CN104684555A - 囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学 - Google Patents

囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含苯并喹啉化合物的新型药物组合物，以及抑制受试者体内囊泡单胺转运体2(VMAT2)活性以用于治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的方法。

Description

囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
本申请要求2012年9月18日提交的美国临时申请第61/702,586号的优先权权益，所述申请的公开内容以引用方式并入本文，如同将其全部内容写入本文。
本文公开了包含苯并喹啉化合物的新型药物组合物、抑制受试者体内囊泡单胺转运体2(VMAT2)活性的方法以及用于治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的方法。
四苯喹嗪((+/-)-顺式-四苯喹嗪，Nitoman，Xenazine，Ro 1-9569)是(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮和(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的外消旋混合物。四苯喹嗪是囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂。四苯喹嗪通常开处方用于治疗与亨廷顿病(Huntington's disease)相关联的舞蹈病(Savani等，Neurology 2007,68(10),797；和Kenney等，Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6(1),7-17)。
(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
d6-四苯喹嗪((+/-)-顺式-d6-四苯喹嗪)是(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮和(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的外消旋混合物。d6-四苯喹嗪是四苯喹嗪的选择性地氘取代的、稳定的、非放射性同位素形式，其中已用氘原子置换两个O连接的甲基基团上的六个氢原子(即，为–OCD3而非–OCH3部分)。
(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
四苯喹嗪和它的主要代谢物α-二氢四苯喹嗪(α-HTBZ)和β-二氢四苯喹嗪(β-HTBZ)是VMAT2的选择性和强效的抑制剂。Scherman等，Mol.Pharmacol.1988,33(1):72-7。在人体中，四苯喹嗪通过羰基还原酶到α-HTBZ和β-HTBZ的大量肝脏代谢导致四苯喹嗪的血浆浓度非常低且经常低于检测极限。因此，认为在患者体内是α-HTBZ和β-HTBZ赋予口服施用的四苯喹嗪的药理学活性和治疗活性。在人血浆中，α-HTBZ和β-HTBZ分别具有7小时和5小时的半衰期(Xenazine美国处方信息(US Prescribing Information))。阿尔法(α)-HTBZ和β-HTBZ各自代谢为单-O-脱甲基代谢物对(9-O-脱甲基-HTBZ和10-O-脱甲基-HTBZ)，所述代谢物对进而通过磺化和/或葡萄糖醛酸化来缀合以用于排泄。衍生自β-HTBZ的9-O-脱甲基-β-HTBZ代谢物也是主要循环代谢物。CYP2D6主要负责人体内α-HTBZ和β-HTBZ的O-脱甲基化。
已经设计的d6-四苯喹嗪的目的是改进活性代谢物α-HTBZ和β-HTBZ的药代动力学特征(pharmacokinetic profile)。d6-四苯喹嗪的三氘代甲基基团(CD3)内CYP介导的碳-氘键的裂解比四苯喹嗪的甲基基团(CH3)内的碳-氢键的裂解更缓慢，在体外研究中这是一种选择性衰减氘化的α-HTBZ和β-HTBZ(d6-α-HTBZ和d6-β-HTBZ)的O-脱甲基化的效果。氘化的α-HTBZ和β-HTBZ的稳定性的增加以及O-脱甲基代谢物的对应减少已在体外代谢测定中被证实。相比之下，四苯喹嗪到其HTBZ代谢物的转化并不涉及碳-氢键裂解，并且因此并不因分子中氘的存在而改变。
由d6-四苯喹嗪产生的代谢物的光谱可能与接收四苯喹嗪，CYP2D6代谢减少的患者体内的代谢物的光谱类似。这是基于体外代谢研究以及四苯喹嗪和帕罗西汀(paroxetine)的药物相互作用研究。在药物相互作用研究中，与单独的四苯喹嗪相比较，四苯喹嗪和帕罗西汀的共同施用使得于α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的全身性暴露分别增加了3至9倍(Xenazine美国处方信息)。体外研究已证实，与非氘化的α-HTBZ和β-HTBZ相比较，氘化的α-HTBZ和β-HTBZ的消化产生了少69％-87％的O-脱甲基代谢物。与四苯喹嗪相比较，向健康志愿者施用d6-四苯喹嗪导致于α-HTBZ和β-HTBZ的全身性暴露增加约2倍并且O-脱甲基代谢物成比例的减少。因氘化所致的于α-HTBZ和β-HTBZ的暴露增加不如四苯喹嗪与强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀一起施用时显著。因此，与d6-四苯喹嗪相关联的代谢特征应定性类似于接收四苯喹嗪，CYP2D6代谢减少的受试者(例如，接收帕罗西汀的患者)体内观察到的代谢特征，且并不期望新的代谢物。
d6-四苯喹嗪已被配制为延长释放(ER)片剂。相较于四苯喹嗪，预期d6-四苯喹嗪ER通过减小峰谷比并提高耐受性，通过延长释放和衰减代谢的组合向患者提供益处。由于不具有功能性CYP2D6代谢的受试者例如弱代谢者体内的氘化效果可能会降低，所以对于d6-四苯喹嗪，α-HTBZ和β-HTBZ的药代动力学的受试者间差异性可能会低于四苯喹嗪。因此，氘化有可能减少药物相互作用的影响，并且进一步改进d6-四苯喹嗪ER的安全性特征。最终，与通常与四苯喹嗪一起使用的TID给药方案相比较，因氘化所致的增加的半衰期与通过配制提供的延长释放的组合还有可能减少剂量频率，并且提高总体患者依从性。
已发现新型药物组合物，以及合成和使用所述组合物的方法，所述方法包括用于通过施用如本文所公开的组合物来治疗患者体内VMAT2介导的病症的方法。
附图简述
图1：制备d6-四苯喹嗪延长释放制剂和四苯喹嗪延长释放制剂的方法。
图2：胃滞留延长释放大片剂的尺寸。
图3：立即释放的d6-四苯喹嗪以及它的代谢物d6-α-HTBZ和d6-β-HTBZ相比非氘化等效物(四苯喹嗪、α-HTBZ和β-HBZ)连同对应的O-脱甲基代谢物的药代动力学研究的结果。
图4：TBZ禁食组、制剂A进食组、制剂B进食组、制剂A禁食组以及制剂B禁食组中的每个组中的总(α+β)-HTBZ的平均血浆浓度。
图5：来自3剂量水平d6-四苯喹嗪ER和1剂量水平四苯喹嗪的总(α+β)-HTBZ的单剂量平均血浆浓度。
图6：来自3剂量水平d6-四苯喹嗪ER和1剂量水平四苯喹嗪的总(α+β)-HTBZ的稳态血浆浓度。
图7：d6-四苯喹嗪，型体I的热重分析(TGA)曲线。
图8：d6-四苯喹嗪，型体I的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图9：d6-四苯喹嗪，型体I的粉末X-射线衍射(pXRD)曲线。
图10：d6-四苯喹嗪，型体II的热重分析(TGA)曲线。
图11：d6-四苯喹嗪，型体II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图12：d6-四苯喹嗪，型体II的粉末X-射线衍射(pXRD)曲线。
在某些实施方案中，本文公开了一种包含四苯喹嗪的氘化类似物的药物组合物，当向受试者口服施用时，所述药物组合物产生以下各项中的至少一项：
与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC的至少50％增加；或
与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，氘化二氢四苯喹嗪的半衰期的至少50％增加。
在某些实施方案中，二氢四苯喹嗪是氘化α-二氢四苯喹嗪、氘化β-二氢四苯喹嗪，或氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的组合。
在某些实施方案中，四苯喹嗪的氘化类似物选自由以下组成的组：(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮、(3R,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮、(3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮以及(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮。
在某些实施方案中，四苯喹嗪的氘化类似物是d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，四苯喹嗪的氘化类似物是(+/-)-反式-d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物制剂相比较，所述药物组合物产生总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的AUC的至少100％增加；或
总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的半衰期的至少70％增加。
在某些实施方案中，与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，所述药物组合物产生总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的半衰期的至少100％增加。
在某些实施方案中，与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，所述药物组合物产生氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的减少的AUC或Cmax。
在某些实施方案中，氘化α-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物以及氘化β-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物和10-O-脱甲基代谢物的AUC减少了至少25％。
在某些实施方案中，氘化α-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物以及氘化β-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物和10-O-脱甲基代谢物的AUC减少了至少50％。
在某些实施方案中，氘化α-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物以及氘化β-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物和10-O-脱甲基代谢物的AUC减少了至少70％。
在某些实施方案中，氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的Cmax减少了至少25％。
在某些实施方案中，氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的Cmax减少了至少40％。
在某些实施方案中，氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的Cmax减少了至少55％。
在某些实施方案中，与包含非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，所述药物组合物产生总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的减少的Cmax与AUC之比。
在某些实施方案中，与包含非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax与AUC之比减少了至少20％。
在某些实施方案中，与包含非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax与AUC之比减少了至少40％。
在某些实施方案中，在产生总组合的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪与总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的等同AUC的非氘化四苯喹嗪的剂量下，总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax比总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax小。
在某些实施方案中，在产生总组合的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪与总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的等同AUC的非氘化四苯喹嗪的剂量下，总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax比总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax小至少25％。
在某些实施方案中，与非氘化四苯喹嗪相比较，所述药物组合物在向患者群体口服施用时产生总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的减小的患者间AUC差异性。
在某些实施方案中，与非氘化四苯喹嗪相比较，所述药物组合物在向患者群体口服施用时产生CYP2D6弱代谢者与CYP2D6强和中等代谢者之间的总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的减小的患者间AUC差异性。
在某些实施方案中，本文公开了一种d6-四苯喹嗪的延长释放的药物制剂，所述药物制剂允许相对于非氘化四苯喹嗪减少剂量，同时维持总组合的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的至少等同的AUC。
在某些实施方案中，剂量减少了至少30％。
在某些实施方案中，剂量减少了至少40％。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂产生总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的半衰期相对于因施用包含非氘化四苯喹嗪的等效制剂所致的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的半衰期的至少65％增加。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂产生总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax相对于因施用包含非氘化四苯喹嗪的等效制剂所致的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax的至少50％减少。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂产生总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax相对于施用使得总组合的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的至少等同AUC的立即释放的四苯喹嗪制剂后实现的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax减少至少50％。
在某些实施方案中，总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax相对于α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax减少至少60％。
在某些实施方案中，总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax相对于α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax减少至少70％。
在某些实施方案中，总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax相对于α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax减少至少75％。
在某些实施方案中，本文公开了一种延长释放的药物制剂，所述药物制剂包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在约100mg与约1g之间的以下各项：
约2％与约18％之间的d6-四苯喹嗪；
约70％与约96％之间的一种或多种稀释剂；
约1％与约10％之间的水溶性粘合剂；以及
约0.5％与约2％之间的表面活性剂。
在某些实施方案中，总重为约350mg和约750mg。
在某些实施方案中，所述一种或多种稀释剂选自甘露醇、乳糖以及微晶纤维素；
所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；并且
所述表面活性剂是聚山梨醇酯。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约2.5％与约11％之间的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含：
约60％与约70％之间的甘露醇或乳糖；
约15％与约25％之间的微晶纤维素；
约5％的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；以及
约1％与约2％之间的吐温80。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含：
约4％与约9％之间的d6-四苯喹嗪；
约60％与约70％之间的甘露醇或乳糖；
约20％与约25％之间的微晶纤维素；
约5％的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；以及
约1.4％的吐温80。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约7.5mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约15mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约19.5mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在约100mg与约1g之间的以下各项：
约70％与约95％之间的d6-四苯喹嗪的造粒物，其中d6-四苯喹嗪包含约1％与约15％之间的造粒物；
约5％与约15％之间的一种或多种稀释剂；
约5％与约20％之间的持续释放的聚合物；以及
约0.5％与约2％之间的润滑剂。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含：
约5％与约15％之间的一种或多种喷雾干燥的甘露醇或喷嘴干燥的乳糖；
约5％与约20％之间的持续释放的聚合物；以及
约0.5％与约2％之间的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，所述持续释放的聚合物选自聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物和聚(环氧乙烷)聚合物。
在某些实施方案中，所述持续释放的聚合物选自Kollidon SR、POLYOX N60K以及Carbopol。
在某些实施方案中，所述持续释放的聚合物是Kollidon SR。
在某些实施方案中，所述持续释放的聚合物是POLYOX N60K。
在某些实施方案中，所述持续释放的聚合物是Carbopol。
在某些实施方案中，所述总重是约350mg和约700mg。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约5mg至约30mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约6mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约12mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约18mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约7.5mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约15mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，所述延长释放的药物制剂包含约22.5mg的d6-四苯喹嗪。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括施用包含7.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约21.37±6.78ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含7.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约21.37±6.78ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含7.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约21.37±6.78ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约176.2±69.3hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是约110.2±32.1hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.17±0.68hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约7.18±1.35hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括施用包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约45.33±8.31ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约45.33±8.31ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约45.33±8.31ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约408.3±147.2hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是约250.4±64.0hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.21±0.45hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约7.66±1.36hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括施用包含22.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约67.49±16.72ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含22.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约67.49±16.72ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含22.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约67.49±16.72ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约610±291hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是约370±123.7hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.79±0.84hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约8.38±2.17hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含6mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约15.5±3.5ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含6mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约15.5±3.5ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含6mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约15.5±3.5ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约132±47hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是约122±46hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.74±0.99hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约8.64±1.84hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含12mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约32.1±8.1ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含12mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约32.1±8.1ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含12mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约32.1±8.1ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约289±115hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是约279±114hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.90±1.27hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约9.79±2.45hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含18mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约47.8±12ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含18mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约47.8±12ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含18mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约47.8±12ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约419±165hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是约407±163hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.63±0.85hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约10.2±3.3hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含24mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约60.9±13.8ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含24mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约60.9±13.8ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含24mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约60.9±13.8ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约580±229hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是约569±225hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约3.92±1.19hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约6.00±1.60hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与高脂餐一起施用包含18mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约49.0±8.1ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含18mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与高脂餐一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约49.0±8.1ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含18mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中所述药物组合物与高脂餐一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约60.9±13.8ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约436±129hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是约425±127hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约4.09±1.25hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约10.2±2.5hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约33.3±11ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约33.3±11ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中的用途，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是约33.3±11ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是约305±141hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是约189±65hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是约6.00hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是约6.00±1.60hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食Cmax之比大于1。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食Cmax之比大于1。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中使用的包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食Cmax之比大于1。
在某些实施方案中，进食与禁食Cmax之比大于约1.4。
在某些实施方案中，进食与禁食Cmax之比大于约1.9。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食AUCinf之比大于1。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食AUCinf之比大于1。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中使用的包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食AUCinf之比大于1。
在某些实施方案中，进食与禁食AUCinf之比大于约1.1。
在某些实施方案中，进食与禁食AUCinf之比大于约1.2。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括与食物一起施用包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食AUCt之比大于1。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食AUCt之比大于1。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中使用的包含d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中所述药物组合物与食物一起施用，并且总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的进食与禁食AUCt之比大于1。
在某些实施方案中，进食与禁食AUCt之比大于约1.1。
在某些实施方案中，进食与禁食AUCt之比大于约1.2。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括施用多个剂量的包含7.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约31.5±8.16ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含7.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约31.5±8.16ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中使用的包含7.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约31.5±8.16ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态AUC(0-12)是约203±69.2hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Tmax是约3.17±0.49hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Thalf是约8.8±1.97hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括施用多个剂量的包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约72.0±14.5ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约72.0±14.5ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中使用的包含15mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约72.0±14.5ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态AUC(0-12)是约443±125.8hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Tmax是约2.78±0.41hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Thalf是约9.06±2.53hr。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的疾病的方法，所述方法包括施用多个剂量的包含22.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约111.0±47.2ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的疾病中使用的包含22.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约111.0±47.2ng/mL。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在制造用于治疗VMAT2介导的疾病的药剂中使用的包含22.5mg d6-四苯喹嗪的延长释放的药物组合物，其中总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Cmax是约111.0±47.2ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态AUC(0-12)是约769±357hr*ng/mL。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Tmax是约3.75±0.79hr。
在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的稳定状态Thalf是约9.50±2.32hr。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是慢性运动机能亢进性运动障碍。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症选自由以下组成的组：亨廷顿病、偏侧颤搐(hemiballismus)、老年性舞蹈病、抽搐障碍、迟发性运动障碍、张力障碍、图雷特综合征(Tourette's syndrome)、抑郁症、癌症、风湿性关节炎、精神病、多发性硬化以及哮喘。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是亨廷顿病。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是偏侧颤搐。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是老年性舞蹈病。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是抽搐障碍。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是迟发性运动障碍。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是张力障碍。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是图雷特综合征。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是抑郁症。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是癌症。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是精神病。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是多发性硬化。
在某些实施方案中，所述VMAT2介导的病症是哮喘。
在某些实施方案中，本文公开了一种为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物。
在某些实施方案中，可通过参考X-射线衍射图鉴别所述化合物，所述X-射线衍射图包括就2θ而言处于约8.3、约11.6、约13.9、约20.0以及约23.7的主峰。
在某些实施方案中，可通过参考X-射线衍射图鉴别所述化合物，所述X-射线衍射图包括就2θ而言处于约8.3、约9.8、约11.6、约12.0、约13.9、约20.0、约22.0、约23.7、约24.4、约33.5以及约42.3的主峰。
在某些实施方案中，可通过参考基本上如图9中所示的X-射线粉末衍射图案鉴别所述化合物。
在某些实施方案中，所述化合物具有包括约115℃与约135℃之间的吸热的差示量热法痕迹。
在某些实施方案中，所述化合物具有基本上如图8中所示的差示量热法痕迹。
在某些实施方案中，所述化合物具有示出在低于约150℃下约1.5％重量损失的热重分析曲线。
在某些实施方案中，所述化合物具有基本上如图7中所示的热重分析曲线。
在某些实施方案中，本文公开了一种制备为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物的方法，所述方法包括冷却d6-四苯喹嗪的饱和乙醇溶液的步骤。
在某些实施方案中，将d6-四苯喹嗪溶解在3体积乙醇中，之后以20℃/hr的速率冷却至室温。
在某些实施方案中，所述方法还包括配制d6-四苯喹嗪多晶型物型体I以产生药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了一种为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物，所述化合物通过包括冷却d6-四苯喹嗪的饱和乙醇溶液的步骤的方法来制备。
在某些实施方案中，本文公开了一种包含d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了一种包含d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的药物组合物，其中d6-四苯喹嗪多晶型物型体I通过包括冷却d6-四苯喹嗪的饱和乙醇溶液的步骤的方法来制备。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的d6-四苯喹嗪多晶型物型体I。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的d6-四苯喹嗪多晶型物型体I，所述d6-四苯喹嗪多晶型物型体I通过包括冷却d6-四苯喹嗪的饱和乙醇溶液的步骤的方法来制备。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的病症中使用的为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于在治疗VMAT2介导的病症中使用的为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物在制造用于治疗VMAT2介导的病症的药剂中的用途。
在某些实施方案中，本文公开了包含为d6-四苯喹嗪多晶型物型体I的化合物的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的病症的药剂中的用途。
在某些实施方案中，本文公开了一种为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物。
在某些实施方案中，可通过参考X-射线衍射图鉴别所述化合物，所述X-射线衍射图包括就2θ而言处于约8.3、约11.6、约13.9、约20.0以及约23.7的主峰。
在某些实施方案中，可通过参考X-射线衍射图鉴别所述化合物，所述X-射线衍射图包括就2θ而言处于约8.3、约9.8、约11.6、约12.0、约13.9、约20.0、约22.0、约23.7、约24.4、约33.5以及约42.3的主峰。
在某些实施方案中，可通过参考基本上如图12中所示的X-射线粉末衍射图案鉴别所述化合物。
在某些实施方案中，所述化合物具有包括约120℃与约140℃之间的吸热的差示量热法痕迹。
在某些实施方案中，所述化合物具有基本上如图11中所示的差示量热法痕迹。
在某些实施方案中，所述化合物具有示出在低于约160℃下约1.5％重量损失的热重分析曲线。
在某些实施方案中，所述化合物具有基本上如图10中所示的热重分析曲线。
在某些实施方案中，本文公开了一种制备为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物的方法，所述方法包括蒸发d6-四苯喹嗪的饱和甲醇溶液的步骤。
在某些实施方案中，d6-四苯喹嗪的甲醇溶液在环境温度和湿度下缓慢地蒸发。
在某些实施方案中，所述方法还包括配制d6-四苯喹嗪多晶型物型体II以产生药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了一种为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物，所述化合物通过包括蒸发d6-四苯喹嗪的饱和甲醇溶液的步骤的方法来制备。
在某些实施方案中，本文公开了一种包含d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了一种包含d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的药物组合物，其中d6-四苯喹嗪多晶型物型体II通过包括蒸发d6-四苯喹嗪的饱和甲醇溶液的步骤的方法来制备。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的d6-四苯喹嗪多晶型物型体II。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的d6-四苯喹嗪多晶型物型体II，所述d6-四苯喹嗪多晶型物型体II通过包括蒸发d6-四苯喹嗪的饱和甲醇溶液的步骤的方法来制备。
在某些实施方案中，本文公开了一种用于在治疗VMAT2介导的病症中使用的为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于在治疗VMAT2介导的病症中使用的为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物。
在某些实施方案中，本文公开了为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物在制造用于治疗VMAT2介导的病症的药剂中的用途。
在某些实施方案中，本文公开了包含为d6-四苯喹嗪多晶型物型体II的化合物的药物组合物在制造用于治疗VMAT2介导的病症的药剂中的用途。
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含具有结构式I的化合物：
或其盐、溶剂化物或前药，其中：
R1-R27独立地选自由氢和氘组成的组；并且
R1-R27中的至少一个是氘。
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含具有结构式II的化合物：
或其盐，其中：
R1-R28独立地选自由氢和氘组成的组；
R29选自由以下各项组成的组：氢、氘、-C(O)O-烷基和-C(O)-C1-6烷基、或在生理条件下可裂解的基团，其中所述烷基或C1-6烷基任选地被选自由-NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2烷基、-SH、-C(O)NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羟基苯基、咪唑基以及吲哚基组成的组的一个或多个取代基取代，并且任何R29取代基进一步任选地被氘取代；并且
R1-R29中的至少一个是氘或含有氘。
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含以下化合物：
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含以下化合物：
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含以下化合物中的一种或多种：
(+)-d6-α-HTBZ
(-)-d6-α-HTBZ
(+)-d6-β-HTBZ
(-)-d6-β-HTBZ
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含以下化合物中的一种或多种：
(+)-d3-9-O-脱甲基-α-HTBZ
(-)-d3-9-O-脱甲基-α-HTBZ
(+)-d3-9-O-脱甲基-β-HTBZ
(-)-d3-9-O-脱甲基-β-HTBZ
(+)-d3-10-O-脱甲基-β-HTBZ
(-)-d3-10-O-脱甲基-β-HTBZ
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含以下化合物中的一种或多种：
(+)-α-HTBZ
(-)-α-HTBZ
(+)-β-HTBZ
(-)-β-HTBZ
在本发明的某些实施方案中，本文公开的组合物包含以下化合物中的一种或多种：
(+)-9-O-脱甲基-α-HTBZ
(-)-9-O-脱甲基-α-HTBZ
(+)-9-O-脱甲基-β-HTBZ
(-)-9-O-脱甲基-β-HTBZ
(+)-10-O-脱甲基-β-HTBZ
(-)-10-O-脱甲基-β-HTBZ
本文公开的某些化合物可以拥有有效的VMAT2抑制活性，并且可以用于治疗或预防其中VMAT2起积极作用的病症。因此，某些实施方案还提供了包含本文公开的一种或多种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供了用于抑制VMAT2的方法。其它实施方案提供了用于在需要此类治疗的患者中治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物在用于制造用于预防或治疗通过抑制VMAT2可改善的病症的药剂中的用途。
如本文所公开的化合物还可以含有其它元素的较不普遍的同位素，包括但不限于碳的13C或14C，硫的33S、34S或36S，氮的15N以及氧的17O或18O。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以使患者暴露于最大为约0.000005％的D2O或约0.00001％的DHO，假定如本文所公开的化合物中的所有C-D键都被代谢并释放为D2O或DHO。在某些实施方案中，显示在动物体内引起毒性的D2O的水平甚至远远大于通过施用如本文所公开的富集氘的化合物而引起的暴露的最大极限。因此，在某些实施方案中，本文公开的富集氘的化合物应该不会因药物代谢时形成D2O或DHO而引起任何另外的毒性。
在某些实施方案中，本文公开的氘化化合物维持对应的非同位素富集的分子的有益方面，同时大致提高最大耐受剂量，减少毒性，增加半衰期(T1/2)，降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)，降低有效剂量并且因此减少非机理相关的毒性，和/或降低药物-药物相互作用的可能性。
本文所引用的所有公布和参考文献均以引用的方式全部明确地并入本文。然而，对于并入的公布或参考文献中发现的任何类似或相同术语以及此文件中明确阐述或定义的术语，那么在所有方面应以此文件中明确阐述的那些术语定义或含义为准。
如本文所使用，以下术语具有所指定的含义。
单数形式“一个”、“一种”和“所述”可以指代复数个物品，除非另外具体陈述。
如本文所使用，术语“约”意在限定其修饰的数值，表明所述值是误差幅度内的变量。当没有详述特别的误差幅度，如在数据图或表中给定的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为表示将涵盖所述值的范围，和考虑到有效数字，可以被所述数字的上下舍入(rounding up ordown)所包括的范围。
当公开值的范围和使用“从n1…至n2”或“n1-n2”(其中n1和n2是数字)的表示法时，此表示法意在包括数字本身和它们之间的范围，除非另外指明。此范围可以是端值之间的整数或连续范围，且包括端值。
术语d6-四苯喹嗪和(+/-)-顺式-d6-四苯喹嗪指代(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮和(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的外消旋混合物，它们具有以下结构：
(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
术语(+/-)-反式-d6-四苯喹嗪指代(3R,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮和(3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的外消旋混合物，它们具有以下结构：
(3R,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
(3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
术语“氘富集”指代分子中给定位置处并入氘代替氢的百分率。例如，在给定位置处的1％的氘富集表示给定样品中1％的分子含有指定位置处的氘。由于天然存在的氘分布是约0.0156％，使用非富集起始材料合成的化合物中的任何位置处的氘富集是约0.0156％。可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定氘富集，所述常规分析方法包括质谱和核磁共振谱。
术语“是氘”当用于描述分子中的给定位置如R1-R29时，或符号“D”当用于代表分子结构式图示中的给定位置时，表示所述指定位置富集高于天然存在的氘分布的氘。在一个实施方案中，在指定位置处氘富集不小于约1％，在另一个实施方案中不小于约5％，在另一个实施方案中不小于约10％，在另一个实施方案中不小于约20％，在另一个实施方案中不小于约50％，在另一个实施方案中不小于约70％，在另一个实施方案中不小于约80％，在另一个实施方案中不小于约90％，或在另一个实施方案中不小于约98％的氘。
术语“同位素富集”指代分子中给定位置处并入元素的不太普遍的同位素代替所述元素的更为普遍的同位素的百分率。
术语“非同位素富集的”指代其中各种同位素的百分率与天然存在的百分率基本上相同的分子。
本文公开的化合物存在不对称中心。这些中心根据手性碳原子周围的取代基的构型用符号“R”或“S”来指示。应理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映、对映和差向形式，以及D-异构体和L-异构体和其混合物。化合物的单个立体异构体可以由含有手性中心的可商购的起始材料合成地制备，或通过以下各项合成地制备：制备对映体产物的混合物，之后分离如转化成非对映体的混合物，之后分离或再结晶；色谱技术；在手性色谱柱上直接分离对映体；或本领域已知的任何其它适当的方法。具有特定立体化学结构的起始化合物可商购获得，或可以通过本领域已知的技术制备和分离获得。另外，本文公开的化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有顺、反、顺(syns)、反(anti)、反式(entgegen)(E)和顺式(zusammen)(Z)异构体以及其合适的混合物。此外，化合物可以互变异构体存在；本发明提供所有互变异构体。此外，本文公开的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水，乙醇及类似物)的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
术语“键”指代两个原子或两个部分(当通过所述键连接的原子被认为是较大亚结构的部分时)之间的共价连接。除非另外指明，键可以是单、双和三键。分子图示中两原子之间的虚线指示在该位置上可以存在或不存在额外的键。
如本文所使用，术语“病症”意思通常与术语“疾病”、“综合征”以及“病状”(如在医学病状中)同义，且可以与之互换使用，因为它们均反应人或动物身体或身体部位的异常情况，所述异常情况损害正常的功能，通常通过有区别的病征和症状显示出来。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括减轻或消除病症或与病症相关联的一个或多个症状；或减轻或根除病症自身的病因。如本文所使用，对病症的“治疗”的提及意在包括预防。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”指代延迟或阻止病症和/或其并发症的发作、防止受试者罹患病症、或降低受试者罹患病症的风险的方法。
术语“治疗有效量”指代当施用时足以预防正治疗的病症的一种或多种症状的发展，或在某种程度上减轻一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指代足以引起研究者、兽医、医生或临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“受试者”指代动物，包括但不限于灵长类(例如，人类、猴子、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿类(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、黑脚黄鼠等)、兔类、猪类(例如，猪、小型猪)、马类、犬类、猫类等。术语“受试者”和“患者”在提及例如哺乳动物受试者如人类患者时在本文可互换使用。
术语“组合治疗”表示施用两种或更多种治疗剂，以治疗在本公开中描述的治疗病症。此类施用涵盖以基本同时的方式共同施用这些治疗剂，如以含有固定比例的活性成分的单个胶囊，或以每种活性成分的多个、分离的胶囊。此外，此类施用也涵盖以顺序的方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述病症中提供药物组合的有益影响。
术语“慢性运动机能亢进性运动障碍”指代通过不同地称为“强迫性”、“节奏性”或“刻板性”的非目的性、重复性、紊乱的运动肌动作表征的病症。在人体中，慢性运动机能亢进性运动障碍可以是精神性的(例如，抽搐)、自发性的(如在例如图雷特综合征和帕金森氏病中)、遗传性的(如在例如亨廷顿病的舞蹈病特征中)、传染性的(如在例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's Chorea)中)、或如在迟发性运动障碍中为药物诱导的。除非另外陈述，否则“慢性运动机能亢进性运动障碍”指代并包括所有精神性的、自发性的、遗传性的以及药物诱导的运动障碍。
术语“刻板性”指代轻微变化或通常很少变化，作为一系列复杂运动重复出现的重复行为。
术语“VMAT2”指代囊泡单胺转运体2，其是用于将单胺-特别是神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺以及组胺从细胞胞液质转运到突触囊泡的整合膜蛋白。
术语“VMAT2介导的病症”指代通过异常VMAT2活性表征的病症。VMAT2介导的病症可以完全或部分通过调控VMAT2来介导。具体而言，VMAT2介导的病症是其中抑制VMAT2导致对潜在病症产生一些影响，例如，施用VMAT2抑制剂导致正治疗的至少一些患者的一些改善的一种病症。
术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”指代本文公开的化合物改变VMAT2的功能的能力。VMAT2抑制剂可以通过在抑制剂与VMAT2之间形成可逆的或不可逆的共价键或通过形成非共价结合的复合物来阻断或减少VMAT2的活性。此类抑制可能仅在特定的细胞类型中显示出来，或可能视特定的生物学事件而定。术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”还指代通过降低在VMAT2与天然底物之间形成复合物的可能性来改变VMAT2的功能。
术语“治疗上可接受的”指代适于被用于接触患者组织而不产生不当的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性，与合理的益处/风险比例相当且对它们的目标用途而言有效的那些化合物(或盐、前药、互变异构体或两性离子形式等)。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”指代药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊化材料。每个组分在与药物制剂的其它成分相容的意义上必须是“药学上可接受的”。它们还必须适于被用于接触人类和动物的组织或器官，而不产生不当的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性、或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比例相当。参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams &Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients，第5版；Rowe等编著，The Pharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association:2005；以及Handbook ofPharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编著，Gower PublishingCompany:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson编著，CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
术语“活性成分”、“活性化合物”和“活性物质”指代向受试者单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体一起施用以用于治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物。
术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”指代向受试者施用以用于治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“释放控制赋形剂”指代其主要功能是，相比常规的立即释放的剂型修改活性物质从剂型释放的持续时间或位置的赋形剂。
术语“非释放控制赋形剂”指代其主要功能不包括相比常规的立即释放的剂型修改活性物质从剂型释放的持续时间或位置的赋形剂。
术语“前药”指代如本文所公开的化合物的化合物功能性衍生物，并且容易在体内转化成母体化合物。前药往往是有用的，因为在某些情况下，它们比母体化合物更易于施用。例如，它们可以通过口服施用而可生物利用，而母体化合物并非如此。前药相对母体化合物可能在药物组合物中还具有增强的溶解度。前药可以通过各种机制转化成母体药物，包括酶催化过程和代谢水解。参见Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等，“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,”Roche编著，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug inDrug Design,Theory and Application,”Roche编著，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1985；Wang等，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等，Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Gaignault等，Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad，“Transport Processes in Pharmaceutical Systems,”Amidon等编著，Marcell Dekker,185-218,2000；Balant等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimane和Sinko，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Fleisher等，Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,115-130；Fleisher等，Methods Enzymol.1985,112,360-381；Farquhar等，J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Freeman等，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Gangwar等，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Nathwani和Wood，Drugs 1993,45,866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,241-273；Stella等，Drugs 1985,29,455-73；Tan等，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Wiebe和Knaus，Adv.DrugDelivery Rev.1999,39,63-80；Waller等，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。
本文公开的化合物可以治疗上可接受的盐存在。如本文所使用，术语“治疗上可接受的盐”代表本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其是治疗上可接受的(如本文所定义)。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或通过使适当的化合物与合适的酸或碱反应来分开地制备。治疗上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。对于盐的制备和选择的更为完整的论述，参考“Handbook of PharmaceuticalSalts,Properties,and Use”，Stah和Wermuth编著，(Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002)以及Berge等，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
用于在制备药学上可接受的盐中使用的合适的酸包括但不限于：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸。
用于在制备药学上可接受的盐中使用的合适的碱包括但不限于：无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；以及有机碱，如伯、仲、叔以及季脂族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇以及氨基丁三醇。
所提及的具有式的化合物和其亚组包括离子形式、多晶型物、假多晶型物、无定形形式以及其溶剂化物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新的形式”在本文中可互换使用，并且意在包括所述化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括(例如)多晶型物、假多晶型物、溶剂化物(包括水合物)、共结晶、未溶剂化多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非涉及特定的结晶形式或无定形形式。在一些实施方案中，所提及的化合物包括多晶型物、溶剂化物和/或其共结晶。在一些实施方案中，所提及的具有式的化合物和其亚组包括其多晶型物。类似地，术语“盐”包括化合物的盐的多晶型物。
药物制剂
虽然本发明的化合物可能能够以粗化学品施用，但是也可以药物组合物的形式提供它们。因此，本文提供的是包含一种或多种本文公开的某些化合物，或其一种或多种药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，连同其一种或多种药学上可接受的载体以及任选地一种或多种其它治疗成分的药物组合物。适合的制剂依赖于所选施药途径。任何公知的技术、载体和赋形剂均可以合适地和按本领域理解地使用；例如在Remington's Pharmaceutical Sciences中。本文公开的药物组合物可以本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣片制造(dragee-making)、研细、乳化、胶囊化、包埋或压制过程。所述药物组合物还可以配制为调控释放的剂型，包括延迟释放、延长释放、延缓释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、加速和快速释放、靶向释放、程序化释放；以及胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，见上；Modified-Release Drug DeliverTechnology,Rathbone等编著，Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,2002；Vol.126)。
组合物包括适于口服施用的组合物。组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域中公知的任何方法来制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上的盐、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体发生缔合的步骤。一般而言，所述组合物通过以下方法来制备：使活性成分与液体载体或细微分开的固体载体或两者同时均一和密切地缔合，然后，如果需要，将产品成型为需要的制剂。
适于口服施用的本文公开的化合物的制剂可以提供为如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂的离散单位；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以提供为丸剂(bolus)，药糖剂(electuary)或糊剂。
可以口服使用的药物制备物包括片剂、明胶制成的推-合(push-fit)胶囊和由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封的软胶囊。可以任选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制来制备片剂。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选与粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的，呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选被包覆或刻痕(scored)并且可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。用于口服施用的所有制剂都应为适于此类施用的剂量。所述推-合胶囊可以含有活性成分与填充物(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或混悬于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸核芯提供有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣片包衣中添加染料或色素以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，稀释剂选自由以下组成的组：甘露醇粉末、喷雾干燥的甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、磷酸三钙、淀粉、预胶化淀粉、可压制糖、硅化微晶纤维素以及碳酸钙。
在某些实施方案中，表面活性剂选自由吐温80、月桂基硫酸钠以及多库酯钠组成的组。
在某些实施方案中，粘合剂选自由以下组成的组：聚维酮(PVP)K29/32、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、玉米淀粉、预胶化淀粉、明胶以及糖。
在某些实施方案中，润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、聚乙二醇4000-6000、滑石以及山嵛酸甘油酯。
在某些实施方案中，持续释放的聚合物选自由以下组成的组：POLYOX(聚(环氧乙烷)、POLYOX N60K等级、Kollidon SR、HPMC、HPMC(高粘度)、HPC、HPC(高粘度)以及Carbopol。
在某些实施方案中，延长/控制释放包衣选自组乙基纤维素聚合物如ETHOCELTM和Surelease乙基纤维素水性分散体。
在某些实施方案中，抗氧化剂选自由丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠以及α-生育酚组成的组。
在某些实施方案中，片剂涂层选自下组：Opadry 200、OpadryII、Opadry fx、Opadry amb、Opaglos 2、Opadry tm、Opadry、Opadry NS、Opalux、Opatint、Opaspray、Nutraficient。
优选的单位剂量制剂是含有如本文下文所述的有效剂量或其适当比例的活性成分的制剂。
可以0.1至500mg/kg每天的剂量口服施用化合物。用于成人的剂量范围通常是每天5mg至2g。以离散单位提供的片剂或其它成品形式可以便利地含有在此剂量下有效的量的一种或多种化合物或其多倍，例如含有5mg至500mg的单位，通常约10mg至200mg。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
为患者施用的化合物的精确量由主治医生负责。任何特定患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、体质、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的精确病症以及所治疗的病症的严重性。同样，施用途径可以根据病症和其严重性而变化。
在根据医生的判断患者的病状并未改善的情况下，化合物的施用可以是长期施用，即，持续较长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制患者的病症的症状。
在根据医生的判断患者的状态确实改善的情况下，化合物的施用可以是持续给予或暂时中止某一时间长度(即，“休药期”)。
患者的病状一旦改善后，需要时就施用维持剂量。随后，可以根据症状将施用的剂量或频率或二者降低到保持改善的病症的水平。然而，如果症状有任何复发，则患者就可能需要长时间的间歇治疗。
适应症
本文公开了治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向患有或怀疑患有这种病症的受试者施用如本文所公开的治疗有效量的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
VMAT2介导的病症包括但不限于慢性运动机能亢进性运动障碍、亨廷顿病、偏侧颤搐、老年性舞蹈病、抽搐障碍、迟发性运动障碍、张力障碍、图雷特综合征、抑郁症、癌症、风湿性关节炎、精神病、多发性硬化、哮喘和/或可以通过施用VMAT2抑制剂来缓和、减轻或预防的任何病症。
在某些实施方案中，治疗VMAT2介导的病症的方法包括向受试者施用如本文所公开的治疗有效量的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以便产生以下影响：与对应的非同位素富集的化合物相比较，(1)减少化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；(2)增加每剂量单位化合物的平均血浆水平或减小每剂量单位化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；(3)降低受试者体内的至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制和/或代谢；(4)降低经由受试者体内的至少一种多态表达的细胞色素P450同工型的代谢；(5)至少一个在统计学上显著改善的病症-控制和/或病症-根除终点；(6)病症治疗期间改善的临床效果；(7)阻止异常饮食或肝参数的重现或延迟其衰退或出现作为主要的临床益处，或(8)减少或消除任何诊断性肝胆管功能终点中的恶性变化。
在某些实施方案中，如本文所公开的化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少；如本文所公开的化合物的平均血浆水平增加；如本文所公开的化合物的代谢物的平均血浆水平减少；如本文所公开的化合物对细胞色素P450或单胺氧化酶同工型的抑制减少；或至少一种多态表达的细胞色素P450同工型对如本文所公开的化合物的代谢减少；与对应的非同位素富集的化合物相比较，增加或减少大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。
如本文所公开的化合物或其代谢物的血浆水平可以使用由以下内容描述的方法来测量：Li等，Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005,19,1943-1950；Jindal等，Journal of Chromatography,Biomedical Applications 1989,493(2),392-7；Schwartz等，Biochemical Pharmacology 1966,15(5),645-55；Mehvar等，Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2),250-5；Roberts等，Journal ofChromatography,Biomedical Applications 1981,226(1),175-82；以及其中引用的任何参考文献或针对其进行的任何修改。
哺乳动物受试者体内的细胞色素P450同工型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46以及CYP51。
哺乳动物受试者体内的单胺氧化酶同工型的实例包括但不限于MAOA和MAOB。
细胞色素P450同工型的抑制通过Ko等(British Journal of ClinicalPharmacology,2000,49,343-351)的方法来测量。MAOA同工型的抑制通过Weyler等(J.Biol Chem.1985,260,13199-13207)的方法来测量。MAOB同工型的抑制通过Uebelhack等(Pharmacopsychiatry,1998,31,187-192)的方法来测量。
哺乳动物受试者体内多态表达的细胞色素P450同工型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19以及CYP2D6。
肝微粒体、细胞色素P450同工型和单胺氧化酶同工型的代谢活性通过本文描述的方法来测量。
改善的病症-控制和/或病症-根除终点，或改善的临床效果的实例包括但不限于自亨廷顿病统一评分表(UHDRS)的舞蹈病计分中的基线的变化。
诊断性肝胆功能终点的实例包括但不限于丙氨酸转氨酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸转氨酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比、血清缩醛酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”或“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝超声波检查、肝核素扫描、5’-核苷酸酶以及血液蛋白。将肝胆终点与如“Diagnostic and Laboratory TestReference”，第4版，Mosby，1999中给出的陈述的正常水平进行比较。这些测定由认证实验室根据标准协议来进行。
除了用于人类治疗，本文公开的某些化合物和制剂也可以用于宠物、野生动物以及家畜(包括哺乳动物、啮齿目动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗以及猫。
组合疗法
本文公开的化合物还可以与在治疗VMAT2介导的病症中有用的其它试剂组合或与它们结合使用。或，仅作为实例，可以通过施用佐剂增强本文所述化合物之一的治疗效果(即，佐剂自身可能只有极小的治疗效益，但是其与另一治疗剂组合可增强对患者的总治疗效益)。
此类其它试剂、佐剂或药物可以通过它通常使用的途径和数量，与如本文所公开的化合物同时地或顺序地施用。当如本文所公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可以利用含有除本文公开的化合物之外的此类其它药物的药物组合物，但并非必需的。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种抗精神病药结合使用，其包括但不限于氯丙嗪、左米丙嗪、普马嗪、乙酰丙嗪、三氟普马嗪、氰美马嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、醋酸奋乃静、三氟拉嗪、醋奋乃静、硫丙拉嗪、布他哌嗪、甲哌丙嗪、哌氰嗪、硫利达嗪、美索达嗪、安乐嗪、氟哌啶醇、三氟哌啶醇、美哌隆、莫哌隆、酰胺哌啶酮、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、氧苯哌吲哚、吗茚酮、舍吲哚、齐拉西酮、氟哌噻吨、氯哌噻吨、氯普噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齐特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、四苯喹嗪、舒必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、维拉必利、左舒必利、锂、丙硫喷地，利培酮，氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑(pripiprazole)以及帕潘立酮。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种苯并二氮杂(“弱安定药”)结合使用，其包括但不限于阿普唑仑、阿地唑仑、溴西泮、卡马西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻、氯赛唑仑、地西泮、氯氟卓乙酯、依替唑仑、氟地西泮、氟硝西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、美达西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、钾氯氮、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、三唑仑、羟基安定以及利眠宁。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与奥氮平或匹莫齐特组合。
本文公开的化合物还可以结合其它类别的化合物一起施用，所述其它类别的化合物包括但不限于抗逆转录病毒剂；CYP3A抑制剂；CYP3A诱导剂；蛋白酶抑制剂；肾上腺素能激动剂；抗胆碱能药；肥大细胞稳定剂；黄嘌呤；白三烯拮抗剂；糖皮质激素治疗药；局部或全身麻醉剂；非甾体抗炎药(NSAID)，如萘普生；抗菌剂，如阿莫西林；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如安塞曲匹(anacetrapib)；抗真菌剂，如异康唑；脓毒病治疗药，如屈曲可净-α；甾族类，如氢化可的松；局部或全身麻醉剂，如氯胺酮；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，如阿托莫西汀；多巴胺再摄取抑制剂(DARI)，如哌醋甲酯；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，如米那普仑；镇静剂，如地西泮(diazepham)；去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，如安非他酮；5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)，如文拉法辛；单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰；下丘脑磷脂；内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如膦酰二肽；阿片样物质，如曲马多；血栓烷受体拮抗剂，如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，如水蛭素；下丘脑磷脂；生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻断剂(例如，阿昔单抗(abdximab)、依替巴肽、替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定以及CS-747)以及阿司匹林；抗凝血剂，如华法林；低分子量肝素，如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，如奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat)；HMG辅酶A还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又称为伊伐他汀，尼伐他汀或尼帕他汀(nisbastatin))以及ZD-4522(又称为罗苏伐他汀或阿伐他汀(atavastatin)或维萨他汀(visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂，如贵舒醇散(questran)；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，如苯磺酸氨氯地平；钾通道活化剂；α-毒蕈碱剂；β-毒蕈碱剂，如卡维地洛和美托洛尔；抗心律不齐药；利尿剂，如双氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪、利尿酸、崔克拉芬(tricrynafen)、氯噻酮、氟瑞森德(furosenilde)、莫索利米(musolimine)、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利以及螺内酯；血栓溶解剂，如组织纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原以及茴香酰基化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗糖尿病剂，如双胍类(例如，二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺酰脲类(例如，格列美脲、格列本脲以及格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮以及吡格列酮)以及PPAR-γ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶III抑制剂，如PDE抑制剂(例如，西洛他唑)和PDEV抑制剂(例如，西地那非、他达那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎药；抗增殖剂，如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司、普乐可复(Prograf)、霉酚酸酯；化学治疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(例如，烷化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氮丙啶以及三氮烯)；抗代谢物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物以及吡啶类似物；抗生素，如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素、普卡霉素；酶，如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白转移酶抑制剂；激素类药物，如糖皮质激素(例如，可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮，和促黄体生成激素-释放激素拮抗剂，以及醋酸奥曲肽；微管-破裂剂，如海鞘素；微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇以及埃博霉素A-F；植物-衍生产品，如长春花生物碱、表鬼臼毒素以及紫杉烷类；以及拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；以及环孢菌素；类固醇，如强的松和地塞米松；细胞毒类药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普；抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素以及来氟米特；以及环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔；以及其它试剂，如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、金化合物、铂配位复合物，如顺铂、沙铂以及卡铂。
因此，在另一方面，某些实施方案提供用于治疗需要此类治疗的受试者体内的VMAT2-介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效减轻或预防受试者体内的所述病症的量的本文公开的化合物与用于治疗所述病症的至少一种另外的试剂的组合。在相关方面，某些实施方案提供包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种用于治疗VMAT2介导的病症的其它试剂的组合的治疗组合物。
制备化合物的一般合成方法
如本文所公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和其常规修改，和/或下文与以下内容及其中引用的参考文献中描述的那些类似的过程和其常规修改来制备：US 20100130480(第[0093]段-第[0121]段)，US 20120003330(第[0104]段-第[0162]段)，WO2005077946；WO 2008/058261；EP 1716145；Lee等，J.Med.Chem.,1996,(39),191-196；Kilbourn等，Chirality,1997,(9),59-62；Boldt等，Synth.Commun.,2009,(39),3574-3585；Rishel等，J.Org.Chem.,2009,(74),4001-4004；DaSilva等，Appl.Radiat.Isot.,1993,44(4),673-676；Popp等，J.Pharm.Sci.,1978,67(6),871-873；Ivanov等，Heterocycles 2001,55(8),1569-1572；US 2,830,993；US 3,045,021；WO 2007130365；WO 2008058261，所述参考文献全部并入本文。
同位素氢可以通过以下技术被引入如本文所公开的化合物中：采用氘化试剂的合成技术，藉此掺入率(incorporation rate)是预先确定的；和/或通过交换技术，其中掺入率由平衡条件确定，并且根据反应条件可以是高度可变的。合成技术(其中通过已知同位素含量的氚化试剂或氘化试剂直接地并特异性地插入氚或氘)可以产生高的氚或氘的丰度，但是可能受所需的化学反应的限制。另一方面，交换技术可以产生较低的氚或氘掺入，其中同位素通常分布在分子的许多位点上。
在某些实施方案中，本发明的化合物的具体实例包括选自US20100130480的第[0122]段和US 20120003330的第[0163]段中描述的列表的化合物，所述参考文献以引用的方式并入本文。
US 20100130480的第[0125]段和US 20120003330的第[0165]段-第[0185]段中已描述了本文公开的某些化合物与它们非同位素富集的类似物相比较体外代谢特性的变化和确定此类变化的方法，所述参考文献以引用的方式并入本文。
将通过以下实施例进一步说明本发明。
制剂实施例
实施例1-5和本文描述的其它实施例可以通过图1中公开的方法来制备。
实施例1
15mg d6-四苯喹嗪胃侵蚀(Gastro-Erosional)延长释放(小片剂)(制剂A)
下表1公开了包含15mg(RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的总重350mg的胃侵蚀造粒配制片剂的元素。
表1
将d6-四苯喹嗪(研磨的)连同甘露醇粉末、微晶纤维素、PVPK29/32以及吐温80(聚山梨醇酯80)组合到高剪切造粒机中，并且在高叶轮和切割速度下初始干燥混合5分钟。当在高叶轮速度和低切割速度下混合时，将纯化水添加至混合粉末以使材料成粒。在高叶轮速度和高切割速度下继续另外的混合和水添加，直到实现所需的造粒终点。湿式筛选所得造粒物以粉碎任何尺寸过大的附聚物，并且将材料添加至流化床干燥器并在60℃下干燥直到实现所需的L.O.D(干燥失重)。通过#20筛目的筛子筛分干燥材料，并且将尺寸过大的材料研磨成大小正好低于20筛目的粒度。将干燥的且大小确定的材料与喷雾干燥的甘露醇和POLYOX N60K组合到扩散混合器(V-Blender)中，在这里它被共混15分钟。之后使硬脂酸镁穿过#30筛目的筛子，并且将其添加至V-Blender中的共混材料。之后使内容物润滑3分钟并且排出用于片剂压制。使用装配了具有所需形状和大小的冲头和冲模的旋转式压片机，将润滑过的共混物压制成理论重量为350mg的片剂。
实施例2
7.5mg d6-四苯喹嗪胃侵蚀延长释放(小片剂)(制剂A)
下表2公开了包含7.5mg d6-四苯喹嗪的总重350mg的胃侵蚀造粒配制片剂的元素。
表2
相同过程如对于实施例1所述。
实施例3
15mg d6-四苯喹嗪胃滞留延长释放(大片剂)(制剂B)
下表3公开了包含15mg d6-四苯喹嗪的总重700mg的胃滞留配制片剂的元素。胃滞留片剂是细长胶囊，其具有约0.7087英寸长乘以0.3071英寸宽的尺寸，在每个相对侧上倒圆端的凹陷深度(cupdepth)为0.0540英寸，如图2中所示。
表3
相同过程如对于实施例1所述。但理论压制重量是700mg。
实施例4
7.5mg d6-四苯喹嗪胃滞留延长释放(大片剂)(制剂B)
下表4公开了包含7.5mg d6-四苯喹嗪的总重700mg的胃滞留配制片剂的元素。胃滞留片剂是细长胶囊，其具有约0.7087英寸长乘以0.3071英寸宽的尺寸，在每个相对侧上倒圆端的凹陷深度为0.0540英寸，如图2中所示。
表4
相同过程如对于实施例1所述。但理论压制重量是700mg。
实施例5
6mg d6-四苯喹嗪立即释放片剂
下表5公开了包含6mg d6-四苯喹嗪的总重125mg的立即释放片剂的元素。
表5
将d6-四苯喹嗪(研磨的)连同甘露醇粉末、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、PVP K29/32以及吐温80(聚山梨醇酯80)组合到高剪切造粒机中，并且在高叶轮和切割速度下初始干燥混合5分钟。当在高叶轮速度和低切割速度下混合时，将纯化水添加至混合粉末以使材料成粒。在高叶轮速度和高切割速度下继续另外的混合和水添加，直到实现所需的造粒终点。湿式筛选所得造粒物以粉碎任何尺寸过大的附聚物，并且将材料添加至流化床干燥器并在60℃下干燥直到实现所需的L.O.D(干燥失重)。通过#20筛目的筛子筛分干燥材料，并且将尺寸过大的材料研磨成大小正好低于20筛目的粒度。将干燥的且大小确定的材料与喷雾干燥的甘露醇和羟乙酸淀粉钠组合到扩散混合器(V-Blender)中，在这里它被共混15分钟。之后使硬脂酸镁穿过#30筛目的筛子，并且将其添加至V-Blender中的共混材料。之后使内容物润滑3分钟并且排出用于片剂压制。使用装配了具有所需形状和大小的冲头和冲模的旋转式压片机，将润滑过的共混物压制成理论重量为125mg的片剂。
实施例6-8
6mg、12mg和18mg d6-四苯喹嗪胃侵蚀延长释放(小片剂)
表6公开了含有抗氧化剂和水性膜包衣的350mg持续释放的片剂制剂的另外的优势。
表6
将d6-四苯喹嗪(研磨)连同甘露醇粉末、微晶纤维素、PVP K29/32、BHA以及吐温80(聚山梨醇酯80)组合到高剪切造粒机中，并且在高叶轮和切割速度下初始干燥混合5分钟。当在高叶轮速度和低切割速度下混合时，将纯化水添加至混合粉末以使材料成粒。在高叶轮速度和高切割速度下继续另外的混合和水添加，直到实现所需的造粒终点。湿式筛选所得造粒物以粉碎任何尺寸过大的附聚物，并且将材料添加至流化床干燥器并在60℃下干燥直到实现所需的L.O.D(干燥失重)。通过#20筛目的筛子筛分干燥材料，并且将尺寸过大的材料研磨成大小正好低于20筛目的粒度。将干燥的且大小确定的材料与喷雾干燥的甘露醇、BHT和POLYOX N60K组合到扩散混合器(V-Blender)中，在这里它被共混15分钟。之后使硬脂酸镁穿过#30筛目的筛子，并且将其添加至V-Blender中的共混材料。之后使内容物润滑3分钟并且排出用于片剂压制。使用装配了具有所需形状和大小的冲头和冲模的旋转式压片机，将润滑过的共混物压制成理论重量为350mg的片剂。之后将片芯放置在侧通风、完全穿孔的包衣盘中，在其中所述片芯被包衣有Opadry II 85F18422白色在水中的20％固体分散体，直到获得3％的理论重量增益。
以下实施例可能通过改变d6-四苯喹嗪的量以及成比例增加填充材料的数量来制备。本领域技术人员将能够容易地改变助流剂、填充剂/稀释剂、粘合剂、崩解剂以及其它成分的比例，以便优化配制和其制造方法。
实施例9
d6-四苯喹嗪50mg片剂
根据下文阐述的干式造粒方法制备单片总重250mg且含有25mg d6-四苯喹嗪的d6-四苯喹嗪片剂。片剂都含有包含释放阻滞剂羟丙基甲基纤维素的基质中的d6-四苯喹嗪以及其它赋形剂。
采用三种不同的制剂，各自的差异仅在于所使用的羟丙基甲基纤维素的等级。三个等级是(a)HPMC(K4M)、(b)HPMC(K100LV)以及(c)HPMC(E15LV)，上文阐述了所述等级中的每一个的特性。
表7
通过30筛目的手工筛将d6-四苯喹嗪、乳糖、淀粉以及所选等级的HPMC筛出到合适的容器中。然后，在捏合机以缓慢速度前进的情况下，将粉末在Hobart混合器中混合10分钟。通过30筛目的手工筛转移滑石并将其转移到合适的容器中，并且通过60筛目的手工筛将硬脂酸镁转移和筛出到合适的容器中。将筛出的滑石和硬脂酸镁添加至Hobart混合器中的d6-四苯喹嗪、乳糖、淀粉以及HPMC，并且在捏合机以缓慢速度前进的情况下，将所有成分混合2分钟以形成颗粒物。之后在内衬有双层聚乙烯袋的聚乙烯容器中调整(scaled)颗粒物共混物。通过使用上下冲头具有单一间断线的8mm圆形、扁平、斜边冲头压制来形成250mg片剂。将压制的250mg片剂封装到具有聚丙烯内盖的85ml HDPE瓶子中，所述聚丙烯内盖含有由Suryln/铝/聚乙烯/漂白牛皮纸膜组成的内衬。
实施例10
含有包括聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素以及聚氧化烯嵌段共聚物的基质中的25mg d6-四苯喹嗪的片剂的制备
为了制造4kg批量25mg d6-四苯喹嗪片剂，将所需量一半的微晶纤维素、所需量一半的乳糖、所需量一半的聚环氧乙烷(PEO)、所需量一半的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和所需量一半的聚氧化烯嵌段共聚物(Pluronic)填充到Pharmatech AB-050V Shell共混器中。随后，将d6-四苯喹嗪与其余微晶纤维素、乳糖、PEO、HPMC以及Pluronic添加至共混器。然后，在不使用增强杆的情况下，使共混物以25rpm混合10分钟。在10分钟共混之后，将硬脂酸镁添加至共混物，并且在不使用增强器的情况下，使共混物以25rpm在V共混器中进一步翻转一分钟。将片剂共混物从V共混器排出并且使用装配有17mm x9mm囊片制造工具的Riva Pi colla旋转式压片模型B/10将所述片剂共混物压制成片剂。调整压制参数以便实现650mg的片剂重量和80-120N的硬度。
实施例11
含有包括聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素以及聚氧化烯嵌段共聚物的基质中的d6-四苯喹嗪的片剂的制备–PVA造粒方法
A.d 6 -四苯喹嗪颗粒的制备
在实施例10中描述的程序的替代方案中，在与其它片剂赋形剂混合之前，使d6-四苯喹嗪成粒，以便改进压制期间的粉末流。造粒可以通过湿式或干式造粒来实现。在本发明的一个实施方案中，为了制造30kg批量50mg d6-四苯喹嗪片剂，首先在Aeromatic FielderMP3/2/3流化床造粒机中使d6-四苯喹嗪与乳糖和作为粘合剂的聚乙烯醇(PVA)湿式成粒。简而言之，通过将PVA分散在冷水中，随后将所述冷水加热至约60℃以使PVA溶解来制备造粒粘合剂溶液。然后允许溶液冷却至少2小时。之后将造粒溶液由顶端喷雾到d6-四苯喹嗪和乳糖(乳糖：d6-四苯喹嗪之比为58.41:41.59)的18kg流化床上，所述造粒溶液在以下工艺条件下在Aeromatic Fielder MP3/2/3流化床造粒机中流化：
表8
工艺参数 设置
产物温度 25℃-26℃
进气温度 65℃
空气速度 250m3/h
雾化空气压力 1巴
喷雾速率 70克/分钟
在将252g PVA涂覆至流化床之后，停止喷雾，并且使颗粒进一步流化以使颗粒物干燥至约1.5％w/w的含湿量。
B.含有d 6 -四苯喹嗪的片剂的制备
为了使d6-四苯喹嗪颗粒与其它片剂赋形剂共混，将所需量一半的微晶纤维素、所需量一半的乳糖、所需量一半的PEO、所需量一半的HPMC以及所需量一半的Pluronic填充到Pharmatech AB-400 VShell共混器中。随后，将d6-四苯喹嗪颗粒与其余微晶纤维素、乳糖、PEO、HPMC以及Pluronic添加至共混器。然后，在不使用增强杆的情况下，将30kg共混物以25rpm混合10分钟。在10分钟共混之后，将硬脂酸镁添加至共混物，并且在不使用增强器的情况下，使共混物以25rpm在V共混器中进一步翻转一分钟。将片剂共混物从V共混器排出并且使用装配有17mm x 9mm囊片制造工具的Fette1200压片机将所述片剂共混物压制成片剂。调整压制参数以便实现650mg的片剂重量和80-120N的硬度。
实施例12
含有d6-四苯喹嗪：Eudragit E挤出物的片剂的制备
A.制造30:70d 6 -四苯喹嗪：Eudragit E挤出物
针对加热区1、2、3、4以及5中的每一个，将APV Baker 19mm双螺杆挤出机的每个加热区分别加热至目标温度70℃、140℃、140℃、130℃以及100℃。之后使挤出机双螺杆以140rpm旋转，并且将在Pharmatech AB-050V共混器中预共混5分钟的d6-四苯喹嗪和EudragitE的4.6kg共混物进给到挤出机料斗中，直到所有五个加热区的温度在目标温度的5℃之内。以140rpm继续共混物的挤出，并且将研磨的挤出物收集在不锈钢托盘上。
B.含有挤出物的片剂的制备
为了制造包括以上(A)的熔融挤出物的4kg批量50mg d6-四苯喹嗪片剂，将所需量一半的微晶纤维素、所需量一半的乳糖、所需量一半的PEO、所需量一半的HPMC以及所需量一半的Pluronic填充到Pharmatech AB-050V Shell共混器中。随后，将d6-四苯喹嗪挤出物与其余微晶纤维素、乳糖、PEO、HPMC以及Pluronic添加至共混器。然后，在不使用增强杆的情况下，将共混物以25rpm混合10分钟。在10分钟共混之后，将硬脂酸镁添加至共混物，并且在不使用增强器的情况下，使共混物以25rpm在V共混器中进一步翻转一分钟。将片剂共混物从V共混器排出并且使用装配有17mm x 9mm囊片制造工具的Riva Pi colla旋转式压片模型B/10将所述片剂共混物压制成片剂。调整压制参数以便实现650mg的片剂重量和80-120N的硬度。
实施例13
下表中实施例13A至13C的制剂可以通过实施例11中描述的方法来制备。
实施例13A是650mg 17mm x 9mm片剂基质制剂(硬度60-80N)，其包括50mg d6-四苯喹嗪、10％w/w 5,000,000MW聚环氧乙烷(PEO WSR Coag.)、10％w/w 4,000cps HPMC(Methocel K4M)连同作为药物释放调节剂的20％聚氧化烯嵌段共聚物(Pluronic F127)。
实施例13B是大小和形状以及硬度与5A相同的片剂，所述片剂具有相同水平的K4M和PEO WSR凝结剂，但不同之处在于由乳糖置换Pluronic F127作为药物释放调节剂。
实施例13C是大小和形状以及硬度与5A相同的片剂，所述片剂具有相同水平的Methocel K4M和PEO WSR凝结剂，但与5A和5B两者的不同之处在于Pluronic F127和乳糖都存在于制剂中。
下表中以百分率阐述了实施例13A至13C各自的制剂的成分。
表9
实施例14
实施例14A和14B类似于实施例13中提供的那些，但使用更高粘度等级的HPMC(100,000cps)。
表10
实施例15
下表提供具有不同药物效力，包括d6-四苯喹嗪和Pluronic的制剂的实例。下文所示的制剂可以通过首先用粘合剂(在此情况下为聚乙烯醇)使药物成粒以辅助压制期间的粉末流来制备。
表11
表12
实施例16
胃滞留制剂
下表阐述了根据本发明的胃滞留制剂的一些实例。以下制剂具有不同的药物效力，并且可以通过直接压制(即在不存在聚乙烯醇下)制备。技术人员将了解到，下文阐述的制剂将证明药物溶解的速率和程度是取决于制剂中的药物效力。
表13
表14
实施例17
下表阐述了含有d6-四苯喹嗪、PEO、HPMC以及泊洛沙姆(Poloxamer)的各种组合的制剂的一些实例。
表15
实施例18
下表阐述了含有d6-四苯喹嗪：Eudragit熔融挤出物的片剂制剂的一些实例。
表16
实施例19
下表阐述了含有包括d6-四苯喹嗪和羟甲基纤维素以及羟乙基纤维素的颗粒的片剂制剂的实例。
将d6-四苯喹嗪与Methocel K100LV CR Premium、Methocel K15MPremium、Natrosol250HHX以及Flowlac在Diosna P1-6高剪切混合器中共混约5分钟，其中切割机电机设置为约600rpm并且混合器电机设置为约400rpm。将共混物用2-丙醇成粒约5分钟，并且在40℃温度下，在Casburt层流干燥烘箱中将颗粒干燥18小时并通过800μm筛子进行筛选。在共混器壳体和增强杆的设置速度下，使颗粒和Ethocel 100FP在V型PK Blendmaster中共混约5分钟的混合时间。将硬脂酸镁添加至共混物，并且在共混器壳体和增强杆的设置速度关闭的情况下，使混合物进一步共混约1.5分钟。将共混物压制成片剂。
表17
实施例20
单一渗透性系统制剂
为了形成以下单一渗透性系统制剂，将除D-甘露醇和润滑剂之外的所有片剂成分成粒。之后添加D-甘露醇和润滑剂，并且使用常规手段来压制。然后使用通风盘包衣工艺用溶液包衣核芯，以围绕核芯形成半渗透膜。
表18
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 22
乳糖 42
胶体二氧化硅 0.74
聚乙烯醇 5.48
D-甘露醇 29.04
硬脂酰富马酸钠 0.74
半渗透膜成分 包衣％
乙酸纤维素 45
羟丙基纤维素(Hydroxypropyl Cellulose) 40
柠檬酸乙酰基三乙酯 5
氯化钠 10
有机溶剂(工艺中被蒸发) -
实施例21
多微粒渗透性系统制剂
为了形成以下多微粒渗透性系统制剂，在高剪切下使d6-四苯喹嗪微球粒成分共混，并使用CeformTM处理技术来处理所述微球粒成分。之后将微球粒放置在Wurster基流化床包衣器中，并且涂覆持续释放包衣。
表19
微球粒成分 球粒％
d6-四苯喹嗪 22
Compritol ATO 888 35
富马酸(精细粉末) 8
Gelucire 50/1335 35
持续释放包衣成分 包衣％
乙基纤维素Prem.Std.45cps/10cps 1:1 56
微球粒成分 球粒％
羟丙基纤维素 32
微粉化滑石 12
异丙醇/丙酮(工艺中被蒸发) -
实施例22
疏水性核芯控制释放系统(脂质)
为了形成以下基于脂质的疏水性核芯控制释放系统，在夹套式高剪切混合器中，在80℃以上，使药物、Lubritab、富马酸、HPMC以及HPC的颗粒物熔化。然后使颗粒物凝结，并筛选/研磨所述颗粒物/确定它们的大小；然后添加润滑剂并将混合物压制成片剂。最终，使用通风包衣盘将渗透性包衣涂覆至片剂。
表20
实施例23
疏水性核芯控制释放系统(蜡)
为了形成以下基于蜡的疏水性核芯控制释放系统，在夹套式高剪切混合器中，在95℃至100℃下，使药物、巴西棕榈蜡、柠檬酸以及硬脂醇的颗粒物熔化。然后使颗粒物凝结，并筛选/研磨所述颗粒物/确定它们的大小；然后添加润滑剂并将混合物压制成片剂。最终，使用通风包衣盘将渗透性包衣涂覆至片剂。
表21
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 29.35
巴西棕榈蜡 35.5
硬脂醇 24.65
柠檬酸 10
硬脂酸镁 0.5
片剂包衣成分 包衣％
Opadry(透明)5％溶液 100
纯化水(被蒸发) -
实施例24
疏水性核芯控制释放系统(不可溶聚合物)
为了形成以下基于不可溶聚合物的疏水性核芯控制释放系统，使用PVA溶液，在使用顶端喷雾方法的流化床造粒机中使d6-四苯喹嗪和二氧化硅成粒。之后使用旋转压制将颗粒物、乙基纤维素、Ludipress、柠檬酸以及润滑剂压制成片剂。
表22
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 44
胶体二氧化硅 0.74
聚乙烯醇 19.48
乙基纤维素 27
富马酸 5
Ludipress 3.04
硬脂酰富马酸钠 0.74
片剂包衣成分 包衣％
Opadry(透明)5％溶液 100
纯化水(被蒸发) -
实施例25
疏水性包衣(脂质)
使用PVA溶液，在顶端喷雾式流化床工艺下，使d6-四苯喹嗪、柠檬酸以及乳糖与胶体二氧化硅成粒。将润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺进行压制。然后，在配备有热熔体包衣装置的Wurster流化床处理器中使微型片剂包衣有基于熔融脂质的包衣。
表23
微型片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 38
乳糖 55.16
胶体二氧化硅 0.96
聚乙烯醇 4.92
柠檬酸 5
硬脂酰富马酸钠 0.96
微型片剂包衣成分 包衣％
单硬脂酸甘油酯 72.25
聚乙二醇8000 24.75
实施例26
疏水性包衣(蜡)
在顶端喷雾式流化床工艺下，使用PVA溶液，使d6-四苯喹嗪和乳糖与胶体二氧化硅成粒。将润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺进行压制。然后，在配备有热熔体包衣装置的Wurster流化床处理器中使片剂包衣有基于熔融蜡的包衣。
表24
微型片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 53
乳糖 40.16
胶体二氧化硅 0.96
聚乙烯醇 4.92
硬脂酰富马酸钠 0.96
微型片剂包衣成分 包衣％
微型片剂核芯成分 片剂％
氢化蓖麻油(Castorwax) 72.25
聚乙二醇8000 24.75
实施例27
疏水性包衣(不可溶聚合物)
在顶端喷雾式流化床工艺下，使用PVA溶液，使d6-四苯喹嗪和乳糖与胶体二氧化硅成粒。将润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺进行压制。然后，在配备有热熔体包衣装置的Wurster流化床处理器中使片剂包衣有溶剂。
表25
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 53
乳糖 40.16
胶体二氧化硅 0.96
聚乙烯醇 4.92
硬脂酰富马酸钠 0.96
片剂包衣成分 包衣％
乙基纤维素 64.09
羟丙基纤维素 26.82
癸二酸二丁酯 9.09
异丙醇/丙酮(被蒸发) -
实施例28
亲水性核芯(可溶胀的)
使除Eudragit E和润滑剂之外的所有片剂成分在顶端喷雾式流化床造粒机中成粒。之后添加Eudragit E和润滑剂，并且使用常规手段来将其压制成片剂。最终，使用通风包衣盘将渗透性包衣涂覆至片剂。
表26
实施例29
亲水性核芯(可溶聚合物)
使除HPMC和润滑剂之外的所有片剂成分在顶端喷雾式流化床造粒机中成粒。之后添加HPMC和润滑剂，并且使用常规手段来将其压制成片剂。最终，使用通风包衣盘将渗透性包衣涂覆至片剂。
表27
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 30
胶体二氧化硅 0.66
聚乙烯醇 1
羟丙基甲基纤维素 57.38
乙基纤维素 10
硬脂酰富马酸钠 0.96
片剂包衣成分 包衣％
Opadry(透明)5％溶液 100
纯化水(被蒸发) -
实施例30
亲水性包衣(可溶胀的)
在顶端喷雾式流化床工艺下，使用PVA溶液，使d6-四苯喹嗪和富马酸与胶体二氧化硅成粒。将润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺进行压制。使用通风包衣盘将包衣涂覆至片剂。
表28
实施例31
亲水性包衣(可溶聚合物)
在顶端喷雾式流化床工艺下，使用PVA溶液，使d6-四苯喹嗪和乳糖与胶体二氧化硅成粒。将润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺进行压制。足量的水性包衣用于以常规通风包衣盘包衣片剂，以维持药物释放。
表29
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 36.16
乳糖 60
胶体二氧化硅 0.96
聚乙烯醇 1.92
硬脂酰富马酸钠 0.96
片剂包衣成分 包衣％
羟甲基纤维素 62
羟乙基纤维素 38
水(被蒸发) -
实施例32
d6-四苯喹嗪水性包衣的片剂
在顶端喷雾式流化床工艺下，使用PVA溶液，使d6-四苯喹嗪、乳糖以及柠檬酸与胶体二氧化硅成粒。将润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺进行压制。然后以常规通风包衣盘使片剂包衣有水基包衣分散体/悬浮液。
表30
片剂核芯成分 片剂％
d6-四苯喹嗪 23
乳糖 57.16
胶体二氧化硅 0.96
聚乙烯醇 4.92
Kollidon CL 8
柠檬酸 5
硬脂酰富马酸钠 0.96
片剂包衣成分 包衣％
Eudragit NE30D 40.03(作为干燥物)
羟丙基甲基纤维素6cps 23.01
聚乙二醇8000 11.26
滑石400 20.26
二氧化钛 4.31
西甲硅油(Simethicone) 1.13
实施例33
延迟释放系统(反肠溶衣，亲水性核芯)
在顶端喷雾式流化床工艺下，使用PVA溶液，使d6-四苯喹嗪与胶体二氧化硅成粒。将羟丙基甲基纤维素、Ludipress以及润滑剂添加至颗粒物，并且使用常规旋转工艺来进行压制。之后以使用醇基溶液的常规通风包衣盘使片剂包衣有反肠溶衣。
表31
实施例34
d6-四苯喹嗪持续释放(SR)制剂，12.5mg和25mg
将使用多微粒以改进药物的溶解度/递送的持续释放(SR)制剂与这些加载药物的颗粒合并，并且通过片剂的胶凝和溶蚀的组合将所述合并物从基质片剂系统释放。加载药物的颗粒可以是ceform、剪切成型(shearform)、挤出-滚圆珠粒、分层珠粒或其它多微粒技术。
将药物和微球粒赋形剂共混，并且处理多微粒以使药物胶囊化。之后将多微粒与其它片剂赋形剂共混，并且通过标准手段将它们压制成片剂。针对12.5mg(375mg片剂总重)和25mg(750mg片剂总重)的d6-四苯喹嗪的强度，将片剂大小配制为是与剂量成比例的。
表32
Ceform微球粒成分 球粒％
d6-四苯喹嗪 24
Precirol ATO 5(棕榈酸硬脂酸甘油酯) 38
研磨Gelucire 50/13小球(硬脂酰基聚乙二醇甘油酯) 38
片剂赋形剂 片剂％
加载药物的CEFORM微球粒 30
Polyox(聚环氧乙烷)WSR NF750 20
Encompress(磷酸氢钙二水合物) 49
硬脂酸镁 1
实施例35
d6-四苯喹嗪控制释放制剂(7.5mg、12.5mg、15mg以及25mg)
通过30筛目的筛子(约600微米)将d6-四苯喹嗪、乳糖DC、淀粉1500&HPMC(K100LV)筛到合适的容器中。之后在合适的混合器中将筛出的粉末以缓慢速度共混10分钟。通过30筛目的筛子(约600微米)筛分滑石，并且通过60筛目的筛子(约250微米)筛分硬脂酸镁。将滑石和硬脂酸镁添加至混合器中，并且以缓慢速度共混2分钟。使用扁平的斜边冲头在旋转式压片机上压制粉末共混物。
表33
成分％w/w 25mg 12.5mg 15mg 7.5mg
d6-四苯喹嗪 20 10 12 6
乳糖一水合物DC 30.96 31.56 39.16 35.66
淀粉1500 16.2 25.9 16.2 25.9
Methocel K100LV 30 30 30 30
Aerosil 200 0.6 0.3 0.4 0.2
滑石 1.6 1.6 1.6 1.6
硬脂酸镁 0.64 0.64 0.64 0.64
实施例36
控制释放(CR)药物分层珠粒(多微粒)实例，基于溶剂和水
1.d 6 -四苯喹嗪持续释放胶囊
加载d6-四苯喹嗪的珠粒可以由以下成分制备。
表34
加载d6-四苯喹嗪的珠粒 ％w/w
d6-四苯喹嗪 10
羟丙基甲基纤维素2910(6cps)USP 2
三醋精USP 0.4
柠檬酸 0.6
月桂硫酸钠(SLS) 0.4
糖球粒USP(20至25筛目) 86.4
水USP(被蒸发) -
将含有羟丙基甲基纤维素、三醋精、柠檬酸以及月桂硫酸钠的包衣组合物制备为10％水性悬浮液。使用适于羟丙基甲基纤维素基包衣(入口目标50℃至70℃)的条件，使用标准的Wurster基空气悬浮包衣法将悬浮液涂覆至糖球粒。
期望将珠粒压制成片剂(立即释放或SR基质型片剂)。通过在糖球粒上使用分层技术制得的加载d6-四苯喹嗪的珠粒是优选的，但人们同样可以使用加载药物的颗粒、可浮颗粒、挤出/滚圆小球、Ceform微球粒或用于药物核芯组分的其它多微粒。在包衣之前，典型的珠粒的直径或最长尺寸的大小是约2毫米至约0.1mm。增溶剂和酸(或其不存在)也可以用于加载药物的珠粒的核芯或包衣组分。
第二包衣持续释放珠粒可以由具有以下组成的药物球粒制备。包衣组合物被制备为15％醇/丙酮溶液，其包括两种类型的乙基纤维素、羟丙基纤维素以及柠檬酸三乙酯。使用适于Ethocel基包衣(入口目标45℃至65℃)的条件，使用标准的Wurster基空气悬浮包衣法将溶液涂覆至加载d6-四苯喹嗪的糖球粒。
用于SR包衣的功能性包衣聚合物可以是基于溶剂或水的，纤维素、甲基丙烯酸、pH非依赖性或pH依赖性性质。除了药物分层珠粒上的聚合物涂覆之外，通过挤出/滚圆制得的d6-四苯喹嗪珠粒还可以用作衬底。
表35
持续释放(SR)d6-四苯喹嗪珠粒 ％w/w
加载四苯喹嗪的糖球粒 84.75
乙基纤维素Std 45 Premium NF 6.58
乙基纤维素Std 10 Premium NF 2.19
羟丙基纤维素NF 4.38
柠檬酸三乙酯NF 2.1
乙醇/丙酮40:60(被蒸发) -
立即释放的过度包衣的SR四苯喹嗪珠粒(任选的)
将最终的立即释放(IR)包衣(与以上(A)中描述的第一包衣相同但以不同的包衣率采用)任选地涂覆至SR d6-四苯喹嗪球粒，以提供脉冲式立即释放药物组分。来自IR部分的剂量的百分率可以是0％至70％、5％至50％或10％至30％。加载d6-四苯喹嗪的珠粒还能够以含有选定剂量分数的IR和SR珠粒两者的胶囊供应。
含有d 6 -四苯喹嗪的珠粒的胶囊填充(SR、SR/IR、IR)
然后，可以将水基包衣珠粒填充到具有合适的大小的硬明胶胶囊中。胶囊壳体可以是任何药学上可接受的胶囊壳体，但优选地是硬明胶胶囊壳体，并且具有用于含有约5mg至约30mg d6-四苯喹嗪的合适的大小。常规的机械装置和技术用于填充胶囊壳体。
2.d 6 -四苯喹嗪水基持续释放胶囊
加载d6-四苯喹嗪的珠粒可以根据上文公开内容制备。
具有以下组成的第二包衣的持续释放珠粒可以由具有以下组成的药物球粒制备。
表36
加载d6-四苯喹嗪的珠粒 ％w/w
加载四苯喹嗪的糖球粒 82
Eudragit NE30D(作为干重) 6.4
羟丙基甲基纤维素29106cps NF 2.6
滑石 9
纯化水(被蒸发) -
含有Eudragit、羟丙基甲基纤维素以及滑石的水基包衣组合物可以制备为20％水性分散体。然后，可以使用标准的Wurster基空气悬浮包衣法以及适于Eudragit NE 30D基包衣(产品温度目标25℃至35℃)的条件，将分散体涂覆至加载d6-四苯喹嗪的糖球粒。用于SR包衣的功能性包衣聚合物的可以是基于溶剂或水的，纤维素、甲基丙烯酸、pH非依赖性或pH依赖性性质。
立即释放的过度包衣的SR四苯喹嗪珠粒(任选的)
将最终的立即释放(IR)包衣(与以上(A)中描述的第一包衣相同但以不同的包衣率采用)任选地涂覆至SR d6-四苯喹嗪球粒，以提供脉冲式立即释放药物组分。来自IR部分的剂量的百分率可以是0至70％、5％至50％或10％至30％。加载d6-四苯喹嗪的珠粒还能够以含有选定剂量分数的IR和SR珠粒两者的胶囊供应。
含有d6-四苯喹嗪的珠粒的胶囊填充(SR、SR/IR、IR)
然后，可以将水基包衣珠粒填充到具有合适的大小的硬明胶胶囊中。胶囊壳体可以是任何药学上可接受的胶囊壳体，但优选地是硬明胶胶囊壳体，并且具有用于含有约10mg至约60mg d6-四苯喹嗪的合适的大小。常规的机械装置和技术用于填充胶囊壳体。
还期望将珠粒压制成片剂(立即释放或SR基质型片剂)。可以使用在糖球粒上使用分层技术的加载d6-四苯喹嗪的珠粒，但人们同样可以可替代地使用加载药物的颗粒、可浮颗粒、挤出/滚圆小球、Ceform微球粒或用于药物核芯组分的其它多微粒。在包衣之前，典型的珠粒的直径或最长尺寸的大小是约2毫米至约0.1mm。增溶剂和酸(或其不存在)也可以用于加载药物的珠粒的核芯或包衣组分。
药代动力学研究
立即释放制剂
在24位健康的强和中等CYP2D6代谢者志愿者中进行1期药代动力学研究，所述志愿者接收25mg口服剂量d6-四苯喹嗪或四苯喹嗪，以比较单口服剂量d6-四苯喹嗪及其代谢物d6-α-HTBZ和d6-β-HTBZ与它们的非氘化等效物(四苯喹嗪、α-HTBZ和β-HBZ)以及α-HTBZ和β-HTBZ的对应的O-脱甲基代谢物的相对生物利用度和药代动力学。在阶段1中，受试者在禁食过夜之后接收25mg单口服剂量呈胶囊中粉末形式的d6-四苯喹嗪或四苯喹嗪，并且之后进行至少7天的洗脱。在阶段2中，使患者交叉接收其它治疗。在每一阶段中，收集剂量后72小时的血浆样品。
α-HTBZ和β-HTBZ的体内代谢在d6-四苯喹嗪施用之后显著衰减，从而导致与四苯喹嗪施用之后的暴露相比较于总(α+β)-HTBZ的超过两倍的全身性暴露。下表37和图3中示出了药代动力学结果，结果呈现为Cmax的平均值(％CV)，AUC以及t1/2(针对母体药物AUClast呈现为不可计算的AUCinf)，并呈现为Tmax的平均值(范围)。增加的暴露主要可归因于半衰期的增加，并且与HTBZ的O-脱甲基代谢物的成比例的减少相关联。
表37-单口服剂量d 6 -四苯喹嗪25mg或四苯喹嗪25mg之后的 药代动力学参数的概述
a n＝18
b n＝15
c n＝8
d n＝12
e测试物品：d6-四苯喹嗪
f测试物品：四苯喹嗪
N.C.＝不可计算
氘化和非氘化代谢物的相对生物利用度。通过使用针对两周期交叉，包括因素序列、治疗、周期以及受试者的方差分析(ANOVA)模型比较d6-四苯喹嗪(测试)与四苯喹嗪(参考)来评价氘化对关键药代动力学参数的影响。在分析之前对药代动力学参数进行对数转化。点估计值和2个单侧的95％置信度限制(CL)被构建，并且之后转化回去。表38中示出了针对α-HTBZ、β-HTBZ和总(α+β)-HTBZ，氘化对这些参数的影响的估计。
表38-单口服剂量d 6 -四苯喹嗪25mg或四苯喹嗪25mg之后的 药代动力学参数平均值之比
延长释放制剂
在健康的CYP2D6强代谢者(EM)和中等代谢者(IM)中进行1期开放的5路随机交叉研究。向受试者(n＝总计24)施用单剂量制剂A(圆形片剂中的15mg d6-四苯喹嗪，350mg)、制剂B(椭圆形片剂中的15mg d6-四苯喹嗪，700mg)，或四苯喹嗪(立即释放片剂中的25mg)。在禁食状态(至少10小时)或进食状态(在禁食至少10小时之后进食高脂肪和高卡路里餐/早餐后)下施用。在剂量后至多24小时的周期间隔取出血液样品用于血浆分析物包括总(α+β)-HTBZ的测量。图3和下表39中示出了结果，示出d6-总(α+β)-HTBZ或总HTBZ的药代动力学参数。在体外，制剂A将大部分d6-四苯喹嗪释放约4小时；制剂B将大部分d6-四苯喹嗪释放约8小时。在每个小格中，上部值是平均值，中间值是标准差异，并且底部值是患者间差异性百分率(％CV)。
表39-单口服剂量d 6 -四苯喹嗪延长释放制剂或四苯喹嗪25mg 之后的药代动力学参数
氘化和非氘化代谢物的相对生物利用度。在另外的分析中，进行方差分析以比较以禁食或进食状态施用的延长释放制剂A和B的相对药代动力学特性。以任一ER制剂施用d6-四苯喹嗪15mg所实现的于总(α+β)-HTBZ的全身性暴露与四苯喹嗪25mg之后的暴露相当或比之略高，但Cmax值明显降低。氘化HTBZ代谢物的半衰期长于针对四苯喹嗪观察到的半衰期。针对α-HTBZ和β-HTBZ观察到了类似的发现。总的HBTZ的LS平均值(测试/参考)之比在下表40中作为百分率给出。ND指示无数据。
表40-单口服剂量d 6 -四苯喹嗪延长释放制剂之后的药代动力学 参数
A–禁食 A–进食 B–禁食 B–进食
Cmax(ng/mL) 34.4 51.4 21.7 43.3
AUCt(hr*ng/mL) 113.5 ND 102.6 ND
AUCinf(hr*ng/mL) 115.5 127.7 105.6 131.2
t1/2(hr) 222.7 167.6 240.4 168.8
在健康的CYP2D6强代谢者(EM)和中等代谢者(IM)中进行另外的1期研究。向受试者(n＝总计30)施用单剂量制剂A(圆形片剂中的6、12、18或24mg d6-四苯喹嗪)。在进食状态(标准或高脂肪餐后)下施用。在剂量后至多24小时的周期间隔取出血液样品用于血浆分析物包括总(α+β)-HTBZ的测量。下表41中示出了结果，示出d6-总(α+β)-HTBZ或总HTBZ的药代动力学参数。在每个小格中，上部值是平均值，中间值是标准差异，并且底部值是患者间差异性百分率(％CV)。
表41-单口服剂量d 6 -四苯喹嗪延长释放制剂之后的药代动力学 参数
稳态药代动力学
进行d6-四苯喹嗪ER相较于四苯喹嗪的开放标签的单剂量和多剂量增加研究。向受试者(n＝12)施用剂量水平为7.5mg、15mg以及22.5mg的任一d6-四苯喹嗪ER，或四苯喹嗪(立即释放片剂中的25mg)。以单剂量或每天两次至多3天的重复剂量施用。在剂量后至多24小时的周期间隔取出血液样品用于血浆总(α+β)-HTBZ的测量。图3和下表42中示出了单剂量结果，示出d6-总(α+β)-HTBZ或总HTBZ的药代动力学参数。在每个小格中，上部值是平均值，中间值是标准差异，并且底部值是患者间差异性百分率(％CV)。
表42-单口服剂量d 6 -四苯喹嗪延长释放制剂之后的药代动力学 参数
图3和下表43中示出了稳态给药结果，示出d6-总(α+β)-HTBZ或总HTBZ的药代动力学参数。在每个小格中，上部值是平均值，中间值是标准差异，并且底部值是患者间差异性百分率(％CV)。
表43–多口服剂量d 6 -四苯喹嗪延长释放制剂之后的药代动力学 参数
多晶型物
实施例37
d6-四苯喹嗪型体I
将d6-四苯喹嗪溶解在3体积乙醇中，之后对混合物加热直到固体被溶解。以20℃/h的速率搅拌溶液并且将其冷却至室温。然后在0℃下搅拌混合物1h。通过过滤分离沉淀固体，并且进行干燥以给出d6-四苯喹嗪，型体I。表44和图9中示出了特征性X射线粉末衍射峰。
表44
通过热重分析来分析d6-四苯喹嗪型体I的样品。图7中示出了结果。通过差示扫描量热法来分析d6-四苯喹嗪型体I的样品。图8中示出了结果。
实施例38
d6-四苯喹嗪型体II
将d6-四苯喹嗪溶解在甲醇中，并且通过在环境温度和湿度下缓慢蒸发来使其沉淀，以给出d6-四苯喹嗪，型体II。表45和图12中示出了特征性X射线粉末衍射峰。
表45
通过热重分析来分析d6-四苯喹嗪型体II的样品。图10中示出了结果。通过差示扫描量热法来分析d6-四苯喹嗪型体II的样品。图11中示出了结果。
从上文描述，本领域技术人员可以确定本发明的必要特征，并且在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使之适于各种用途和条件。

Claims (21)

1.一种包含四苯喹嗪的氘化类似物的药物组合物，当向受试者口服施用时，所述药物组合物产生以下各项中的至少一项：
与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC的至少50％增加；或
与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，氘化二氢四苯喹嗪的半衰期的至少50％增加。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述二氢四苯喹嗪是氘化α-二氢四苯喹嗪、氘化β-二氢四苯喹嗪，或氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的组合。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中四苯喹嗪的所述氘化类似物选自由以下组成的组：(3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮、(3R,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮、(3S,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮以及(3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中四苯喹嗪的所述氘化类似物是d6-四苯喹嗪。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其中四苯喹嗪的所述氘化类似物是(+/-)-反式-d6-四苯喹嗪。
6.如权利要求4所述的药物组合物，与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物制剂相比较，其产生所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的所述AUC的至少100％增加；或
所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的半衰期的至少70％增加。
7.如权利要求6所述的药物组合物，与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，其产生所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的半衰期的至少100％增加。
8.如权利要求4所述的药物组合物，与包含等量非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，其产生氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的减少的AUC或Cmax。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中氘化α-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物以及氘化β-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物和10-O-脱甲基代谢物的AUC减少了至少25％。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中氘化α-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物以及氘化β-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物和10-O-脱甲基代谢物的所述AUC减少了至少50％。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中氘化α-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物以及氘化β-二氢四苯喹嗪的9-O-脱甲基代谢物和10-O-脱甲基代谢物的所述AUC减少了至少70％。
12.如权利要求8所述的药物组合物，其中氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的Cmax减少了至少25％。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的所述Cmax减少了至少40％。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的O-脱甲基代谢物的所述Cmax减少了至少55％。
15.如权利要求4所述的药物组合物，与包含非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，其产生所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的减少的Cmax与AUC之比。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中与包含非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax与AUC之比减少了至少20％。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中与包含非氘化四苯喹嗪的药物组合物相比较，所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的所述Cmax与AUC之比减少了至少40％。
18.如权利要求4所述的药物组合物，其中在产生总组合的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪与总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的等同AUC的非氘化四苯喹嗪的剂量下，所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的Cmax比总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的Cmax小。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中在产生总组合的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪与总组合的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的等同AUC的非氘化四苯喹嗪的剂量下，所述总组合量的氘化α-二氢四苯喹嗪和氘化β-二氢四苯喹嗪的所述Cmax比所述总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的所述Cmax小至少25％。
20.如权利要求1所述的药物组合物，与非氘化四苯喹嗪相比较，所述药物组合物在向患者群体口服施用时产生所述总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的减小的患者间AUC差异性。
21.如权利要求1所述的药物组合物，与非氘化四苯喹嗪相比较，所述药物组合物在向患者群体口服施用时产生CYP2D6弱代谢者与CYP2D6强和中等代谢者之间的所述总组合量的α-二氢四苯喹嗪和β-二氢四苯喹嗪的减小的患者间AUC差异性。
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