JP2016183158A - 免疫機能の2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年9月3日に出願された米国特許仮出願61/093,943号の優先権を主張するものであり、この出願の開示はあたかも本明細書に記載されたかのように参照によってその全体が援用される。
本出願に開示されるものは新しい置換された2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン化合物であり、多発性硬化症および自己免疫障害(autoimmune disorders)などの障害の治療のための、新しい置換された2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン化合物, それから作られる薬学的組成物, および対象における免疫機能の活性を調節する方法も提供される。
ラキニモド(ABR 215062; SAIK-MS; ABR-215062; SAIKMS; CAS# 248281-84-7), 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチル-フェニル-アミドは、免疫機能のモジュレーターである。現在、ラキニモドは、多発性硬化症の治療のため調査されている〔Burton et al., Curr. Neurol. & Neurosc. Reports 2007, 7(3),223-30; Tuvesson et al., Xenobiotica 2005, 35(3), 293-304; Cohen et al., Int. J. Clin. Pract. 2007, 61(11), 1922-30〕。また、ラキニモドにより自己免疫性の障害の治療が期待されることが示されている〔Tuvesson et al., Xenobiotica 2005, 35(3), 293-304〕。
ラキニモドは、チトクロム P450 酵素(特に、CYP3A4)による広範な酸化的代謝にさらされる〔Tuvesson et al., Drug Metab. & Disp. 2005, 33(6), 866-72〕。一次代謝物は、様々な部位でのキノリンのヒドロキシル化, パラ位でのキノリンの脱メチル, アニリンの脱エチル化, およびアニリンのヒドロキシル化により形成されたものを含む〔Tuvesson et al., Xenobiotica 2005, 35(3), 293-304〕。
重水素速度論的同位体効果
動物の体は、治療剤などの外来物質を排除するために様々な酵素、例えば、チトクロムP450 酵素 (CYPs), エステラーゼ, プロテアーゼ, レダクターゼ, デヒドロゲナーゼ,およびモノアミンオキシダーゼを発現して、これらの外来物質と反応し、腎排泄のためより極性の中間体または代謝物に転換する。このような代謝反応には、頻繁に炭素-水素 (C-H) 結合の炭素-酸素 (C-O)または炭素-炭素(C-C)のπ-結合の酸化が関与する。結果として生じる代謝物は、生理的な条件下で安定または不安定である可能性があり、実質的に親化合物と比べて異なる薬物動態(pharmacokinetic), 薬力学(pharmacodynamic), および急性期および長期に毒性プロフィールを有する可能性がある。大抵の薬物に関して、このような酸化は一般に急速であり、究極的には複数の又は高い一日用量を投与することとなる。
動物の体は、治療剤などの外来物質を排除するために様々な酵素、例えば、チトクロムP450 酵素 (CYPs), エステラーゼ, プロテアーゼ, レダクターゼ, デヒドロゲナーゼ,およびモノアミンオキシダーゼを発現して、これらの外来物質と反応し、腎排泄のためより極性の中間体または代謝物に転換する。このような代謝反応には、頻繁に炭素-水素 (C-H) 結合の炭素-酸素 (C-O)または炭素-炭素(C-C)のπ-結合の酸化が関与する。結果として生じる代謝物は、生理的な条件下で安定または不安定である可能性があり、実質的に親化合物と比べて異なる薬物動態(pharmacokinetic), 薬力学(pharmacodynamic), および急性期および長期に毒性プロフィールを有する可能性がある。大抵の薬物に関して、このような酸化は一般に急速であり、究極的には複数の又は高い一日用量を投与することとなる。
活性化エネルギーと反応の速度との間の関係は、アレニウス式, k = Ae -Eact/RTにより定量してもよい。アレニウス式は、所与の温度で化学反応の速度が活性化エネルギー (Eact)に指数関数的に依存することを示す。
反応の遷移状態は、オリジナルの結合が結合の限界まで引き伸ばされる間の反応経路に沿った短命な状態である。定義によれば、ある反応に関する活性化エネルギー Eactは、その反応の遷移状態に達するため必要なエネルギーである。一旦遷移状態に達したら、分子はオリジナルの反応物に戻るか又は反応産物を生じる新しい結合を形成できる。触媒は、遷移状態を導く活性化エネルギーを低下させることにより反応プロセスを促進する。酵素は、生物学的な触媒の例である。
炭素-水素結合の強度は、直接的に結合の基底-状態の振動エネルギーの絶対値に比例する。この振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量(mass)に依存し、結合を作る一方または双方の原子の質量が増加すると増加する。重水素 (D)はプロチウム (1H)の質量の二倍の質量を有するので、C-D 結合は対応する C-1H 結合よりも強い。C-1H 結合が化学反応における律速段階(即ち、最高の遷移状態エネルギーの段階)の間に壊れる場合、重水素でそのプロチウムを置換することにより反応速度の減少を生じる。この現象は、重水素速度論的同位体効果(DKIE: Deuterium Kinetic Isotope Effect)として知られる。DKIEの程度は、C-1H 結合が破壊される所与の反応および重水素でプロチウムが置換された同じ反応の速度の間の比として表すことができる。DKIEは、約 1 (同位体効果なし) から非常に大きい数(例えば、50 または50以上)の範囲にわたってもよい。トリチウムで水素を置換することによって、重水素よりもさらに強い結合を生じ、数値的に大きな同位体効果が提供される。
重水素 (2H または D)は、凡そプロチウム (1H)の二倍の質量を有する水素の安定で非-放射性の同位元素であり、水素の最も一般的な同位体である。重水 (D2O または "重水")は、H2Oのように見え、H2Oの味がするが、異なる物理的特性を有する。
純粋な D2Oがげっ歯類に与えられた場合、それは容易に吸収される。毒性を誘発するために必要とされる重水素の量は、極度に高い。約 0-15%の体内水分がD2Oで置換された場合、動物は健常であるが、対照(無処置) 群と同じ速度で体重を増加することができない。約 15-20%の体内水分がD2Oで置換された場合、動物は興奮性となる。約 20-25%の体内水分がD2Oで置換された場合、動物は非常に興奮性となり、刺激されたときに頻繁に痙攣を起こす。皮膚の傷害、足および鼻口部(muzzles)の潰瘍, および尾部のネクローシスが出現する。また、動物は、非常に攻撃的となる。約 30%の体内水分がD2Oで置換された場合、動物は食餌を拒絶し、昏睡となる。彼等の体重は急激に減少し、彼等の代謝速度は正常な速度から程遠く低下し、約 30 〜約 35%のD2Oでの置換で死にいたった。影響は、D2Oにより前の体重の30パーセントを超えて損なわないかぎり可逆的である。D2Oの使用が癌細胞の成長を遅延させ、特定の抗悪性腫瘍剤の細胞毒性を増強できることを研究は示した。
薬物動態 (PK), 薬動力学 (PD), および 毒性プロフィールを改善するための医薬の重水素化は、前に幾つかのクラスの薬物で示された。例えば、DKIEが使用されてハロタンの肝毒性が減少した。これはおそらく反応種(例えば、塩化トリフルオロアセチル)の産生を制限することによるものである。しかしながら、この方法は、全ての薬物のクラスに適用可能ではないだろう。例えば、重水素の取り込みによって、代謝スイッチング(metabolic switching)が誘発される可能性がある。代謝スイッチングは、フェーズIの酵素により隔離されるゼノジェン(xenogens)が化学反応(例えば、酸化)の前に一過性に結合し、種々のコンホメーションで再結合する際に生じる。代謝スイッチングは、多くのフェーズIの酵素における結合ポケットが相対的に巨大なサイズであること、多くの代謝性反応が乱雑(promiscuous)な性質であることにより可能とされる。代謝スイッチングは、異なる割合の既知の代謝物を同様に全体的に新しい代謝物を誘導することができる。この新しい代謝プロフィールによって、多かれ少なかれ毒性が付与されるだろう。このような落し穴(pitfalls)は自明な事項ではなく、任意の薬物クラスに関して予想可能な先験的な事項ではない。
ラキニモドは、免疫機能のモジュレーターである。ラキニモドの炭素-水素結合は、水素同位体、すなわち1Hまたは プロチウム (約 99.9844%), 2H または 重水素 (約 0.0156%), および3Hまたは トリチウム(1018 プロチウム原子ごとに約 0.5 および 67 トリチウム 原子の間の範囲)の天然の分布を含む。重水素の取り込みレベルの増加によって、天然のレベルの重水素を有しているラキニモドと比べてラキニモドの薬物動態, 薬理的な および/または 毒物学的な プロフィールに影響を与えることができる検出可能な重水素速度論的同位体効果 (DKIE)が生じえる。
我々の 研究室でなされた発見に基づくと(同様に文献を考慮して)、ラキニモドはヒトにおいてキノリン環, N-メチル基, N-エチル基, およびフェニル 環で代謝される。このアプローチは、これらの部位で代謝を阻止する可能性がある。分子における他の部位も、なお未知の薬理学/毒物学で代謝物が誘導される転換をうけるかもしれない。これらの代謝物の産生を制限することによって、係る薬物の投与の危険性を減少させ、さらに用量の増加および/または有効性の増加を許容する可能性がある。これらの転換の全てが、多形性に発現された酵素をとおして生じる可能性があり、これにより患者間の変動性が増幅される。さらに、幾つかの障害は、対象が二十四時間体制で又は期間を延長して医療を施された場合に最良に治療される。前述の全ての理由のため、長い半減期を有する医薬によって、大きな有効性およびコスト削減が得られるだろう。様々な重水素化のパターンを使用して、
(a) 望まれない代謝物を減少させる又は排除することができる、
(b) 親薬(parent drug)の半減期を増加させることができる、
(c) 所望の効果を達成するために必要な投薬の回数を減少させることができる、
(d) 所望の効果を達成するために必要な投薬の量を減少させることができる、
(e) 活性な代謝物の形成を増加させることができる(形成される場合)、
(f) 特定の組織における有害な代謝物の産生を減少させることができる、および/または
(g) 多剤併用が計画的であるかないかにかかわらず、多剤併用に関してより有効な薬および/またはより安全な薬を作出することができる。
(a) 望まれない代謝物を減少させる又は排除することができる、
(b) 親薬(parent drug)の半減期を増加させることができる、
(c) 所望の効果を達成するために必要な投薬の回数を減少させることができる、
(d) 所望の効果を達成するために必要な投薬の量を減少させることができる、
(e) 活性な代謝物の形成を増加させることができる(形成される場合)、
(f) 特定の組織における有害な代謝物の産生を減少させることができる、および/または
(g) 多剤併用が計画的であるかないかにかかわらず、多剤併用に関してより有効な薬および/またはより安全な薬を作出することができる。
重水素化アプローチは、ラキニモドの代謝を遅らせるため、また患者間の変動性を低くするため高い潜在能力を有する。
新規の化合物 および 薬学的組成物(これらのうち特定のものは免疫機能を調節することが見出されている)が発見され、前記化合物を合成及び使用する方法も共に発見され、当該方法には前記化合物を投与することにより患者における免疫機能媒介性障害(immune function-mediated disorders)を治療するための方法が含まれる。
本発明の特定の態様において、化合物は、以下の式Iを有する:
又はその塩, 溶媒和物(solvate), または プロドラッグであり、式中で:
R1-R17は独立に水素 および 重水素からなる群から選択され;
少なくともR1-R17の一つは重水素である。
R1-R17は独立に水素 および 重水素からなる群から選択され;
少なくともR1-R17の一つは重水素である。
本願で開示される特定の化合物は、有用な免疫機能のモジュレーション活性を有しえる、また免疫機能がアクティブに影響をおよぼす障害の治療 または 予防に使用してもよい。それゆえ、特定の態様は、一または二以上の本出願で開示される化合物を薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物, 同様に前記化合物 および 組成物を作出する及び使用する方法も提供する。特定の態様は、免疫機能をモジュレーションするための方法を提供する。他の態様は、治療を必要とする患者における免疫機能媒介性障害を治療するための方法を提供し、該方法は前記患者に治療上有効な量の本発明の化合物 または 組成物を投与することを含む。また、本出願で開示される特定の化合物の使用であって、免疫機能のモジュレーションにより寛解(ameliorated)される障害を予防または治療するための医薬の製造における使用を提供する。
本願で開示される化合物には、炭素に関して13C または 14C, イオウに関して33S, 34S, または 36S, 窒素に関して15N, および酸素に関して17O または 18O が含まれるが、これらに限定されない他の元素の優勢度が低い同位体も含まれえる。
特定の態様において、本願で開示される化合物における全てのC-D結合が代謝され、D2O または DHOとして放出されると仮定する場合、本願で開示される化合物は患者を最大で約 0.000005% D2O または 約 0.00001% DHOに暴露する可能性がある。特定の態様において、動物において毒性を生じることが示されたD2Oのレベルは、本願で開示される重水素がエンリッチされた化合物の投与により生じる曝露の最大限界よりも非常に大きい。従って、特定の態様において、本願で開示される重水素エンリッチ化合物(deuterium-enriched compound)は、薬物代謝の際にD2O または DHOの形成が原因の如何なる付加的な毒性も生じないはずである。
特定の態様において、本願で開示される重水素化化合物は、非-同位体エンリッチ分子に対応して有益な点を維持し、他方で実質的に最大耐量(maximum tolerated dose)の増加, 毒性の減少, 半減期(T1/2)の増加, 最小効果用量(MED: minimum efficacious dose)の最大血漿濃度(Cmax)の低下, 効果的な用量の低下を生じるので、非-機構-関連毒性(non-mechanism-related toxicity)の減少および/または薬物相互作用の可能性の低下を示す。
本出願の明細書等で参照される全ての文献および引用は、その全体が参照によって本出願に援用される。しかしながら、援用された文献または引用および本出願に明示的に記載または規定されたものの両方に認められる任意の類似または同一の用語に関して、本出願に明示的に記載された用語の規定または意味が全ての点でコントロールする。
本出願に使用される以下の用語は、示した意味を有する。
単数形の「a」、「an」、および「the」は、他で特に記載がないかぎり、複数形を意味しえる。
本出願に使用される「約(about)」の用語は、変化する数的な値に資格を与えることを意図しており、係る値が誤差範囲内で可変的であることを意味する。特定の誤差範囲(例えば、チャート または データの表に与えられる平均値に対する標準偏差)が記載されない場合、「約」の用語は、記載された値を包含するだろう範囲および有効数字を考慮してその数字に対して切り上げ又は切り下げによって含められるだろう範囲も同様に意味すると理解すべきである。
値の範囲が開示される場合、また「n1 ... からn2」または「n1-n2」の表記が使用される場合(式中のn1 および n2は数である)、他で規定しない限り、この表記はそれ自身の数およびそれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、全体(integral)または連続(continuous)であってもよく、最終値(end values)を含む。
「重水素エンリッチ(deuterium enrichment)」の用語は、ある分子における所与のポジションで水素にかわって重水素を取り込むパーセンテージを意味する。例えば、所与のポジションでの1%の重水素エンリッチは、所与のサンプルにおける分子の1%が特定のポジションで重水素を含むことを意味する。重水素の天然の分布は約 0.0156%なので、非-エンリッチ出発原料を用いて合成された化合物の任意のポジションでの重水素エンリッチは約 0.0156%である。重水素エンリッチは、質量分析 および 核磁気共鳴スペクトロスコピーを含む当業者に知られている従来の分析方法を用いて決定できる。
分子中の所与のポジション(例えば、R1-R17 または シンボル 「D」)を記載するため使用される場合、分子構造の図面における所与のポジションを表わすため使用される場合、「は重水素である(is/are deuterium)」の用語は特定のポジションが重水素の天然の分布をこえて重水素でエンリッチされることを意味する。一態様において、重水素エンリッチは、少なくとも約 1%(no less than about 1%), 別の態様において少なくとも約 5%, 別の態様において少なくとも約 10%, 別の態様において少なくとも約 20%, 別の態様において少なくとも約 50%, 別の態様において少なくとも約 70%, 別の態様において少なくとも約 80%, 別の態様において少なくとも約 90%, または別の態様において少なくとも約 98%の重水素が特定のポジションに存在する。
「同位体エンリッチ(isotopic enrichment)」の用語は、分子における所与のポジションで原子の優勢度が高い(more prevalent)同位体に代わって原子の優勢度が低い(less prevalent)同位体の取り込みのパーセンテージを意味する。
「非-同位体エンリッチ(non-isotopically enriched)」の用語は、様々な同位体のパーセンテージが天然のパーセンテージと実質的に同じである分子を意味する。
不斉中心(Asymmetric centers)が本願で開示される化合物に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に依存してシンボル「R」または「S」により示される。本発明は、全ての 立体化学的な異性体の形態を包含し、これにはジアステレオ異性, 鏡像異性, およびエピマーの形態, 同様にD-異性体およびL-異性体, 及びその混合物が含まれることが理解されるだろう。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む商業的に利用可能な出発原料から合成し又は鏡像異性産物の混合物を調製し、続いて分離して調製でき、例えば、ジアステレオマーの混合物への転換、続く分離または再結晶, クロマトグラフィー技術, キラルクロマトグラフィーカラムにおけるエナンチオマーの直接の分離, または当該技術分野において既知の任意の他の適切な方法により調製できる。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に利用可能である又は当該技術分野において既知の技術により作出され、分離できる。さらに、本願で開示される化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、全ての シス, トランス, シン(syn), アンチ(anti),エントゲーゲン(E: entgegen ), および ツザメン(Z: zusammen)異性体、同様にその適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在してもよい; 全ての互変異性の異性体が本発明により提供される。さらに、本願で開示される化合物は、未溶媒和(unsolvated)、同様に、薬学的に許容される溶媒(例えば、 水, エタノールなど)での溶媒和の形態で存在できる。通常、溶媒和の形態は、未溶媒和の形態と均等(equivalent)と考えられる。
「結合(bond)」の用語は、結合により連結された原子が大きな基礎構造の部分であると考えられる場合に二原子(または二部分)の間の共有結合性の連関(covalent linkage)を意味する。結合は、他で特定しない限り、一重, 二重, または三重であってもよい。
分子の図の二原子間のダッシュ線は、付加的な結合がこのポジションで存在しても非存在でもよいことを示す。
分子の図の二原子間のダッシュ線は、付加的な結合がこのポジションで存在しても非存在でもよいことを示す。
本出願で使用される「障害(disorder)」の用語は、一般に「疾患(disease)」および「コンディション(condition)」(医学的なコンディション)の用語と同義であり、置換可能に使用されることが意図され、全ては正常な機能を損なっているヒト または 動物の身体の又はその部分の一部の異常なコンディションを反映し、典型的には徴候(signs)および症状(symptoms)を区別することによって明らかとされる。
「治療する」, 「治療すること」および「治療」の用語は、障害または 一または二以上の障害と関連する症状を緩和すること(alleviating)又は排除すること(abrogating); または障害自身の(複数の)原因を緩和すること又は根治すること(eradicating)を含むことを意図する。本出願に使用される障害の「治療」の参照は、予防を含むことを意図している。「予防する」,「予防すること」および「予防」の用語は、障害; および/またはその付随する症状の開始を遅延(delaying)させる又は防止(precluding)する、対象が障害をうけることを妨げる又は対象が障害をうけるリスクを低下させる方法を意味する。
「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」の用語は、投与された場合にある程度一または二以上の治療される障害の症状の発生(development)を予防する又は緩和するために十分である化合物の量を意味する。また、「治療上有効な量」の用語は、研究者, 獣医師, 医学博士, または臨床医により探求される細胞, 組織, 系(system), 動物, または ヒトの生物学的または医学的な応答を誘発するために十分な化合物の量も意味する。
「対象(subject)」の用語は、動物を意味し、霊長類 (例えば、ヒト, サル, チンパンジー, ゴリラなど), げっ歯類 (例えば、ラット, マウス, アレチネズミ, ハムスター, フェレット, など), ウサギ類 , ブタ (例えば、ブタ, ミニブタ), ウマ, イヌ, ネコなどを含むが、これらに限定されない。「対象」および「患者」の用語は、本出願において置換可能に使用され、例えば、哺乳類の対象(例えば、ヒト患者)を参照する。
「併用療法(combination therapy)」の用語は、二または三以上の 治療剤の本出願の開示に記載された治療上の障害を治療するための投与を意味する。このような投与は、活性な構成成分の固定比を有している単一のカプセル剤又は各活性成分に関して複数の分離したカプセルなどで実質的に同時の様式での、これらの治療剤の同時投与を包含する。加えて、このような投与は、連続的な様式(sequential manner)での各タイプの治療薬の使用も包含する。何れのケースにおいても、治療措置(treatment regimen)は、本出願に記載された障害の治療と組み合わせる薬の有益な効果を提供する。
「免疫機能(immune function)」の用語は、疾患に対して防御する生物体内の機構のコレクション(collection)を意味する。このような機構には、マクロファージ, T-リンパ球, および B-リンパ球 および それらの各々の活動(activities)が含まれる。
「免疫機能媒介性障害(immune function-mediated disorder)」の用語は、異常な免疫機能により特徴付けられる障害を意味する。免疫機能媒介性障害は、対象の免疫機能をモジュレーションすることにより完全または部分的に仲介されえる。特に、免疫機能媒介性障害は、免疫機能のモジュレーションが基礎にある障害に幾らかの効果を生じるものである(例えば、免疫機能のモジュレーターの投与によって、少なくとも幾つかの治療される患者において幾つかの改善を生じる)。
「免疫機能のモジュレーター(immune function modulator)」の用語は、本願で開示される化合物の免疫機能の活性を変化させる能力を意味する。免疫機能のモジュレーターは、免疫機能の活性を刺激しえる, 対象に暴露された化合物の濃度に依存して免疫機能の活性を活性化または阻害しえる, または免疫機能の活性を阻害しえる。このような活性化または阻害は、特異的なイベント(例えば、シグナル伝達経路の活性化)の出現に付随(contingent)してもよい及び/又は特定の細胞タイプのみに現れてもよい。例えば、本願で開示される化合物は、CD4+ T-細胞 および マクロファージの双方の中枢神経組織への浸潤を阻害すること及びTh2/Th3 サイトカイン インターロイキン (IL)-4, IL-10 およびトランスフォーミング成長因子-ベータを発現している細胞を支持してT-リンパ球集団を変化させることにより免疫機能をモジュレーションしえる。幾つかの態様において、免疫機能のモジュレーションは、文献〔Karussis et al., Ann. Neurol. 1993, (34), 654-660; Yang, et al., Journal of Neuroimmunology 2004, 156(1-2), 3-9; Brunmark et al., J. Neuroimmunol. 2002,130, 163-172; および Jonsson et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2075-88〕に記載される方法を用いて評価しえる。
「治療上許容される(therapeutically acceptable)」の用語は、患者の組織と接触して使用するため適切で、過剰な毒性, 刺激作用, アレルギー応答, 免疫原性がなく、利点/リスクの比が妥当に釣り合い、意図する使用のため有効である化合物〔または塩, プロドラック, 互変異性体(tautomers), 双性イオンの形態, など〕を意味する。
「薬学的に許容される担体(pharmaceutically acceptable carrier)」, 「薬学的に許容される賦形剤(pharmaceutically acceptable excipient)」, 「生理的に許容される担体(physiologically acceptable carrier)」, または「生理的に許容される賦形剤(physiologically acceptable excipient)」の用語は、薬学的に許容される物質, 組成物, またはビヒクル、例えば、液体 または 固形の充填剤, 希釈剤, 賦形剤, 溶媒, または封入物質(encapsulating material)を意味する。各成分は、薬学的製剤の他の構成成分と適合性(compatible)であるという意味で「薬学的に許容され」なければならない。
また、過剰な毒性, 刺激作用, アレルギー応答, 免疫原性, または 他の問題または合併症がなく、利点/リスクの比が妥当に釣り合い、ヒト および 動物の組織 または 器官と接触して使用するため適切でなければならない。文献〔Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)〕を参照されたい。
また、過剰な毒性, 刺激作用, アレルギー応答, 免疫原性, または 他の問題または合併症がなく、利点/リスクの比が妥当に釣り合い、ヒト および 動物の組織 または 器官と接触して使用するため適切でなければならない。文献〔Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)〕を参照されたい。
「活性成分(active ingredient)」,「活性化合物(active compound)」, および「活性物質(active substance)」の用語は、単独で又は一または二以上の 薬学的に許容される 賦形剤 または 担体と組み合わせて、一または二以上の障害の症状を治療, 予防, または寛解するため対象に投与される化合物を意味する。
「薬(drug)」,「治療剤(therapeutic agent)」,および「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」の用語は、一または二以上の障害の症状を治療, 予防, または寛解するため対象に投与される化合物又はその薬学的組成物を意味する。
「放出制御賦形剤(release controlling excipient)」の用語は、主要な機能が従来の即時放出剤形(immediate release dosage form)と比較して剤形からの作用物質の放出の持続時間又は場所を修飾する賦形剤を意味する。
「非放出制御賦形剤(nonrelease controlling excipient)」の用語は、主要な機能が従来の即時放出剤形と比較して剤形からの作用物質の放出の持続時間又は場所を修飾することを含まない賦形剤を意味する。
「プロドラッグ」の用語は、本願で開示される化合物の機能的な誘導体化合物であり、容易にインビボで親化合物に転換可能である化合物を意味する。幾つかの状況において、プロドラックは親化合物よりも容易に投与しえるので、プロドラックはしばしば有用である。一例を挙げると、プロドラックは、経口投与により生物が利用可能であるのに対して親化合物は生物が利用可能ではない。また、プロドラッグは、親化合物に対し薬学的組成物の溶解性の増強を有しえる。プロドラックは、酵素プロセスおよび代謝性の加水分解を含む様々な機構により親薬に転換されえる。文献〔Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999,39,183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997,20,1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17,179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985,112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507〕を参照されたい。
本願で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在できる。本出願に使用される「治療上許容される塩(therapeutically acceptable salt)」の用語は、本出願で規定される治療上許容される塩または双性イオンの形態の本願で開示される化合物を意味する。塩は、化合物の最終的な単離 および 精製の間に又は別々に適切な化合物を適切な酸または塩基と反応させることにより調製できる。治療上許容される塩は、酸および塩基の付加塩(addition salts)を含む。塩の調製 および 選択のより完全な考察に関して、文献〔"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.;(Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) および Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19〕を参照されたい。
薬学的に許容される塩の調製に使用するための適切な酸は、酢酸, 2,2-ジクロロ酢酸,アシル化アミノ酸, アジピン酸, アルギン酸, アスコルビン酸, L-アスパラギン酸, ベンゼンスルホン酸, 安息香酸, 4-アセトアミド安息香酸, ホウ酸, (+)-カンフル酸(camphoric acid), カンフルスルホン酸, (+)-(1S)-カンフル-10-スルホン酸, カプリン酸, カプロン酸, カプリル酸, 桂皮酸, クエン酸, シクラミン酸, シクロヘキサンスルファミン酸, ドデシル硫酸, エタン-1,2-ジスルホン酸, エタンスルホン酸, 2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸, 蟻酸, フマル酸, ガラクタル酸, ゲンチシン酸, グルコヘプトン酸, D-グルコン酸, D-グルクロン酸, L-グルタミン酸, α-オキソ-グルタル酸, グリコール酸, 馬尿酸, 臭化水素酸, 塩酸, ヨウ化水素酸, (+)-L-乳酸, (±)-DL-乳酸, ラクトビオン酸, ラウリン酸, マレイン酸, (-)-L-リンゴ酸, マロン酸, (±)-DL-マンデル酸, メタンスルホン酸, ナフタレン-2-スルホン酸, ナフタレン-1,5-ジスルホン酸, 1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸, ニコチン酸, 硝酸, オレイン酸, オロチン酸, 蓚酸, パルチミン酸, パモ酸, 過塩素酸, リン酸, L-ピログルタミン酸, 糖酸, サリチル酸, 4-アミノ-サリチル酸, セバシン酸, ステアリン酸, コハク酸, 硫酸, タンニン酸, (+)-L-酒石酸, チオシアン酸, p-トルエンスルホン酸, ウンデシレン酸, および吉草酸を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩の調製に使用するための適切な塩基は、例えば、水酸化マグネシウム, 水酸化カルシウム, 水酸化カリウム, 水酸化亜鉛, または水酸化ナトリウム; および有機塩基、例えば、 一級, 二級, 三級, および四級の, 脂肪族および芳香族のアミン, L-アルギニン, ベネタミン, ベンザチン, コリン, デアノール, ジエタノールアミン,ジエチルアミン, ジメチルアミン, ジプロピルアミン, ジイソプロピルアミン, 2-(ジエチルアミノ)-エタノール, エタノールアミン, エチルアミン, エチレンジアミン, イソプロピルアミン, N-メチル-グルカミン, ヒドラバミン, 1H-イミダゾール, L-リジン, モルフォリン, 4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン, メチルアミン, ピペリジン, ピペラジン, プロピルアミン, ピロリジン, 1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン, ピリジン,キヌクリジン, キノリン, イソキノリン, 二級アミン, トリエタノールアミン, トリメチルアミン, トリエチルアミン, N-メチル-D-グルカミン, 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル) -1,3-プロパンジオール, およびトロメタミンを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物が原末(raw chemical)として投与される可能性があるが、それらが薬学的組成物として存在することも可能である。以上のように、本出願で提供されるものは、一または一以上の特定の本願で開示される化合物, または一または一以上のその薬学的に許容される塩, プロドラック, または溶媒和物を一または一以上のその薬学的に許容される担体および任意で一または一以上の他の治療上の成分と共に含む薬学的組成物である。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。任意の周知の技術, 担体, および賦形剤を、適切に当該技術において理解されるとおり(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences)使用しえる。本出願で開示される薬学的組成物は、当該技術分野において既知の任意の様式で製造しえる、例えば、従来の混合, 溶解, 顆粒化, 糖衣錠の作出,粉砕(levigating), 乳化, 封入(encapsulating), エントラップ(entrapping)または圧縮のプロセスの手段で製造しえる。薬学的組成物は、遅延, 延長, 長期, 持続, パルス, 制御, 促進および急速(fast), 標的化(targeted), プログラム(programmed)された放出, および胃の保持剤形(gastric retention dosage forms)を含む修飾された放出剤形として製剤化されてもよい。これらの剤形は、従来の方法および当業者に知られている技術〔Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126を参照されたい〕により調製できる。
組成物は経口, 非経口(皮下, 皮内, 筋肉内, 静脈内, 関節内, および髄内を含む), 腹腔内, 経粘膜, 経皮, 直腸内 および局所(真皮内, 頬内, 舌下および眼内を含む)の投与に適切なものを含むが、最も適切な経路はレシピエントのコンディションおよび障害などに依存するだろう。組成物は単位剤形(unit dosage form)で存在してもよい、また薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的な塩, プロドラッグ, または溶媒和物(「活性成分」)を一または二以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。通常, 組成物は、活性成分を液体の担体または細かく分離した固形の担体または双方と均一で親密に会合させ、必要に応じて産物を所望の製剤に成型することにより調製される。
経口投与に適切な本願で開示される化合物の製剤は、カプセル剤, カシェ剤 または錠剤(各々は活性成分の規定量を含む); 粉末剤または顆粒剤; 水性または非水性の液体中の溶液剤または懸濁剤; またはオイルインウォーター液体エマルジョン剤(oil-in-water liquid emulsion)またはウォーターインオイル液体エマルジョン剤(water-in-oil liquid emulsion)などで別々の単位として存在してもよい。活性成分は、またボーラス, 舐剤またはペーストとして存在してもよい。
経口的に使用できる薬学的製剤は、錠剤, ゼラチンで作られているプッシュフィットカプセル, 同様に, ソフト, ゼラチンで作られている密閉カプセルおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールを含む。錠剤は、任意で一または二以上の副成分と共に圧縮または成型して作出してもよい。圧縮錠剤は、粉末剤または顆粒剤などの自由に流動する形態(free-flowing form)中で活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製してもよく、任意で結合剤, 不活性な希釈剤, または潤滑剤, 界面活性剤(surface active)または分散剤(dispersing agents)と混合される。成型錠剤(Molded tablets)は、適切な機械中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末にした化合物の混合物を成型することにより調製しえる。錠剤は、任意で被覆またはスコア(scored)されてもよく、そこの活性成分の緩徐な又は制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。全ての経口投与のための製剤は、係る投与に適切な用量であるべきである。プッシュフィットカプセル(push-fit capsules)は、活性な構成成分を充填剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)、および/または潤滑剤(例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム)および、任意で安定化剤との混合物として含んでもよい。軟カプセル中で活性化合物は、適切な液剤、例えば、脂肪油(fatty oils), 流動パラフィン, または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定化剤を添加してもよい。糖衣錠は、適切にコーティングして提供される。この目的に関して濃縮された糖溶液を使用してもよく、これは任意でアラビアゴム, タルク, ポリビニル ピロリドン, カルボポール(carbopol)ゲル, ポリエチレングリコール, および/または二酸化チタン, ラッカー溶液(lacquer solutions), および適切な有機溶媒または溶媒の混合物を含んでもよい。染料または色素を、活性化合物の用量を識別するため又は異なる組み合わせを特徴づけるため錠剤 または 糖衣錠に添加してもよい。
化合物は、ボーラス注射(bolus injection)または連続的な輸液などの注射による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射のための製剤は、保存剤が添加されたアンプルまたは複数用量(multi-dose)容器などの単位剤形で存在させてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中に懸濁剤、液剤またはエマルジョン剤の形態であってもよい、また、懸濁剤、安定化剤および/または分散化剤などの製剤化剤を含んでもよい。前記製剤は、単位用量(unit-dose)または複数用量(multi-dose)の容器(例えば、密封されたアンプルおよびバイアル)中に存在してもよく、また使用直前に無菌の液状担体(例えば、塩類溶液または滅菌したパイロジェンが存在しない水)の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。即時注射用の(Extemporaneous)溶液および懸濁剤は、前に記載された種類の無菌の粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製しえる。
非経口投与のための製剤には、活性化合物の水性および非水性(油性)の無菌注射液(酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および前記製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にならしめる溶質を含有してもよい)が含まれ;また、水性および非水性の無菌懸濁剤(懸濁剤および濃縮剤が含まれえる)が含まれる。適切な親油性の溶媒 または ビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油, または 合成の脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド, またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム, ソルビトール, または デキストランなどの懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでもよい。任意で、懸濁液は、適切な 安定化剤または化合物の溶解性を増加して高度に 濃縮された 溶液の調製を許容する剤を含んでもよい。
前に記載した製剤に加えて、化合物は、持効性調製物(depot preparation)として製剤化されてもよい。このような長時間作用する製剤は、移植(例えば、皮下または筋肉内)によって又は筋肉内注射によって投与しえる。それゆえ、例えば、化合物は、適切な重合性又は疎水性の材料(例えば、認容された油中のエマルジョン剤)またはイオン交換レジン, 又は溶けにくい誘導体(例えば、溶けにくい塩)で製剤化されえる。
口腔内または舌下の投与に対して、組成物は、従来の様式で錠剤またはロゼンジ、パステルまたはゲルの形態に製剤化されてもよい。係る組成物は、活性成分を風味をつけた基剤、例えば、スクロース および アカシア または トラガカント中に含んでもよい。
また、化合物は、直腸の組成物に製剤化されてもよい〔例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含んでいる坐剤または保持性浣腸剤〕。
本願で開示される特定の化合物は、局所的(即ち、非-全身投与)に投与されてもよい。これには、本願で開示される化合物の外から表皮 または 頬側口腔への適用および耳,眼 および 鼻部への係る化合物の滴下を含み、この際に化合物は血流に有意に 入らない。対照的に、全身投与(systemic administration)は、経口, 静脈内, 腹腔内 および筋肉内投与を意味する。
局所的投与に適切な製剤は、例えば、ゲル剤, リニメント剤, ローション剤, クリーム剤, 軟膏剤 または ペースト剤, および眼, 耳 または 鼻部への投与に適切な滴下剤などの炎症の部位への皮膚を通じた浸透に適切な液体 または 半流動体(semi-liquid)の調製物を含む。
吸入による投与に関して、化合物は、吸入器, ネブライザー加圧パックまたはエアロゾル噴霧を送達する他の簡便な手段から送達されえる。加圧パックは、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン, トリクロロジフルオロメタン, ジクロロテトラフルオロエタン, 二酸化炭素または他の適切なガスを含んでもよい。加圧されたエアロゾルの場合、単位剤形は、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。
吸入 または ガス注入の代わりに、本発明による化合物は、化合物の混合粉末および適切な粉末基剤(例えば、ラクトース または デンプン)などの乾燥粉末組成物の形態であってもよい。粉末組成物は、カプセル, カートリッジ, ゼラチン または ブリスターパックなどの単位剤形に存在してもよく、粉末が吸入器 または 吸入器での援助のもとに投与されえる。
好適な単位剤形の製剤は、本出願における記載のとおり、活性成分の有効量(又はその適切な部分)を含有しているものである。
化合物は、経口的に 又は 注射で 0.1 〜500 mg/kg /日の用量で投与されえる。成人のヒトのための用量範囲は、一般に 5 mg 〜2 g/日である。別々の単位で提供される錠剤または他の形態の提示(presentation)は、係る用量または同じものの複数での投与で有効である一または二以上の化合物の量を含みえる、一例を挙げると, 単位は5 mg 〜500 mg, 通常 10 mg 〜200 mg付近である。
担体物質と混合して単一剤形を生産しえる活性成分の量は、処理されるホストおよび投与の特定の様式に依存して変動する。
化合物は、様々な様式で投与でき、 例えば、経口的に, 局所的に, または 注射で投与できる。患者に投与される化合物の量の正確性は、かかりつけの医師が責任をもつだろう。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用した特定の化合物の活性, 齢,体重, 全身 健康, 性, 食事, 投与の時間, 投与の経路, 排泄の速度, 薬物併用(drug combination), 正に治療される障害, および治療される障害の重症度を含む様々な因子に依存する。また、投与の経路は、障害 および その重症度に依存して変動しえる。
患者のコンディションが改善しない場合、医師の裁量で患者の障害の病状を寛解または制御または制限するために患者の生涯の期間をとおした投与などを含む慢性的(つまり、長期にわたって)に化合物を投与しえる。
患者の状態が改善する場合、医師の裁量で化合物の投与を、連続的に与えてもよい又は特定の期間にわたって一時的に保留(即ち、休薬期間)してもよい。
患者のコンディションの改善が一旦生じたら、必要な場合には維持量(maintenance dose)が投与される。引き続いて、投与の用量または頻度、または双方は、病状と関連して障害の改善が保持されるレベルまで減少してもよいが、患者は症状の再発に際して長期の断続的な治療を要求することができる。
本出願に開示された発明は、免疫機能媒介性障害を治療する方法であって、係る障害を有している又は有すると疑われる対象に治療上有効な量の本願で開示される化合物 又はその薬学的に許容される塩, 溶媒和物, または プロドラッグを投与することを含む方法である。
免疫機能媒介性障害は、多発性硬化症 および 自己免疫性の障害, および/または免疫機能モジュレーターを投与することにより軽くする(lessened), 緩和する, または予防することができる任意の障害を含むが、これらに限定されない。
特定の態様において、免疫機能媒介性障害を治療する方法は、対象に治療上有効な量の本出願に開示された化合物, 又はその薬学的に許容される塩; 溶媒和物, または プロドラッグを投与することを含み、作用して:
(1) 化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を減少させる;
(2) 剤形の単位ごとに化合物の平均 血漿 レベルを増加させる又は化合物の少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを減少させる;
(3) 対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少, および/または対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼ アイソフォームによる代謝の減少;
(4) 対象における少なくとも一つの多形性に発現されたチトクロム P450 アイソフォームを介した代謝の減少;
(5) 少なくとも一つの統計学的に有意な障害の制御および/または障害の根治指標の改善;
(6) 障害の治療の間の臨床効果の改善、
(7) 主要な臨床上の利点として、異常な食事または肝臓のパラメータの再発の阻止,または減退(decline)または出現の遅延, または
(8) 対応する 非-同位体エンリッチ化合物と比較した任意の診断上の肝胆道機能(hepatobiliary function)の指標における有害な変化の減少 または 排除。
(1) 化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を減少させる;
(2) 剤形の単位ごとに化合物の平均 血漿 レベルを増加させる又は化合物の少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを減少させる;
(3) 対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少, および/または対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼ アイソフォームによる代謝の減少;
(4) 対象における少なくとも一つの多形性に発現されたチトクロム P450 アイソフォームを介した代謝の減少;
(5) 少なくとも一つの統計学的に有意な障害の制御および/または障害の根治指標の改善;
(6) 障害の治療の間の臨床効果の改善、
(7) 主要な臨床上の利点として、異常な食事または肝臓のパラメータの再発の阻止,または減退(decline)または出現の遅延, または
(8) 対応する 非-同位体エンリッチ化合物と比較した任意の診断上の肝胆道機能(hepatobiliary function)の指標における有害な変化の減少 または 排除。
特定の態様において、本出願に開示された化合物 の血漿 レベル又はその代謝物における個体間変異は減少する; 本出願に開示された化合物の平均 血漿 レベルは増加する;
本出願に開示された化合物の代謝産物の平均 血漿 レベルは減少する; 本出願に開示された化合物によるチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼ アイソフォームの阻害は減少する; または本出願に開示された化合物の少なくとも一つの多形性に発現したチトクロム P450 アイソフォームによる代謝は減少する; これらの程度は対応する非-同位体エンリッチ化合物と比較して約 5%以上, 約 10%以上, 約 20%以上, 約 30%以上, 約 40%以上, または 約 50%以上である。
本出願に開示された化合物の代謝産物の平均 血漿 レベルは減少する; 本出願に開示された化合物によるチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼ アイソフォームの阻害は減少する; または本出願に開示された化合物の少なくとも一つの多形性に発現したチトクロム P450 アイソフォームによる代謝は減少する; これらの程度は対応する非-同位体エンリッチ化合物と比較して約 5%以上, 約 10%以上, 約 20%以上, 約 30%以上, 約 40%以上, または 約 50%以上である。
本願で開示される化合物, またはその代謝物の血漿レベルは、文献〔Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Sennbro, et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2006, 20(22), 3313-3318; Edman, et al., Journal of Chromatography, B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2003, 785(2)〕;及びその中に引用された文献及びそこでなされた修飾により記載された方法を用いて測定されえる。
哺乳類の対象におけるチトクロム P450 アイソフォームの例は、CYP 1 A 1, CYP 1A2, CYP 1 B 1, CYP2A6, CYP2A 13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP 11 B 1, CYP 11 B2, CYP 17, CYP 19, CYP21, CYP24, CYP26A 1, CYP26B 1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, および CYP51を含むが、これらに限定されない。
哺乳類の対象におけるモノアミンオキシダーゼ アイソフォームの例は、MAOA, およびMAOBを含むが、これらに限定されない。
チトクロム P450 アイソフォームの阻害は、文献〔Ko et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351〕の方法により測定された。MAOA アイソフォームの阻害は、Weyler等(Weyler et al., J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207)の方法により測定された。MAOB アイソフォームの阻害は、Uebelhack 等(Uebelhack et al. Pharmacopsychiatry,1998, 31, 187-192)の方法により測定された。
哺乳類の対象において多形性に発現されたチトクロム P450 アイソフォームの例には、CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, および CYP2D6が含まれるが、これらに限定されない。
肝臓ミクロソーム, チトクロム P450 アイソフォーム, およびモノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、本願で開示された方法により測定される。
改善された障害の制御および/または障害の根治の指標, または改善された臨床効果の例には、24週で認められた活性な傷害(active lesions)の累積数, 8 週毎のMRIにおける累積および活性数の活性およびガドリニウム-増強での損傷, 再発 割合, 多発性硬化症の機能的な複合(multiple sclerosis functional composite), 簡易型の36のクオリティオブライフの評価(Burton et al., Curr. Neurol. & Neurosc. Reports 2007, 7(3), 223-30)が含まれるが、これらに限定されない。
診断上の肝胆道機能の指標(endpoints)の例には、アラニン アミノトランスフェラーゼ ("ALT"), 血清 グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ("SGPT"), アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ("AST" または "SGOT"), ALT/AST 比, 血清 アルドラーゼ, アルカリホスファターゼ ("ALP"), アンモニア レベル, ビリルビン, ガンマ-グルタミル トランスペプチダーゼ ("GGTP," "γ-GTP," または "GGT" ), ロイシンアミノペプチダーゼ ("LAP"), 肝生検, 肝臓の超音波検査, 肝臓核のスキャン(liver nuclear scan), 5'ヌクレオチダーゼ, および 血液タンパクが含まれるが、これらに限定されない。肝胆道の指標は、文献(Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4th edition, Mosby, 1999)に提供された定められた正常レベルと比べられる。これらの アッセイは、信用のある研究室により標準的なプロトコールにしたがって行われた。
ヒトの治療での有用性の他に、本出願に開示された特定の化合物 および 製剤は、哺乳類, げっ歯類を含むコンパニオン動物, 外来動物 および 農場動物の獣医学的な治療に有用であろう。より好ましくは動物は、ウマ, イヌ, および ネコを含む。
併用療法
本願で開示される化合物は、免疫機能媒介性障害の治療と組み合わせてもよい又は該障害の治療に有用な他の薬剤と併用してもよい。或いは、単なる例示であるが、本願で記載された化合物の一つの治療の有効性は、アジュバントの投与(即ち、アジュバントは、単独では僅か最小の治療の利点を有するが、別の治療薬との組み合わせにおいては患者への全体的な治療の利点が増強されえる)により増強されえる。
本願で開示される化合物は、免疫機能媒介性障害の治療と組み合わせてもよい又は該障害の治療に有用な他の薬剤と併用してもよい。或いは、単なる例示であるが、本願で記載された化合物の一つの治療の有効性は、アジュバントの投与(即ち、アジュバントは、単独では僅か最小の治療の利点を有するが、別の治療薬との組み合わせにおいては患者への全体的な治療の利点が増強されえる)により増強されえる。
係る他の薬剤, アジュバント, または薬物は、一般にその薬剤に使用される経路 および 量で本願で開示される化合物と同時に または 連続的に投与してもよい。本願で開示される化合物が一または二以上の 他の 薬物と同時に使用される場合、係る他の薬物を本願で開示される化合物に加えて含んでいる薬学的組成物を利用しえるが、要求はされない。
特定の態様において、本願で開示される化合物は、一または二以上の 免疫モジュレーター(immunomodulators), ステロイド薬またはシクロスポリンと併用できる。
特定の態様において、本発明で提供される化合物は、フィルグラスチム, モルグラモスチム, サルグラモスチム, レノグラスチム, アンセスチム, ペグフィルグラスチム, インターフェロン ガンマ, インターフェロン アルファ-2a, インターフェロン アルファ-2b, インターフェロン アルファ-n1, インターフェロン ベータ-1a, インターフェロン ベータ-1b, インターフェロン alphacon-1, ペグインターフェロン アルファ-2b, ペグインターフェロン アルファ-2a, インターフェロン オメガ, アルデスロイキン, オプレルベキン, レンチナン, ロキニメクス, BCG ワクチン, ペグアデマーゼ, ピドチモド, ポリ I:C, ポリ ICLC, チモペンチン, イムノシアニン, タソネルミン, メラノーマ ワクチン, グラチラマー・アセテート, ヒスタミン二塩化水素化物(histamine dihydrochloride),ミファムルチド, プレリキサホル, ムロモナブ-CD3, 抗リンパ球 免疫グロブリン (ウマ), 抗胸腺細胞免疫グロブリン (ウサギ), マイコフェノール酸, シロリムス, レフルノミド, アレファセプト, エベロリムス, グスペリムス, エファリズマブ, アベチムス, ナタリズマブ, アバタセプト, エクリズマブ, エタネルセプト, インフリキシマブ, アフェリモマブ, アダリムマブ, セルトリズマブペゴール, ダクリズマブ, バシリキシマブ, アナキンラ, シクロスポリン, タクロリムス, アザチオプリン, サリドマイド, メトトレキセート, および レナリドマイドを含むが、これらに限定されない当該技術分野において既知の一または二以上の免疫モジュレーターと混合できる。
本発明で開示される化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRIs) 、例えば、アトモキセチン; ドーパミン再取り込み阻害剤(DARIs)、例えば、 メチルフェニデート;セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRIs)、例えば、 ミルナシプラン; 鎮静薬、例えば、 ディアゼパム; ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(NDRIs)、例えば、 ブプロピオン; セロトニン-ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(SNDRIs)、例えば、 ベンラファキシン; モノアミンオキシダーゼ 阻害剤、例えば、セレギリン; 視床下部リン脂質(hypothalamic phospholipids); エンドセリン変換酵素 (ECE) 阻害剤、例えば、ホスホラミドン; オピオイド、例えば、トラマドール; トロンボキサン レセプター アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン; カリウムチャンネル オープナー; トロンビン 阻害剤、例えば、ヒルジン; 視床下部のリン脂質; 成長因子阻害剤、例えば、PDGF 活性のモジュレーター ; 血小板活性化因子(PAF) アンタゴニスト; 抗-血小板剤、例えば、 GPIIb/IIIa ブロッカー (例えば、アブドキシマブ, エプチフィバチド, および チロフィバン), P2Y(AC) アンタゴニスト(例えば、クロピドグレル, チクロピジン およびCS-747), および アスピリン; 抗凝固剤、例えば、 ワルファリン; 低分子量のヘパリン、例えば、エノキサパリン; VIIa因子阻害剤 およびXa因子阻害剤; レニン阻害剤; 中性エンドペプチダーゼ (NEP) 阻害剤; バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤 (デュアルNEP-ACE阻害剤)、例えば、オマパトリラト およびゲモパトリラト; HMG CoA レダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン, ロバスタチン, アトルバスタチン,シンバスタチン, NK-104 〔a.k.a. イタバスタチン, ニスバスタチン(nisvastatin),またはニスバスタチン(nisbastatin)〕, およびZD-4522 (ロスバスタチン, またはアタバスタチンまたはビサスタチンとしても知られる); スクアレンシンセターゼ阻害剤; フィブラート; 胆汁酸捕捉因子(bile acid sequestrants)、例えば、クエストラン; ナイアシン; 抗アテローム硬化性剤(anti-atherosclerotic agents)、例えば、ACAT 阻害剤; MTP 阻害剤; カルシウムチャンネル ブロッカー、例えば、ベシル酸アムロジピン; カリウムチャンネル アクチベータ; アルファムスカリン剤(alpha-muscarinic agents);ベータムスカリン剤、例えば、カルベジロールおよびメトプロロール; 抗不整脈剤(antiarrhythmic agents); 利尿薬、例えば、クロロチアジド, ヒドロキオロチアジド, フルメチアジド, ヒドロフルメチアジド, ベンドロフルメチアジド, メチルクロロチアジド,トリキオロメチアジド, ポリチアジド, ベンゾチラジド(benzothlazide), エタクリン酸, トリクリナフェン, クロルタリドン, フロセニルデ, ムソリミン, ブメタニド, トリアムテレン, アミロライド, および スピロノラクトン; 血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター(tPA), 組換え型tPA, ストレプトキナーゼ, ウロキナーゼ, プロウロキナーゼ, およびアニソール化プラスミノゲン ストレプトキナーゼ アクチベーター複合体(APSAC: anisoylated plasminogen streptokinase activator complex); 抗-糖尿病剤、例えば、ビグアニド(例えば、メトフォルミン), グルコシダーゼ阻害剤 (例えば、アカルボース), インシュリン, メグリチニド(例えば、レパグリニド), スルホニル尿素(例えば、グリメピリド, グリブリド, およびグリピジド), チオゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン, ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン), および PPAR ガンマアゴニスト; 鉱質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよび エプレレノン; 成長ホルモン分泌促進物質; aP2 阻害剤; ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE III 阻害剤 (例えば、シロスタゾール) および PDE V 阻害剤 (例えば、シルデナフィル, タダラフィル, バルデナフィル); プロテインチロシンキナーゼ阻害剤; 抗炎症剤,; 増殖抑制薬(antiproliferatives)、例えば、メトトレキサート, FK506 (タクロリムス, プログラフ), ミコフェノール酸モフェチル; 化学療法剤(chemotherapeutic agents); 免疫抑制薬; 抗癌剤および細胞毒性剤〔例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード, スルホン酸アルキル, ニトロソ尿素, エチレンイミン,およびトリアゼン(triazenes)〕; 代謝拮抗剤、例えば、葉酸アンタゴニスト, プリンアナログ(purine analogues), およびピリジンアナログ(pyrridine analogues); 抗生物質、例えば、 アントラサイクリン, ブレオマイシン, マイトマイシン, ダクチノマイシン, および プリカマイシン; 酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ; ファルネシル-プロテイントランスフェラーゼ阻害剤; ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド(例えば、コルチゾン), エストロゲン/抗エストロゲン, アンドロゲン/抗アンドロゲン, プロゲスチン, および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト, および酢酸オクトレオチド; 微小管崩壊剤(microtubule-disruptor agents)、例えば、エクチナサイジン; 微小管安定化剤(microtubule-stablizing agents)、例えば、パシタキセル, ドセタキセル, および エポチロン A-F; 植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド, エピポドフィロトキシン, およびタキサン; および トポイソメラーゼ阻害剤; プレニル-プロテイントランスフェラーゼ阻害剤; およびサイクロスポリン; ステロイド、例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン; 細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン(azathiprine )およびシクロホスファミド; TNF-アルファ阻害剤、例えば、テニダプ; 抗-TNF 抗体または可溶性TNFレセプター、例えば、エタネルセプト, ラパマイシン, およびレフルノミド; およびシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) 阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ; および他の剤、例えば、ヒドロキシウレア, プロカルバジン, ミトタン, ヘキサメチルメラミン, 金化合物, プラチナ配位複合体(platinum coordination complexes)、例えば、シスプラチン, サトラプラチン, および カルボプラチンを含むが、これらに限定されない他のクラスの化合物と組み合わせても投与できる。
従って、別の側面において、特定の態様は、治療を必要とするヒト または 動物の対象における免疫機能媒介性障害を治療するための方法を提供し、該方法は前記対象に前記対象における前記障害を減少させる又は予防するため有効な量の本願で開示される化合物を当該技術分野において既知の前記障害の治療のための少なくとも一つの付加的な因子と組み合わせて投与することを含む。関連する側面において、特定の態様は、免疫機能媒介性障害の治療のための少なくとも一つの本願で開示される化合物 と組み合わせた 一または二以上の 付加的な因子を含んでいる治療上の 組成物を提供する。
化合物を調製するための一般的な合成方法
同位体水素は、本願で開示される化合物への取り込み率が既定される重水素化試薬を用いる合成技術により;および/または取り込み率が平衡条件により決定され、反応条件に依存して高度に変動しえる交換技術により導入することができる。トリチウム または 重水素が直接的特異的に既知の同位体含有量(isotopic content)のトリチウム化または重水素化試薬により挿入される合成技術によって、高いトリチウム または 重水素の同位体存在比が生じえるが、必要とされる化学反応により制限できる。他方で交換技術によって、より低いトリチウム または 重水素の取り込みを生じ、頻繁に同位体は分子の多くの部位に分布しえる。
同位体水素は、本願で開示される化合物への取り込み率が既定される重水素化試薬を用いる合成技術により;および/または取り込み率が平衡条件により決定され、反応条件に依存して高度に変動しえる交換技術により導入することができる。トリチウム または 重水素が直接的特異的に既知の同位体含有量(isotopic content)のトリチウム化または重水素化試薬により挿入される合成技術によって、高いトリチウム または 重水素の同位体存在比が生じえるが、必要とされる化学反応により制限できる。他方で交換技術によって、より低いトリチウム または 重水素の取り込みを生じ、頻繁に同位体は分子の多くの部位に分布しえる。
本願で開示される化合物は、当該技術における当業者に知られた方法およびそのルーチンの修飾法、および/または本願の例のセクションに記載される方法と類似する処理およびそのルーチンの修飾法、および/または文献〔Wennerberg et al., Org. Proc. Res. & Dev. 2007, 11(4), 674-80; Wang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(10), 2817-2822; Jansson et al., J. Org. Chem. 2006, 71(4), 1658-67; Joensson et al., J Med. Chem. 2004, 47(8), 2075-88; US 2007/088050; US 2005/215586; US 2005/192315; US 2004/034227; WO 2005/74899; WO 2003106424; およびWO 1999/55678、これらの文献はその全体が本願に援用される〕、及びその中に引用された文献及びそのルーチンの修飾に認められる処理にしたがって調製できる。また、本願で開示される化合物は、次の スキームおよび そのルーチンの修飾の何れかに示されたとおり調製できる。
次の スキームを使用して本発明を行うことができる。水素と示された任意のポジションは、任意で重水素に置換してもよい。
化合物 1を適切な クロロホルマート または ホスゲンの均等物(例えば、 イソプロピル カルボノクロリダート)と適切な脱水剤(例えば、塩化アセチル )の存在下で適切な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で温度を上昇させて反応させて、化合物 2が提供される。化合物 2を適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)を適切な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中に存在させて不活性雰囲気(例えば、窒素)の存在下で反応させて化合物 4が得られた。化合物 4を適切な マロン酸誘導体(例えば、マロン酸ジエチル)と適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)を適切な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中に存在させ温度を上昇して反応させて化合物 5が得られた。化合物 5を適切な溶媒(例えば、n-ヘプタン)中で温度を上昇して化合物 6と反応させられて式 Iの化合物 7が得られた。
重水素は、スキームIに示される合成手順にしたがって合成で異なるポジションに適切な 重水素化の中間体を用いて導入できる。例えば、重水素を R4-R6の一または二以上のポジションに導入するため、対応する 重水素置換基を有する化合物 1を使用できる。重水素を R1-R3の一または二以上のポジションに導入するため、対応する 重水素置換基を有する化合物 3を使用できる。重水素を R8-R17の一または二以上のポジションに導入するため、対応する 重水素置換基を有する化合物 6を使用できる。
重水素は、交換可能なプロトン(例えば、ヒドロキシル O-H)を有している様々なポジションにプロトン-重水素の平衡交換を介して導入できる。例えば、重水素をR7に導入するため、この プロトンを当該技術分野において既知のプロトン-重水素交換法で選択的にまたは 非-選択的に重水素で置換しえる。
本発明は、さらに以下の例によって説明される。全ての IUPAC名は、CambridgeSoft's ChemDraw 10.0を用いて作った。
[例1]
ナトリウム 5-クロロ-3-(エチル(フェニル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
ナトリウム 5-クロロ-3-(エチル(フェニル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン: 窒素雰囲気下でイソプロピルカルボノクロリダート (50 ml, 4.50 equiv)を1,4-ジオキサン (150 ml)中の2-アミノ-6-クロロ安息香酸 (20 g, 116.56 mmol, 1.00 equiv)の懸濁液に滴下して添加した。生じた溶液を、約 90 ℃ で30 分間維持し、次に約 50 ℃に冷却した。塩化アセチル(50 ml, 6. 00 equiv)を、一部添加し、溶液を約 50 ℃で約 30 分間維持した。生じた固形物を、濾過で収集し、シリカゲル クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油 エーテル 10:1)で精製して灰白色の固形物として表題の産物を産出した(17.6g, 収率: 76%)。
5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2.4-ジオン: 窒素雰囲気下で5-クロロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン (10 g, 50.61 mmol, 1.00 equiv)をN,N-ジメチルホルムアミド (100 ml)に約 5 ℃で溶解した。水素化ナトリウム(2.8 g, 121.5 mmol, 2.4 equiv)およびヨウ化メチル(5.7 ml, 2 equiv)を添加し、生じた混合物を周囲温度で約 16 時間撹拌した。混合物を窒素で約 1 時間パージして、黄色の固形物として表題の産物を産出した。これを直接次の工程に精製なしで使用した。
エチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート: 水素化ナトリウム(1.9 g, 79.17 mmol, 1.60 equiv)を、工程 2からのN,N ジメチルホルムアミド中の5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンの混合物に対して数部(several portions)を添加した。マロン酸ジエチル(7.7 g, 48.07 mmol, 1.00 equiv)を撹拌した混合物に約 30 分間の期間で滴下した。生じた溶液を、約 85 ℃ 、約 1 時間で撹拌し、水 (800 ml)を添加し、溶液のpHを塩酸の溶液(5 モル/L)で2に調整した。生じた粗製品を濾過で集め、エタノール中で再結晶化して淡黄色の固形物として表題の産物を得た(2.5 g, 収率: 18% 2 工程)。
5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ-1 -メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド: N-エチルベンゼンアミン (430 mg, 3.55 mmol, 2.00 equiv)を、ヘプタン (10 ml)中に溶解したエチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート (500 mg, 1.78 mmol, 1.00 equiv)に滴下して添加した。生じた混合物を約 100 ℃で熱し、揮発性物質を約 7 時間の期間で蒸留して除去した。周囲温度へと冷却した後、生じた結晶を、濾過で収集し、ヘプタンで洗浄し、シリカゲル クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油 エーテル 1:3)で精製して白色の固形物として表題の産物を産出した(0.38g, 収率: 60%)。
ナトリウム 5-クロロ-3-(エチル(フェニル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1.2-ジヒドロキノリン-4-オラート: エタノール (5 ml)中の5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド (170 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv)の溶液のpH 値を、9-10に5Mの水酸化ナトリウムの溶液で調整した。
混合物を、周囲温度(ambient temperature)で約30 min撹拌した。生じた固形物を、濾過で集め、エタノールで洗浄して白色の固形物として表題の化合物を得た(70 mg, 収率: 39%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 6.84-7.31 (m, 8H), 3.68(q, 2H), 3.34(s, 3H), 1.02(t, 3H)。LC-MS: m/z= 357 (M-Na+2H)+
[例2]
ナトリウム 5-クロロ-3-(エチル(フェニル)カルバモイル)-1-d3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
混合物を、周囲温度(ambient temperature)で約30 min撹拌した。生じた固形物を、濾過で集め、エタノールで洗浄して白色の固形物として表題の化合物を得た(70 mg, 収率: 39%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 6.84-7.31 (m, 8H), 3.68(q, 2H), 3.34(s, 3H), 1.02(t, 3H)。LC-MS: m/z= 357 (M-Na+2H)+
[例2]
ナトリウム 5-クロロ-3-(エチル(フェニル)カルバモイル)-1-d3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
d3-エチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-l-メチル-2-オキソ-1.2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート: 例 1, 工程 2の手順にしたがったが、ヨウ化メチルをd3-ヨウ化メチルで置換えた。生じた産物(黄色の固形物)を、精製することなく直接次の工程に使用した。
d3-エチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1.2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート: 例 1, 工程 3の手順にしたがったが、d3-エチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートでエチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートを置換えた。表題の産物を黄色の固形物として単離した(5.8 g, 収率: 57% 2 工程)。
d3-5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド: 例 1, 工程 4の手順にしたがったが、d3-エチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3 -カルボキシレートでエチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレートを置換えた。表題の産物を白色の固形物として単離した(1.0 g, 収率: 79%)。
ナトリウム 5-クロロ-3-(エチル(フェニル)カルバモイル)-1-d3.-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート: 例 1, 工程 5の手順にしたがったが、d3-5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-l,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドで5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ- 1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドを置換えた。表題の産物を白色の固形物として単離した(0. 17 g, 収率: 80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 6.83-7.32(m, 8H), 3.68(q, 2H), 1.03 (t, 3H)。LC-MS : m/z= 360 (M-Na+2H)+。
[例3]
ナトリウム 5-クロロ-3-(d5-エチル(フェニル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
ナトリウム 5-クロロ-3-(d5-エチル(フェニル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
tert-ブチル フェニルカルバメート: アニリン (2.3 g, 25 mmol, 1 equiv)をテトラヒドロフラン(25 ml)に約 5℃で溶解した。テトラヒドロフラン (10 ml)中のdi-tert-ブチル ジカルボネート (6.0 g, 27.5 mmol)の溶液を前記溶液に添加し、生じた混合物を約2 時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を酢酸エチル(50 ml)に溶解した。生じた溶液を1 M クエン酸溶液 (2x50ml)および鹹水 (1x50ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて白色の固形物として表題の化合物を得た(4.3g, 収率: 83%)。
d5-エチル-フェニル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル: カリウム 2-メチルプロパン-2-オラート (790 mg, 7.05 mmol, 2.50 equiv) および d5-ヨードエタン(500 mg, 3.11 mmol, 1.10 equiv)を、N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)に溶解したtert-ブチル フェニルカルバメート (540 mg, 2.80 mmol, 1.00 equiv)に添加した。生じた混合物を約 55 ℃で約 16 時間撹拌し重水を添加した(10ml)。混合物のpHを約 6-7に1N 塩酸で調整した。酢酸エチルでの標準の抽出作業によって、表題の産物が粗製残渣(crude residue)として得られ、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
N-d5-エチルベンゼンアミン: 1 時間の期間を超えて、温度を25 ℃付近に維持し、塩化水素ガス(hydrochloric gas)を酢酸エチルに溶解したd5-エチル-フェニル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル(5 ml)に導入した。溶液のpHを約 6-7に水酸化ナトリウム溶液(10 モル/L)で調整した。酢酸エチルでの標準の抽出作業によって、表題の産物が黄色油(0.33 g, 収率: 93%)として得られた。
5-クロロ-N-d5-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド: 例 1, 工程 4の手順にしたがったが、N-d5-エチルベンゼンアミンでN-エチルベンゼンアミンを置換えた。表題の産物を白色の固形物として単離した (0.4 g, 収率: 58%)。
ナトリウム 5-クロロ-3-(d5-エチル(フェニル)カルバモイル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート: 例 1, 工程 5の手順にしたがったが、5-クロロ-N- d5-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドで5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドを置換えた。表題の産物を白色の固形物として単離した(90mg, 収率: 40.5%)。1H NMR (300 MHz, DMSO)δ: 6.84〜7.32(m, 8H), 3.34(s, 3H)_LC-MS : m/z= 362 (M-Na+2H)+。
[例4]
ナトリウム 5-クロロ-3-(d5-エチル(フェニル)カルバモイル)-1-d3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
ナトリウム 5-クロロ-3-(d5-エチル(フェニル)カルバモイル)-1-d3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート
5-クロロ-N-d8-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1.2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド: 例 2, 工程 4の手順にしたがったが、N-d5-エチルベンゼンアミンでN-エチルベンゼンアミンを置換えた。表題の産物を白色の固形物として単離した。
ナトリウム 5-クロロ-3-(d8-エチル(フェニル)カルバモイル)-1-d3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-オラート: 例 2, 工程 5の手順にしたがったが、N-d5-エチルベンゼンアミンでN-エチルベンゼンアミンを置換えた。表題の産物を白色の固形物として単離した(0.1 g, 収率: 70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 6.83〜7.31 (m, 8H)。LC-MS :
m/z= 365 (M-Na+2H)+。
m/z= 365 (M-Na+2H)+。
次の化合物は、一般に上記の方法を用いて作出できる。これらの化合物は、作出した際に上記の例に記載されたものと類似する活性を有することが予想される。
本願で開示される化合物とその非同位体エンリッチアナログ(non-isotopically enriched analogs)とを比較した代謝特性の変化は、次のアッセイを用いて示すことができる。まだ作出および/または試験されていない上記でリストされた化合物は、同様に一または二以上のこれらのアッセイで示される代謝特性の変化を有することが予測される。
生物活性のアッセイ
インビトロでの肝臓ミクロソームの安定性アッセイ
肝臓ミクロソームの安定性アッセイは、2% 重炭酸ナトリウム中にNADPH-産生系を有する2 mg /mLの肝ミクロソームタンパク質 (2.2 mM NADPH, 25.6 mM グルコース 6-リン酸, 6 単位/mL グルコース 6-リン酸デヒドロゲナーゼ および 3.3 mM 塩化マグネシウム)で行われた。試験化合物は、20% アセトニトリル-水に溶液として調製され、アッセイ 混合物 (最終的な アッセイ 濃度 5 マイクログラム /mL)に添加され、37 ℃でインキュベーションされた。アッセイにおけるアセトニトリルの終濃度は、<1%であるべきである。
アリクウォット(50μL)は、0, 30, 60, 90, および 120 分でとられ、氷冷アセトニトリル (200 μL)で希釈して反応を停止させた。サンプルは、12,000 RPMで10 分間遠心分離され、タンパク質を沈殿させた。上清は、微量遠心チュウブに移され、試験化合物のデグラデーション半減期を LC/MS/MS で分析するため貯蔵された。例1 から4(ラキニモド および 同位体エンリッチ薬物)のデグラデーション半減期は、表 1に示される。
インビトロでの肝臓ミクロソームの安定性アッセイ
肝臓ミクロソームの安定性アッセイは、2% 重炭酸ナトリウム中にNADPH-産生系を有する2 mg /mLの肝ミクロソームタンパク質 (2.2 mM NADPH, 25.6 mM グルコース 6-リン酸, 6 単位/mL グルコース 6-リン酸デヒドロゲナーゼ および 3.3 mM 塩化マグネシウム)で行われた。試験化合物は、20% アセトニトリル-水に溶液として調製され、アッセイ 混合物 (最終的な アッセイ 濃度 5 マイクログラム /mL)に添加され、37 ℃でインキュベーションされた。アッセイにおけるアセトニトリルの終濃度は、<1%であるべきである。
アリクウォット(50μL)は、0, 30, 60, 90, および 120 分でとられ、氷冷アセトニトリル (200 μL)で希釈して反応を停止させた。サンプルは、12,000 RPMで10 分間遠心分離され、タンパク質を沈殿させた。上清は、微量遠心チュウブに移され、試験化合物のデグラデーション半減期を LC/MS/MS で分析するため貯蔵された。例1 から4(ラキニモド および 同位体エンリッチ薬物)のデグラデーション半減期は、表 1に示される。
ヒトのチトクロム P450 酵素を用いたインビトロ代謝
チトクロム P450 酵素は、対応する ヒト cDNAからバキュロウイルス 発現 系 (BD Biosciences, San Jose, CA)を用いて発現された。0.8 ミリグラム/ミリリットルのタンパク質, 1.3 ミリモルのNADP+, 3.3 ミリモルのグルコース−6−リン酸, 0.4 U/mLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ, 3.3 ミリモルの塩化マグネシウム 0.2 ミリモルの式 Iの化合物, 対応する非-同位体エンリッチ化合物または標準または対照を100 ミリモルのリン酸カリウム (pH 7.4)に含んでいる0.25 ミリリットルの反応混合物は、37 ℃で20 minインキュベーションされた。インキュベーション後、反応は、適切な溶媒 (例えば、アセトニトリル, 20% トリクロール酢酸, 94% アセトニトリル/6% 氷酢酸, 70% 過塩素酸, 94% アセトニトリル/6% 氷酢酸)の添加で停止され、3 min遠心分離(10,000 g)された。上清は、HPLC/MS/MSで分析された。
チトクロム P450 酵素は、対応する ヒト cDNAからバキュロウイルス 発現 系 (BD Biosciences, San Jose, CA)を用いて発現された。0.8 ミリグラム/ミリリットルのタンパク質, 1.3 ミリモルのNADP+, 3.3 ミリモルのグルコース−6−リン酸, 0.4 U/mLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ, 3.3 ミリモルの塩化マグネシウム 0.2 ミリモルの式 Iの化合物, 対応する非-同位体エンリッチ化合物または標準または対照を100 ミリモルのリン酸カリウム (pH 7.4)に含んでいる0.25 ミリリットルの反応混合物は、37 ℃で20 minインキュベーションされた。インキュベーション後、反応は、適切な溶媒 (例えば、アセトニトリル, 20% トリクロール酢酸, 94% アセトニトリル/6% 氷酢酸, 70% 過塩素酸, 94% アセトニトリル/6% 氷酢酸)の添加で停止され、3 min遠心分離(10,000 g)された。上清は、HPLC/MS/MSで分析された。
チトクロム P450 標準
CYP1A2 フェナセチン
CYP2A6 クマリン
CYP2B6 [13C]-(S)-メフェニトイン
CYP2C8 パクリタキセル
CYP2C9 ジクロフェナク
CYP2C19 [13C]-(S)-メフェニトイン
CYP2D6 (+/-)-ブフラロール
CYP2E1 クロルゾキサゾン
CYP3A4 テストステロン
CYP4A [13C]-ラウリン酸
CYP1A2 フェナセチン
CYP2A6 クマリン
CYP2B6 [13C]-(S)-メフェニトイン
CYP2C8 パクリタキセル
CYP2C9 ジクロフェナク
CYP2C19 [13C]-(S)-メフェニトイン
CYP2D6 (+/-)-ブフラロール
CYP2E1 クロルゾキサゾン
CYP3A4 テストステロン
CYP4A [13C]-ラウリン酸
モノアミンオキシダーゼ A の阻害および酸化的なターンオーバー
Weyler〔Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕により記載された方法を用いて処置が行われた。モノアミンオキシダーゼ A 活性は、4-ヒドロキシキノリンの形成でのキヌラミンの酸化を314 nmの吸光度の増加をモニタリングすることにより分光測定で測定された。測定は、30 ℃, で50mM リン酸ナトリウム 緩衝剤( pH 7.2)に0.2% Triton X-100 を含んでいる緩衝液(モノアミンオキシダーゼ 緩衝液), プラス 1 mM キヌラミン, および所望の量の酵素を1mLの総容積中に含むもので行われた。
Weyler〔Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕により記載された方法を用いて処置が行われた。モノアミンオキシダーゼ A 活性は、4-ヒドロキシキノリンの形成でのキヌラミンの酸化を314 nmの吸光度の増加をモニタリングすることにより分光測定で測定された。測定は、30 ℃, で50mM リン酸ナトリウム 緩衝剤( pH 7.2)に0.2% Triton X-100 を含んでいる緩衝液(モノアミンオキシダーゼ 緩衝液), プラス 1 mM キヌラミン, および所望の量の酵素を1mLの総容積中に含むもので行われた。
モノアミンオキシダーゼ B の阻害および酸化的なターンオーバー
Uebelhack〔Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31(5), 187-192、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。連結カラムでの液体クロマトグラフィーにおいて紫外吸光度を検出することによる血漿中のラキニモドの決定
Edman等〔Edman, et al., Journal of Chromatography, B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2003, 785(2)、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
Uebelhack〔Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31(5), 187-192、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。連結カラムでの液体クロマトグラフィーにおいて紫外吸光度を検出することによる血漿中のラキニモドの決定
Edman等〔Edman, et al., Journal of Chromatography, B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2003, 785(2)、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
液体クロマトグラフィー/タンデムマススペクトロメトリーによるヒト 血漿におけるラキニモドの決定
Sennbro等〔Sennbro, et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2006, 20 (22), 3313-3318、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
Sennbro等〔Sennbro, et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2006, 20 (22), 3313-3318、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
ルイスラットのTh1/Th2 バランス, および Th3 サイトカイン および TGF-B サイトカイン産生におけるラキニモドの効果の測定。
Yang等〔Yang, et al., Journal of Neuroimmunology 2004, 156(1-2), 3-9、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
実験的な自己免疫性の脳脊髄炎モデル
Karussis等〔Karussis et al., Ann. Neurol. 1993, 34, 654-660、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
Karussis等〔Karussis et al., Ann. Neurol. 1993, 34, 654-660、この文献は本出願にその全体が参照によって援用される〕に記載されたとおり処置が行われた。
前の記載から、当業者は、本発明の精神(spirit)及びその範囲から逸脱することなく、本発明の必須の特性を確認することができ、本発明の様々な変化 および 修飾をなして様々な利用および条件に適合させることができる。
前の記載から、当業者は、本発明の精神(spirit)及びその範囲から逸脱することなく、本発明の必須の特性を確認することができ、本発明の様々な変化 および 修飾をなして様々な利用および条件に適合させることができる。
以下に、本願発明の態様を付記する。
1. 式Iの化合物:
又はその塩であって、式中で:
R1-R17は独立に水素 および 重水素からなる群から選択され;
少なくともR1-R17の一つは重水素である化合物又はその塩。
2. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 10%の重水素エンリッチを有する化合物。
3. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 50%の重水素エンリッチを有する化合物。
4. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 90%の重水素エンリッチを有する化合物。
5. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 98%の重水素エンリッチを有する化合物。
6. 1に記載の化合物であって、以下からなる群から選択される式を有する化合物。
7. 1に記載の化合物であって、以下からなる群から選択される式を有する化合物。
8. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 10%の重水素エンリッチを有する化合物。
9. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 50%の重水素エンリッチを有する化合物。
10. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 90%の重水素エンリッチを有する化合物。
11. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 98%の重水素エンリッチを有する化合物。
12. 7に記載の化合物であって、以下の式を有する化合物。
13. 7に記載の化合物であって、以下の式を有する化合物。
14. 7に記載の化合物であって、以下の式を有する化合物。
15. 1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と共に含んでいる薬学的組成物。
16. 免疫機能媒介性障害を治療する方法であって、必要とする患者に治療上有効な量の1に記載された化合物を投与することを含む方法。
17. 16に記載の方法であって、前記障害が多発性硬化症および自己免疫障害である方法。
18. 16に記載の方法であって、さらに付加的な治療剤の投与を含む方法。
19. 18に記載の方法であって、前記付加的な治療剤が免疫モジュレーターおよびシクロスポリンからなる群から選択される方法。
20. 19に記載の方法であって、前記免疫モジュレーターが、フィルグラスチム, モルグラモスチム, サルグラモスチム, レノグラスチム, アンセスチム, ペグフィルグラスチム, インターフェロン ガンマ, インターフェロン アルファ-2a, インターフェロン アルファ-2b, インターフェロン アルファ-n1, インターフェロン ベータ-1a, インターフェロン ベータ-1b, インターフェロン alphacon-1, ペグインターフェロン アルファ-2b,ペグインターフェロン アルファ-2a, インターフェロン オメガ, アルデスロイキン, オプレルベキン, レンチナン, ロキニメクス, BCG ワクチン, ペグアデマーゼ, ピドチモド, ポリ I:C, ポリ ICLC, チモペンチン, イムノシアニン, タソネルミン, メラノーマ ワクチン, グラチラマー・アセテート, ヒスタミン二塩化水素化物(histamine dihydrochloride), ミファムルチド, プレリキサホル, ムロモナブ-CD3, 抗リンパ球 免疫グロブリン (ウマ), 抗胸腺細胞免疫グロブリン (ウサギ), マイコフェノール酸, シロリムス, レフルノミド, アレファセプト, エベロリムス, グスペリムス, エファリズマブ, アベチムス, ナタリズマブ, アバタセプト, エクリズマブ, エタネルセプト, インフリキシマブ,アフェリモマブ, アダリムマブ, セルトリズマブペゴール, ダクリズマブ, バシリキシマブ, アナキンラ, シクロスポリン, タクロリムス, アザチオプリン, サリドマイド, メトトレキセート, および レナリドマイドからなる群から選択される方法。
21. 16に記載の方法であって、さらに少なくとも一つの以下からなる群から選択される効果を生じる方法:
a. 前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
b. 前記化合物の剤形の単位ごとの平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;
c. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
d. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;および
e. 前記対象の剤形の単位ごとの治療の間の臨床効果を非-同位体エンリッチ化合物と比較して改善させる。
22. 16に記載の方法であって、さらに少なくとも二つの以下からなる群から選択される効果を生じる方法:
a. 前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
b. 前記化合物の剤形の単位ごとの平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;
c. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
d. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;および
e. 前記対象の剤形の単位ごとの治療の間の臨床効果を非-同位体エンリッチ化合物と比較して改善させる。
23. 16に記載の方法であって、前記方法は対象における少なくとも一つの多形性に発現されたチトクロム P450 アイソフォームによる前記化合物の剤形の単位ごとの代謝を対応する 非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させることに影響する方法。
24. 23に記載の方法であって、前記チトクロム P450 アイソフォームは、CYP2C8, CYP2C9, CYP2C 19, および CYP2D6からなる群から選択される方法。
25. 16に記載の方法であって、前記化合物は、剤形の単位ごとに前記対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼのアイソフォームの阻害を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させることより特徴付けられる方法。
26. 25に記載の方法であって、前記チトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼのアイソフォームは、CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B 1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F 12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP 11 B 1, CYP 11 B2, CYP 17, CYP 19, CYP21, CYP24, CYP26A 1, CYP26B 1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA, および MAOBからなる群から選択される方法。
27. 16に記載の方法であって、前記方法は、診断上の肝胆道機能の指標における有害な変化を対応する非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる方法。
28. 27に記載の方法であって、前記診断上の肝胆道機能の指標は、アラニン アミノトランスフェラーゼ ("ALT"), 血清 グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ("SGPT"), アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ("AST" "SGOT"), ALT/AST 比, 血清 アルドラーゼ, アルカリホスファターゼ ("ALP"), アンモニア レベル, ビリルビン, ガンマ-グルタミル トランスペプチダーゼ ("GGTP," "γ-GTP," "GGT" ), ロイシンアミノペプチダーゼ ("LAP"), 肝生検, 肝臓の超音波検査, 肝臓核のスキャン, 5'ヌクレオチダーゼ,および 血液タンパクからなる群から選択される方法。
29. 1に記載の化合物の医薬としての使用。
30. 1に記載の化合物の免疫機能のモジュレーションにより寛解される障害を予防または治療するための医薬の製造における使用。
以下に、本願発明の態様を付記する。
1. 式Iの化合物:
R1-R17は独立に水素 および 重水素からなる群から選択され;
少なくともR1-R17の一つは重水素である化合物又はその塩。
2. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 10%の重水素エンリッチを有する化合物。
3. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 50%の重水素エンリッチを有する化合物。
4. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 90%の重水素エンリッチを有する化合物。
5. 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 98%の重水素エンリッチを有する化合物。
6. 1に記載の化合物であって、以下からなる群から選択される式を有する化合物。
7. 1に記載の化合物であって、以下からなる群から選択される式を有する化合物。
9. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 50%の重水素エンリッチを有する化合物。
10. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 90%の重水素エンリッチを有する化合物。
11. 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 98%の重水素エンリッチを有する化合物。
12. 7に記載の化合物であって、以下の式を有する化合物。
16. 免疫機能媒介性障害を治療する方法であって、必要とする患者に治療上有効な量の1に記載された化合物を投与することを含む方法。
17. 16に記載の方法であって、前記障害が多発性硬化症および自己免疫障害である方法。
18. 16に記載の方法であって、さらに付加的な治療剤の投与を含む方法。
19. 18に記載の方法であって、前記付加的な治療剤が免疫モジュレーターおよびシクロスポリンからなる群から選択される方法。
20. 19に記載の方法であって、前記免疫モジュレーターが、フィルグラスチム, モルグラモスチム, サルグラモスチム, レノグラスチム, アンセスチム, ペグフィルグラスチム, インターフェロン ガンマ, インターフェロン アルファ-2a, インターフェロン アルファ-2b, インターフェロン アルファ-n1, インターフェロン ベータ-1a, インターフェロン ベータ-1b, インターフェロン alphacon-1, ペグインターフェロン アルファ-2b,ペグインターフェロン アルファ-2a, インターフェロン オメガ, アルデスロイキン, オプレルベキン, レンチナン, ロキニメクス, BCG ワクチン, ペグアデマーゼ, ピドチモド, ポリ I:C, ポリ ICLC, チモペンチン, イムノシアニン, タソネルミン, メラノーマ ワクチン, グラチラマー・アセテート, ヒスタミン二塩化水素化物(histamine dihydrochloride), ミファムルチド, プレリキサホル, ムロモナブ-CD3, 抗リンパ球 免疫グロブリン (ウマ), 抗胸腺細胞免疫グロブリン (ウサギ), マイコフェノール酸, シロリムス, レフルノミド, アレファセプト, エベロリムス, グスペリムス, エファリズマブ, アベチムス, ナタリズマブ, アバタセプト, エクリズマブ, エタネルセプト, インフリキシマブ,アフェリモマブ, アダリムマブ, セルトリズマブペゴール, ダクリズマブ, バシリキシマブ, アナキンラ, シクロスポリン, タクロリムス, アザチオプリン, サリドマイド, メトトレキセート, および レナリドマイドからなる群から選択される方法。
21. 16に記載の方法であって、さらに少なくとも一つの以下からなる群から選択される効果を生じる方法:
a. 前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
b. 前記化合物の剤形の単位ごとの平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;
c. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
d. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;および
e. 前記対象の剤形の単位ごとの治療の間の臨床効果を非-同位体エンリッチ化合物と比較して改善させる。
22. 16に記載の方法であって、さらに少なくとも二つの以下からなる群から選択される効果を生じる方法:
a. 前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
b. 前記化合物の剤形の単位ごとの平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;
c. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
d. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;および
e. 前記対象の剤形の単位ごとの治療の間の臨床効果を非-同位体エンリッチ化合物と比較して改善させる。
23. 16に記載の方法であって、前記方法は対象における少なくとも一つの多形性に発現されたチトクロム P450 アイソフォームによる前記化合物の剤形の単位ごとの代謝を対応する 非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させることに影響する方法。
24. 23に記載の方法であって、前記チトクロム P450 アイソフォームは、CYP2C8, CYP2C9, CYP2C 19, および CYP2D6からなる群から選択される方法。
25. 16に記載の方法であって、前記化合物は、剤形の単位ごとに前記対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼのアイソフォームの阻害を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させることより特徴付けられる方法。
26. 25に記載の方法であって、前記チトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼのアイソフォームは、CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B 1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F 12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP 11 B 1, CYP 11 B2, CYP 17, CYP 19, CYP21, CYP24, CYP26A 1, CYP26B 1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA, および MAOBからなる群から選択される方法。
27. 16に記載の方法であって、前記方法は、診断上の肝胆道機能の指標における有害な変化を対応する非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる方法。
28. 27に記載の方法であって、前記診断上の肝胆道機能の指標は、アラニン アミノトランスフェラーゼ ("ALT"), 血清 グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ("SGPT"), アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ("AST" "SGOT"), ALT/AST 比, 血清 アルドラーゼ, アルカリホスファターゼ ("ALP"), アンモニア レベル, ビリルビン, ガンマ-グルタミル トランスペプチダーゼ ("GGTP," "γ-GTP," "GGT" ), ロイシンアミノペプチダーゼ ("LAP"), 肝生検, 肝臓の超音波検査, 肝臓核のスキャン, 5'ヌクレオチダーゼ,および 血液タンパクからなる群から選択される方法。
29. 1に記載の化合物の医薬としての使用。
30. 1に記載の化合物の免疫機能のモジュレーションにより寛解される障害を予防または治療するための医薬の製造における使用。
Claims (30)
- 請求項 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 10%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 50%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 90%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 1に記載の化合物であって、少なくともR1-R17の一つは独立に少なくとも約 98%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 10%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 50%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 90%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 7に記載の化合物であって、Dと表わされる各ポジションは、少なくとも約 98%の重水素エンリッチを有する化合物。
- 請求項 1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と共に含んでいる薬学的組成物。
- 免疫機能媒介性障害を治療する方法であって、必要とする患者に治療上有効な量の請求項 1に記載された化合物を投与することを含む方法。
- 請求項 16に記載の方法であって、前記障害が多発性硬化症および自己免疫障害である方法。
- 請求項 16に記載の方法であって、さらに付加的な治療剤の投与を含む方法。
- 請求項 18に記載の方法であって、前記付加的な治療剤が免疫モジュレーターおよびシクロスポリンからなる群から選択される方法。
- 請求項 19に記載の方法であって、前記免疫モジュレーターが、フィルグラスチム, モルグラモスチム, サルグラモスチム, レノグラスチム, アンセスチム, ペグフィルグラスチム, インターフェロン ガンマ, インターフェロン アルファ-2a, インターフェロン アルファ-2b, インターフェロン アルファ-n1, インターフェロン ベータ-1a, インターフェロン ベータ-1b, インターフェロン alphacon-1, ペグインターフェロン アルファ-2b, ペグインターフェロン アルファ-2a, インターフェロン オメガ, アルデスロイキン, オプレルベキン, レンチナン, ロキニメクス, BCG ワクチン, ペグアデマーゼ, ピドチモド, ポリ I:C, ポリ ICLC, チモペンチン, イムノシアニン, タソネルミン, メラノーマ ワクチン, グラチラマー・アセテート, ヒスタミン二塩化水素化物(histamine dihydrochloride), ミファムルチド, プレリキサホル, ムロモナブ-CD3, 抗リンパ球 免疫グロブリン (ウマ), 抗胸腺細胞免疫グロブリン (ウサギ), マイコフェノール酸, シロリムス, レフルノミド, アレファセプト, エベロリムス, グスペリムス, エファリズマブ, アベチムス, ナタリズマブ, アバタセプト, エクリズマブ, エタネルセプト, インフリキシマブ,アフェリモマブ, アダリムマブ, セルトリズマブペゴール, ダクリズマブ, バシリキシマブ, アナキンラ, シクロスポリン, タクロリムス, アザチオプリン, サリドマイド, メトトレキセート, および レナリドマイドからなる群から選択される方法。
- 請求項 16に記載の方法であって、さらに少なくとも一つの以下からなる群から選択される効果を生じる方法:
a. 前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
b. 前記化合物の剤形の単位ごとの平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;
c. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
d. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;および
e. 前記対象の剤形の単位ごとの治療の間の臨床効果を非-同位体エンリッチ化合物と比較して改善させる。 - 請求項 16に記載の方法であって、さらに少なくとも二つの以下からなる群から選択される効果を生じる方法:
a. 前記化合物又はその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変異を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
b. 前記化合物の剤形の単位ごとの平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;
c. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる;
d. 前記化合物の剤形の単位ごとの少なくとも一つの代謝産物の平均血漿レベルを非-同位体エンリッチ化合物と比較して増加させる;および
e. 前記対象の剤形の単位ごとの治療の間の臨床効果を非-同位体エンリッチ化合物と比較して改善させる。 - 請求項 16に記載の方法であって、前記方法は対象における少なくとも一つの多形性に発現されたチトクロム P450 アイソフォームによる前記化合物の剤形の単位ごとの代謝を対応する 非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させることに影響する方法。
- 請求項 23に記載の方法であって、前記チトクロム P450 アイソフォームは、CYP2C8, CYP2C9, CYP2C 19, および CYP2D6からなる群から選択される方法。
- 請求項 16に記載の方法であって、前記化合物は、剤形の単位ごとに前記対象における少なくとも一つのチトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼのアイソフォームの阻害を非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させることより特徴付けられる方法。
- 請求項 25に記載の方法であって、前記チトクロム P450 または モノアミンオキシダーゼのアイソフォームは、CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B 1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F 12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP 11 B 1, CYP 11 B2, CYP 17, CYP 19, CYP21, CYP24, CYP26A 1, CYP26B 1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA, および MAOBからなる群から選択される方法。
- 請求項 16に記載の方法であって、前記方法は、診断上の肝胆道機能の指標における有害な変化を対応する非-同位体エンリッチ化合物と比較して減少させる方法。
- 請求項 27に記載の方法であって、前記診断上の肝胆道機能の指標は、アラニン アミノトランスフェラーゼ ("ALT"), 血清 グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ("SGPT"), アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ("AST" "SGOT"), ALT/AST 比, 血清 アルドラーゼ, アルカリホスファターゼ ("ALP"), アンモニア レベル, ビリルビン, ガンマ-グルタミル トランスペプチダーゼ ("GGTP," "γ-GTP," "GGT" ), ロイシンアミノペプチダーゼ ("LAP"), 肝生検, 肝臓の超音波検査, 肝臓核のスキャン, 5'ヌクレオチダーゼ,および 血液タンパクからなる群から選択される方法。
- 請求項 1に記載の化合物の医薬としての使用。
- 請求項 1に記載の化合物の免疫機能のモジュレーションにより寛解される障害を予防または治療するための医薬の製造における使用。
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