 110°C otrzyma¬ no roztwór a wydzielajacy sie amoniak odprowa¬ dzano. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 40 120—130°C. Po uplywie 12 minut amoniak prze¬ stal sie wydzielac, odstawiono wtedy laznie olejo¬ wa i podczas mieszania ochlodzono roztwór do tem¬ peratury okolo 40°C. Nastepnie dodano 200 ml lo¬ dowatej wody, wytracony osad odsaczono, przemy- 45 to woda i suszono w temperaturze 40°C w su¬ szarce z nawiewem. Otrzymano 25 g (74%) produ¬ ktu.Powyzszy produkt zawieral nieco wyjsciowego nitrylu. Rozpuszczono go w wodzie z dodatkiem 50 kwasu octowego. Material nierozpuszczalny odsa¬ czono a przesacz zalkalizowano 30% roztworem wo¬ dorotlenku sodowego wobec fenoloftaleiny. Wy¬ tracony produkt odsaczono, przemywano woda do. obojetnego odczynu ii suszono w temperaturze 40°C. 55 Otrzymano 20 g oczyszczonego produktu. Wydaj¬ nosc oczyszczania wyniosla wiec 80%.Zwiazek otrzymano w postaci bialych kryszta¬ lów, rozpuszczalnych w rozcienczonym kwasie oc¬ towym i bardzo dobrze rozpuszczalnych w chloro- 63 formie. Temperatura topnienia 175—176°C (ozna¬ czana w aparacie Buchi'ego).Przyklad II. Wytwarzanie N-[/l-allilo-2-imii- dazolinylo-2(/-metyIo]-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu 65 Do kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml, za-) 147 410 8 opatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrot¬ na z zamontowanym licznikiem pecherzyków za¬ wierajaca olej parafinowy, termometr i wkraplacz, wprowadzono 54 g dobrze sproszkowanego N-/c/- janometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu 5 d 45 g N-alliloetylenodwuaminy. Otrzymana gesta zawiesine, trudna do mieszania, ogrzewano w tem¬ peraturze 100°C w lazni olejowej. Nastepnie doda¬ no 15 kropli dwusiarczku wegla. Obserwowano szybki wzrost temperatury do 110°C, wydzielanie io sie bardzo znacznych ilosci gazu i powolne rozpu¬ szczanie stie zawiesiny. Po uplywie 10 minut, gdy szybkosc wydzielania sie gazu spadla, dodano dal¬ sze 12 kropli dwusiarczku wegla. Znów zaczal sie wydzielac amoniak, poczatkowy produkt rozpu- 15 scil sie calkowicie i zaczela krystalizowac tworzaca sie pochodna. Temperatura wzrosla do 135°C. Po uplywie pieciu minut gaz przestal sie wydzielac.Natychmiast mieszanine ochlodzono do tempera¬ tury 15—20°C i rozpuszczono calosc w 1 litrze wo- 20 dy. Uzyskany produkt odsaczono, przemyto obficie woda i suszono w temperaturze 40°C w suszarce z przewiewem. Otrzymano 63 g (87%) produktu, który rozpuszczono w 12i6 ml goracego 2-metoksy- etanolu i na goraco przesaczono z weglem aktyw- 25 nym. Wykrystalizowana po ochlodzeniu zasade od¬ saczono, przemyto 2-metoksyetanolem i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 46,5 g (74%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 177—178PC. Calko¬ wita wydajnosc wyniosla 64%. 30 Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku N- - [/l-benzylo-2-imidazolinylo-2/metylo]-2-metoksy-4- -amino-5-chlorobenzamidu Etap 1. _N-{/14)enzylo-2-imidazolinylo-2/metylo]- -2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamid 35 Do okraglodennej kolby o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna x zamontowanym licznikiem pecherzyków za-. .Wierajacym olej parafinowy, termometr i wkra¬ placz, wprowadzono 81,5 g N-/cyjanometylo/-2-me- 40 toksy-4-amino-5-chlorobenzamidu i 102 g N-benzy- loetylenodwuaminy. Calosc ogrzano do tempera¬ tury 105°C i dodano 15 kropli dwusiarczku wegla.Zawiesina natychmiast sie rozpuscila, temperatura wzrosla do 125°C d rozpoczelo sie wydzielanie zna- *& cznej ilosci gazu.Po uplywie 10 minut, gdy gaz przestawal sie wydzielac, dodano nastepne 15 kropli dwusiarczku wegla. Temperatura wzrosla do li29°C, gaz zaczal sie wydzielac i nastapilo calkowite rozpuszczenie. go Gdy gaz przestal sie wydzielac mieszanine ochlo¬ dzono, dodano 500 ml eteru etylowego, wytracony osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i su¬ szono na powietrzu a nastepnie w temiparaturze 40°C. Otrzymano 125 g (98%) produktu. 55 125 g powyzszego produktuv rekrystalizowano z 112& ml 2-metoksyetanolu. Otrzymano 84 g oczy¬ szczonego produktu. Wydajnosc krystalizacji wy¬ niosla wiec 67%.Porcje 84 g zasady rozpuszczono w wodzie i kwa- *o sem octowym doprowadzono pH do wartosci 4.Otrzymany roztwór przesaczono z weglem aktyw¬ nym i zalkalizówano 20% roztworem amoniaku wobec fenolftaledny. Wytracona zasade odsaczono, przemyto woda do obojetnego odczynu i suszono • w temperaturze 40°C. Otrzymano 61 g (73%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 165—166°C.Otrzymana zasada byla w dalszym /Ciagu zabar¬ wiona i zawierala mala ilosc zanieczyszczen. Po¬ wtórzono rekrystalizacje z 61 ml 2-etoksyetanolu.Osad przemyto lodowatym 2-etoksyetanolem i na¬ stepnie woda dla- usuniecia calkowitego rozpusz¬ czalnika, po czym suszono w temperaturze 40°C.Otrzymano 57,4 g (941%) produktu. Wydajnosc oczy¬ szczania wynosila 46% a calkowita wydajnosc 45%.Etap 2. Chlorowodorek N-[/l-benzylo-2-imidazoli- nylo-2/metYlo]-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzami- du W 230 ml goracego bezwodnego etanolu rozpu¬ szczono 57,5 g zasady z etapu 1 i nastepnie doda¬ no wobec czerwieni Kongo 5,7 g chlorowodoru w 15 ml etanolu. Otrzymany roztwór ochlodzono i rozpoczela sie krystalizacja. Po uplywie kilku go¬ dzin wytracony osad odsaczono, przemyto bezwod¬ nym etanolem i suszono w temperaturze 40°C.Otrzymano w pierwszej szarzy 60 g a w drugiej 3 g produktu o ciezarze czasteczkowym oznaczo¬ nym za pomoca miareczkowania 0,1 n roztworem azotanu srebra wynoszacym 413. Otrzymano wiec lacznie 63 g (100%) pozadanego produktu.Porcje, 63 g chlorowodorku rekrystalizowano z 190 ml bezwodnego etanolu i otrzymano 54 g produktu (86%).Otrzymany chlorowodorek zawieral slady eta¬ nolu, który nie dal sie usunac nawet po dlugim suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 45°C d nastepnie 70°C.Na koncu produkt rekrystalizowano z wody i po wysuszeniu otrzymano 40 g (74%) zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 258°C i ciezarze czasteczkowym 410,5, oznaczonym za pomoca miareczkowania 0,1 n roztworem AgNOs. Calkowita wydajnosc wyno¬ sila 63%.Przyklad IV. Wytwarzanie N-[/l-cyklopropy- lometylo-2-imidazolinylo-2/metylo]-2-metoksy-4-a- mino-5-chlorobenzamidu Do okraglodennej kolby o pojenmosoi 500 ml, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z zamomtowanym ldcznMem pecherzyków za¬ wierajacym olej parafinowy, termometr i wkra¬ placz, wprowadzono 45 g dobrze sproszkowanego N-/cyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chloroben- zamidu i 43 g N-cyklopropylometyloetylenodwua- miny. Otrzymana gesta zawiesine ogrzewano w lazni olejowej w temperaturze 110°C i nastepnie wkroplono 120 kropli dwusiarczku wegla. Obserwo¬ wano "natychmiast wydzielanie sie znacznej ilosci amoniaku i wzrost temperatury do 120°C. Po uply¬ wie 6 minut mieszanina calkowicie sie uplynnila, a wkrótce zaczal krystalizowac produkt. Tempe¬ ratura spadla d stopniowo przestal wydzielac sie gaz. Po ochlodzeniu dodano eteru etylowego, od¬ saczono, przemyto eterem etylowym i osuszono, naj¬ pierw na powietrze a nastepnie w temperaturze 50°C. Otrzymano 64 g (100%) produktu.Porcje 64 g powyzszego produktu rozpuszczono w 225 ml goracego bezwodnego etanolu. Wrzacy roztwór przesaczono przez wegiel aktywny i na¬ stepnie ochlodzono. Wykrystalizowala szybko zasa¬ da, która odsaczono, przemyto etanodem i naisitejp-nie eterem etylowym i suszono na powietrzu i na¬ stepnie w temperaturze 50°C.Otrzymano 29 g (45,5%) produktu o temperatu¬ rze topnienia 184°C. Z lugów wydobyto 11 g zwia¬ zku ii po natychmiastowej rekrystalizacji z 33 ml etanolu absolutnego otrzymano jeszcze 7 g produk¬ tu. Lacznie otrzymano wiec 36 g a calkowita wy¬ dajnosc rekrystalizacji wyniosla 56%. 36 g zwiazku w postaci zasady rekrystalizowano z 125 ml bezwodnego etanolu. Otrzymano 29 g produktu, który rekrystalizowano z 145 ml izo- propanolu. Otrzymano 27,5 g (76,5*/o) produktu o temperaturze topnienia 182,5—184,5°C. Calkowita wydajnosc 43?/o.Przyklad V. Wytwarzanie N- [A-etylo-2-imi- dazolinylo-2/metylo]-2-alliloosky-4-amino-5-chloro- benzamidu Etap 1. Ester etylowy kwasu 2-hydroksy-4-ace^ tamino-5-chlorobenzoesowego Do okraglodennej kolby o pojemnosci 3 litry, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice .zwro¬ tna i termometr, wprowadzono 258 g estru etylo¬ wego kwasu Shhydroksy-4-acetaminobenzoesowego i 1150 ml kwasu octowego. Mieszanine ogrzewano w lazni wodnej w temperaturze 40°C, az do roz¬ puszczenia. Nastepnie, dodano 153,5 g N-chlorosuk- cynimidu i. ogrzewano w temepraturze 40—50°C az do calkowitego rozpuszczenia. Otrzymany roz¬ twór przetrzymywano w ciagu 48 godzin w suszar¬ ce, w temperaturze 50°C. Otrzymano krystaliczny produkt, do którego dodano 8 litrów wody, po czym odsaczono, przemyto obficie woda do uzy¬ skania obojetnego odczynu i suszono w tempera¬ turze 40°C w suszarce z nawiewem. Otrzymano 266 g (89%) produktu o temperaturze topnienia 150°C.Powyzsza pcarcje 266 g produiktu jekrysitaiizowa- no z 300 ml kwasu octowego. Otrzymano 198 g (74,5*/©) produktu o temperaturze topnienia 159°C.Calkowita wydajnosc wyniosla 66°/».Etap 2. Ester etylowy kwasu 2-allilooksy-4-ace- tamino-5-chlorobenzoesowego Do okraglodennej kolby o pojemnosoi 1 litr, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna i termometr, zaladowano 53 g sproszkowanego weglanu potasowego, 5,5 g chlorku benzylotrójbu- tyloamoniowego, -220 ml acetonitrylu, 46,5 g brom¬ ku allilu i 99 g estru etylowego kwasu 2-hydroksy- -4-acetamino-5-chlorobenzoesowego. Otrzymana za¬ wiesine ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 3,5^ godzin, az próbka klarownego roztworu rozcienczona w malej ilosci alkoholu etylowego przestala dawac barwna reakcje z chlorkiem zela¬ zowym. Czesc acetonitrylu oddestylowano a pozo¬ stalosc rozpuszczono w wodzie. Sole nieorganiczne rozpuscily sie a wytracony ester pochodnej alli- looksylowej odsaczono, przemyto woda do calkowi¬ tego zaniku jonów Br- i suszono w temperaturze 35°C w suszarce z nawiewem. Otrzymano 130 g pólkrystalicznego produktu. Teoretyczna wydajnosc wynosi 114 g.Powyzszy produkt rozpuszczono w 260 ml 60°/o wrzacego etanolu, roztwór przesaczono z wegilem aktywnym i -ochlodzono. Wytracony krystaliczny, ester odsaczono, przemyto 60% etanolem i suszo- 410 10 no w temperaturze 40°C w suszarce z nawiewem.Otrzymano 70,5 g (62%) produktu o temperaturze topnienia 80°C. Calkowita wydajnosc wyniosla 62%.Etap 3. Kwas 2-alMlooksy-4-amino-5-chloroben- 5 zoesowy Do okraglodennej kolby o pojemnosci 1 litr wy¬ posazonej w chlodnice zwrotna zaladowano 68 g estru .etylowego kwasu 2-allilooksy-4-acetamido-5- chlorobenzoesowego, 172 ml eatnolu i 50,5 ml 30% io roztworu wodorotlenku sodowego. Calosc ogrze* wano w ciagu trzech godzin w lazni wodnej w temperaturze wrzenia. Otrzymany roztwór rozpu¬ szczono w 2 litrach wody, przesaczono z weglem w celu usuniecia zmetnienia i zakwaszono 45 ml 15 stezonego kwasu solnego wobec czerwieni Kongo.Wytracony kwas po ochlodzeniu odsaczono, prze¬ myto woda do obojetnego odczynu i suszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 50 g (95*%) produk¬ tu o temperaturze topnienia 142°C i ciezarze cza- 20 steczkowym 232, oznaczonym za pomoca miarczko- wania potencjometrycznego 0,1 n roztworem wodo¬ rotlenku potasowego.Etap 4. N-/cyjanometylo/-2-allilooksy-4-amino- -5 HcMorobenzamidi 25 Do okraglodennej kolby o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna, termometr i wkraplacz, zaladowano 51 g kwasu 2-alMlooksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego, 220 ml chloroformu li 23 g trójetyloaminy. Otrzy- 30 many roztwór ochlodzono do temperatury 0°C, wykrystalizowala przy tym 0 sól trójetyloamonio- wa. Nastepnie wkroplono 24,5 g chloromrówczanu etylu, utrzymujac temperature w zakresie 0—5°C za pomoca lazni lodowej. Osad powoli rozpuszczal 35 sie i w koncu otrzymano roztwór, który dalej mie¬ szano w ciagu 30 minutj po czym dodano roztwór 21 g chlorowodorku aminoacetonitrylu w 220 ml chloroformu i 23 g trójetyloaminy. Temperatura wzrosla do 32°C. Po zakonczeniu dodawania calosc 40 mieszano jeszcze w aiagu 1 godziny. Wiekszosc chlo¬ roformu odparowano a pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Wytracony produkt odsaczono, przemy¬ to woda, rozcienczonym roztworem weglanu so¬ dowego, znów woda i suszono w temperaturze 40°C 45 w suszarce z nawiewem. Otrzymano 49,5 g (83%) produktu o temperaturze topnienia 149°C.Etap 5. N-[/l-etylo^2-imidazolinylo-2/metylo]- -2-allilookisy-4-ammo-5-chlorobenzamid Do okraglodennej kolby o pojemnosci 500 ml, 59 wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano i 49 g N-/cyjanometylio/^-anilooksy-4-a'mdno-5^chilo- robenzamidu i 32,5 g N-etyloetylenodwuaminy. 55 Mieszanine ogrzano do temperatury 120°C wsta¬ wiajac kolbe do lazni olejowej ogrzanej uprzednio do powyzszej temperatury. Do otrzymanego na¬ tychmiast rozworu dodano 10 kropli dwusiarczku wegla. Obserwowano natychmiast biale dymy w oo kolbie i wydzielanie sie gazu. Ogrzewanie w tem¬ peraturze 120°C kontynuowano az do zaprzestania wydzielania sie gazu, co trwalo 1,5 godziny. Mie¬ szanine ochlodzono do temperatury 40°C i doda¬ no chloroformu. Chloroformowy roztwór przemyto 05 woda w .celu usuniecia nadmiaru aminy, po czym) 11 suszono nad siarczanem sodowym i chloroform odparowano pod nieco zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. Wykry¬ stalizowany osad odsaczono, przemyto octanem ety¬ lu, suszono w temperaturze 40°C i otrzymano 39 g (63M) produktu.Powyzszy produkt w calosci rozpuszczono w 75 ml goracego ketonu metylowoetylowego. Wrzacy roztwór przesaczono z weglem aktywnym i ochlo^ dzono. Wykrystalizowana zasade zwiazku odsaczo¬ no, przemyto ketonem metylowoetylowym i su¬ szono w temperaturze 40°C. Otrzymano po rekry¬ stalizacji 31 g (80*/*) produktu.Cala porcje 31 g powyzszej zasady rekrystaliizo- wano z 65 ml izopropanplu. Osad przemyto izo- propanolem i eterem a nastepnie suszono na po¬ wietrzu i w temperaturze 40°C. Otrzymano 27 g (87%)' rekrystalizowanego produktu o temperatu¬ rze topnienia 136,5—137,5°C. Wydajnosc procesów rekrystalizacji wyniosla 70*/0 a calkowita wydaj¬ nosc procesu 44%r.Przyklad VI. Wytwarzanie N-[i/l-etylo-2-imi- dazolinylo-2/metyló]-2-metoksy-4-amino-5-bromo- beinzaimidu Etap 1. N/cyjanometylo/-J2-metoksy-4-amino-5- -bromobenzamid - Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 litry, wy¬ posazonej w pszczelne mieszadlo, chlodnice zwrot¬ na, termometr i wkraplacz, zaladowano 107 g do¬ brze sproszkowanego kwasu 2-metóksy-4-amino-5- -bromobenzoesowego, 531 ml chloroformu i 44 g trójetyloaminy. Calosc ogrzewano do~ calkowitego rozpuszczenia sde reagentów, po czym ochlodizono do temperatury 0°C i wkroplono 47 g chloromrów- czanu etylu, utrzymujac temperature w zakresie 0—5°C. Po zakonczeniu wkraplania calosc mie¬ szano ' w oiagu jednej godziny w temperaturze 0— 5°C. Równoczesnie, do kolby okraglodennej o po¬ jemnosci 1 litr, wyposazonej w mieszadlo, zalado¬ wano 44 g chlorowodorku aminoacetonitrylu i 531 ml chloroformu i nastepnie po ochlodzeniu do tem¬ peratury 0°C dodano 48 g trójetyloaminy. Wytra¬ cil sie drobny osad. Powyzsza zawiesine dodano porcjami do uprzednio przygotowanego chlorofor¬ mowego roztworu mieszanego bezwodnika, utrzy¬ mujac temperature w zakresie 0—5°C. Po zakon¬ czeniu dodawania calosc mieszano w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0—5°C a nastepnie pozosta¬ wiono by temperatura wzrosla do pokojowej. O- trzymano szary, galaretowaty osad w postaci za¬ wiesiny w chloroformie. Do zawiesiny dodano 1 litr wody i calosc chloroformu oddestylowano, po czym mieszanine ochlodzono i dodano 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego w celu rozpu¬ szczenia resztek nieprzereagowanego kwasu. Pozo¬ staly osad odsaczono, przemyto woda do zaniku jonów Cl- i suszono w temperaturze 50°C Otrzy¬ mano 117 g (95*/o) produktu o temperaturze topnie¬ nia 200DC.Powyzszy produkt zawieszono w 1 litrze wody, dodano 10 ml 10»/© roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, odsaczono, przemyto woda do obojetnego od¬ czynu i suszono w temperaturze 50°C. Otrzymano 108 g (92|°/© produktu o temperaturze topnienia 206°C. Calkowita wydajnosc wyniosla 88°/a. 7 410 12 Etap 2. N-[/l-etylOH2-imidazolinylo-2/metylo]- -2-metoksy-4-amino-5-bromobenzamiid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro- 5 tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej , parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano ~85 g drobno sproszkowanego N-/cyjanometylo/-2- -metoksy-4-amino-5-bromobenzamidu i 53 g N-ety- loetylenodwuiamdny. Otrzymana gesta zawiesine o- io grzewano w lazni olejowej do temperatury 105°C, po czym dodano 20 kropli dwusiarczku wegla Re¬ akcja i wydzielanie amoniaku nastapily natych¬ miast. Mieszanina szybko przeksztalcila sie w ge¬ sta ciecz. Wkrótce po tym zaczal krystalizowac 15 produkt. Mieszanine natychmiast ochlodzono," do¬ dano eteru etylowego, przesaczono, osad przemyto eterem etylowym i suszono na powietrzu. Otrzy¬ mano 102 g (96*/o) produktu., Powyzszy produkt rozpuszczono w 200 ml chlo- 20 rdformu, przy czym pozostale niieco nierozpuszczo- nego materialu, który odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem. Chloroform odparowano a krystalizuja¬ ca pozostalosc natychmiast rozpuszczono w 153 ml wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór ochlodzono 25 do temperatury okolo 10°C, wytracony krystalicz¬ ny osad odsaczono, przemyto lodowatym etanolem i nastepnie eterem etylowym, po czym osuszono na powietrzu, nastepnie w temperaturze 50°C i w koncu pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu- 30 rze 50°C. Otrzymano dwie szarze produktu, 43 g i 24 g, obie o temperaturze topnienia 178°C. Lacz¬ nie otrzymano wiec 67 g (66tyo»). Calkowita wydaj¬ nosc wyniosla 63D/o. Ciezar czasteczkowy, oznaczo¬ ny za pomoca miareczkowania 0,1 normalnym kwa- 35 sem nadchlorowym, ustalono na 355,5. Temperatura topnienia 176,5—178,5°C.Przyklad VII. Wytwarzanie metanosulfonia- nu N-metylo-N-[/l-etylo-i2nimidazolinylo-2/metylo]- -2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu 40 Etap 1. NHmetyJio-N-!/cyjanometylO'/-2-(metoiksy- -4-amino-5-chlorobenzamid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 l/itry, wyposazonej w szczelne .mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna, termometr i zakraplacz zaladowano 101 g 45 kwasu 2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzoesowego, 250 ml chloroformu i 50,5 g trójetyloaminy. Ca¬ losc ogrzewano az do rozpuszczenia, po czym ochlo¬ dzono do temperatury 0°C, przy czym wytracila sie krystailiicizna sól trójetyloamondowa. Do- powyz- 50 szej mieszaniny wkroplono 54y5 g chloromrówcza- nu etylu, utrzymujac temperature 0—5°C. Po za¬ konczeniu wkraplania calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 5°C. Równoczesnie, do kolby okraglodennej o pojemnosci 1 litr, wyposa- 55 zonej w mieszadlo zaladowano 400 ml chlorofor¬ mu i- 55,5 g trójetyloaminy, chlodzono w lazni lo¬ dowej i porcjami dodano 59 g dobrze sproszkowa¬ nego chlorowodorku metyloaminóacetonitrylu.Powyzszy roztwór wkroplono do uprzednio przy- 63 gotowanego roztworu mieszanego bezwodnika, u- trzymujac temperature 5—10°C. Po zakonczeniu wkraplania calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°C, po czym pozwolono by tempe¬ ratura wzrosla i mieszanine pozostawiono w ciagu 05 nocy. ¦ . •147 410 13 H Chloroform odparowano pod nieco zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w wodzie, usuwajac w tein sposób resztki chloroformu. Pro¬ dukt rozpoczal krystalizowac. Dodano wtedy kil¬ ka kropli roztworu wodorotlenku sodowego, osad odsaczono, przemywano woda do usuniecia jonów Cl- i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 92 g (72,5%) produktu o temperaturze topnienia 128°C.Etap 2. Wytwarzanie" N-metylo-N-[/l-etylo-2- ^midazolinylo-2/-metylo]-2-metoksy-4-amino-5-chlo- robenzamidu ,Do okraglodennej kolby o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna, -termometr i wkraplacz, zaladowano 50 g dro¬ bno sproszkowanego N-metylo-N-/cyjanometylo/-2- -metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, ogrzano do temperatury okolo 80°C, dodano 35' g N-etylioety- lenodwuamiiny i otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 120°C. Nastepnie dodano 5 kropli dwusiarczku wegla i ogrzewano w temperaturze 125—130°C dopóki nie zakonczylo sie wydzielanie amoniaku, co trwalo okolo 2 godzin. Roztwór roz¬ cienczono lodowata wóda i zakwaszono kwasem octowym. Nastepnie, mieszanine natychmiast prze- saczno z _ weglem aktywnym i podczas dobrego o- ziiebiania zalkalizowano stosujac znaczny nadmiar 30% roztworu wodorotlenku sodowego. Wydzielo¬ ny olej ekstrahowano trzema porcjami chlorofor¬ mu. Chloroformowy roztwór przemyto dwukrotnie woda i suszono nad siarczanem sodowym. Chloro¬ form odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do stalej. wagi pozostalosci. Otrzymane 73 g (teorety¬ cznie 64 g) produktu zawierajacego 25% chloro¬ formu. Po odliczeniu chloroformu otrzymano 55 g (86%) produktu.Oczyszczanie 129 g produktu, co odpowiada 96 g czystej za¬ sady, rozpuszczone w 200 ml etanolu zawierajace¬ go 26 g kwasu szczawiowego. Po ochlodzeniu wy¬ tracil sie szczawian w postaci galaretowatej masy, nastepnie zestalajacej sie. Po odsaczeniu, przemy¬ ciu etanolem i suszeniu w temperaturze 40°C o- trzymano 110 g (91,5%) produktu. 110 g powyzszego szczawianu rozpuszczono w 1 litrze wody. Pozostaly nierozpuszczalny material odsaczono z weglem. Przesacz, podczas zewnetrz¬ nego chlodzenia w lazni lodowej zalkalizowano do¬ dajac 150 ml 30% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wydzielony olej po opadnieciu ekstrahowa¬ no chloroformem. Roztwór chloroformowy przemy¬ to dwukrotnie woda, po czym suszono nad siar¬ czanem sodowym i oddestylowano chloroform pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi pozostalo^ sci. Otrzymano 93 g produktu, który zawieral 19— 20% chloroformu. Stad po skorygowaniu uzyskano 75 g zasady, czyli 78%.Etap 3. Metanosulfonian N-metylo-N-[/l-etylo-2- -imidazolino-2!/'metylo]-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamiidu Porcje 93 g (czyli 75 g czystej zasady) z etapu 2 rozpuszczono w. 22i0 ml izopropanolu zawierajace¬ go 22,5 g kwasu metasulfonowego i roztwór za¬ szczepiono.- Powoli krystalizujacy metanosulfonian pozostawiono w ciagu nocy a nastepnie odsaczono, przemyto izopropanolem i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 74 g (76%) metanosulfonianu, któ¬ ry rekrystalizowano z 185 ml izopropanolu. Po odsaczeniu, przemyciu d wysuszeniu otrzymano 70 g (95%) soli.Otrzymany produkt zawieral w dalszym ciagu izopropanol, nie dajacy sie usunac nawet podczas dlugiego suszenia pod zmniejszonym cisnieniem w* temperaturze 40°C. Rozpuszczono go w 45 ml wo¬ dy, roztwór przeniesiono do duzego krystalizato- ra i pozostawiono, poczatkowo na powietrzu a na¬ stepnie .,w suszarce z nawiewem w temperaturze 20°C, w celu odparowania maksymalnej ilosci wo¬ dy. Pozostalosc suszono dokladnie w temperatu¬ rze- 40°C.^ Otrzymano 67 g (96%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 163,5—164°C i ciezarze cza¬ steczkowym 421, oznaczonym na podstawie zawar¬ tosci jonów Cl- po spaleniu. Calkowita wydajnosc procesów oczyszczania wyniosla 91%'a calkowita wydajnosc reakcji 69%.Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku N-[/l-metylo-!2-invLdazolinylo-2/metylo]-2-metoksy- -4-amino-5-chlorobenzamidu . \ Etap 1. N-[!lHmetylo-2-imidazolino^2l/metylo]^2- -metoksy-4-amino-5-chlorobejazamid Do koOby okraiglodemnej o pojemnosci 250 md, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano 48 g N-/cyjanometylo-2j-metoksy-4-amino-5-chlo- robenzamidu i 30 g N-metyloetylenodwuaminy.Otrzymana zawiesine ogrzewano w temperaturze 105°C w lazni olejowej i dodano 15 kropli dwu¬ siarczku wegla. Natychmiast rozpoczelo sie wy¬ dzielanie amoniaku i zawiesina rozpuscila sie. Mie¬ szanine ogrzewano w temperaturze 105°C do za¬ przestania wydzielania sie gazu, to znaczy w cia- igu 25 minut, 'a nastepnie ochlodzono. Rozpoczela sie krystalizacja produktu, dodano wtedy eteru ety¬ lowego, odsaczono, przemyto eterem i etanolem i wysuszono. Otrzymano 45 g (76%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 228°C.Powyzszy produkt w calosci rekrystalizowano z 180 ml 2-metoksyetanolu. Wykrystalizowany po o- * chlodzeniu produkt odsaczono, przemyto 2-metok- syetanolem i suszono w temperaturze 50°C. Otrzy¬ mano 36,5 g (81%) produktu o "temperaturze topnie¬ nia 216—219°C, oznaczonej w aparacie Buchi'ego, oraz ciezarze czasteczkowym 2!29, oznaczonym za pomoca miareczkowania potencjometrycznego 0,1 n kwasem nadchlorowym.Etap 2. Chlorowodorek N^[/l-metylo-2-imidazoli- nylo-2/metylo]-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzami- du Do 45 g dobrze sproszkowanej zasady tytulowe¬ go zwiazku'w zawiesinie w 90 ml etanolu dodano roztwór 5,5 g chlorowodoru w 8 ml bezwodnego etanolu. Po rozpuszczeniu zasady zaczal krysta¬ lizowac chlorowodorek, który odsaczono, przemyto bezwodnym etanolem, suszono poczatkowo w tem¬ peraturze 50°C a pózniej pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C w celu usuniecia sladówetanolu. - Otrzymano 43 g produktu o temperaturze top¬ nienia 207,5—210°C i ciezarze czasteczkowym 844, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60147 410 15 16 oznaczonym za pomoca miareczkowania 0,1 n roz¬ tworem AgNO da Fischera wyniosla 3°/o, co odpowiada okolo 0,5 mola wody. Wydajnosc dla uwodnionego pro¬ duktu wynosi 84°/©.Przyklad IX. Wytwarzanie N-i[/l-etylo-4-me- tylo-2-imidazolinylo-2l,metylo]~2metoksy-4-amino- -5-chlorobenzamidu Do kolby okraglodennej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr di wkraplacz, zaladowano 35 g N-/cyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu i 26 g wysuszonego uprzednio 1-etylo- amino-2-ammopropanu. Otrzymany roztwór ogrza¬ no do temperatury okolo 130°C i dodano 10 kropli dwusiarczku wegla. Mieszanina natychmiast uplyn¬ nila sie i zaczela sie wydzielac znaczna dlpsc amo¬ niaku. Po uplywie 45 minut zakonczylo sie wydzie¬ lanie, amoniaku i poczatkowa zawiesina przeszla w gesty, orzechowy roztwór, w którym zaczal sie pojawiac osad. Mieszanime pozostawiono do ochlo¬ dzenia do temperatury 30°C ti dodano eteru etylo¬ wego. Osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i suszono na powietrzu. Otrzymano 49 g produktu, wobec obliczonych teoretycznie 47 g.W widmie PMR zaobserwowano obecnosc zanie¬ czyszczen (miedzy innymi dwuamidu) i okolo 70% pozadanego zwiazku.Powyzszy produkt (49 g) rozpuszczono w 15 ml wrzacego 2-etoksyetanolu i otrzymany roztwór prze¬ saczono z weglem aktywnym. Z przesaczu bardzo szybko krystalizowal osad, który odsaczono, prze¬ myto 2-etoksyetanolem i nastepnie eterem etylo¬ wym i suszono, najpierw na powietrzu a nastepnie w temperaturze 40°C.Otrzymano 25 g produktu (51%), który rekrysta- lizowano z 60 ml 2-etoksyetanolu. Otrzymany p- sad, po odsaczeniu, przemyciu i wysuszeniu krysta¬ lizowano jeszcze raz z 26 ml 2-etoksyetanolu. O- trzymano 10 g (40°/©) produktu o temperaturze top¬ nienia 219—221°C. Wydajnosc procesów rekrysta¬ lizacji wyniosla 20,5%, a calkowiilta wydajnosc pro¬ cesu równiez 20,5%.Przyklad X. Wytwarzanie azotanu N-[/2-imi- dazolinylo-2/-metylo]-2hmetoksy-4-amiino-5-chloro- benzamidu Etap 1. N^[/2-imidazolinylo-2/metylo]-2-rnetok- sy-4-amino-5-chlorobenzamid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy i termometr, zaladowano 120 g N-/cy- janometyloi/-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu ii 60 g etylenodwuaminy. Otrzymana gesta zawie¬ sine ogrzewano w lazni olejowej, w temperaturze 140°C rozpoczelo sie wydzielanie gazu ze wzrasta¬ jaca szybkoscia. Równoczesnie zawiesina przeszla w ciemnobrazowy roztwór. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 140°C w ciagu 1 godziny, do za¬ przestania wydzielania sie gazu. Po ochlodzeniu mieszanine rozcienczono bezwodnym chloroformem i mieszano ^v ciagu 30 minut. Wykrystalizowany osad odsaczono ,przemyto chloroformem i suszono najpierw na powietrzu a nastepnie w suszarce.Otrzymano 135 g (95%) produktu.Etap 2. Azotan N-[/2-imidazolinylo-2'metylo]-2- -metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu 5 Do zawiesiny 80 g drobno sproszkowanej zasady z etapu 1 w 120 ml wody dodano jednorazowo 27,5 ml kwasu azotowego (d = 1,33). Zasada roz¬ puscila sie i natychmiast rozpoczela sie krystali¬ zacja azotanu. Osad odsaczono, przemyto lodowata 10 woda do obojetnego odczynu i suszono w tempera¬ turze 50°C. Otrzymano 35,5 g (36%) produktu, który rozpuszczono w 175 ml goracego 2rmetoksy- etanolu. Wrzacy roztwór przesaczono z weglem, z przesaczu bardzo szybko krystalizowal osad. Po 15 ochlodzeniu osad odsaczono, przemyto 2-metoksy- etanolem i suszono w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano 26 g (73%) produktu, który ponownie rekry- staMzowano z 180 ml !2^metoksyetanolu. I tym ra¬ zem krystalizacja rozpoczela sie bardzo szybko. Po. 20 ochlodzeniu osad odsaczono i wysuszono. Otrzyma¬ no 21 g (81%) produktu, który jeszcze raz rekrysta- lizowaHO z 125 ml 2-metoksyetanolu. Otrzymano 18 g (85%) produktu o temperaturze topnienia 229—232°C i ciezarze czasteczkowym 351,5, ozna- 25 czonym za pomoca miareczkowania 0,1 n kwasem nadchlorowym. Laczna wydajnosc procesów rekry¬ stalizacji wyniosla 50% a calkowita wydajnosc re¬ akcji 18%.Widmo PMR bylo zgodne z oczekiwaniem. 30 Przyklad XI. Wytwarzanie N-[/l-etylo-4-dwu- metylo-2Himidazolinylo-2/metylo]-2-metoksy-4-ami- no-5-chlorobenzamidu Do kolby okraglodennej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro- 35 tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano 78 g N-/cyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu,, 79 g /2-am4no-2-metylO)propylo/etyloa- miny i 5 kropli dwusiarczku wegla. Otrzymana 40* zawiesine ogrzewano w lazni olejowej i w tempe¬ raturze 130°C dodano jeszcze 5 kropli dwusiarcz¬ ku wegla. Mieszanina zaczela powoli sie uplynniac i równiez powoli wydzielal sie amoniak. Calosc od¬ grzewano w ciagu 6,5 godzin w temperaturze 45 130°C do uzyskania gestego klarownego roztwory.Roztwór ochlodzono i rozcienczono 320 ml chloro¬ formu. Czesc mieszaniny rozpuscila sie a reszta wykrystalizowala. Krystaliczny osad odsaczono, przemyto chiloiroformem i wysuszono. W ten spo- 50 sób odzyskano 21 g wyjsciowego nitrylu. Roztwór chloroformowy przesaczono z weglem i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Po¬ zostaly olej potraktowano eterem etylowym. Wy¬ tracony krystaliczny osad odsaczono, przemyto ete- 55 rem etylowym i wysuszono na powietrzu. Otrzy¬ mano 52 g (47%) produktu. Wydajnosc w stosunku 'do zuzytego w reakcji nitrylu wyniosla 64%. Po^ wyzszy, ciemnobezowy produkt rekrystalizowano z 150 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymano eo 23 g (44%) produktu, który rekrystalizowano je¬ szcze raz z 92 ml ketonu metylowoetylowego. Uzy¬ skano 20,5 g (89%) produktu.Caly powyzszy produkt rozpuszczono w 205 ml chlorku metylenu i roztwór przesaczono na goraco 65 z weglem aktywnym. Nastepnie oddestylowano 9017 147 410 18 ml chlorku metylenu pod nieco zmniejszonym ci¬ snieniem i nastepnie pozostalosc ochlodzono. Wy¬ krystalizowany osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i suszono na powietrzu a nastepnie w temperaturze 40°C. Otrzymano 16 g (77%) produk¬ tu o temperaturze topnienia 185—186°C i ciezarze czasteczkowym 337, oznaczonym droga miareczko¬ wania potencjometrycznego 0,1 n roztworem kwasu nadchlorowego. Wydajnosc procesów krystalizacji wyniosla 30% a calkowita wydajnosc reakcji 14%.Przyklad XII. Chlorowodorek N-[/l-etylo-2- -imidazolinylo-2/metylo]-2-hydroksy-4-amino-5-chlo- robenzamiidu Etap 1. Chlorek 2-acetoksy-4-acetamino-5-chlo- robenzodlu Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 litry, wyposazonej w chlodnice zwrotna, zaladowano 501 g chlorku tionylu i nastepnie 71,5 g kwasu 2- -acetoksy-4-acetamino-5^chlorobenzoesowego. Ca¬ losc ogrzewano w lazni wodnej do rozpuszczenia kwasu, po czym troche ochlodzono i dodano jesz¬ cze 71,5 g kwasu 2^acetoksy-4-acetamino-5-chloro- . benzoesowego. Mieszanine nastepnie ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia ale kwas nie zostal rozpuszczony. Dodano wtedy 63 g chlor¬ ku tiionylu, kwas rozpuscil sie natychmiast a po ochlodzeniu szybko zaczal krystalizowac chlorek kwasowy. l Czesc chlorku tionylu oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem i krystaliczna pozostalosc po¬ traktowano eterem naftowym. Osad odsaczono, przemyto szybko eterem naftowym i suszono pod zmniejszonym oisnieniem nad P2O5. Otrzymano 143 g (93%) chlorku kwasowego o ciezarze cza¬ steczkowym 144 X 2 = 288, oznaczonym na pod¬ stawie odznaczenia jonów Cl~ po mineralizacji.Etap 2. NVcyjanometylo/-2-acetoksy-4-acetami- no-5-chlorobenzamid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 3 litry, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna i termometr zaladowano 104 g trójetyloaminy i 980 ml chloroformu. Otrzymany roztwór ochlo¬ dzono do temperatury 5°C, po czym porcjami do¬ dano 51 g chlorowodorku aminoacetonitrylu, utrzy¬ mujac temperature 5—10°C. Nastepnie, w tempera¬ turze 0—5°C dodano porcjami w ciagu 30 minut 143 g dobrze sproszkowanego chlorku kwasu 2-ace- toksy-4-acetamino-5-chlorobenzoesowego. Otrzyma¬ ny ciemny roztwór mieszano w. ciagu 2 godzin w temperaturze 10°C, po czym w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej.Chloroform oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym jego resztki oddestylowano azeotropowo z woda. Chlorowodorek trójetyloami¬ ny rozpuscil sie ii zaczal krystalizowac powstajacy nitryl. Osad odsaczono, przemyto obficie woda do zaniku jonów Cl- i suszono w temperaturze 50°C w suszarce z nawiewem. Otrzymano 143 g (94%) nitrylu o temperaturze topnienia 201°C.Etap 3. Nn{/l-etylo-2-imidazolinyio-2/metylo]-2- -hydroksy-4-acetamiiio-5-chlorobenzamid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 1 litr, wy-_ posazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrot¬ na z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano 143 g N^/cyjanometylo/-2-acetoksy-4-acetamino-5- -chlorobenzamidu i nastepnie szybko wkroplono 123 g N-etyloetylenodwuaminy. Rozpoczela sie eg¬ zotermiczna reakcja, temperatura wzrosla do 110?C, wydzielala sie znaczna ilosc gazu i otrzymano ge¬ sty roztwór, który ogrzewano w ciagu 25 minut w temperaturze 120°C. Nastepnie dodano 5 kropli dwusiarczku wegla i ogrzewano w ciagu 20 minut w temperaturze 120°C do zaprzestania wydziela¬ nia sie gazu.Otrzymany gesty roztwór ochlodzono nieco i po¬ traktowano 200 ml chloroformu. -Wytracony, bar¬ dzo drobny osad bardzo trudno sie odsaczal ii prze¬ mywal. Wysuszono go na powietrzu. Otrzymano 76 g (43%) produktu o ciezarze .czasteczkowym 298, oznaczonym droga miareczkowania 0,1 n kwasem nadchlorowym.Widmo PMR odpowiadalo widmu mieszaniny- 25% pochodnej 4-aminowej i 75% pochodnej 4-a- cetaminowej. Obliczony ciezar czasteczkowy takiej mieszaniny wynosi 291.Etap 4. Chlorowodorek N-[/l-etylo-2-imidazoliny- lo-2/metylo]-2-hydroksy-4-amino-5-chlorobeiizamidu W kolbie o pojemnosci 1 litr, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, umieszczono 76 g N-[/l-etylo-2- -imidazolinylo-2/metylo]-'2-hydroksy-4-acetamino-5- -chlorobenzamidu i nastepnie dodano 380 ml me¬ tanolu zawierajacego "25 g chlorowodoru. Otrzy¬ many roztwór ogrzewano w ciagu jednej godziny w temperaturze wrzenia a nastepnie zatezono do objetosci 300 ml i ochlodzono. Wykrystalizowany osad odsaczono, przemyto metanolem i suszono w temperaturze" 40°C. Otrzymano 29 g (39%)l tytulo¬ wego chlorowodorku, który rozpuszczono w 145 ml goracego metanolu. Wrzacy roztwór saczono z we¬ glem aktywnym ale produkt bardzo szybko kry- , stalizowal, czesciowo na saczku. Przesacz ochlodzo¬ no i wykrystalizowany' osad odsaczono, przemyto metanolem i suszono w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano 7 g chlorowodorku o ciezarze czasteczkowym 336, oznaczanyrh droga miareczkowania 0,1 n roz¬ tworem AgNOa.Widmo PMR wykazalo obecnosc malej ilosci za¬ nieczyszczenia.Zawartosc saczka rozpuszczono na goraco w lu¬ gach pokrystalizacyjnych, otrzymany roztwór zate¬ zono, przesaczono i ochlodzono. Wytracony osad odsaczono, przemyto u wysuszono, otrzymujac 8 g zanieczyiszczomeigo produktu, który natychmiast re- krystalizowano z 56 ml metanolu.Otrzymano 2,5 g chlorowodorku o ciezarze cza¬ steczkowym 338, oznaczonym droga miareczkowa¬ nia 0,1 n roztworem AgN03.Widmo PMR bylo zgodne ale wykazalo jeszcze obecnosc malych sladów zanieczyszczen.Lacznie otrzymano 9,5 g produktu, wydajnosc krystalizacji wyniosla wiec 33%.Dla otrzymania czystego produktu byly niezbed¬ ne jeszcze dwie rekrystalizacje.Ostatecznie uzyskano 6 g chlorowodorku, wydaj¬ nosc wszystkich rekrystalizacji wyniosla 21% a calkowita wydajnosc reakcji 8%. Temperatura top¬ nienia okolo 270°C, ciezar czasteczkowy 339, ozna¬ czany droga miareczkowania X),l n roztworem ia 15 20 29 80 35 40 45 50 55 60 ia 15 20 29 80 35 40 45 50 55 60147 410 19 20 AgNOj. Widmo PMR bylo zgodne ze struktura po¬ zadanego zwiazku.Przyklad XIII. N-[/l-cykloheksenylo-l-me- tylo/-/2-imidazolinylo-2-Metylo/]-2-metoksy-4-amino- -5-chlorobenzamid 5 Do kolby lokraglodennej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z licznikiem pecherzyków zawierajacych olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano 38 g N-/cyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chloro- 10 benzamidu i 54 g N-/cykloheksenylo-l-metylo/ety- lenodwuaminy. Calosc ogrzano do temperatury 115—120°C, dodano 5 kropli dwusiarczku wegla i nastepnie ogrzewano w temperaturze 130°C do rozpoczecia wydzielania sie amoniaku. Ogrzewanie 15 kontynuowano w ciagu 65 minut w temperaturze 135—140°C do zakonczenia wydzielania amoniaku, po czym dodano jeszcze 3 krople dwusiarczku we¬ gla dla doprowadzenia reakcji do konca.Poczatkowa zawiesina stopniowo uplynnila sie 20 i otrzymano zabarwiony na orzechowo roztwór. Po zakonczeniu reakcji mieszanine ochlodzono do tem¬ peratury 50°C i wtedy zaczal krystalizowac pro¬ dukt. Dodano 50 ml eteru etylowego i 25 ml aceto¬ nu, wytracony osad odsaczono, przemyto eterem 25 etylowym i suszono na powietrzu. Otrzymano 42 g (t0%) produlktu o temperaturze topnienia 158°C.Produkt ten (42 g) rekrystalizowano z 65 ml bezwodnego etanolu. Po ochlodzeniu, produkt od¬ saczono, przemyto zimna mieszanina 50 :50 etanolu 39 i wody i suszono w temperaturze- 40°C. Otrzymano w pierwszej szarzy 32,5 g osadu o temperaturze to¬ pnienia 154°C i'w drugiej 4,5 g.bladozóltego osa¬ du o temperaturze topnienia 156°C. Razem otrzy¬ mano wiec 37 g produktu a wydajnosc rekrystali- 35 zacji wyniosla 88%.Powyzsze 37 g produktu rozpuszczono w 148 ml goracego bezwodnego etanolu. Wrzacy roztwór przesaczono z weglem,, po czym 111 ml etanolu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w tern- 40 peraturze nie przekraczajacej 30°C. Pozostalosc rozpuszczono w 37 ml lodowatej wody. Wykrysta¬ lizowany produkty odsaczono, przemyto lodowata woda ii suszono w temperaturze 40°C w suszarce z nawiewem." Uzyskano 33 g (89*/o) produktu o tern- 45 peraturze topnienia 158°C.Porcje 32 g powyzszego produktu rozpuszczono w 96 ml chloroformu. Roztwór przesaczono z we¬ glem aktywnym' i odparowano natychmiast rozpu¬ szczalnik pod nieco zmniejszonym cisnieniem. Po- 50 zostala paste rozpuszczono w 85 ml ketonu metylo- woetylowego, wykrystalizowany osad odsaczono, , przemyto ketonem metylowoetylowym i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 23,5 g (74%) pro¬ duktu. .- M W koncu,. 21 g produktu rozpuszczono w 84 ml chloroformu, roztwór przesaczono z weglem i od¬ parowano chloroform pod nieco zmniejszonym ci- * sniendem do stalej wagi. Pozostaly osad sproszko¬ wano i na lejku Btichnera przemyto woda i wysu- 6° szono. Nastepnie, osad potraktowano woda, odsa¬ czono, przemyto woda dla usuniecia resztek rozpu¬ szczalnika i suszono w temperaturze 40°C w su¬ szarce z nawiewem. Otrzymano 17 g (811%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 152—153°C i cie- 65 zarze czasteczkowym 375, oznaczanym droga mia¬ reczkowania potencjometrycznego 0,1 n kwasem ( nadchlorowym. Laczna wydajnosc krystalizacji wy¬ niosla 47% a calkowita wydajnosc procesu 33%.Przyklad XIV. Wytwarzanie N-[/l-etylo-2-i- midazolinylo-2j/-etylo]-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu Etap 1. N-/cyjanoetylo/-2-metoksy-4-amino-5- -chiorobenzamid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 2 litry, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna, termometr i wkraplacz, zaladowano 86,5 g dobrze sproszkowanego kwasu 2-metoksy-4-amino- -5-chlorobenzoesowego, 550 ml chloroformu i 43,5 g trójetyloaminy. Mieszanine ogrzewano do calkowi-- tego rozpuszczenia kwasu, po czym ochlodzono do temperatury 0°C i wkroplójio 46,5 g chloromrów- czanu etylu, utrzymujac temperature w zakresie 0—5°C za pomoca chlodzenia w lazni lodowej.Po zakonczeniu wkraplania calosc mieszano w ciagu jednej godzimy w temperaturze 5—10°C a na¬ stepnie wkroplono 33 g 2-aminopropionitrylu w 99 ml chloroformu. Pozwolono by" temperatura wzro¬ sla do 20°C, po czym ogrzewano mieszanine w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 50°C.Do otrzymanego roztworu dodano wody i calosc chloroformu usunieto. Po ochlodzeniu roztwór zal- kalizowano w celu rozpuszczenia ewentualnie tiie- przereagowanego kwasu i wytracony osad odsaczo¬ no, przemyto woda do usuniecia jonów Cl- i su¬ szono w temperaturze 50°C. Otrzymano 80 g (73,5%) produktu, który nastepnie krystalizowano z 320 ml 2-etoksyetanolu. Uzyskano 43 g (54%) produktu o temperaturze .topnienia 220°C. Calkowita wydaj¬ nosc reakcji 39,5%.Etap 2. N-[/H-eitylo-2-imidazolinyloH2/etylo]-2I- -metoksy-4-amino-5-chlorobenzamid Do kolby okraglodennej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna .z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano 43 g dobrze sproszkowanego N-/l-cyjanoetylo/-2- -metoksy-4-amino-5-chlorobenzamddu i 30 g N-ety- loetylenodwuaminy. Otrzymana zawiesine ogrzano na lazni olejowej do temperatury 110°C i dodano 10 kropli dwusiarczku wegla. Natychmiast zaczely sie wydzielac biale dymy, amoniak i mieszanina stopniowo uplynniala sie az^do powstania gestego roztworu. — Mieszanine ogrzewano do zaprzestania wydziela¬ nia gazu, co trwalo jedna godzine. Po ochlodzeniu zaczal krystalizowac produkt, dodano wtedy eteru etylowego, osad odsaczono, przemyto eterem etylo¬ wym i suszono najpierw na powietrzu a nastepnie w temperaturze 50°C. Otrzymano 50 g (91%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 162°C.. 50 g powyzszego produktu rozpuszczono w 200 ml goracego acetonitrylu. Po ochlodzeniu bardzo szyb¬ ko krystalizowal produkt. (5sad odsaczono, prze¬ myto acetondtrylem i suszono w temperaturze 50°C.Otrzymano 42,5 g (85%) produktu, który rozpusz¬ czono w okolo 180 ml chloroformu. Roztwór prze¬ saczono z weglem aktywnym i calkowicie odparo¬ wano chloroform pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze. Wykrystalizowany21 147 410 22 osad odsaczono, przemyto eterem i suszono na po¬ wietrzu w temperaturze 50°C. Otrzymano 39 g (91%) produktu o temperaturze topnienia 180°C i ciezarze czasteczkowym 327, oznaczonym droga miareczkowania potencjometrycznego 0,1 n kwasem siarkowym. Laczna wydajnosc oczyszczania wyno¬ sila 77% a calkowita wydajnosc procesu 70%.Przyklad XV. Wytwarzanie N-[/l-etylo-4,5- -dwumetylo-2-imidazolinylo-2/metylo]-2-metoksy-4- ^amino-5-chlorobenzamddu Do okraglodennej kolby o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwro¬ tna z licznikiem pecherzyków zawierajacym olej parafinowy, termometr i wkraplacz, zaladowano 39 g NVcyjanometylo/-2-metoksy-4-amino-5-chloro- benzamidu w dobrze sproszkowanej postaci i 38 g N-etylo-2,3-butanodwuaminy. Otrzymana gesta za¬ wiesine ogrzewano w temperaturze 130°C w lazni olejowej i dodano 6 kropli dwusiarczku wegla. Na¬ tychmiast zaczal sie wydzielac gaz i zawiesina stopniowo sie uplynniala. Calosc ogrzewano w cia¬ gu jednej godziny, po czym dodano 1 krople dwu¬ siarczku wegla i po nastepnej godzinie jeszcze 1 krople. Zawiesina przeszla w gesty roztwór o bar¬ wie orzechowej. Ogrzewanie kontynuowano w cia¬ gu 3 godzin do zaprzestania wydzielania sie gazu, po czym mieszanine ochlodzono i wytracony pól- krystaliczny osad potraktowano eterem etylowym, odsaczono, przemyto eterem i suszono, najpierw na powietrzu a nastepnie w eksykatorze pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Otrzymano 56 g (teoretyczna wydajnosc 55 g) produktu, który rozpuszczono w 160 ml bezwod¬ nego chloroformu. Otrzymany roztwór' przesaczono z weglem aktywnym, po czym chloroform odpa¬ rowano do stalej wagi pozostalosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem^ Pozostalosc rozpuszczona w ete¬ rze etylowym powoli krystalizowala. Osad odsa¬ czono, pirzemyto eterem i suszono na powietrzu.Otrzymano 56 g produktu o temperaturze top¬ nienia okolo 130°C, który rozpuszczono w 250 ml wody i 10 ml stezonego kwasu solnego. Otrzyma¬ ny roztwór przesaczono z weglem aktywnym, o- chlodzono w lazni lodowej z sola, przeniesiono do rozdzielacza i dodano 250 ml zimnego chloroformu i 24 ml 20% roztworu amoniaku, do zmiany barwy fenoloftaleimy na bladorózowa. Wytracajaca sie za¬ sada przechodzila natychmiast do chloroformu. Po rozdzieleniu faz wodna jeszcze dwa -razy ekstra¬ howano chloroformem. Polaczone ekstrakty chlo¬ roformowe suszono nad siarczanem sodowym a nastepnie nad sitem molekularnym i saczono z weglem aktywnym. Chloroform oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi pozosta¬ losci, która rozpuszczono w eterze etylowym, ob¬ serwujac natychmiastowa krystalizacje. Krystalicz¬ ny osad odsaczono, przemyto eterem i suszono na powietrzu. Otrzymano 31 g (56%) produktu o tem¬ peraturze topnienia okolo 144°C.Powyzsza porcje 31 g zasady rozpuszczono w 200 ml wrzacego acetonu i do roztworu dodano 3,35 g chlorowodoru w 20 ml acetonu. Wytracal sie natychmiast osad chlorowodorku w postaci krysta¬ lizujacej podczas chlodzenia pasty. Osad odsaczo¬ no, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano 35 g chlorowodorku.Widmo PMR odpowiadalo pozadanej strukturze ale 5 wykazywalo obecnosc pól mola wody. Wydajnosc w przeliczeniu na uwodniony produkt wynosila 100%.Porcje 35 g powyzszego chlorowodorku rozpusz¬ czono w 300 ml wody, roztwór przesaczono trzy 10 fazy z weglem aktywnym i nastepnie zalkalizo- wano 20% amoniakiem. Otrzymatio 22 g (71%) ty¬ tulowego produktu o temperaturze topnienia 152—; 154°C. Calkowita wydajnosc procesu wyniosla 40%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benzamidów i ich dopusizczalnych w farmacji soli o wzorze ogólnym 20 1, w którym Rj oznacza nizsza grupe alkilowa, ta¬ ka jak metylowa, nizsza grupe alkenyIowa, taka jak allilowa, lub atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa, taka jak metylowa lub etylowa, nizsza grupe alkenylowa, taka jak allilowa, grupe benzy- 25 Iowa, cykloalkiloalkilowa, taka jak cyklopropylo- metylowa, lub grupe cykloalkenyloalkilowa, taka jak cykloheksenylometylowa, albo atom wodoru, kazdy R3, R4, R5, Re, R7 i Rg oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, taka jak metylowa, albo atom wo- 30 doru, X oznacza atom chlorowca, np .chloru lub bromu, a zwlaszcza N-[/l-etylo-2-imidazoljnylo- -2/metylo]-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, N-[/l-allilo-2-dmidazolinylo-2Vmetylo]-2(-metoksy-4- -amino-5-chloróbenzamidu, N-{/l-etylo-2-imidazo- 35 linylo-2/metylo]-2-allilooksyT4-amino-5-chloroben- zamidu, N-i[/l-etylo-2-imidazolinylo-Z/metylo]-2- -metoksy-4-amino-5-bromobenzaniidu, metanosul- fonianu N-metylo-N-[/l-etylo-2-imidazolinylo-2/me- tylo]-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzamidu, chlo- 40 rowodorku N-[/l-metylo-2-imidazolinylo-2/metylo]- -2-metoksy-4-amino-5HChloróbenzamidu, N-;[/l-ety- lo^nmeityio-2Himidazolinylo^/metylo]-2^meftoksy-4- -amino-5-chlorobenzamidu, N-[lH/l-etylo-2-imidazo- linylo-2i'etylo]-2-metoksy-4-amino-5-chlorobenzami- 45 du, znamienny tym, ze kwas o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i X maja znaczenie podane uprzednio, lub jego reaktywna pochodna, poddaje sie reakcji z nitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R7 i Rg maja znaczenie podane uprzednio, otrzymujac pod- 50 stawiony cyjanometylobenzamid o wzorze ogólnym 4, który poddaje sie reakcji z podstawiona dwu- amina o wzorze NH2-C-(R3)(R4)-C-(R5)(R6)-NHR2 w którym podstawniki posiadaja wyzej podane zna¬ czenie i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, który 55 ewentualnie przeprowadza sie w sóL 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas o wzorze 2 poddaje sie reakcji z nitrylem o wzorze^ 3, w postaci mieszanego estru o wzorze ogólnym 5. N 60 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas o wzorze 2 poddaje sie reakcji z nitrylem o wzorze 3, w postaci chlorku kwasowego o wzo¬ rze ogólnym 6.147 410 HN-CH-CN Wzór 3 CON-CH-CN OR, COO-COO-alkil ApOR! NH2 yX^ coci [1zór4 nh2 ArORi x- Wzór5 NH-acyl Wzór 6 DN-3, zam. 1191/89 Cena 400 zl PL PL PL PL