JPH0597862A - １３−置換ミルベマイシン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（Ｉ） 【化７】 （Ｒ² ＝メチル基等、Ｘ＝水酸基等、）の化合物に、ト
リフルオロメタンスルホン酸第一銅の存在下、Ｒ¹ ＯＨ
｛Ｒ¹ ＝Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基等｝のアルコールを反応
し、一般式（ＩＩＩ） 【化８】 の１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体を製造する
方法。 【効果】１３位にエーテル結合を有するミルベマイシン
誘導体を収率良く、経済的にすぐれ、かつ、環境汚染を
引き起こす重金属を使用せずに製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】本発明は、１３位にエーテル結合を有す
るミルベマイシン誘導体を収率良く、経済的にすぐれ、
かつ、環境汚染を引き起こす重金属を使用せずに製造す
る方法を提供することを目的とする。

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、この１３−エーテル置
換ミルベマイシン誘導体を高収率で製造する方法に関す
る。

【０００３】

【従来の技術】１３位にエーテル結合を有するミルベマ
イシン誘導体が高い駆虫活性を有することは特開平２−
１７４７８０号公報に記載されている。

【０００４】１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体
の製造法としては、特開平２−１７４７８０号公報、特
開昭６１−１７８９８６号公報に記載されている方法等
が挙げられる。

【０００５】特開平２−１７４７８０号公報に記載の方
法は、１３−ヨードミルベマイシン誘導体に、銀又は水
銀触媒の存在下、フェネチルアルコール類を反応させる
方法である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、特開平２−１
７４７８０号公報に記載の方法においては、銀は高価で
あり、また水銀は有毒であり、産業上これら触媒の使用
は困難である。

【０００７】本発明者等はミルベマイシン誘導体の１３
位にエーテル置換基を導入する方法について鋭意検討を
行なった結果、１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導
体を高収率で製造できることを見出し、本発明を完成し
た。

【０００８】

【発明の構成】

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の、新規な１３−
エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製造法は、一般式
（Ｉ）

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ² は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基又はt-ブチル基を示し、Ｘは、水酸基、保
護された水酸基又はオキソ基を示す。）で表される化合
物に、トリフルオロメタンスルホン酸第一銅の存在下、
一般式（ＩＩ）

【００１２】

【化５】Ｒ¹ ＯＨ （ＩＩ） ｛式中、Ｒ¹ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基［当該アルキル
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ₃ 〜
Ｃ₆ シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコール化合物を反応させることを特徴とする、一
般式（ＩＩＩ）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＸは前記と同意義
を示す。）で表される１３−エーテル置換ミルベマイシ
ン誘導体の製法である。

【００１５】［置換基群Ａ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基。

【００１６】［置換基群Ｂ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシ基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニル
基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基（当該フェニル基
は、下記置換基群Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は
異なった置換基で置換されていてもよい。）。

【００１７】［置換基群Ｃ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシ基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニル
基、ニトロ基、シアノ基、式Ｒ³ ＳＯ₂ （Ｒ⁴ ）Ｎ−で
表される基（式中、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基を示
し、Ｒ⁴ は水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示
す。）、Ｃ₁ 〜Ｃ₈アシルアミノ基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アル
コキシ）カルボニルアミノ基又は窒素原子を少なくとも
１個含有するヘテロ環。

【００１８】上記において、Ｒ⁴ 、置換基群Ａ、置換基
群Ｂ、置換基群Ｃの定義における「Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル
基のような炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であり、好適にはメチル、エチル基である。

【００１９】上記において、Ｒ¹ 、Ｒ³ の定義における
「Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基」とは、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、
2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-
ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メ
チルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチ
ル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジ
メチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチ
ル、2-エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適には炭素
数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。

【００２０】上記において、Ｒ¹ 、置換基群Ｂ、置換基
群Ｃの定義における「Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルのような３乃至６員飽和環状炭化水素基
であり、好適には５乃至６員飽和環状炭化水素基であ
る。

【００２１】上記において、Ｘの定義における「保護さ
れた水酸基」とは、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
なシリル保護基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、トリクロルエチルオキシカルボニル基のような炭酸
エステル型保護基、アセチル基やベンゾイル基のような
アシル型保護基のような、一般に水酸基の保護基として
用いられる基により保護された水酸基であり、好適に
は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。

【００２２】上記において、Ｘがオキソ基とは、Ｘが結
合している炭素原子と共にカルボニル基を形成すること
を意味する。

【００２３】上記において、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、
置換基群Ｃの定義における「ハロゲン原子」とは、弗素
原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。

【００２４】上記において、置換基群Ａ、置換基群Ｂ、
置換基群Ｃの定義における「Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基」
とは、前記「Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基」が酸素原子に結合
した基であり、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個の直鎖又
は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはメトキシ、エト
キシ基である。

【００２５】上記において、置換基群Ｂ、置換基群Ｃの
定義における「（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニル
基」とは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、n-
ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-
メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニ
ル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシ
カルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチル
ペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニ
ル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブ
トキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、
1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキ
シカルボニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基がカルボニル基と結合した基であり、好
適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基
がカルボニル基と結合した基である。

【００２６】上記において、置換基群Ｃの定義における
「Ｃ₁ 〜Ｃ₈ アシルアミノ基」とは、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピ
バロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミ
ノ、オクタノイルアミノ基等の脂肪族アシルアミノ基；
ベンゾイルアミノ、α- ナフトイルアミノ、β- ナフト
イルアミノのようなアリ−ルカルボニルアミノ基等の芳
香族アシルアミノ基であり、好適には脂肪族アシルアミ
ノ基であり、更に好適には、炭素数１乃至６個のアルキ
ルカルボニルアミノ基である。

【００２７】上記において、置換基群Ｃの定義における
「（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニルアミノ基」と
は、前記「（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニル基」が
アミノ基と結合した基である。

【００２８】上記において、置換基群Ｃの定義における
「窒素原子を少なくとも１個含有するヘテロ環」とは、
例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基
及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、
ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、２−アゼチジノン−１−イル、２−ピロリドン−１
−イル、２−ピペリドン−１−イルのようなこれらの基
に対応する、部分若しくは完全還元型の基のような、窒
素原子を少なくとも１個含有し、更に酸素原子又は硫黄
原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基である。

【００２９】Ｒ¹ としては、好適にはＣ₁ 〜Ｃ₆アルキ
ル基（当該アルキル基は、前記置換基群Ｂより選ばれる
１個の置換基で置換されている。）であり、更に好適に
はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基（当該アルキル基は、前記置換
基群Ｂより選ばれる１個の置換基で置換されている。）
であり、最も好適にはエチル基（当該エチル基は、前記
置換基群Ｂより選ばれる１個の置換基で置換されてい
る。）である。この場合の置換基群Ｂとしては、好適に
はフェニル基（当該フェニル基は、前記置換基群Ｃより
選ばれる１個の置換基で置換されている。）であり、更
に好適にはフェニル基（当該フェニル基は、前記置換基
群Ｃより選ばれる１個の置換基でパラ位を置換されてい
る。）である。この場合の置換基群Ｃとしては、好適に
はニトロ基、式Ｒ³ ＳＯ₂ （Ｒ⁴ ）Ｎ−で表される基
（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同意義を示す。）であ
り、更に好適には式Ｒ³ ＳＯ₂ （Ｒ⁴ ）Ｎ−で表される
基（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同意義を示す。）であ
る。この場合のＲ³ としては、好適にはメチル基又はエ
チル基であり、更に好適にはメチル基であり、この場合
のＲ⁴ としては、好適にはメチル基である。

【００３０】本方法は、一般式（Ｉ）を有する１３−ヨ
ードミルベマイシン誘導体に、トリフルオロメタンスル
ホン酸第一銅の存在下、アルコールを作用させることに
より実施される。

【００３１】一般式（Ｉ）を有する１３−ヨードミルベ
マイシンの誘導体の製造方法は、特開昭６０−１５８１
９１号公報に記載されている１５−ヒドロキシミルベマ
イシンから本願参考例に示す方法により製造することが
できる。

【００３２】一般式（Ｉ）において、Ｘで示される５位
の置換基として、好適には、保護された水酸基又はオキ
ソ基である。

【００３３】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（ＩＩ）で表されるアルコール自
身を溶媒として用いることもできる。好適には、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類等である。

【００３４】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。

【００３５】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至２時間であり、好適には１０分乃至１時間である。

【００３６】反応終了後、反応目的物は容易に反応混合
物から、常法に従って採取することができる。例えば、
反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、不溶物を瀘
別後、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、溶媒を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。

【００３７】上記の方法で製造された、前記一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される１３−エーテル置換ミルベマイシン誘
導体において、Ｘが保護された水酸基又はオキソ基であ
る場合、これらの基は必要に応じ、脱保護又は還元等に
より水酸基に変換される。例えば、Ｘが、トリクロロエ
トキシカルボニル基で保護された水酸基の場合は亜鉛−
酢酸、また、Ｘがオキソ基の場合はナトリウムボロハイ
ドライド等の、これらの官能基の水酸基への変換に通常
使用される試剤を作用させる。この方法により、一般式
（ＩＩＩ）においてＸが水酸基である化合物が製造され
る。

【００３８】次に、実施例及び参考例によって、本発明
をさらに具体的に説明する。

【００３９】

【実施例】

【００４０】

【実施例１】 １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄ からの１
３−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシ〕ミルベマ
イシンＡ₄ の製造 工程Ａ １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄(0.200g)
を１，２−ジクロルエタン(3ml) に溶解し、４−ニトロ
フェネチルアルコール(0.251g)及びトリフルオロメタン
第一銅・１ベンゼン付加物(0.120g)を加え、窒素雰囲気
下、室温で２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(30m
l)を加え、不溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、
１Ｎ−塩酸、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン
＝１：４で溶出）で精製することにより、５−オキソ−
１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシ〕ミルベ
マイシンＡ₄(0.215g, 91.3%)を得た。

【００４１】質量スペクトル m/e:705(M+,C₄₀H₅₁NO₁₀)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.89(3
H,s,C₄-CH₃),2.94(2H,t,J=6.3Hz,PhCH₂),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C₁₃-H),3.84(1H,s,C₇-OH),3.93(1H,s,C₆-H) 工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−１３−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ₄(0.200g) を
メタノール(7.6ml) に溶解し、−２５℃で、ナトリウム
ボロハイドライド(0.010g)を加え、２０分間撹拌した。
反応液に酢酸エチル(30ml)を加え２回水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／
シクロヘキサン＝２：８で溶出）で精製し、0.198gの目
的化合物を得た。

【００４２】質量スペクトル m/e:707(M+,C₄₀H₅₃NO₁₀)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.87(3
H,s,C₄-CH₃),3.24(1H,d,J=9.5Hz,C₁₃-H),3.95(1H,d,J=
6.2Hz,C₆-H)

【００４３】

【実施例２】 １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄ からの１
３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニル）メチルア
ミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマイシンＡ₄ の製造 １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄(1.20g)を
１，２−ジクロルエタン(25ml)に溶解し、２−｛４−
〔Ｎ−（メタンスルホニル）メチルアミノ〕フェニル｝
エチルアルコール(1.50g) 及びトリフルオロメタン第一
銅・１ベンゼン付加物(0.600g)を加え、窒素雰囲気下、
室温で２５分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(100ml)
を加え、不溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、
水、１０％チオ硫酸ナトリウム、水の順で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル
／ヘキサン＝１：２で溶出）で精製することにより５−
オキソ−１３−｛２−｛４−〔Ｎ−（メタンスルホニ
ル）メチルアミノ〕フェニル｝エトキシ｝ミルベマイシ
ンＡ₄ を得た。このものを、メタノール(27ml)に溶解
し、４℃で、ナトリウムボロハイドライド(0.075g)を加
え、２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(150ml) を
加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（ＯＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で精製し、1.
082g(78.1%) の目的化合物を得た。

【００４４】質量スペクトル m/e:769(M+,C₄₂H₅₉NO
₁₀S)、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.8
7(3H,s,C₄-CH₃),2.82(3H,s,SO₂CH₃),3.21(1H,d,J=7.6H
z,C₁₃-H),3.30(3H,s,N-CH₃),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C₆-H)

【００４５】

【実施例３】 １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄ からの１
３−ｔ−ブチルオキシミルベマイシンＡ₄ の製造 １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄(1.34g)を
１，２−ジクロルエタン(6ml) に溶解し、ｔ−ブタノー
ル(6ml)及びトリフルオロメタン第一銅・１ベンゼン付
加物(0.600g)を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル(100ml) を加え、不溶物
をセライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、１０％チオ硫
酸ナトリウム、水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＯＤＳ，９０％アセトニトリルで溶出）で
精製することにより５−オキソ−１３−ｔ−ブトキシミ
ルベマイシンＡ₄ を得た。このものを、メタノール(25m
l) に溶解し、４℃で、ナトリウムボロハイドライド
(0.059g)を加え、２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル(150ml) を加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＯＤＳ、８５％アセトニトリルで溶出）で
精製し、0.930g(75.0%) の目的化合物を得た。

【００４６】質量スペクトル m/e:614(M+,C₃₆H₅₄O₈) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.16(9H,
s,t-Bu),1.87(3H,s,C₄-CH₃),3.57(1H,d,J=9.8Hz,C₁₃-
H),3.95(1H,d,J=5.9Hz,C₆-H)

【００４７】

【実施例４】 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−ヨードミル
ベマイシンＡ₄ からの１３−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシ〕ミルベマイシンＡ₄ の製造工程Ａ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−クロロ−Δ
13,14 −ミルベマイシンＡ₄(0.380g) をテトラヒドロフ
ラン(10ml)に溶解し、沃化ニッケル(0.515g)を加え、４
０℃で４０分間撹拌した。反応液を瀘過して不溶物を瀘
去し、瀘液に酢酸エチル(30ml)を加え、１０％チオ硫酸
ナトリウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固し、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−ヨードミルベマイシンＡ₄ を得た。

【００４８】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δpp
m):0.13(6H,s,SiCH₃),1.79(3H,s,C₄-CH₃),3.80(1H,d,J=
6.2Hz,C₆-H),4.58(1H,d,J=10.3Hz,C₁₃-H) 工程Ｂ 前工程で得られた１３−ヨード体を１，２−ジクロルエ
タン(5ml) に溶解し、４−ニトロフェネチルアルコール
(0.420g)及びトリフルオロメタン第一銅・１ベンゼン付
加物(0.200g)を加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹
拌した。反応液に酢酸エチル(30ml)を加え、不溶物をセ
ライトを用いて瀘去し、瀘液は、水、１０％チオ硫酸ナ
トリウム、ついで水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝２：３で溶出）で精製することにより、実施例１工
程Ｂで得たものと同じ質量スペクトル及び核磁気共鳴ス
ペクトルを示す、目的化合物0.187gを得た。１５−クロ
ロ体からの収率:48.1%

【００４９】

【参考例１】 １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ₄ の製造 工程Ａ １５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ₄(9.38
g) をジクロルメタン(150ml) に溶解し、氷冷下に二酸
化マンガン(53g) を加え、窒素雰囲気下、室温で８０分
間撹拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液
を減圧下に蒸発乾固して、５−オキソ−１５−ヒドロキ
シ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ₄(8.6g,93.4%) を得
た。

【００５０】質量スペクトル m/e:556(M+,C₃₂H₄₄O₈) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.89(3H,
s,C₄-CH₃),3.92(1H,s,C₆-H),4.08(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C₁₅-H),5.16(1H,d,J=9.3Hz,C₁₃-H) 工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ1
3,14 −ミルベマイシンＡ₄(5.57g)をジクロルメタン(25
ml)に溶解し、氷冷下、２−クロルホルミル−１，２，
４トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン(2.00
g) 及びピリジン(0.81ml)を加え３０分間撹拌した。反
応液を瀘過し、瀘液は、１Ｎ−塩酸、水、４％炭酸水素
ナトリウム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物を１，２−ジクロル
エタン(100ml) に溶解し、沃化亜鉛(17.1g) を加え室温
で２０分間撹拌した。不溶物を瀘去し、瀘液は、１０％
チオ硫酸ナトリウム及び水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をシリカゲル
(100g)を充填したカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン(1:2) で溶出）用いて精製し、ジエチルエ
ーテル／ヘキサンで結晶化して目的化合物(5.60g) を得
た。

【００５１】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δpp
m):1.89(3H,s,C₄-CH₃),3.85(1H,s,C₆-H),3.99(1H,s,C₇-
OH),4.58(1H,d,J=11.0Hz,C₁₃-H)

【００５２】

【発明の効果】本発明により、１３位にエーテル結合を
有するミルベマイシン誘導体、特に特開平２−１７４７
８０号公報に記載のような１３位にフェネチルエーテル
タイプの置換基を有する駆虫活性の高いミルベマイシン
誘導体を、収率良く、経済的にすぐれ、かつ、高価な銀
や有毒な水銀のような環境汚染を引き起こす重金属を使
用せずに製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ² は、メチル基、エチル基、イソプロピル基
   又はt-ブチル基を示し、Ｘは、水酸基、保護された水酸
   基又はオキソ基を示す。）で表される化合物に、トリフ
   ルオロメタンスルホン酸第一銅の存在下、一般式（Ｉ
   Ｉ） 【化２】Ｒ¹ ＯＨ （ＩＩ） ｛式中、Ｒ¹ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基［当該アルキル
   基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
   は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ₃ 〜
   Ｃ₆ シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
   置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
   置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
   るアルコール化合物を反応させることを特徴とする、一
   般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＸは前記と同意義を示す。）で
   表される１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の製
   法。 ［置換基群Ａ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基。 ［置換基群Ｂ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、
   Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
   基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シ
   アノ基、フェニル基（当該フェニル基は、下記置換基群
   Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった置換基で
   置換されていてもよい。）。 ［置換基群Ｃ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、
   Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
   基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニル基、ニトロ
   基、シアノ基、式Ｒ³ ＳＯ₂ （Ｒ⁴ ）Ｎ−で表される基
   （式中、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基を示し、Ｒ⁴ は水
   素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示す。）、Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₈ アシルアミノ基、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシ）カルボニ
   ルアミノ基又は窒素原子を少なくとも１個含有するヘテ
   ロ環。