ES2633658T3 - Moduladores 2-oxo-1,2-dihidro-quinolina de la función inmunitaria - Google Patents

Moduladores 2-oxo-1,2-dihidro-quinolina de la función inmunitaria Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula estructural I**Fórmula** o una sal del mismo, en la que: R1-R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; y al menos uno de R1-R17 está enriquecido con deuterio por encima de la distribución de deuterio que se produce de manera natural.

Description

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Las formulaciones de los compuestos dados a conocer en el presente documento adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras compuestas por gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, compuestas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Pueden prepararse comprimidos mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos obtenidos mediante compresión comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Pueden prepararse comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse de modo que proporcionan una liberación lenta o controlada del principio activo en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Los núcleos de grageas se dotan de recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden usarse disoluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos
o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma en polvo o en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase descrita anteriormente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir incluyen agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también puede formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como sal moderadamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el principio activo en una base con sabor tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Determinados compuestos dados a conocer en el presente documento pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto dado a conocer en el presente documento de manera externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de un compuesto de este tipo en el oído, el ojo y la nariz, de tal manera que el compuesto no entra significativamente en el torrente sanguíneo. En cambio, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
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prevención de recidiva, o retraso del empeoramiento o aparición, de parámetros alimentarios o hepáticos anómalos como beneficio clínico primario, o (8) reducción o eliminación de cambios perjudiciales en cualquier criterio de valoración de la función hepatobiliar de diagnóstico, en comparación con el compuesto no enriquecido de manera isotópica correspondiente.
En determinadas realizaciones, se reduce la variación entre individuos de los niveles en plasma de los compuestos tal como se dan a conocer en el presente documento, o metabolitos de los mismos; se aumentan los niveles en plasma promedio del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento; se reducen los niveles en plasma promedio de un metabolito del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento; se reduce la inhibición de una isoforma de monoamina oxidasa o citocromo P450 mediante un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento; o se reduce el metabolismo del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento mediante al menos una isoforma de citocromo P450 expresada de manera polimórfica; en más de aproximadamente el 5%, más de aproximadamente el 10%, más de aproximadamente el 20%, más de aproximadamente el 30%, más de aproximadamente el 40% o en más de aproximadamente el 50% en comparación con el compuesto no enriquecido de manera isotópica correspondiente.
Los niveles en plasma del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento, o metabolitos del mismo, pueden medirse usando los métodos descritos por Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Sennbro, et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2006, 20(22), 3313-3318; Edman, et al., Journal of Chromatography, B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences 2003, 785(2); y cualquier referencia citada en los mismos y modificaciones realizadas a los mismos.
Los ejemplos de isoformas del citocromo P450 en un sujeto mamífero incluyen, pero no se limitan a, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46 y CYP51.
Los ejemplos de isoformas de monoamina oxidasa en un sujeto mamífero incluyen, pero no se limitan a, MAOA y MAOB.
La inhibición de la isoforma del citocromo P450 se mide mediante el método de Ko et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351. La inhibición de la isoforma MAOA se mide mediante el método de Weyler et al.,
J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207. La inhibición de la isoforma MAOB se mide mediante el método de Uebelhack et al. Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192.
Los ejemplos de isoformas del citocromo P450 expresadas de manera polimórfica en un sujeto mamífero incluyen, pero no se limitan a, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
Las actividades metabólicas de microsomas hepáticos, isoformas del citocromo P450 e isoformas de monoamina oxidasa se miden mediante los métodos descritos en el presente documento.
Los ejemplos de criterios de valoración de control del trastorno y/o erradicación del trastorno mejorados, o efectos clínicos mejorados, incluyen, pero no se limitan a, número acumulativo de lesiones activas observadas en la semana 24, número acumulativo y activo de lesiones activas y que potencian el gadolinio en IRM cada 8 semanas, tasa de recidiva, puntuación funcional compuesta de esclerosis múltiple, evaluación de la calidad de vida mediante formulario abreviado 36 (Burton et al., Curr. Neurol. & Neurosc. Reports 2007, 7(3), 223-30).
Los ejemplos de criterios de valoración de la función hepatobiliar de diagnóstico incluyen, pero no se limitan a, alanina aminotransferasa (“ALT”), glutámico-pirúvico transaminasa sérica (“SGPT”), aspartato aminotransferasa (“AST” o “SGOT”), razones ALT/AST, aldolasa sérica, fosfatasa alcalina (“ALP”), niveles de amoniaco, bilirrubina, gamma-glutamil transpeptidasa (“GGTP”, “-GTP” o “GGT”), leucina aminopeptidasa (“LAP”), biopsia de hígado, ecografía de hígado, gammagrafía de hígado, 5’-nucleotidasa y proteína en sangre. Los criterios de valoración hepatobiliares se comparan con los niveles normales mencionados tal como se facilitan en “Diagnostic and Laboratory Test Reference”, 4ª edición, Mosby, 1999. Estos ensayos los llevan a cabo laboratorios acreditados según el protocolo convencional.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, algunos compuestos y formulaciones dados a conocer en el presente documento también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Animales de compañía más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Terapia de combinación
Los compuestos dados a conocer en el presente documento también pueden combinarse o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento de trastornos mediados por la función inmunitaria. O bien, a modo de ejemplo únicamente, puede potenciarse la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente
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5-Cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de d3-etilo: Se siguió el procedimiento del ejemplo 1, etapa 2, pero sustituyendo yoduro de metilo por yoduro de d3-metilo. Se usó el producto resultante, un sólido amarillo, directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 3
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5-Cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de d3-etilo: Se siguió el procedimiento del ejemplo 1, etapa 3, pero sustituyendo 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo por 5-cloro-4hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de d3-etilo. Se aisló el producto del título como un sólido
10 amarillo (5,8 g, rendimiento: 57%, 2 etapas).
Etapa 4
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d3-5-Cloro-N-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida: Se siguió el procedimiento del ejemplo 1, etapa 4, pero sustituyendo 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo por 515 cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de d3-etilo. Se aisló el producto del título como un sólido blanco (1,0 g, rendimiento: 79%).
Etapa 5
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5-Cloro-3-(etil(fenil)carbamoil)-1-d3-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-olato de sodio: Se siguió el procedimiento del
20 ejemplo 1, etapa 5, pero sustituyendo 5-cloro-N-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida por d3-5-cloro-N-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida. Se aisló el producto del título como un sólido blanco (0,17 g, rendimiento: 80%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : 6,83∼7,32 (m, 8H), 3,68 (q, 2H), 1,03 (t, 3H). CL-EM: m/z= 360 (M-Na+2H)+.
EJEMPLO 3
25 5-Cloro-3-(d5-etil(fenil)carbamoil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-olato de sodio
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y
Pueden mostrarse cambios en las propiedades metabólicas de los compuestos dados a conocer en el presente documento en comparación con sus análogos no enriquecidos de manera isotópica usando los siguientes ensayos. Se predice que los compuestos enumerados anteriormente que aún no se han preparado y/o sometido a prueba
5 también tienen propiedades metabólicas alteradas tal como se muestra mediante uno o más de estos ensayos.
Ensayos de actividad biológica
Ensayo de estabilidad de microsomas hepáticos in vitro
Se llevan a cabo ensayos de estabilidad de microsomas hepáticos a 2 mg por ml de proteína de microsoma hepático con un sistema de generación de NADPH en bicarbonato de sodio al 2% (NADPH 2,2 mM, glucosa-6-fosfato 10 25,6 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 6 unidades por ml y cloruro de magnesio 3,3 mM). Se preparan los compuestos de prueba como disoluciones en acetonitrilo al 20%-agua y se añaden a la mezcla de ensayo (concentración de ensayo final de 5 microgramos por ml) y se incuban a 37ºC. La concentración final de acetonitrilo en el ensayo debe ser <1%. Se extraen alícuotas (50 l) en los tiempos de 0, 30, 60, 90 y 120 minutos, y se diluyen con acetonitrilo enfriado en hielo (200 l) para detener las reacciones. Se centrifugan las muestras a 12.000 rpm
15 durante 10 minutos para precipitar las proteínas. Se transfieren los sobrenadantes a tubos para microcentrífuga y se almacenan para el análisis mediante CL/EM/EM de la semivida de degradación de los compuestos de prueba. En la tabla 1 se muestran las semividas de degradación de los ejemplos 1 a 4 (laquinimod y fármacos enriquecidos de manera isotópica).
Resultados del ensayo de estabilidad de microsomas hepáticos humanos (MHH) in vitro
% de aumento de la semivida de degradación de MHH
-20% -0%
0% -20% 20% -100% > 100%
Ejemplo 1
+
Ejemplo 2
+
Ejemplo 3
+
Ejemplo 4
+
20 Tabla 1
Metabolismo in vitro usando enzimas del citocromo P450 humanas
Se expresan las enzimas del citocromo P450 a partir del ADNc humano correspondiente usando un sistema de expresión en baculovirus (BD Biosciences, San Jose, CA). Se incuba una mezcla de reacción de 0,25 mililitros que contiene 0,8 miligramos por mililitro de proteína, NADP+ 1,3 milimolar, glucosa-6-fosfato 3,3 milimolar, glucosa-6
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Claims (1)

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ES09812145.2T 2008-09-03 2009-09-02 Moduladores 2-oxo-1,2-dihidro-quinolina de la función inmunitaria Active ES2633658T3 (es)

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