NO166124B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166124B NO166124B NO862676A NO862676A NO166124B NO 166124 B NO166124 B NO 166124B NO 862676 A NO862676 A NO 862676A NO 862676 A NO862676 A NO 862676A NO 166124 B NO166124 B NO 166124B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- yield
- product
- filtered
- dried
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 cyclohexenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- KOHOTMOOESKQGE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethyl)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1CC#N KOHOTMOOESKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- CYQBXDGUOPZQOS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-(cyanomethyl)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC#N CYQBXDGUOPZQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FEOBKOAGCSMQHH-UHFFFAOYSA-N (5-acetamido-2-carbonochloridoyl-4-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC(C)=O)=C(C(Cl)=O)C=C1Cl FEOBKOAGCSMQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCHJDTYDCITBBN-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-acetyloxy-5-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC(C)=O)=C(C(O)=O)C=C1Cl JCHJDTYDCITBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACROFVDHRUVPDU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-n-(cyanomethyl)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1C(=O)NCC#N ACROFVDHRUVPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDVDOTJGIVLMJS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-n-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCN=C1CNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC JDVDOTJGIVLMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMJSIOIZKYMEOD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=NCCN1C DMJSIOIZKYMEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHHZHOIWRNJCTM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-N-(cyanomethyl)-2-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CN(C(=O)C1=C(C=C(C(=C1)Cl)N)OC)CC#N MHHZHOIWRNJCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJHKBOSZULYJTM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-N-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N1C(=NCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)Cl)N)O)=O HJHKBOSZULYJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZBGWQYQDRXFHJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-(1-cyanoethyl)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC(C)C#N VZBGWQYQDRXFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIZGWAQFDAHLDJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxybenzamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=NCCN1 ZIZGWAQFDAHLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRIYQAOCBCISB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-benzyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=NCCN1CC1=CC=CC=C1 BLRIYQAOCBCISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UBAXMBYCKNOCCD-UHFFFAOYSA-N [5-acetamido-4-chloro-2-(cyanomethylcarbamoyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC(C)=O)=C(C(=O)NCC#N)C=C1Cl UBAXMBYCKNOCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- IOVGBWPECXFYLF-UHFFFAOYSA-N 1-n-ethyl-2-methylpropane-1,2-diamine Chemical compound CCNCC(C)(C)N IOVGBWPECXFYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFWLRDUNLTZRIQ-UHFFFAOYSA-N 1-n-ethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CCNCC(C)N RFWLRDUNLTZRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLGJLRPFCYMOGI-UHFFFAOYSA-N 3-n-ethylbutane-2,3-diamine Chemical compound CCNC(C)C(C)N LLGJLRPFCYMOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAEBRXNDPNERAQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-n-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound CCN1CCN=C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1O ZAEBRXNDPNERAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXLHIGUTBQVOF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1C(O)=O WHXLHIGUTBQVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEUAVJYZRWYOV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=NCCN1C KTEUAVJYZRWYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACKFCPPCHCYDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-N-[[1-(cyclopropylmethyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C1(CC1)CN1C(=NCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)Cl)N)OC)=O XACKFCPPCHCYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPSAUGZDOQSOJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=NCCN1 CSPSAUGZDOQSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCN=C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCCQNMPQKUALY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-benzyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=NCCN1CC1=CC=CC=C1 HGCCQNMPQKUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMZETBJZRERCQ-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopropionitrile Chemical compound CC(N)C#N UAMZETBJZRERCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHELDUHJNXALMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetamido-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1O HHELDUHJNXALMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISGIUUGYHPGPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetamido-5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1O AISGIUUGYHPGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetonitrile;chloride Chemical compound Cl.CNCC#N DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- CKYFNXJFYHVYSL-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclohexen-1-ylmethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CCCCC1 CKYFNXJFYHVYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGMFMZLKFEDGU-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclopropylmethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1CC1 LJGMFMZLKFEDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLDORZAYJTSMR-UHFFFAOYSA-N n'-prop-2-enylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC=C YDLDORZAYJTSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(I) nitrate Inorganic materials [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzamidforbindelser med den generelle formel (I):
hvor:
R^ betegner et lavere alkylradikal, såsom methyl,
lavere alkenyl, såsom allyl, eller et hydrogenatom,
R2 betegner et lavere alkylradikal såsom methyl eller ethyl, et lavere alkenylradikal såsom allyl, benzyl, cyclo--lavere-alkyl-lavere-alkyl. såsom cyclopropylmethyl, eller cyclo-lavere-alkenyl-lavere-alkyl såsom cyclohexenylmethyl, eller et hydrogenatom,
R.,, R., Rr, R., R_ og Rn betegner et lavere alkylradi-
3 4' 5 6 7 3 8
kal såsom methyl, eller et hydrogenatom, og
X betegner et halogenatom såsom klor eller brom,
og deres i farmakologisk henseende akseptebare salter.
Benzamidforbindelsene med den ovenfor angitte struktur er bemerkelsesverdige ved at de oppviser gastromotorisk virkning, som kan være ledsaget av en antiemetiserende virkning når de strukturelle egenskaper bibringer dem en antidopaminer-gisk virkning.
Videre er disse forbindelser bemerkelsesverdige ved
at de i stor utstrekning skåner de sentrale dopaminergiske reseptorer og forårsaker få eller ingen neurologiske forstyr-relser som kan inntre ved bruk av visse kjente, kjemisk be-slektede methoxybenzamidforbindelser.
De nye benzamidforbindelser fremstilles ved at et substituert cyanomethylbenzamidderivat med den generelle formel
(IV):
hvor X, R^ , R^ og Rg er som ovenfor angitt,
omsettes med et substituert diamin med den generelle formel:
hvor R^, R^. , R °9 R fi er som ovenfor angitt.
Forbindelsene med den generelle formel (IV), som anven-des som utgangsmaterialer ved fremstillingen av de nye benza-midf orbindelser, er nye forbindelser som er søkt patentbeskyt-tet gjennom norsk patentsøknad nr. 872326.
De nye forbindelser ble underkastet en toksikologisk undersøkelse som gjorde det mulig å bestemme de lethale doser 50 (LD5Q) for hannmus, idet forbindelsene ble administrert intravenøst.
De oppnådde LD5Q-verdier er oppført i Tabell I.
Det ble videre foretatt en farmakologisk undersøkelse med henblikk på å bestemme styrken av forbindelsenes gastro-motoriske virkning. Metoden som ble benyttet, besto i å måle, hos rotter, den mengde som uttømmes av et standardmåltid 60 minutter at dette er inntatt, idet dyret ble gitt forbindelsen som skulle, undersøkes, intraperitonealt 30 minutter før måltidet.Prosedyren beskrevet av Droppleman et al J. Pharm. Meth. 1980, 4, 226-230 ble benyttet, og det ble anvendt tre forskjellige doser (1,3 og 9 mg/kg).
Resultatene er oppført i tabell II, hvor virkningen
av de nye forbindelser er sammenlignet med virkningen av "Metoclopramide", som altså benyttes som referanseforbindelse.
En annen farmakologisk undersøkelse angikk måling
av de sentrale antidopaminergiske virkninger av de nye forbindelser. For dette formål målte man styrken av deres antago-nistiske virkning med hensyn til de stereotype bevegelser som frembringes av apomorfin, som ble gitt i to forskjellige doser (1,25 mg/kg/IV og 0,5 mg/kg/SC) til rotter.
Tabell III viser at forbindelsene bare oppviser en ubetydelig antagonisme, mens "Metoclopramide", når det ble prøvet under de samme betingelser, oppviste en markert stereo-typihemmende evne.
En annen påvisning av en sentral virkning av de nye forbindelser, som er forskjellig fra virkningen av "Metoclopramide", ble gjort gjennom bestemmelse av forbindelsenes cetaleptigeniske styrke, som viste seg å være praktisk talt lik null, som vist i tabell IV.
Fraværet av eller den meget store grad av fravær av bivirkninger gjør det derfor mulig å utnytte de, nye forbindel-sers gastromotorvirkninger, med .en forbedret grad av sikkerhet på det terapeutiske område.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye, terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. I en-kelte av eksemplene er også fremstillingen av den som utgangsmateriale benyttede benzamidfprbindelse.beskrevet.
Eksempel 1; N- [( l- ethy 1- 2 - imidazolin- 2 - yl) - methyl] - 2 - methoxy-4- arnino- 5- klorbenzamid
Trinn 1; N-( cyanomethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- klQTbenzamid
I en 3 liters rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt innføres 100 g (0,5 mol) 2-methoxy-4-amino-5-klor-ben-zoesyre, 655 ml kloroform som er blitt tørret over CaC^
og 51 g (0,5 mol) triethylamin som er blitt tørret over kali-lut. Etter at syren er blitt oppløst iakttas umiddelbart utfeining av det dannede salt. Den resulterende oppslemning kjøles til 0-5°C, og 54 g (0,5 mol) ethylklorformiat tilføres dråpevis. Utfeiningen oppløses etter hvert som tildryppingen skrider frem, og etter endt tilsetning er resultatet en opp-løsning, som så omrøres ytterligere i 1 time ved 0°C.
En oppløsning av 51 g (0,5 mol + 10% overskudd) amino-acetonitrilhydroklorid i 150 ml kloroform og 56 g (0,5 mol)
+ 10% overskudd) triethylamin som er blitt tørret over kali-lut, blir så tildryppet, mens temperaturen holdes mellom 5 og 10°C. Det danner seg en utfelning.
Etter endt tilsetning fortsettes omrøringen i ytterligere 1 time ved 10°C.
Mesteparten av kloroformen blir så fjernet, og residuet oppløses i vann og gjøres alkalisk ved tilsetning av 30% natronlut. Utfeiningen frafiltreres, vaskes med vann inntil vaskevannet er nøytralt og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Det oppnås 106 g produkt. Utbytte = 88,5%. Smeltepunkt = 196°C.
Trinn 2: N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- kloxbenzamid
I 2 50 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator og et termometer innføres 26 g (0,109 mol) N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klor-ben-zamid, 19 g (2 x 0,109 mol) N-ethylethylendiamin og 5 dråper carbondisulfid. Det oppnåes en tykk oppslemning som det er vanskelig å omrøre, og som oppvarmes på et oljebad. Det fåes en oppløsning ved 110°C, og ammoniakken som dannes, avdrives. Oppvarmingen fortsettes til en temperatur på 120-130°C. Etter 12 minutter opphører gassutviklingen. Oljebadet blir da fjernet, og det foretaes avkjøling med omrøring til ca. 40°C.
Det tilsettes så 200 ml isvann. Utfelningen som danens, frafiltreres, vaskes med vann og tørres ved 40°C i en ventilert
ovn. Det fåes 25 g produkt. Utbytte = 74%.
Det oppnådde produkt inneholder en liten mengde av
det som utgangsmateriale benyttede nitril. Det oppløses på
ny i den nødvendige mengde vann og eddiksyre. Uoppløselig stoff frafiltreres, og oppløsningen gjøres alkalisk ved tilsetning av 30% natronlut, inntil farveskiftet med fenolfthalein. Produktet som faller ut, frafiltreres, vaskes med vann inntil vaskevannet er nøytralt og tørres ved 40°C. Det oppnåes 20 g av den ønskede forbindelse. Rensningsutbytte = 80%.
Forbindelsen fåes i form av hvite krystaller som
er oppløselige i fortynnet eddiksyre, og som er meget opplø-selige i kloroform (smeltepunkt = 175-176°C Buchi).
Eksempel 2: N-[( l- allyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- klorbenzamid
I en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakekløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt innføres 54 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid i finpulverisert form og 45 g N-allyl-ethylendiamin. Det fåes en meget tykk oppslemning som det er vanskelig å omrøre, og som oppvarmes ved 100°C ved hjelp av et oljebad. 15 dråper carbondisulfid blir så tilsatt.
Det iakttas at temperaturen øker raskt til 110°C, og det avdrives en meget vesentlig mengde gass. Samtidig oppløses langsomt den opprinnelige oppslemning. Etter 10 minutter, hvorunder hastigheten med hvilken gassen utvikles reduseres, tilsettes ytterligere 12 dråper carbondisulfid. Ammoniakk begynner på ny å utvikles, og det opprinnelige produkt opp-løses fullstendig, hvoretter det dannede derivat krystalliserer. Temperaturen stiger til 135°C. 5 minutter etter dette opphører gassutviklingen. Det foretaes straks avkjøling til 15-20°C, og reaksjonsblandingen oppløses ill vann. Det resulterende produkt frafiltreres, vaskes med rikelige mengder vann og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Det oppnåes
63 g produkt. Utbytte = 87%.
De ovennevnte 63 g produkt oppløses så varmt i 12 6
ml 2-methoxyethanol. Den kokende oppløsning filtreres med
carbon black og blir så avkjølt. Basen som krystalliserer ut, filtreres, vaskes med 2-methoxyethanol og tørres ved 40°C. Det oppnåes 46,5 g produkt. Utbytte = 74%. Totalt utbytte = 64%. Smeltepunkt 177-178°C.
Eksempel 3; N-[( l- benzyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- klorbenzamid- hydroklorid
Trinn 1: N-[( l- benzyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- klorbenzamid
81,5 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid og 102 g N-benzyl-ethylendiamin innføres i en 500 ml<1>s rundkolbe forsynt med et forseglet røreverk, en tilbakeløps-kondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, og det foretaes oppvarmning til 105°C. Det inndryppes så 15 dråper carbondisulfid. Den opprinnnelige suspensjon går hurtig over til en væske. Temperaturen øker til 125°C, samtidig som det utvikles en vesentlig mengde gass.
Etter 10 minutter, hvorunder hastigheten med hvilken gass utvikles reduseres, tilsettes ytterligere 15 dråper carbondisulfid. Gass begynner straks å utvikles på ny, temperaturen øker til 129°C, og alt går i oppløsning. Når gassutviklingen opphører, stoppes reaksjonen, og det foretaes avkjøling. Stoffet som krystalliserer ut, oppløses straks i 500 ml ether, hvoretter det foretaes frafiltrering, vaskning med ether og tørring i luft og deretter ved 40°C. Det oppnåes 125 g stoff. Utbytte = 98%.
De 12 5 g stoff omkrystalliseres fra 125 ml 2-methoxyethanol. Oppnådd mengde =84 g. Krystallisasjonsutbytte = 67%.
De 84 g base oppløses igjen i den mengde vann og eddiksyre som er nødvendig for å innstille pH-verdien på 4. Den oppnådde oppløsning filtreres med carbon black og alkali-seres deretter ved tilsetning av 20% ammoniakk, inntil det oppnåes farveskifte med fenolfthalein. Basen som utfelles, frafiltres, vaskes med vann inntil vaskevannet blir nøytralt, og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 61 g. Rensningsutbytte = 73%. Smeltepunkt = 165-166°C.
Basen som fåes, er fortsatt farvet og inneholder fortsatt en liten mengde forurensninger. Den omkrystalliseres på ny fra en 60 ml 2-ethoxyethanol. Etter frafiltrering vaskes den med en blanding av is og 2-ethoxyethanol og deretter med vann for å fjerne alle spor av oppløsningsmiddel. Den tørres så ved 40°C. Oppnådd mengde =57,5 g. Krystallisasjonsutbytte = 94%. Utbytte ved rensningsoperasjonene = 46%. Totalt utbytte = 45%.
Trinn 2: N-[( l- benzyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- klorbenzamid- hydroklorid
57,5 g base oppløses varmt i 230 ml absolutt ethanol, og en oppløsning av 5,7 g saltsyre i 15 ml ethanol tilsettes inntil det oppnåes farveskifte med kongorødt.
Den oppnådde oppløsning blir så avkjølt, og hydrokloridet som dannes, krystalliserer langsomt ut.
Det frafiltreres etter flere timer, vaskes med absolutt ethanol og tørres ved 40°C.
Molvekt (0,1 N AgNO^) = 413
Utbytte = 100%.
63 g av hydrokloridet omkrystalliseres fra 190 ml absolutt ethanol. Oppnådd mengde = 54 g. Utbytte ved omkrystallisasjonen = 86%.
Det oppnådde hydroklorid tilbakeholder spor av ethanol som ikke forsvinner selv etter lengre tids tørring under vakuum ved 45°C og deretter ved 70°C.
Til slutt oppløses produktet hurtig i vann, hvoretter det foretaes frafiltrering og tørring. Oppnådd mengde = 40 g. Ubytte ved rensningen = 74%. Molvekt (0,1 N AgNO^) = 410,5. Smeltepunkt = 258°C. Totalt utbytte = 63%.
Eksempel 4; N-[( l- cyclopropylmethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
45 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid
i finpulverisert form og 43 g N-cyclopropylmethyl-ethylendiamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt. Det fåes en tykk oppslemning som oppvarmes i et oljebad ved 110°C. 20 dråper carbondisulfid blir så gradvis tilsatt. Det iakttas umiddelbart utvikling av en betydelig mengde ammoniakk, ledsaget av en hurtig økning i temperaturen til 12 0°C. Samtidig forvæskes mediet, og alt er oppløst etter 6 minutter.
Kort tid etter krystalliserer det dannede produkt
ut. Temperaturen faller så igjen, og hastigheten med hvilken gass utvikles, avtar markert, før gassutviklingen stopper helt.
Etter avkjøling oppløses utfelningen i ether. Det foretaes så drenering, vasking med ether og tørring i luft og deretter ved 50°C. Oppnådd mengde = 64 g. Utbytte = 100%.
De 64 g stoff oppløses så varmt i 225 ml absolutt ethanol. Den kokende opplsning filtreres med carbon black og avkjøles deretter. Basen som så hurtig krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med ethanol og deretter med ether og tørres i luft og deretter ved 50°C. Oppnådd mengde = 29 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 45,5%. Smeltepunkt = 184°C.
En andre operasjon gjør det mulig å utvinne 11 g stoff, som straks omkrystalliseres fra 33 ml absolutt ethanol. Oppnådd mengde = 7 g. Total oppnådd mengde = 36 g. Totalt om-krystallisasjonsutbytte = 56%.
De 36 g base omkrystalliseres fra 125 ml absolutt ethanol, hvoretter de 29 g oppnådd produkt omkrystalliseres fra 145 ml isopropanol. Oppnådd mengde = 27,5 g. Utbytte ved omkrystallisasjonen = 76,5%. Smeltepunkt = 182,5-184,5°C. Totalt utbytte = 43%.
Eksempel 5; N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- allyloxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
Trinn 1: Ethy1- 2- hydroxy- 4- acetamino- 5- klorbenzoat
258 g ethyl-2-hydroxy-4-acetamidobenzoat og 1150 ml eddiksyre innføres i en 3 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet rørverk, en tilbakeløpskondensator og et termometer, og blandingen oppvarmes på et varmebad ved 40°C inntil alt er oppløst. Det tilsettes så 153,5 g N-klorsuccinimid, og det foretaes oppvarmning ved 40-50°C inntil alt er oppløst. Oppløsningen holdes så i en tørkeovn ved 50°C i 48 timer.
Det oppnåes derved et krystallisert produkt, som oppløses
i 8 1 vann. Krystallene frafiltreres, vaskes med rikelige mengder vann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 2 66 g. Utbytte = 89%. Smeltepunkt = 150°C.
De oppnådde 2 66 g produkt omkrystalliseres fra 300
ml eddiksyre. Oppnådd mengde 198 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 74,5%. Smeltepunkt = 159°C. Totalt utbytte = 66%.
Trinn 2; Ethy1- 2- allyloxy- 4- acetamino- 5- klorbenzoat
53 g kaliumcarbonat i pulverform, 5,5 g benzyltributyl-ammoniumklorid, 220 ml acetonitril og 46,5 g allylbromid,
og deretter 99 g ethyl-2-hydroxy-4-acetamino-5-klorbenzoat, innføres i en 1 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator og et termometer. Den oppnådde suspensjon kokes med tilbakeløpskjøling i 3 .timer og 30 minutter, inntil en prøve av den klare oppløsning, fortynnet med litt alkohol, ikke gir noen farvning med ferriklorid En del av acetonitrilet blir så avdestillert, og residuet oppløses i vann. Mineralsyrene går i oppløsning. Allyloxy-esteren som faller ut, frafiltreres, vaskes med vann inntil Br -ionene er blitt fjernet og tørres ved 35°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 130 g. Teoretisk mengde = 114 g.
Det erholdte produkt er halvkrystallinsk. Det oppløses i 260 ml 60%-ig kokende ethanol. Oppløsningen blir så filtrert med carbon black og avkjølt. Esteren som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med 60% ethanol og tørres i en ventilert ovn ved 40°C. Oppnådd mengde = 70,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 62%. Smeltepunkt = 80°C. Totalt utbytte = 62%.
Trinn 3; 2- allyloxy- 4- amino- 5- klorbenzoesyre
68 g ethyl-2-allyloxy-4-acetamino-5-klorbenzoat, 172 ml ethanol og 50,5 ml 30%-ig natronlut innføres i en 1 l's rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator, og det foretaes oppvarmning med tilbakeløpskjøling på et vannbad i 3 timer. Den erholdte oppløsning blir så oppløst i 2 1 vann og filtrert med carbon black for å fjerne uklarhet, hvoretter den surgjøres ved tilsetning av 45 ml konsentrert saltsyre (farveskifte med kongorødt). Syren som utfelles, frafiltreres etter avkjøling, vaskes med vann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørres ved 50°C. Oppnådd mengde = 50 g. Utbytte = 95%. Molvekt (0,1 N KOH, pententiometrisk) = 232. Smeltepunkt 142°C.
Trinn 4: N-( cyanomethyl)- 2- allyloxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
51 g 2-allyloxy-4-amino-5-klorbenzoesyre, 220 ml kloroform og 23 g triethylamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt. Den erholdte oppløsning kjø-les til 0°C, hvorved triethylammoniumsalt utkrystalliseres. 24,5 g ethylklorformiat dryppes så til oppløsningen, mens temperaturen holdes ved mellom 0 og 5°C ved kjøling i et isbad. Utfeiningen oppløses gradvis, og det oppnåes til slutt en oppløsning, som omrøres i ytterligere 30 minutter. En oppløsning av 21 g aminoacetonitril-hydroklorid i 220 ml kloroform og 23 g triethylamin blir så tilsatt. Temperaturen stiger til 32°C. Etter fullført tilsetning fortsettes omrørin-gen i ytterligere 1 time. Mesteparten av kloroformen blir så fjernet, og residuet oppløses i vann. Produktet som fåes, frafiltreres, vaskes med vann, med fortynnet natriumcarbonat og deretter på ny med vann og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 49,5 g. Utbytte = 83%. Smeltepunkt = 149°C. Trinn 5: N-[( 1- ethy1- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- allyloxy-4- amino- 5- klorbenzamid 49 g N-(cyanomethyl)-2-allyloxy-4-amino-5-klorbenzamid og 32,5 g N-ethylethylendiamin innføres i en 500 ml's rundkoibe utstyrt med et forseglet røfeverk, en tilbakeløps-kondensator på hvilken det er montert et bobletellerør inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, og det foretaes oppvarmning til 120°C ved hjelp av et oljebad som på forhånd er blitt oppvarmet til 120°C. Det fåes straks en oppløsning. 10 dråper carbondisulfid blir så tilsatt.
Det iakttas straks dannelse av hvitaktige damper inne i rund-kolben og det kan iakttas at det utvikles gass.
Oppvarmningen ved 120°C fortsettes, inntil gassutviklingen opphører, nemlig i 1 time og 30 minutter. Det foretaes så avkjøling til 40°C, hvoretter det tilsettes kloroform. Den oppnådde kloroformoppløsning vaskes med vann for fjerne overskuddet av amin. Den tørres så over natriumsulfat. Kloroformen avdampes under et svakt vakuum, og residuet oppløses i ethylacetat. Stoffet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 39 g. Utbytte = 63%.
De 39 g stoff oppløses varmt i 75 ml methylethylketon. Den kokende oppløsning filtreres med carbon black og blir
så avkjølt. Basen som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med methylethylketon og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde =
31 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 80%.
De 31 g base omkrystalliseres fra 65 ml isopropanol. Etter frafiltrering vaskes det omkrystalliserte stoff med isopropanol og deretter med ether, hvoretter det tørres i luft og deretter ved 40°C. Oppnådd mengde = 27 g. Smeltepunkt = 136,5-137,5°C. Utbytte ved omkrystalliseringen = 87%. Utbytte ved omkrystalliseringsoperasjonene = 70%. Totalt utbytte = 44%.
Eksempel 6; N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- brombenzamid
Trinn 1: N-( cyanomethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- brombenzamid
107 g 2-methoxy-4-amino-5-brombenzoesyre i findelt form, 531 ml kloroform og 44 g triethylamin innføres i en 2 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbake-løpskondensator, et termometer og dråpetrakt og oppvarmes inntil alt er oppløst. Det foretaes så kjøling til 0°C, hvoretter 47 g ethylklorformiat dryppes inn i oppløsningen, idet temperaturen holdes ved 0-5°C ved kjøling. Etter fullført tilsetning foretaes omrøring i ytterligere 1 time ved 0-5°C. På dette tidspunkt innføres 44 g aminoacetonitril-hydroklorid og 531 ml kloroform i en 1 l's rundkolbe utstyrt med røre-verk, og etter kjøling til 0°C tilsettes 48 g triethylamin. Det dannes derved en meget fin utfelning. Den erholdte suspensjon settes gradvis til den ovenfor fremstilte kloroform-oppløsning av blandet anhydrid, mens temperaturen holdes ved 0-5°C. Etter fullført tilsetning foretaes omrøring i ytterligere 1 time ved 0-5°C, hvoretter temperturen tillates å stige.
Det oppnåes derved en grå, gelatinlignende utfelning oppslemmet i kloroformen. 1 1 vann tilsettes, og all kloroform avdrives ved destillasjon.
Det foretaes så kjøling etterfulgt av tilsetning av
10 ml 10%-ig natronlut for å oppløse spor av uomsatt syre. Det tilbakeblivende produkt blir så frafiltrert, vasket med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet, og tørret ved 50°C. Oppnådd mengde = 117 g. Utbytte 95%. Smeltepunkt = 200°C.
Produktet blir så oppslemmet ill vann og 10 ml 10%-ig natronlig, hvoretter det foretaes frafiltrering, vasking med vann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørring ved 50°C. Oppnådd mengde = 108 g. Smeltepunkt = 206°C. Utbytte ved rensningen = 92%. Totalt utbytte = 88%.
Trinn 2; N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- brombenzamid
85 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-brombenzamid i findelt form og 53 g N-ethyl-ethylendiamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk,
en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, og den erholdte tykke suspensjon oppvarmes ved hjelp av et oljebad til en temperatur på 105°C. 20 dråper carbon-disulf id blir så tilsatt. Reaksjonen begynner umiddelbart, under utvikling av ammoniakk. Mediet går over til å bli en væske og skifter hurtig til å bli en tykk væske. Kort tid deretter krystalliserer det dannede produkt ut. Det avkjøles straks og oppløses i ether.
Det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med ether og tørres i luft. Oppnådd mengde = 102 g. Utbytte = 96%.
De 102 g produkt oppløses i 200 ml kloroform. En liten mengde uoppløselig materiale blir tilbake, og dette frafiltreres under vakuum. Kloroformen blir så fjernet fullstendig. Residuet som krystalliserer ut, oppløses straks i 153 ml kokende ethanol. Den erholdte oppløsning kjøles til ca. 10°C. Basen som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med iskald ethanol og deretter med ether og tørres i luft og deretter ved 50°C og til slutt under vakuum ved 50°C.
Molvekt (0,1 N HC104) = 355,5. Smeltepunkt = 176,5-178,5°C. Utbytte ved rekrystalliseringen = 66%. Totalt utbytte = 63%.
Eksempel 7; N- methyl- N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]-2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid- methansulfonat
Trinn 1; N- methyl- N-( cyanomethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5-klorbenzamid
101 g 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzoesyre, 250 ml kloro-
form og 50,5 g triethylamin innføres i en 2 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt og oppvarmes inntil alt er oppløst, hvoretter det foretaes kjøling til 0°C. Det dannede triethylammoniumsalt krystalliserer ut. Det tilsettes så
54,5 g ethylklorformiat dråpevis til den resulterende opp-løsning, mens,temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Etter fullført tilsetning foretaes omrøring i ytterligere 1 time og 30 minutter ved 5°C. Samtidig innføres 400 ml kloroform og 55,5 g triethylamin i en 1 l's rundkolbe utstyrt med et røreverk, og det hele kjøles i et isbad. Det tilsettes så gradvis 59 g methylaminoacetonitril-hydroklorid i findelt form.
Den erholdte oppløsning settes så gradvis til den ovenfor fremstilte oppløsning av blandet anhydrid, mens temperaturen holdes ved 5-10°C. Etter endt tilsetning omrøres blandingen i ytterligere 1 time ved 5°C, hvoretter temperaturen tillates å stige og reaksjonsmediet tillates å stå
i ro natten over.
Kloroformen blir så avdestillert under et svakt vakuum. Residuet oppløses i vann, og de siste spor av kloroform fjernes ved at de føres bort med vann. Det tilbakeblivende produkt krystalliserer ut.
Noen få dråper natronlut blir så tilsatt for å gjøre mediet svakt basisk, hvoretter det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet,
og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 92 g. Utbytte = 72,5%. Smeltepunkt = 12 8°C.
Trinn 2; N- methyl- N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]-2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
50 g N-methyl-N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid i findelt form innføres i en 250 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt og oppvarmes til ca. 80°C. 35 g N-ethyl-ethylendiamin tilsettes, og den erholdte opp-løsning oppvarmes til 120°C. Det tilsettes så 5 dråper carbon
disulfid, og oppvarmningen fortsettes ved 125-130°C inntil utviklingen av ammoniakk opphører, hvilket vil si i ca. 2 timer. Oppløsningen oppløses så i isvann og surgjøres ved tilsetning av eddiksyre. Den filtreres straks med carbon black og gjøres alkalisk, under effektiv kjøling, under anven-delse av et vesentlig overskudd av 30%-ig natronlut. Oljen som skilles ut, tillates å bunnfelle og ekstraheres tre ganger med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes så to ganger med vann og tørres deretter over natriumsulfat. Kloroformen blir så avdestillert, idet destillasjonen avsluttes under vakuum, inntil konstant vekt er nådd. Oppnådd mengde = 73 g. Teoretisk mengde = 64 g.
Produktet som fåes på denne måte, inneholder25% kloroform, hvilket svarer til 55 g av det ønskede produkt, hvilket igjen svarer til et utbytte på 86%.
Rensning;
129 g produkt (svarende til 96 g ren base) oppløses varmt i 200 ml ethanol og 26 g oxalsyre. Etter avkjøling utfelles oxalatet i form av en gelatinøs masse som til slutt størkner.
Produktet som fåes, frafiltreres, vaskes med ethanol og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 110 g. Utbytte = 91,5%.
De 110 g fremstilt oxalat oppløses ill vann. Det blir tilbake et uoppløselig materiale som frafiltreres på carbon black. Den erholdte oppløsning gjøres alkalisk, med ekstern kjøling i et isbad, ved tilsetning av 150 ml 30%-ig natronlut.
Oljen som utskilles, tillates å stå og bunnfelles
og ekstraheres med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes to ganger med vann og tørres deretter over natriumsulfat. Kloroformen avdestilleres deretter under vakuum, inntil det er oppnådd konstant vekt. Oppnådd mengde = 93 g.
Det erholdte produkt inneholder fortsatt 19-20% kloroform, hvilket gir en mengde av egentlig base på 75 g. Utbytte ved rensning = 78%.
Trinn 3: N- methyl- N-[( 1- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2-methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid- methansulfonat
93 g produkt (svarende til 75 g ren base) oppløses
i 220 ml isopropanol og 22,5 g methansulfonsyre. Det tilsettes kim for å igangsette krystallisasjon. Det dannede methansulfonat krystalliserer så langsomt ut, og blandingen tillates å stå natten over. Den blir så filtrert, og filtratet vaskes med isopropanol og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 74 g. Utbytte 76%.
De 74 g methansulfonat omkrystalliseres fra 185 ml isopropanol. Etter frafiltrering, vasking og tørring fåes 70 g produkt. Utbytte ved omkrystalliseringen = 95%.
Produktet som fåes på denne måte, tilbakeholder isopropanol, som ikke lar seg fjerne ved lengre tids lagring ved 40°C under redusert trykk. Produktet oppløses derfor på ny i 45 ml vann. Oppløsningen overføres til en stor krys-tallisasjonsskål og det hele tillates å stå, først i fri luft og deretter i en ventilert ovn ved 20°C for å forårsake fordampning av en størst mulig mengde vann. Det resterende produkt tørres så grundig ved 40°C. Oppnådd mengde = 67 g. Molvekt (Cl etter mineralisering) = 421. Smeltepunkt = 163,5-164°C. Utbytte ved rensningen = 96%. Utbytte ved rensningsoperasjonene = 91%. Totalt utbytte ved reaksjonen = 69%.
Eksempel 8: N-[( l- methyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy- 4 - amino- 5- klorbenzamid- hydroklorid
Trinn 1: N-[( l- methyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy- 4 - amino- 5 - klorbenzamid 48 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid og 30 g N-methyl-ethylendiamin innføres i en 2 50 ml<1>s rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskonden-sator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt.
Det erholdte suspensjon oppvarmes ved 105°C i et oljebad, hvoretter 15 dråper carbondisulfid tilsettes. Ammoniakk begynner straks å utvikles, og den opprinnelige suspensjon går i oppløsning.
Det foretaes oppvarmning ved 105°C inntil gassutviklingen opphører, hvilket tar.25 minutter, hvoretter det foretaes avkjøling.
Produktet som begynner å krystallisere ut, oppløses
i ether, og det foretaes fraskillelse av det faste stoff, vaskning med ether og deretter med ethanol og tørring. Oppnådd mengde = 45 g. Utbytte = 76%. Smeltepunkt = 228°C.
De 45 g produkt omkrystalliseres fra 180 ml 2-methoxyethanol. Produktet som krystalliserer ut under avkjøling fraskilles, vaskes med 2-methoxyethanol og tørres ved 50°C. Oppnådd mengde = 36,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen
= 81%. Molvekt (0,1 N HC104, potentiometrisk) = 229. Smeltepunkt (Buchi) = 216-219°C.
Trinn 2; N-[( l- methyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- klorbenzamid- hydroklorid
En oppløsning av 5,5 g hydrogenkloridgass i 8 ml absolutt ethanol settes til 45 g base i findelt form oppslemmet i 90 ml ethanol. Etter oppløsning av basen utkrystalliserer det dannede hydroklorid. Det frafiltreres, vaskes med absolutt ethanol bg tørres ved 50°C og deretter under vakuum ved 40°C for å fjerne alle spor av oppløsningsmiddel. Oppnådd menge = 43 g.
Smeltepunkt 207,5-210°C. Utbytte av hydratisert produkt = 84%.
Eksempel 9: N-[( 1- ethy1- 4- methyl- 2- imidazolin- 2- yl)-methyl]-2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
35 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid og 26 g l-ethylamino-2-amino-propan som på forhånd er blitt tørket, innføres i en 2 50 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet rørverk, en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, og den dannede oppløsning oppvarmes til ca. 130°C. Det tilsettes så 10 dråper carbondisulfid.
En betydelig mengde ammoniakk utvikles umiddelbart, samtidig som mediet går over til å bli en væske.
Etter 45 minutter opphører gassutviklingen, og den opprinnelige suspensjon er blitt forvandlet til en tykk, kastanjefarvet oppløsning i hvilken det så kommer til syne en utfelning. Reaksjonsmediet tillates å avkjøles til 30°C,
og den oppløses i ether.
Det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med ether
og tørres i luft. Oppnådd mengde = 49 g. Teoretisk mengde = 47 g.
Det kjernemagnetiske resonanssepektrum viser tilstede-værelse av forurensninger (bl.a. diamid) og ca. 70% av den forventede forbindelse.
De 49 g produkt oppløses ved koking i 15 ml 2-ethoxyethanol. Den erholdte oppløsning filtreres med carbon black. Produktet krystalliserer ut meget hurtig. Det frafiltreres, vaskes med 2-ethoxyethanol og deretter med ether og tørres i luft og deretter ved 40°C. Oppnådd mengde = 25 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 51%.
De 25 g produkt omkrystalliseres fra 60 ml 2-ethoxyethanol. Produktet som fåes etter frafiltrering vasking og tørring, krystalliseres fra 26 ml 2-ethoxyethanol. Oppnådd mengde = 10 g. Smeltepunkt = 219-221°C. Utbytte ved omkrystal-leringen = 40%. Utbytte ved omkrystalliseringsoperasjonene = 20,5%. Totalt utbytte = 20,5%.
Eksempel 10; N- [ ( 2- imidazolin- 2- yl) - methyl] - 2- methoxy- 4- amino-5- klorbenzamid- nitrat
Trinn 1; N-[( 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy- 4- amino- 5 - klorbenz amid
120 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid og 60 g ethylendiamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet rørerverk, en tilbakeløpskondensator
på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje og et termometer, og den erholdet tykke suspensjon oppvarmes med et oljebad.
Etter oppvarmning i 15 minutter er badtemperaturen 140°C. Det iakttaes gassutvikling, og hastigheten med hvilken gassen utvikles, avtar raskt. Samtidig forvæskes mediet,
slik at det til slutt fåes en mørkebrun oppløsning.
Reaksjonsblandingen holdes ved 140°C, inntil gassutviklingen opphører, hvilket tar 1 time.
Etter avkjøling blir blandingen oppløst i tørr kloroform og omrørt i 30 minutter. Produktet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med kloroform og tørres i luft og deretter i en ovn. Oppnådd mengde = 135 g. Utbytte = 95%.
Trinn 2; N-[( 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- methoxy- 4- amino-5- klorbenzamid- nitrat
80 g base i findelt form oppslemmes i 12 0 ml vann,
og 27,5 ml saltpetersyre (d = 1,33) tilsettes i en porsjon. Basen oppløses, og nitratet krystalliserer straks ut. Det foretaes kjøling, frafiltrering, vaskning med isvann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørring ved 50°C. Oppnådd mengde = 35,5 g. Utbytte = 36%.
De 35,5 g oppløses varmt i 175 ml 2-methoxyethanol. Den kokende oppløsning filtreres gjennom carbon black. Omkrystalliseringen finner sted meget hurtig. Etter avkjøling blir det omkrystalliserte produkt frafiltrert, vasket med 2-methoxyethanol og tørret ved 40°C. Oppnådd mengde =26
g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 73%.
De 26 g base omkrystalliseres fra 180 ml 2-methoxyethanol. Omkrystalliseringen skjer meget hurtig. Etter kjøling, frafiltrering og tørring fåes 21 g produkt. Utbytte ved omkrystalliseringen = 81%.
De 21 g produkt omkrystalliseres fra 12 5 ml 2-methoxyethanol. Oppnådd mengde = 18 g. Molvekt (0,1 N HC104) = 351,5. Smeltepunkt 22 9-2 32°C. Utbytte ved omkrystalliseringen =
85%. Utbytte ved omkrystallis er i ngsoperasjonene = 50%. Totalt
utbytte = 18%.
NMR-spekteret for produktet er forlikelig med den forventede struktur.
Eksempel 11; N-[( l- ethyl- 4- dimethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl] - 2 - methoxy- 4 - amino- 5 - klorbenz amid 78 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid 79 g (2-amino-2-methylpropyl)-ethylamin og 5 dråper carbondi-sulf id innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator på hvilken det
er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt. Oppslemningen som fåes, oppvarmes ved hjelp av et oljebad.
Ved en temperatur på 130°C tilsettes ytterligere 5 dråper carbondisulfid. Mediet forvæskes svakt, og det finner sted en svak utvikling av ammoniakk. Oppvarmningen ved 130°C fortsettes i 6 timer og 30 minutter, inntil det er dannet
en tykk, klar oppløsning.
Denne oppløsning avkjøles deretter og oppløses i 320 ml kloroform. En del oppløses, mens en annen del krystalliserer ut. Krystallene fraskilles, vaskes med kloroform og tør-res. På denne måte gjenvinnes 21 g av det som utgangsmateriale benyttede nitril.
Kloroformoppløsningen filtreres med carbon black og inndampes under vakuum inntil det er oppnådd konstant vekt. Den tilbakeblivende olje blir så oppløst i ether og tillates å krystallisere. Krystallene fraskilles, vaskes med ether og tørres i luft. Oppnådd mengde = 52 g. Utbytte = 47%. Utbytte med hensyn til nitrilet som deltar i reaksjonen: 64%.
Produktet er et mørkt beigefarvet produkt, som omkrystalliserer fra 150 ml methylethylketon. Oppnådd mengde =
23 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 44%.
De 23 g produkt omkrystalliseres fra 92 ml methylethylketon. Oppnådd mengde . = ..20,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen .= 89%.
De 2 0,5 g produkt oppløses varmt i 2 05 ml methylenklorid, og den erholdte oppløsning filtreres varmt med carbon black. 90 ml methylenklorid blir så avdestillert under et svakt vakuum, og den tilbakeblivende oppløsning avkjøles. Basen som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med ether og tørres i luft og deretter ved 40°C. Oppnådd mengde = 16
g. Molvekt (0,1 N HC104, potentiometrisk) = 337. Smeltepunkt = 185-186°C. Utbytte ved omkrystalliseringen = 77%. Utbytte ved omkrystalliseringsoperasjonen = 30%. Totalt utbytte = 14%.
Eksempel 12; N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- hydroxy- 4- amino- 5- klorbenzamid- hydroklorid
Trinn 1: 2- acetoxy- 4- acetamino- 5- klorbenzoylklorid
501 g thionylklorid og deretter 71,5 g 2-acetoxy-4-acetamino-5-klorbenzoesyre innføres i en 2 l's rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator, og det foretaes oppvarmning på et vannbad med tilbakeløpskjøling inntil oppløsning finner sted. Litt kjøling benyttes, og det tilsettes 71,5 g 2-acetoxy-4-acetamino-5-klorbenzoesyre. Det foretaes så koking med tilbakeløpskjøling i 1 time, uten at derved syren opp-løses. Det tilsettes 63 g thionylklorid. Syren oppløses da straks, og det dannede syreklorid krystalliserer raskt i avkjølt tilstand.
En del av thionylkloridet avdestilleres under vakuum, og det krystalliserte residuum oppløses i petrolether.
Det erholdte syreklorid frafiltreres, vaskes hurtig med petrolether og tørres under vakuum over P^ Q^- Oppnådd mengde = 143 g. Utbytte = 93%. Molvekt (Cl~ etter mineralisering) = 144 x 2 = 288.
Trinn 2; N-( cyanomethyl)- 2- acetoxy- 4- acetamino- 5- klorbenzamid
104 g triethylamin og 980 ml kloroform innføres i
en 3 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator og et termometer, og det erholdte oppløsning kjøles til 5°C. 51 g aminoacetonitril-hydroklorid tilsettes så gradvis, idet temperaturen holdes mellom 5 og
o
10 c, hvoretter det i løpet av 30 minutter og ved en temperatur mellom 0 og 5°C tilsettes porsjonsvis 143 g 2-acetoxy-4-acetamino-5-klorbenzoylklorid i findelt form. Derved fåes en mørkfarvet oppløsning, som omrøres i ytterligere 2 timer ved 10°C og deretter i 2 timer ved omgivelsenes temperatur.
Kloroformen avdestilleres deretter under vakuum, og fremstillingen avsluttes ved at man fjerner de siste spor ved azeotropdestillasjon med vann. Triethylamin-hydrokloridet oppløses, og det dannede nitril krystalliserer ut. Dette frafiltreres, vaskes med rikelige mengder vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet, og tørres ved 50°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 143 g. Utbytte = 94%. Smeltepunkt = 201°C.
Trinn 3: N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- hydroxy-4- acetamino- 5- klorbenzamid
143 g N-(cyanomethyl)-2-acetoxy-4-acetamino-5-klorbenzamid innføres i en 1 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, hvoretter det raskt tildryppes 12 3 g N-ethyl-ethylendiamin. Reaksjonen er eksoterm. Temperaturen stiger til 110°C og gassutviklingen er betydelig. Det dannes en tykk oppløsning. Oppløsningen oppvarmes til 120°C, og etter 25 minutters oppvarmning tilsettes 5 dråper carbondisulfid, og temperaturen holdes deretter ved 120°C i ytterligere 20 minutter, inntil gassutviklingen opphører.
Den erholdte tykke oppløsning avkjøles noe, og opplø-ses i ca. 200 ml kloroform. Det dannes en meget fin utfelning som sedimenterer meget langsomt, og som følgelig er meget vanskelig å vaske. Den tørres i luft. Oppnådd mengde
. = 76 g. Utbytte 43%. Molvekt (0,1 N HCK>4) = 298. NMR-spekteret er forlikelig med en blanding av 25%
av 4-aminoforbindelse og 75% 4-acetaminoforbindelse. Blandin-gens beregnede molekylvekt er 291.
Trinn 4: N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- methyl]- 2- hydroxy-4- amino- 5- klorbenzamid- hydroklorid 76 g N-[(l-ethyl-2-(imidazolin-2-yl)-methyl]-2-hydroxy-4-acetamino-5-klorbenzamid og 380 ml methanol inneholdende 25 g hydrogenkloridgass innføres i en 1 l's rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator. Den erholdte oppløsning kokes med tilbakeløpskjøling i 1 time, hvoretter den inndampes til et volum på 300 ml og avkjøles. Hydrokloridet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med methanol og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 29 g. Utbytte = 39%.
De 29 g hydroklorid oppløses varmt i 145 ml methanol.
Den kokende oppløsning filtreres med carbon black,
men produktet omkrystalliserer meget hurtig og til dels på filteret. Moderluten blir imidlertid avkjølt, og hydrokloridet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med methanol og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 7 g. Molvekt (0,1 N AgN03) = 336.
NMR-spekteret bekrefter imidlertid stedeværelsen av
en mindre mengde forurensninger.
Innholdet på filteret oppløses varmt i omkrystallisa-sjonsluten, og den erholdte oppløsning konsentreres, filtreres og avkjøles.
Etter frafiltrering, vasking og tørring fåes 8 g urent produkt. De 8 g produkt omkrystalliseres umiddelbart fra 56 ml methanol. Oppnådd mengde = 2,5 g. Molvekt (0,1 N AgNO^) = 338.
NMR-spekteret er forlikelig med det forventede produkt, men fortsatt er der spormengder av forurensninger tilstede. Total oppnådd mengde = 9,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 3 3%.
Enda to omkrystalliseringer fra methanol er påkrevet for å oppnå et rent produkt. Til slutt oppnåes 6 g endelig produkt. Molvekt (0,1 N AgNO^) = 339. Smeltepunkt ca. 270°C. Utbytte ved omkrystalliseringsoperasjonene = 21%. Totalt utbytte = 8%.
NMR-spekteret er forlikelig med strukturen av det forventede produkt.
Eksempel 13: N-[( 1- cyclohexen- l- yl- methyl)- 2-( imidazolin — 2-yl)- methyl]- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid 38 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid og 54 g N-(cyclohexen-l-yl-methyl)-ethylendiamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk,
en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og et dråpetrakt, og blandingen oppvarmes ved hjelp av et oljebad til 115-120°C. Det tilsettes så 5 dråper carbondisulfid, og oppvarmningen fortsettes inntil det begynner å utvikles ammoniakk, nemlig ved 130°C. Det foretaes så oppvarmning til 135-140°C i hele det tidsrom (65 minutter) hvorunder det finner sted gassutvikling, hvoretter ytterligere 3 dråper carbondisulfid tilsettes for å bringe reaksjonen til en av-slutning.
Den opprinnelige oppslemning går gradvis over til en væske, inntil det til slutt fåes en kastanjefarvet.oppløs-ning .
Etter endt reaksjon foretaes avkjøling til 50°C. Produktet som begynner å krystallisere ut, oppløses i en blanding av 50 ml ether og 2 5 ml aceton.
Produktet blir så frafiltrert, vasket med ether og tørret i luft. Oppnådd menge = 42 g. Smeltepunkt = 158°C. Utbytte = 70%.
De 42 g produkt omkrystalliseres fra 65 ml absolutt ethanol. Etter kjøling blir det omkrystalliserte produkt frafiltrert, vasket med en kald blanding>av ethanol og vann (50/50) og tørret ved 40°C.
Oppnådd mengde: første utvinning = 32,5 g Smeltepunkt = 154°C
andre utvinning = 4,5 g Smeltepunkt = 156°C
(svakt gult produkt)
Total mengde oppnådd =37 g
Utbytte ved omkrystalliseringen = 88%.
De 37 g oppløses varmt i 148 ml absolutt ethanol.
Den kokende oppløsning filtreres med carbon black, og 111
ml ethanol fjernes ved destillasjon under vakuum uten å over-skride en temperatur på 30°C. Residuet oppløses i 37 ml isvann
Produktet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med isvann og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 33 g. Smeltepunkt 158°C. Utbytte ved omkrystalliseringen = 89%. 32 g produkt oppløses i 96 ml kloroform. Oppløsningen filtreres med carbon black, og oppløsningsmidlet fjernet straks ved destillasjon under et svakt vakuum.
Den tilbakeblivende pasta oppløses så i 85 ml methylethylketon. Produktet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med methylethylketon og tørres ved 4 0°C. Oppnådd mengde = 23,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 74%.
Til slutt oppløses 21 g produkt i 84 ml kloroform. Oppløsningen filtreres ved carbon black, og kloroformen fjernes ved destillasjon under et svakt vakuum, inntil det er oppnådd konstant vekt. Det tilbakeblivende faste stoff blir, etter at det er blitt pulverisert, hellet over i en Bvichner-trakt, vasket med ether og tørret. Det oppløses så i vann, hvoretter det foretaes filtrering, vaskning med vann for å fjerne eventuelle spor av oppløsningsmiddel og tørring på ny ved 40°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 17 g. Molvekt (0,1 N HC104; potentiometrisk) = 375. Smeltepunkt
= 152-153°C. Utbytte ved omkrystalliseringsoperajonene =
= 47%. Totalt utbytte = 33%.
Eksempel 14; N-[( l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- ethyl]- 2- methoxy-4- amino- 5- klorbenzamid
Trinn 1; N-( 1- cyanoethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
86,5 g 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzoesyre i findelt form, 550 ml klorform og 43,5 g triethylamin innføres i en 2 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en til-bakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt og opp-
varmes inntil all syren er blitt oppløst. Det foretaes kjøling til 0°C, hvoretter det tildryppes 46,5 g ethylklorformiat, mens temperaturen holdes ved 0-5°C ved kjøling i et isbad.
Etter endt tilsetning foretaes omrøring i 1 time ved 5-10°C, og en oppløsning av 33 g 2-aminopropionitril i 99
ml kloroform tildryppes. Temperaturen tillates så å øke til 20°C, hvoretter det foretaes oppvarmning i 2 timer ved 50°C.
Det tilsettes så vann til den resulterende oppløsning, og all kloroform avdfives. Etter avkjøling gjøres mediet alkalisk for å oppløse eventuell syre som ikke har reagert, hvoretter den dannede utfelning frafiltreres, vaskes med vann inntil Cl~-ionene er blitt fjernet, og tørres ved 50°C. Oppnådd mengde 80 g. Utbytte = 73,5%.
De 80 g produkt omkrystalliseres fra 320 ml 2-ethoxyethanol. Oppnådd mengde 43 g. Smeltepunkt 220°C. Utbytte ved omkrystalliseringen = 54%. Totalt utbytte = 39,5%.
Trinn 2; N-[ l- ethyl- 2- imidazolin- 2- yl)- ethyl]- 2- methoxy- 4-amino- 5- klorbenzamid 43 g N-(1-cyanoethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid i findelt form og 30 g N-ethyl-ethylendiamin innføres i en 250 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, og den dannede oppslemning oppvarmes i et oljebad til 110°C. Det tilsettes så 10 dråper carbondisulfid. Det utvikles straks hvit røk, og det avgis ammoniakk, og mediet går gradvis i oppløsning og danner til slutt en tykk oppløs-ning.
Oppvarmningen fortsettes inntil gassutviklingen opphø-rer, hvilket tar 1 time. Etter kjøling krystalliserer produktet ut. Det oppløses i ether, frafiltreres, vaskes med ether og tørres i luft og deretter ved 50°C. Oppnådd mengde = 50 g. Smeltepunkt = 162°C. Utbytte = 91%.
De 50 g produkt oppløses varmt i 2 00 ml acetonitril. Etter avkjøling krystalliserer produktet ut meget raskt.
Det frafiltreres, vaskes med acetonitril og tørres ved 50°C. Oppnådd mengde = 42,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen
= 85%.
De 42,5 g produkt oppløses i ca. 180 ml kloroform. Oppløsningen filtreres med carbon black og konsentreres i vakuum inntil kloroformen er blitt fjernet helt. Residuet oppløses i ether. Produktet som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med ether og tørres i luft ved 50°C. Oppnådd mengde = 39 g. Smeltepunkt 180°C. Molvekt (0,1 N H2S04, potentiometrisk) = 327. Utbytte av rensningsoperasjonene = 77%. Totalt utbytte = 70%.
Eksempel 15; N-[( 1- ethy1- 4, 5- dimethyl- 2-( imidazolin- 2- yl)-metyl]- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid
39 g N-(cyanomethyl)-2-methoxy-4-amino-5-klorbenzamid
i findelt form og 38 g N-ethyl-2,3-butandiamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk,
en tilbakeløpskondensator på hvilken det er montert en bobleteller inneholdende vaselinolje, et termometer og en dråpetrakt, og den erholdte tykke suspensjon oppvarmes med et oljebad ved 130°C. Det tilsettes så 6 dråper carbondisulfid. Det begynner straks å utvikles gass, og mediet går gradvis over til å bli en væske. Etter oppvarmning i 1 time tilsettes 1 dråpe carbondisulfid, og etter ytterligere 1 time tilsettes ytterligere en dråpe. På dette tidspunkt er den opprinnelige oppslemning blitt omdannet til en tykk, kastanjefarvet oppløsning. Oppvarmingen fortsettes inntil gassutviklingen opphører, hvilket tar ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, hvorved det oppnåes et halvt krystallisert produkt, som oppløses i ether, frafiltreres, vaskes med ether og tørres i luft og deretter i en desikkator under vakuum. Oppnådd mengde = 56 g. Teoretisk mengde = 55 g.
De 56 g produkt oppløses i 160 ml tørret kloroform. Den erholdte oppløsning filtreres med carbon black, hvoretter kloroformen avdestilleres (idet det avsluttes under vakuum), inntil det er oppnådd konstant vekt. Residuet, som oppløses i ether, krystalliserer langsomt ut. De erholdte krystaller, frafiltreres, vaskes med ether og tørres deretter i luft. Oppnådd mengde =: 56 g. Smeltepunkt =,ca. 130°C.
Produktet oppløses i 2 50 ml vann og 10 ml konsentrert saltsyre. Den erholdte oppløsning filtreres med carbon black og kjøles deretter i et bad av is og salt. Den helles deretter over i en skilletrakt. Det tilsettes 250 ml kald kloroform og deretter 24 ml 20%-ig ammoniakk (fenolfthalein skifter til svakt rosa). Basen som utfelles, opptaes straks i kloroform. Etter at den organiske fase har skilt seg ut, blir den vandige oppløsning på ny ekstrahert to ganger med kloroform. De sammenslåtte kloroformfaser tørres over natriumsulfat og deretter over molekylsikt og filtreres med carbon black. Kloroform avdestilleres, idet destillasjonen avsluttes under vakuum, inntil det er oppnådd konstant vekt. Residuet, som oppløses i ether, krystalliserer straks ut. De erholdte krystaller frafiltreres, vaskes med ether og tørres i luft. Oppnådd mengde = 31 g. Smeltepunkt = ca. 144°C. Utbytte = 56%.
De 31 g base oppløses i 200 ml kokende aceton. En oppløsning av 3,35 g hydrogenkloridgass i 20 ml aceton tilsettes deretter.
Det dannede hydroklorid utfelles straks i form av
en pasta, som krystalliserer ved kjøling. Det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med aceton og tørres. Oppnådd mengde = 35 g.
NMR-spekteret er forlikelig med den forventede struktur, men med et halvt mol vann. Utbytte av det hydratiserte produkt = 100%.
De 35 g hydroklorid oppløses i 300 ml vann. Den erholdte oppløsning filtreres tre ganger med carbon black, hvoretter den gjøres alkalisk med 20%-ig ammoniakk. Derved oppnåes 22 g produkt. Smeltepunkt = 152-154°C. Utbytte ved rensningen = 71%.. Totalt utbytte = 40%.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser med den generelle formel (I):hvor: betegner et lavere alkylradikal, såsom methyl,lavere alkenyl, såsom allyl, eller et hydrogenatom, R2 betegner et lavere alkylradikal såsom methyl eller ethyl, et lavere alkenylradikal såsom allyl, benzyl, cyclo- -lavere-alkyl-lavere-alkyl såsom cyclopropylmethyl eller cyclo-lavere-alkenyl-lavere-alkyl såsom cyclohexenylmethyl,eller et hydrogenatom, R^, R^, R,., Rg, og Rg betegner et lavere alkylradikal såsom methyl, eller et hydrogenatom, og X betegner et halogenatom såsom klor eller brom,og deres i farmakologisk henseende akseptebare salter, karakterisert ved at et substituert cyanomethylbenzamidderivat med den generelle formel (IV):hvor X, R^, R^ og Rg er som ovenfor angitt,omsettes med et substituert diamin med den generelle formel:hvor R2, R3, R4, R5 og Rfi er som ovenfor angitt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO872326A NO168472C (no) | 1985-07-04 | 1987-06-03 | Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8510199A FR2584401B1 (fr) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO862676D0 NO862676D0 (no) | 1986-07-02 |
NO862676L NO862676L (no) | 1987-01-05 |
NO166124B true NO166124B (no) | 1991-02-25 |
NO166124C NO166124C (no) | 1991-06-12 |
Family
ID=9320954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO862676A NO166124C (no) | 1985-07-04 | 1986-07-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4703055A (no) |
EP (1) | EP0210893B1 (no) |
JP (1) | JPS62103069A (no) |
KR (1) | KR920007271B1 (no) |
CN (1) | CN1021441C (no) |
AR (1) | AR241906A1 (no) |
AT (1) | ATE57181T1 (no) |
AU (1) | AU582253B2 (no) |
BE (1) | BE905018A (no) |
BG (1) | BG45853A3 (no) |
CA (2) | CA1276644C (no) |
CH (1) | CH667873A5 (no) |
CS (1) | CS274658B2 (no) |
DD (1) | DD251554A5 (no) |
DE (2) | DE3620215A1 (no) |
DK (2) | DK316386A (no) |
EG (1) | EG18057A (no) |
ES (1) | ES2000187A6 (no) |
FI (1) | FI86422C (no) |
FR (1) | FR2584401B1 (no) |
GB (1) | GB2178035B (no) |
GR (1) | GR861714B (no) |
HU (1) | HU198023B (no) |
IE (1) | IE58577B1 (no) |
IL (1) | IL79241A (no) |
IN (1) | IN163430B (no) |
IS (1) | IS1374B6 (no) |
IT (1) | IT1214686B (no) |
LU (1) | LU86499A1 (no) |
MA (1) | MA20725A1 (no) |
NO (1) | NO166124C (no) |
NZ (1) | NZ216704A (no) |
OA (1) | OA08355A (no) |
PH (2) | PH23435A (no) |
PL (1) | PL147410B1 (no) |
PT (1) | PT82853B (no) |
SU (1) | SU1605924A3 (no) |
TN (1) | TNSN86099A1 (no) |
YU (1) | YU44790B (no) |
ZA (1) | ZA864874B (no) |
ZM (1) | ZM5086A1 (no) |
ZW (1) | ZW12286A1 (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2057324A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | Lora Louise Fitch | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents |
US5214189A (en) * | 1992-06-15 | 1993-05-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | N-(2-hydroxyethyl nitrate)-2,4,6,-trinitrobenzamide |
US7507727B2 (en) * | 2003-04-07 | 2009-03-24 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Substituted quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof |
CA2601674A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of opioid modulators |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2376424A (en) * | 1940-12-23 | 1945-05-22 | Parke Davis & Co | Biological product and process of obtaining same |
GB1268259A (en) * | 1969-11-18 | 1972-03-29 | Beecham Group Ltd | Imidazoline derivatives |
AT311338B (de) * | 1971-03-08 | 1973-11-12 | Malesci Sas | Verfahren zum Herstellen eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze |
CA1008856A (en) * | 1971-11-15 | 1977-04-19 | Ciba-Geigy Ag | Triazolo-benzodiazepines |
US3885040A (en) * | 1973-02-28 | 1975-05-20 | Univ Toledo | Methods and benzamide compositions for producing hypotensive activity |
GB1513631A (en) * | 1976-02-17 | 1978-06-07 | Gallardo Antonio Sa | Piperidine derivatives |
US4173464A (en) * | 1976-05-07 | 1979-11-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | m-Phenoxybenzamide derivatives |
FR2415099A1 (fr) * | 1978-01-20 | 1979-08-17 | Ile De France | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
-
1985
- 1985-07-04 FR FR8510199A patent/FR2584401B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-06-16 DE DE19863620215 patent/DE3620215A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-23 IS IS3116A patent/IS1374B6/is unknown
- 1986-06-24 IN IN487/MAS/86A patent/IN163430B/en unknown
- 1986-06-25 IL IL79241A patent/IL79241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 CA CA000512599A patent/CA1276644C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 PT PT82853A patent/PT82853B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 IT IT8648189A patent/IT1214686B/it active
- 1986-06-30 EP EP86401441A patent/EP0210893B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-30 ZW ZW122/86A patent/ZW12286A1/xx unknown
- 1986-06-30 AT AT86401441T patent/ATE57181T1/de active
- 1986-06-30 NZ NZ216704A patent/NZ216704A/xx unknown
- 1986-06-30 ZM ZM50/86A patent/ZM5086A1/xx unknown
- 1986-06-30 DE DE8686401441T patent/DE3674667D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-01 ZA ZA864874A patent/ZA864874B/xx unknown
- 1986-07-01 FI FI862793A patent/FI86422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 CH CH2646/86A patent/CH667873A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 GR GR861714A patent/GR861714B/el unknown
- 1986-07-01 YU YU1150/86A patent/YU44790B/xx unknown
- 1986-07-01 BE BE1/011513A patent/BE905018A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-02 NO NO862676A patent/NO166124C/no unknown
- 1986-07-02 LU LU86499A patent/LU86499A1/fr unknown
- 1986-07-02 TN TNTNSN86099A patent/TNSN86099A1/fr unknown
- 1986-07-02 MA MA20953A patent/MA20725A1/fr unknown
- 1986-07-03 SU SU864027784A patent/SU1605924A3/ru active
- 1986-07-03 CN CN86105682A patent/CN1021441C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-03 PH PH33982A patent/PH23435A/en unknown
- 1986-07-03 BG BG75605A patent/BG45853A3/xx unknown
- 1986-07-03 PL PL1986260450A patent/PL147410B1/pl unknown
- 1986-07-03 HU HU862806A patent/HU198023B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-03 ES ES8600108A patent/ES2000187A6/es not_active Expired
- 1986-07-03 DK DK316386A patent/DK316386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-03 DD DD86292135A patent/DD251554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-03 AU AU59779/86A patent/AU582253B2/en not_active Ceased
- 1986-07-03 OA OA58896A patent/OA08355A/xx unknown
- 1986-07-03 CS CS504086A patent/CS274658B2/cs unknown
- 1986-07-03 GB GB08616287A patent/GB2178035B/en not_active Expired
- 1986-07-03 IE IE179686A patent/IE58577B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 KR KR1019860005407A patent/KR920007271B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 JP JP61158628A patent/JPS62103069A/ja active Granted
- 1986-07-04 AR AR86304451A patent/AR241906A1/es active
- 1986-07-06 EG EG405/86A patent/EG18057A/xx active
- 1986-07-07 US US06/882,253 patent/US4703055A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-10-19 PH PH35956A patent/PH25219A/en unknown
-
1990
- 1990-06-18 CA CA000615767A patent/CA1300162C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-20 DK DK204891A patent/DK204891A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO334115B1 (no) | Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme | |
ES2532853T3 (es) | Derivados de 1,3-dihidro-isoindol | |
NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
DE2322880C2 (de) | 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0352581A2 (de) | Aethylendiaminmonoamid-Derivate | |
DE2508045A1 (de) | Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
DE2537070A1 (de) | Thiazinderivate | |
CH649995A5 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. | |
Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
NO166124B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. | |
US4477458A (en) | Thiazolidine derivatives and their mucolytic compositions and methods | |
EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
US3576808A (en) | N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones | |
DE2800062A1 (de) | Benzokondensierte heterocyclische fuenfring, ihre herstellung und verwendung | |
NO124430B (no) | ||
DE2521709A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten | |
US2970147A (en) | 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans | |
US4835172A (en) | Novel benzamides, intermediates and process for the preparation and therapeutic use thereof | |
CH666035A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergolene. | |
US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
EP0592453B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
FI89918B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
EP0539330B1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Indole | |
US2883381A (en) | New process for the production of hy- |