HU196382B - Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives - Google Patents
Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU196382B HU196382B HU864016A HU401686A HU196382B HU 196382 B HU196382 B HU 196382B HU 864016 A HU864016 A HU 864016A HU 401686 A HU401686 A HU 401686A HU 196382 B HU196382 B HU 196382B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- haloacetyl halide
- preparation
- process according
- halide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány 2,5-diketopiperazin-szérmazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve új eljárás ciklusos peptidek szintézisére, különösen helyettesített és helyettesitetlen 2,5-diketopiperazin-szérmazékok előállítására.
A 2,5-diketopiperazinok hasznos fungicid hatóanyagok és közbenső vegyületek más vegyületek szintézisénél. így például Chan et al. a 4 140 791. számú USA-beli szabadalmi leírásban l,4-di(2,6-dietil-fenil)-2,5-diketopiperazin használatát ismertetik különböző gombaféleségek irtására. Sut et al. az N-monoalkylation of Somé 2-Oxo and 2,5-Dioxopiperazines című munkájukban fChemie Therapeutique, Vol. 4 (3) pgs. 167-173 (1969)] 2-oxopiperazin- és 2,5-dioxopiperazin-sorozatok szintézisét írják le, amelyekről azt találták, hogy fájdalomcsillapító és érzéstelenítő hatásúak.
Miller és Taylor a 4 694 082 sz. USA-beli, valamint Miller, Reitz és Pulwer a 86 870 132.7 sz. közzétételi európai szabadalmi bejelentésben leírják 1,4-diszubsztituált-2,5-diketopiperazinok alkalmazását olyan szintézisnél, amely N-foszfono-metil-glicin előállításához vezet. Az N-foszfono-metil-glicin, amely általában glifozát néven is ismert, nagyon hatásos - kereskedelmi forgalomban lévő - fontos fitotoxikus hatóanyag, amely a gyomnövények széles változata ellen használható herbieid hatóanyag. Ez a vegyület az egynyári és évelő fűféle és széleslevelü gyomnövények nagyon széles skálája ellen használható herbieid készítmények hatóanyagaként. Ezek a készítmények nagyon jól alkalmazhatók az országutak mentén, a vízi utakban és különböző utakon élő, valamint raktározási területeken és más - nem mezőgazdasági - vonalon előforduló gyomnövények irtására. A glifozátot rendszerint herbicid készítményekként formázzák, előnyösen vízben. Miller, Reitz és Pulwer fent említett találmányukban (D-2431) olyan eljárást írnak le, amelyben N-alkil-glifozát vizes oldatát készítik el közbenső termékek elkülönítése nélkül olyan reakciósoron, amelyet N,N’-dialkil-2,5-diketopiperazinnal kezdenek.
Okawara et al. a Convenient Syntheses of Piperazine-2,5-diones and Lactams from Halocarboxamides Using Phase Transfer Catalyst (Chemistry Letters, 1981, pgs. 185-189) című munkájukban bemutatják különböző 1,4-diszubsztituált-2,5-diketopiperazinok szintézisét halogén-karboxamidok intermolekuláris kondenzációja útján, amelynek során olyan reakciórendszert használnak, amely diklór-metán és 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegye, valamely szilárd fázisátvivő katalizátor jelenlétében. Azok között a vegyületek között, amelyeknek a szintézisét Okawara et al. leírják, találjuk az 1,4-dibenzil-piperazin-2,5-diont, az l,4-difenil-piperazin-2,5-diont, és az l,4-difenil-3,6-dimetil-piperazint2,5-diont. A hivatkozott irodalomban nem tesznek említést a szintetizált termékekhez való bármilyen felhasználásról.
Cavicchioni et al. a Base Promoted Reactions of tr-Halogenoalkylanilides [Chem. Soc. Perkin Trans. I, pgs. 2969-2972 (1982)] című munkájukban leírják mind N,N'-dialkil-diketopiperazinok, mind pedig 2-amino-2-ha)ogén-alkil-oxazolidionok előállítását az Okawara et al. által leírt szintézisnél használt ugyanazon reagensek intermolekuláris koncenzálásával. Cavicchioni et al. nem adnak több részletet az alkalmazott reakciórendszerre, de kétségtelenül poláros szerves oldószer-rendszert alkalmaznak inkább, mint kétfázisú rendszert, amely fázisátvivő katalizátort foglal magában.
Wong et al. a 4 400 330. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetik biszífoszfono- metil)-2,5-diketopiperazin előállítását, amelynek során 2,5-diketopiperazint foszfonometileznek, ezután hidrolizálják a biszlfoszfono- metil)-2,5-diketopiperazint és glifozátot állítanak elő. A foszfonometilezési reakcióban formaldehidet és jégecetet adnak 2,5-diketopiperazinhoz, így szuszpenziót kapnak, amelyet visszafolyatás közben melegítenek. Ezután foszfor-trikloridot adnak a reakcióelegyhez, amelyet azután visszafolyatás közben melegítenek mindaddig, ameddig az összes hidrogénklorid mellékterméket le nem hajtják. A reakciószuszpenziót ezután tovább melegítik visszafolyatás közben, a terméket vákuumban szárítják, vízben oldják, majd ezt követően nátrium-karbonát-oldattal és utána ásványi savval kezelik a hidrolízis elősegítése érdekében és így glifozátot állítanak elő.
A találmány tárgya új és javított eljárás helyettesített vagy helyettesitetlen 2,5-diketopiperazin-származékok előállítására, amely ragy termelékenységet és hozamot biztosít, gazdaságosan megvalósítható és nem igényel fázisátvivő katalizátort.
A helyettesített és helyettesitetlen 2,5-diketopiperazin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben h3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, míg R1 és R2 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy feni]-(l-4 szénatomos)-alkil-c söpört.
Az eljárás abban áll, hogy a reakciókörülmények között összehozunk egymással va-
| líimely helyettesített | vagy | helyettesitetlen |
| glicin-amidot, amely az | ||
| H 0 , II | R3 H | |
| 1 II R1 - N - C - | • 1 CH - N | - R2 |
á!talános képlettel ábrázolható, e képletben Rl, R2 és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, és egy halogén-acetil-halogenidet, amely az
R4 - 0
I II
X1 - CH - C - X2 általános képletnek felel meg, amelyben X1 és X2 halogénatom és R4 jelentése a fenti, és valamely bázis jelenlétében a helyettesített vagy helyettesítetlen 2,5-diketopiperazint képezzük,
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben is ismertetjük.
Munkánk során kidolgoztunk egy eljárást helyettesített és helyettesítetlen 2,5-diketopiperazin-származékok nagy hozammal és nagy termelékenységgel való szintézisére, amely abban áll, hogy helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amidot halogén-acetil-halogeniddel reagáitatunk.
Jóllehet nem kívánunk bármiféle elméletet felállítani, mégis úgy véljük, hogy egy lineáris közbenső vegyület keletkezik a gli— cin-amid és a halogén-acetil-halogenid kondenzálásával. Ez a közbenső vegyület az alábbi általános képlettel ábrázolható:
R4 O R2 R3 0 (I ( ) II
X1 - CH - C - N - CH - C - NH - R1 amelyben X1, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Úgy véljük, hogy a közbenső vegyület ciklizálódik valamely erős bázis jelenlétében és 2,5-diketopiperazin-származékot alkot.
A találmány szerinti eljárás gazdaságosan megvalósítható és különösen előnyös, mivel lehetővé teszi fázisátvivő katalizátor elhagyását a 2,5-diketopiperazin-származékok kialakulásánál.
Általában a glicinamid az alábbi általános képlettel írható le,
H 0 R3 H
I I) I I
R1 - N - C - CH - N - R2 amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott. így abban az esetben, ha R1 és/ /vagy R2 alkilcsoportot képvisel, akkor az például metil-, etil-, propil-, izopropii-, n-butil-, szek-butil- vagy n-pentil-csoport lehet. Abban az esetben, ha R1 és/vagy R2 csoportot jelent, az akkor előnyösen benzilcsoport.
A halogén-acetil-halogenid reagens az alábbi általános képletnek felel meg,
R4 0 I II
X1 - CH - C - X2 amelyben X1 és X2 mindegyike halogénatom és R4 jelentése a fenti. Az R3 és R4 által képviselt specifikus szubsztituensek az etil-, propil-, η-butil-, n-hexil- és a fenilcsoport. Előnyösen azonban R3 és R4 hidrogénatomot jelent és a halogén-acetil-halogenid reagens az alábbi általános képlettel írható le,
II
X1’ - Cik - c - X2’ amelyben X1 és X2’ egymástól függetlenül klór- vagy brómatom. A halogén-acetil-halogenid vegyület elsősorban klóracetil-klorid.
A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél az Ν,Ν’-diszubsztítuált glicin-amid reagenst előnyösen feloldjuk valamely szerves oldószerben és a halogén-acetil-halogenidet lassanként, például cseppenként, hozzáadjuk az oldathoz. Oldószerként olyan szerves oldószert használunk, amely közömbös a halogén-acetil-halogeniddel szemben a reakciókörülmények között. A legelőnyösebben toluolt vagy xilolt használunk reakcióoldószerként.
A 2,5-diketopiperazin képzését hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében végezzük. Számos hidrogénhalogenidet megkötő szer ismert a szakterületen. Előnyösen olyan nem-nukleofil bázist használunk, amelyet beviszünk a helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amidot tartalmazó oldatba még a halogén-acetil-halogenid hozzáadása előtt. A nem-nukleofil bázis halogénhidrogént megkötő szerként szolgál és számos esetben elősegíti a kezdeti kondenzációt a helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amid és a halogén-acetil-halogenid között. Általában, ha nem-nukleofil bázist használunk, bázisként valamely erősebb bázist ezt követően adagolunk a kívánt termék képzése végett.
A kezdeti kondenzáció gyorsan és lényegében mennyiségileg végbemegy. Ennek megfelelően a reakcióba bevitt halogén-acetil-halogenid mennyisége rendszerint és előnyösen egyenlő a kezdetben betáplált glicin-amiddal. A nem-nukleofil bázis előnyösen valamely szerves amin, igy például trietil-amin vagy piridin. Más változatban a helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amídot magát feleslegben használhatjuk nemnukleofil bázisként. A reakcióba bevitt bázis mennyisége (vagy glicin-amid esetében, a felesleg, amelyen felül reagál a halogén-acetil-halogeniddell legalább körülbelül egy egyenértéknyi bevitt halogén-acetil-halogénedre számítva.
A halogén-acetil-halogenid adagolása előtt vagy alatt, a rendszer hőmérsékletét legfeljebb szobahőmérsékleten, előnyösen azonban 0-15 °C-on tartjuk jeges fürdőben vagy hűtőszekrényben. A halogén-acetil-halogenid beadagolása után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre vagy valamivel afölé engedjük emelkedni. Ezen a ponton kis menynyiségű fazisátvivó katalizátort adhatunk adott esetben a reakció-rendszerhez, ez a mennyiség körülbelül 0,1-3 tőmeg% a betáplált helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amid mennyiségére számítva. Előnyösen azonban a fázisátvivő katalizátort teljesen elhagyjuk.
Ezután lúgot, előnyösen NaOH-L vagy KOH-l, adunk az elegyhez a ciklizálódas elősegítése érdekében. Erre a célra poralakú lúgot vagy 50%-os vagy nagyobb töménységű vizes oldatot használhatunk. Abban az esetben, ha porított lúgot használunk, akkor köíülbelül 1-2 mólt táplálunk be minden mól termékre számítva. Az esetben pedig, ha 50%-os lúgoldalot alkalmazunk, akkor legalább 4 mólt kell használnunk. A ciklizálás teljessé tétele érdekében a rendszert körülbelül 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 75-90 °C hőmérséklettartományba eső hőmérsékleten melegítjük 1-3 óra hosszat.
A 2,5-diketopiperazin terméket hagyományos módon kinyerjük egyszerű fázisszétválasztással, a szerves fázist szárítjuk (például vízmentes magnézium-szulfát felett) és az oldószert lehajtjuk. Más változatban, így ha valamely Ν,Ν’-szubsztituált 2,5-diketopiperazint használunk a glifozát vagy a glifozát prekurzorok szintézisénél, akkor a terméket tovább reagáltatjuk az oldószer eltávolítása után. igy például a terméket átalakíthatjuk N-szubsztituált glicinné vagy N-szubsztituált glifozáttá Miller és Taylor módszere (D-2430), valamint Miller, Reitz és Pulwer módszere (D-2431) szerint.
Jóllehet különösen hasznos szimmetrikus l,4-dialkil-2,5-diketopiperazinok előállítására, amelyek a glifozát-szintézishez használhatók, a találmány szerinti eljárás előnyős módszert szolgáltat asszimmetrikus 1- és/vagy 4-szubsztituált 2,5-diketopiperazinok előállítására is. Ilyen esetben az eljárásnál olyan glicin-amidot választunk ki, amely már kezdetben tartalmazza a különleges R1 és R2 kívánt szubsztituenseket. Ezt a glicin-amidot halogén-acetil-halogeniddel kondenzáljuk és a keletkező közbenső vegyületet alkália jelenlétében ciklizáljuk és így nagy konverzióval a kívánt terméket kapjuk. Az esetben ellenben, ha a szintézist két különböző oc-halogén-karboxamidból végezzük, amelyhez Okawara vagy Cavicchioni módszerét használjuk, akkor a kívánt aszimmetrikus termék elegyét kapjuk két melléktermékkel, amelyek egyikében mindkét nitrogén Rx-el van helyettesítve, és másikban a két nitrogén R2-vel van helyettesítve. Ezen túlmenően a jelen módszer lehetővé teszi aszimmetrikus 3- és/vagy 4-szubsztituált 2,5-diketopiperazinok specifikus előállítását, amelyek az ismert módszerek esetében a termékek nem kívánt elegyeit eredményeznék, ahogy fent leírtuk.
A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak.
1. példa ml toluolt, 3,96 g (0,025 mól) N,N’-diizopropil-glicin-amidot és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amint beviszünk egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei és adagoló tölcsérrel szereltünk fel. A lombikot 0-5 °C-ra hűtjük jeges fürdőben és az adagoló tölcsér segítségével cseppenként hozzáadunk 2,83 g (0,025 mól) klór-acetil-kloridot. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és körülbelül 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrletet egyesítjük és egy 500 ml-es Morton-lombikba visszük, amelyet hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverővei szereltünk fel. Ezt követően 2,0 g (0,050 mól) porított nátrium-hidroxidot adunk a lombikba és a reakcióelegyet erőteljesen keverjük és 80 °C-on melegítjük egy óra hosszat. Azután a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 4,69 g (94,4%) l,4-diizopropil-piperazin-2,5-diont kapunk fakófehér színű szilárd anyag alakjában. A szilárd anyagot etanolból étkristályosítjuk és így fehér színű, kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 177-180 °C-on olvad. A termék elemzési eredményei a következők:
3H NMR (CDCb, TMS, 90 MHZ), ó 4,77 (septet, J = 7Hz, 2H), 3,83 (s, 4H), 1,15 (d, J = 7HZ, 12H);
Analízis C10H1SN2O2 képletre:
számított: C 60.58; H 9.15; N 14.13%;
(198.27) talált : C 60.49; H 9.16; N 14.10%
MS, m/e = 198 (alap).
2. példa
15,6 g (0,1 mól) NjN’-diizopropil-glicin-amidot, 50 ml metilén-kloridot és 50%-os '80 g) nátrium-hidroxid-oldatot beviszünk egy gömblombikba és jeges fürdőben hűtjük. Ezután 11,2 g (0,1 mól) klór-acetil-kloridot adunk cseppenként az elegyhez és utána a eakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ekkor 0,45 g benzil-trietil-ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez és az egészet 1,5 óra hosszat keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist kalcium-klorid felett szárítjuk és az illékony részeket eltávolítjuk, igy 15,8 g 1,4-diizopropil-piperazin-2,5-diont kapunk. Kitermelés 9,6%.
3. példa
7,91 g (0,05 mól) Ν,Ν'-diizopropil-glicin- amidot, 70 ml toluolt és 5,06 g (0,05 mól) trietil-amint beviszünk egy 500 ml-es Morton-lombikba, amelyet mechanikus keverővei, adagoló tölcsérrel és hőmérővel szerelünk fel. A keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük és lassú ütemben az adagoló tölcséren át cseppenként hozzáadunk 5,65 g (0,05 mól) klór-acetil-kloridot. A klór-acetil-klorid hozzáadásának a befejezése után a lombikot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és egy óra hosszat keverjük. A lombikba ezután beviszünk hat egyenértéknyi (12,0 g) szilárd, porított nátrium-hidroxidot. Az adagoló tölcsér helyére visszafolyató hűtőt teszünk és az elegyet erőteljesen keverjük és 70 °C-ra melegítjük. A keverést és a melegítést 1,5 óra hosszat folytatjuk, utána az elegyet lehűtjük és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
196282
Ily módon 8,99 g 1,4-diizopropil-piperazin-2,5-diont kapunk sárgás-fehér színű szilárd anyag alakjában. Kitermelés az elméleti hozam 90,7%-a.
4. példa
7,91 g (0,05 mól) Ν,Ν’-diizopropil-glicin-amidot, 5,06 g (0,05 mól) trietil-amint és 70 ml toluolt beviszünk egy 500 ml-es Morton-lombikba, amelyet mechanikus keverővei és adagoló tölcsérrel szerelünk fel. Az elegyet jeges fürdőben hűtjük és lassú ütemben, keverés közben hozzácsepegtetjük az oldathoz a klór-acetil-kloridot. A klór-acetil-klorid hozzáadásának a befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a lombikot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és az elegyet körülbelül 30 percig keverjük. Ezalatt kicsapódás jelentkezik a reakcióedényben. Az edénybe betáplálunk 50 tömeg%-os (24 g) nátrium-hidroxid-oldatot és az egészet erőteljes keverés közben 70 °C-ra melegítjük. Az elegyet egy óra hosszat keverjük és melegítjük és utána kromatográfiásan megelemezzük. Az eredmények azt mutatják, hogy 96,3% l,4-diizopropil-piperazin-2,5-dion van jelen és mellette 3,7%-nél kevesebb glicin-amid található.
A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk oly módon, hogy 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá, a lúgos réteget elkülönítjük és 25 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves réteget ezután egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 8,92 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 89%.
5. példa
4,12 g (0,02 mól) N-izopropil-2-benzil-amino-acetamidot, 70 ml toluolt és 2,02 g (0,02 mól) trietil-amint beviszünk egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei és adagoló tölcsérrel szerelünk fel. A lombikot 0-5 °C-ra hűtjük jeges fürdőben és az adagoló tölcséren keresztül becsepegtetünk 2,26 g (0,02 mól) klór-acetil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 30 percig keverjük. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrletet egy 500 ml-es Morton-lombikba visszük, amelyet hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverövel szerelünk fel. Ezután 4,0 g (0,10 mól) porított nátrium-hidroxidot viszünk a lombikba és az elegyet erőteljesen keverjük és 70 °C-on melegítjük egy óra hosszat. Az elegyet ezután szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 4,57 g világos barna színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 92,8%.
A szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk és így fehér színű kristályos anyaghoz jutunk. Op. 106,5-107,5 °C.
Az l-izopropil-4-benzil-piperazin-2,5-diont a következő analitikai adatok igazolják:
NMR (CDCb, TMS, 90 MHz) 6 7,30 (s,
5H), 4,78 (septet, J - 7Hz, IH), 4,60 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,18 (d, J = 7Hz, 6H).
A tömegspektrográfia alapiont mutat, m/e 246 és az elemzés adatai a következők. Analízis:
számított: C 68.27; H 7.37; N 11.37% talált : C 68.33; H 7.38; N 11.33%
6. példa ml toluolt, 6,36 g (0,025 mól) N,N’-dibenzil-glicin-amidot és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amint beviszünk egy 100 ml-es gőmblombikba, amelyet mágneses keverőve] és adagoló tölcsérrel szerelünk fel. A lombikot 0-5 °C-ra hütjük jeges fürdőben és az adagoló tölcséren át hozzácsepegtetünk 2,83 g (0,025 mól) klór-acetil-kloridot. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szürletet 500 ml-es Morton-lombikba viszszük, amelyet hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverővei látunk el. Ezután 5,0 g (0,125 mól) porított nátrium-hidroxidot viszünk a lombikba, az elegyet erőteljesen keverjük és 70 ,JC-on tartjuk egy óra hosszat. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 6,69 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 91%.
A szilárd anyagot kloroformból átkristályositjuk és így fehér szinű, kristályos szilárd anyaghoz jutunk. Op. 173-174,5 °C.A következő analitikai adatok azt bizonyítják, hogy a termék az l,4-dibenzil-piperazin-2,5-dion.
NMR (CDCb, TMS, 90 MHz, & 7,25 (s,
1011), 4,54 (s, 4H), 3,85 (s, 4H).
A tömegspektroszkópia alapiont mutat, m/e 294.
Analízis:
számított: C 73.45; H 6.16; N 9.52% talált : C 73.53; H 6.18; N 9.50%
7. példa ml toluolt, 3,95 g (0,025 mól) N,N’-diizopropil-glicin-amidot és 2,53 (0,025 mól) trietil-amint beviszünk egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei és adagoló tölcsérre] szerelünk fel. A lombikot 0-5 °C-ra hűtjük jeges fürdőbe és a lombikba az adagolótölcsér útján becsepegtetürik 3,17 g (0,025 mól) 2-klór-propionil-kloridot. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 30 percig keverjük, majd
-511 szűrjük. A szürleteket egyesítjük és beviszszűk egy 500 ml-es Morton-lombikba, amelyet hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverővei látunk el. Ezután 2,0 g (0,05 mól) porított nátrium-hidroxidot adunk a lombikba, az elegyet erőteljesen keverjük és 80 °C-on melegítjük egy óra hosszat. Az elegyet NMR-el megelemezzük. Az elemzés azt mutatja, hogy az átalakulás nem teljes. Ezután friss nátrium-hidroxidot adunk 2,0 g (0,05 mól, mennyiségben a lombikba, majd a keverést és a melegítést még egy óra hoszszat folytatjuk. Az NMR vizsgálat szerint az átalakulás már teljes. Az elegyet ezután szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 4,64 g halványsárga színű szilárd anyagot kapunk 87%-os kitermeléssel.
A szilárd anyagot toluolból átkristályositjuk és ily módon fehér színű szilárd anyaghoz jutunk. Op. 160-163 °C.
Az elemzési adatok azt mutatják, hogy a termék az l,4-diizopropil-3-metil-piperazin-2,5-dion.
NMR (CDCb, TNS, 360 MHz) & 4,72 (septet, J = 7, IH), 4,52 (septet, J = 7Hz,
1H), 4,00 (q, J = 7Hz, IH), 3,79 (s, 2H), 1,43 (d, J = 7Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7Hz, 3)1), 1,20 (d, J = 7Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7Hz, 3H).
A tömegspektroszkópia alapiont mutat, m/e 212.
Analízis:
számított: C 62.23; H 9.50; N 13.20% talált : C 62.01; H 9.58; N 13.14%
8. példa ml toluolt, 5,51 g (0,025 mól) N-izopropil-2-benzil-amino-propionamidot és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amint beviszünk egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei és adagoló tölcsérrel látunk el. A lombikot 0-5 °C-ra hűtjük jeges fürdőben és az adagolótölcsér útján cseppenként hozzáadunk 4,98 g (0,025 mól) 2-klór-2-fenil-acetil-kloridot (98%-os) és a lombikot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A reakcióelegyet 30 percig keverjük és utána szűrjük. A szűrletet 500 ml-es Morton-lombikba visszük, amelyet hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverövel szerelünk fel. Ezután 2,0 g (0,05 mól) porított nátrium-hidroxidot viszünk a lombikba és az elegyet erőteljesen keverjük és 70-80 °C-on két óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon narancssárga színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen való kromatografálással tisztítunk. Az eluálást 10%-os etil-acetát/hexán-eleggyel végezzük és igy 0,39 g sárga színű olajhoz jutunk, amely az l-izopropil-3-metil-4-benzil-6-fenil-piperazin-2,5-dion. Az elemzési adatok a következők:
NMR (CDCb, TMS, 360 MHz) 6 7,34 (m, 10H), 4,79 (septet, J = 7Hz, IH), 4,54 (s, IH), 3,77 (m, 2HI, 3,54 (d, J = 13Hz, IH), 1,46 (d, J = 7Hz, 3H1, 1,42 (d, J = 7Hz, 3HI, 1,39 (d, J = 7Hz, 3H); MS, m/e 336, 245, 132, 91. Analízis C21H24N2O2 képletre:
számított: C 74.97; H 7.19; N 8.33% talált : C 74.77; H 7.23; N 8.26%
Az előzőekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előnyös eredmények érhetők el.
A találmány keretein belül különböző változtatásokat végezhetünk, amennyiben annak kereteit nem lépjük túl.
Claims (15)
1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített vagy helyettesitetlen 2,5-diketopiperazin-származékok előállítására, e képletben
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
Rl és R2 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport.
azzal jellemezve, hogy egy
H 0 R3 H
I ll I I
R* - N - C - CH - N - R2 általános képletű glicin-amid-származékot - e képletben R3, R2 és R3 jelentése a fenti R4 0
I II
X1 - CH - C - X2 általános képletű halogén-acetil-halogeniddel reagáltatunk, amelyben X1 és X2 halogénatom és E4 jelentése a fenti, a halogén-acetil-halogeniddel szemben inért oldószerben, hidrogén-halogenidet megkötő szer jelenlétében, majd az elegyet bázissal kezeljük és 50-150 °C hőmérsékletre melegítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R2 egymással megegyező, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5 adagban legalább 4 mól mennyiségben adjuk 1 mól halogén-acetil-halogenidre vonatkoztatva.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R2 benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogén-hidrogént megkötő
-613 szerként valamely nem-nukleofil bázist használunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem-nukleofil bázisként nem-nukleofil szerves amint használunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem-nukleofil szerves aminként trietil-amint használunk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogén-acetil-halogenidet olyan oldathoz adjuk lassú ütemben, amely helyettesített vag.v helyettesitetlen glicin-amidot és nem-nukleofil szerves amint tartalmaz, és utána nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk az oldathoz bázikus anyagként.
10 oldószert alkalmazunk, amely nem reagál a hülogén-acetil-halogeniddel.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus anyagként porított alkálifém-hidroxidot adunk egy adagban 1-2 mól mennyiségben 1 mól bevitt halogén-acetil-halogenidre vonatkoztatva.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus anyagként olyan vizes oldatot használunk, amely legalább 50 tömeg% alkálifém-hidroxidot tartalmaz, és egy
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként olyan szerves
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolt vagy xilolt használunk.
15
14, A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diketopiperazint 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten képezzük.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogén-acetil-haloge20 nidként klór-acetil-kloridot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/778,817 US4694081A (en) | 1985-09-23 | 1985-09-23 | Process to prepare 2,5-diketopiperazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41748A HUT41748A (en) | 1987-05-28 |
| HU196382B true HU196382B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25114475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864016A HU196382B (en) | 1985-09-23 | 1986-09-22 | Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4694081A (hu) |
| EP (1) | EP0216746B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6272676A (hu) |
| AT (1) | ATE57694T1 (hu) |
| AU (1) | AU588626B2 (hu) |
| CA (1) | CA1257266A (hu) |
| DE (1) | DE3675134D1 (hu) |
| HU (1) | HU196382B (hu) |
| IL (1) | IL80108A (hu) |
| ZA (1) | ZA867212B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806538A (en) * | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| US4992552A (en) * | 1988-08-31 | 1991-02-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of amino acids |
| JPH04234374A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-24 | Ajinomoto Co Inc | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
| US5208375A (en) * | 1991-07-02 | 1993-05-04 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Compositions for magnetic resonance imaging |
| US5874589A (en) * | 1997-07-18 | 1999-02-23 | Glaxo Wellcome, Inc. | Methods for synthesizing diverse collections of tetramic acids and derivatives thereof |
| GB2382346B (en) * | 2000-08-04 | 2004-08-11 | Dmi Biosciences Inc | Method of synthesizing diketopiperazines |
| BR0112969A (pt) * | 2000-08-04 | 2004-06-22 | Dmi Biosciences Inc | Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as |
| KR100542820B1 (ko) * | 2002-09-17 | 2006-01-20 | 이재호 | 옥사릴 클로라이드를 이용한 1-에틸-2,3-디옥소피페라진의제조방법 |
| WO2004030522A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Dmi Biosciences, Inc. | Diagnosis and monitoring of diseases |
| KR20120091266A (ko) | 2003-05-15 | 2012-08-17 | 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 | Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법 |
| EP2300011A4 (en) | 2008-05-27 | 2012-06-20 | Dmi Life Sciences Inc | METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS |
| US8116047B2 (en) * | 2008-12-18 | 2012-02-14 | Sandisk Technologies Inc. | Electrostatic discharge protective circuit having rise time detector and discharge sustaining circuitry |
| US20130190177A1 (en) * | 2010-07-15 | 2013-07-25 | Kongju National University Industry- University Cooperation Foundation | Agricultural agent containing 2,5-diketopiperazine derivative as active ingredient |
| WO2012033792A2 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| JP6203734B2 (ja) | 2011-10-10 | 2017-09-27 | アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 変形性関節疾患の治療 |
| BR112014007657A2 (pt) | 2011-10-10 | 2017-04-11 | Ampio Pharmaceuticals Inc | dispositivos médicos implantáveis com tolerância imune aperfeiçoada e métodos para produção e implantação |
| EA201490737A1 (ru) | 2011-10-28 | 2014-09-30 | Ампио Фармасьютикалз, Инк. | Лечение ринита |
| WO2014145729A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| RU2020136589A (ru) | 2014-08-18 | 2020-12-24 | Ампио Фармасьютикалз, Инк. | Лечение дегенеративных заболеваний суставов |
| WO2016209969A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
| WO2021195265A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with respiratory viruses |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2913496A (en) * | 1957-06-07 | 1959-11-17 | Du Pont | N-(2-hydroxyethyl)-n'-pentenyl-ethylenediamine |
| DE1189553B (de) * | 1962-08-09 | 1965-03-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Piperazinderivaten |
| US4140791A (en) * | 1978-05-30 | 1979-02-20 | Chevron Research Company | 1,4-Di-(2,6-dimethylphenyl)-2,5-piperazinedione and its fungicidal use |
| JPS5618969A (en) * | 1979-07-24 | 1981-02-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation |
| US4400330A (en) * | 1982-07-29 | 1983-08-23 | Stauffer Chemical Company | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| US4694082A (en) * | 1985-09-23 | 1987-09-15 | Monsanto Company | Compound 1,4-diisopropyl-2,5-diketopiperazine |
| US4804499A (en) * | 1985-09-23 | 1989-02-14 | Monsanto Company | Process for the preparation of N-substituted aminomethylphosphonic acids |
-
1985
- 1985-09-23 US US06/778,817 patent/US4694081A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-22 AU AU63034/86A patent/AU588626B2/en not_active Ceased
- 1986-09-22 AT AT86870133T patent/ATE57694T1/de active
- 1986-09-22 DE DE8686870133T patent/DE3675134D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 IL IL80108A patent/IL80108A/xx unknown
- 1986-09-22 CA CA000518770A patent/CA1257266A/en not_active Expired
- 1986-09-22 JP JP61222275A patent/JPS6272676A/ja active Pending
- 1986-09-22 ZA ZA867212A patent/ZA867212B/xx unknown
- 1986-09-22 EP EP86870133A patent/EP0216746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 HU HU864016A patent/HU196382B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL80108A (en) | 1991-07-18 |
| HUT41748A (en) | 1987-05-28 |
| AU588626B2 (en) | 1989-09-21 |
| IL80108A0 (en) | 1986-12-31 |
| ZA867212B (en) | 1987-08-26 |
| CA1257266A (en) | 1989-07-11 |
| JPS6272676A (ja) | 1987-04-03 |
| EP0216746A3 (en) | 1987-09-09 |
| US4694081A (en) | 1987-09-15 |
| EP0216746B1 (en) | 1990-10-24 |
| ATE57694T1 (de) | 1990-11-15 |
| DE3675134D1 (de) | 1990-11-29 |
| AU6303486A (en) | 1987-03-26 |
| EP0216746A2 (en) | 1987-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196382B (en) | Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives | |
| CA1100974A (en) | Chirally substituted 2-imidazolin-5-ones | |
| EP0265126B1 (en) | Process for the preparation of fused pyridine compounds | |
| US5254687A (en) | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| Ntirampebura et al. | Cycloadditions of 2-aza-1, 3-dienes to aldehydes: a Diels-Alder strategy for the diastereoselective hydroxyalkylation of carboxylic acid derivatives | |
| US4804499A (en) | Process for the preparation of N-substituted aminomethylphosphonic acids | |
| CA1338787C (en) | Process for the preparation of 5-membered nitrogen-containing heteroaromatics | |
| HUT72671A (en) | Process for preparing polyazamacrocycles | |
| US5789597A (en) | Process for the preparation of compounds having ACE inhibitory action and intermediates in said process | |
| Schwan | Synthesis and some reactions of hexahydro‐1, 2, 4‐triazine‐3, 6‐dione | |
| RU1795970C (ru) | Способ получени 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-N-окиси | |
| JP4140066B2 (ja) | 場合により２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法 | |
| US4694082A (en) | Compound 1,4-diisopropyl-2,5-diketopiperazine | |
| EP0119091B1 (en) | 2,2-diethoxypropionic acid derivatives | |
| Rigo et al. | Studies on pyrrolidinones. A convenient synthesis of 2‐methyl‐5‐(5‐oxo‐1‐benzyl‐2‐pyrrolidinyl)‐1, 3, 4‐oxadiazole | |
| JP3716434B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール | |
| JPH07188180A (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法 | |
| US4304918A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives | |
| US4577023A (en) | Diazabicyclo (2,2,2) octadiones | |
| CA1110271A (en) | Process for the manufacturing of optically active amino acids | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| JP3719736B2 (ja) | ピラゾロン類の製造法 | |
| US3531488A (en) | Disulphonamides | |
| KR950013853B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-i-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |