ES2897699T3 - Esteres de 2-desoxi-monosacáridos con actividad antiproliferativa - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una de sus sales, en donde: cada R1 y R4 son independientemente H, o COR5; R2 y R3 son COR5; y cada R5 se selecciona independientemente del grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10, y cicloalquilo C3-C7; para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita.

Description

DESCRIPCIÓN

Ésteres de 2-desoxi-monosacáridos con actividad antiproliferativa

La presente descripción se refiere a ésteres de 2-desoxi-monosacáridos muy potentes y a sus composiciones, y a métodos para tratar el crecimiento de células tumorales.

La confianza en la glicólisis se ha correlacionado con la progresión de la enfermedad en el cáncer, así como un aumento constante y significativo en la actividad de la hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa. La hipoxia también es una característica de muchos cánceres sólidos y se ha relacionado con la transformación maligna, la metástasis y la resistencia al tratamiento. Además, la glicólisis en las células del cáncer puede verse potenciada por ciertos oncogenes a través de una mayor expresión de transportadores de glucosa y de enzimas glicolíticas que se encuentran en las células tumorales.

Por consiguiente, la vía glicolítica se ha convertido en una diana potencial para la inhibición selectiva de muchas células tumorales. La inhibición de la glicólisis sería selectiva para estas células tumorales porque las células normales en condiciones aerobias serían capaces de sobrevivir a dicha inhibición mediante la generación de energía a través de otras vías (por ejemplo, el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa). Por contraste, cuando la glicólisis se bloquea en las células tumorales glicolíticas, las células tumorales morirán debido a su incapacidad para utilizar las vías anteriormente mencionadas.

Sin embargo, las estrategias actuales de inhibición glicolítica para el tratamiento del cáncer presentan diversos problemas. Por ejemplo, muchos de estos tratamientos no son específicos para el entorno hipóxico de las células tumorales. Más importante aún, los tratamientos actuales no son inhibidores selectivos de la glicólisis. Por el contrario, dichos tratamientos también pueden dirigirse a otras vías que son fundamentales para la función celular normal, tales como la glicosilación, en la que monosacáridos, tales como la D-manosa, constituyen una parte de los oligosacáridos unidos a las proteínas para formar glicoproteínas. Entre otras funciones, las glicoproteínas son fundamentales para mantener la integridad estructural de las membranas celulares. Así, la interferencia con la glicosilación puede tener consecuencias clínicas que pueden producir efectos beneficiosos también en el tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias y proliferativas.

Además, las investigaciones sugieren que los ácidos grasos de cadena corta ("short-chain fatty acids", SCFA) tienen propiedades antiproliferativas, apoptóticas y diferenciadoras, así como que pueden actuar como inhibidores de histona desacetilasas (HDAC). Diversos SCFA están relacionados con el grado de hiperacetilación de histonas inducida producida a través de la fermentación bacteriana anaerobia dentro del colon y se cree que son protectores con respecto a la carcinogénesis en el colon. Aunque se considera que el butirato (C4) es el más potente de los SCFA, también existe una diversidad de SCFA diferentes en el lumen colónico. Se cree que el butirato ejerce sus efectos celulares a través de la inducción de la hiperacetilación de histonas. El propionato (C3) y el valerato (C5) provocaron la detención del crecimiento y la diferenciación en células de carcinoma de colon humano. Además, también se ha sugerido que el ácido valproico induce la diferenciación celular, la detención del crecimiento y la apoptosis mediadas por sus propiedades inhibidoras de histona desacetilasas (HDAC).

Por tanto, siguen siendo necesarios métodos y composiciones mejorados para tratar el cáncer.

Por consiguiente, los inventores describen en la presente nuevos métodos y composiciones para tratar el cáncer. Por tanto, en diversas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I:

o una de sus sales, ésteres o profármacos, en la que cada R¹ y R⁴ son independientemente H, o COR⁵.

R² y R³ son COR⁵. R5 se selecciona independientemente del grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10, y cicloalquilo C3-C7. En realizaciones concretas, los compuestos se seleccionan de los ilustrados en la tabla 1.

En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de cerebro, pulmón, mama, colorrectal, de próstata, gástrico, esofágico, de colon, pancreático, ovárico y/o hematológico. En realizaciones concretas, el cáncer es glioblastoma, glioma de alto grado, y cáncer de cerebro metastásico.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la actividad de dosis-respuesta in vitro del compuesto WP1234 en las líneas celulares D54, U87, Panc-1, AsPc-1, Colo357-FG, Colo357-L3.6, H226, H352 y H441, y los correspondientes valores de CI50.

Descripción detallada de la invención

La invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes muestran otras realizaciones de la invención.

Abreviaturas y definiciones

Para facilitar la comprensión de la invención, una serie de términos, expresiones y abreviaturas usados en la presente se definen a continuación como sigue:

Cuando introducen elementos de la presente invención, o la(s) realización/realizaciones preferida(s) de esta, los artículos “un”, “una”, "el/la", "dicho(a)" pretenden indicar que existen uno o más de los elementos. Las expresiones "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivas y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos listados.

La expresión "y/o", cuando se usa en una lista de dos o más elementos, significa que uno cualquiera de los elementos listados puede emplearse por sí mismo o en combinación con uno cualquiera o más de los elementos listados. Por ejemplo, la expresión "A y/o B" pretende indicar cualquiera o ambos de A y B, es decir, A por sí solo, B por sí solo, o A y B en combinación. La expresión "A, B y/o C" pretende indicar A por sí solo, B por sí solo, C por sí solo, A y B en combinación, A y C en combinación, B y C en combinación, o A, B, y C en combinación.

El término "aproximadamente", tal como se emplea en la presente cuando se refiere a un valor mensurable, tal como una cantidad de un compuesto, dosis, tiempo, temperatura y similares, pretende incluir variaciones del 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5%, o incluso 0,1% de una cantidad especificada.

La expresión "enfermedad o trastorno proliferativo" se refiere a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que provoca daños (es decir, malestar o disminución de la esperanza de vida) al organismo multicelular. Una enfermedad o trastorno proliferativo puede aparecer en diferentes tipos de animales y seres humanos. Por ejemplo, tal como se emplea en la presente, una "enfermedad o trastorno proliferativo" incluye trastornos neoplásicos y otros trastornos proliferativos.

La expresión "enfermedad o trastorno neoplásico" o el término "cáncer" se refieren a un tumor que surge de un crecimiento celular descontrolado o anómalo. Los ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen, pero no se limitan a trastornos hematopoyéticos, tales como los trastornos mieloproliferativos, trombocitemia, trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática crónica (MFI), policitemia vera (PV), las citopenias, y síndromes mielodisplásicos premalignos; cánceres, tales como cánceres de glioma, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, cánceres esofágicos, cánceres de colon, cánceres pancreáticos, cánceres ováricos o malignidades hematológicas.

Tal como se emplea en la presente, la expresión "enfermedad inflamatoria" o "trastorno inflamatorio" se refiere a los estados patológicos que provocan inflamación, generalmente provocada por la quimiotaxis de neutrófilos. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, que incluyen psoriasis y dermatitis atópica.

Los ácidos grasos que pueden usarse según la presente invención comprenden una porción de hidrocarbilo y una porción de ácido carboxílico. Tal como se emplea en la presente, el término "hidrocarbilo" incluye "alifático", "cicloalifático" y "aromático". Se entiende que los grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo y alcarilo. Además, se entiende que "hidrocarbilo" incluye grupos hidrocarbilo no sustituidos y grupos hidrocarbilo sustituidos, refiriéndose estos últimos a que la porción de hidrocarburo porta otros sustituyentes, además de carbono e hidrógeno. Además, aunque se emplea "ácido carboxílico" para referirse a los compuestos, también se contemplan expresamente las sales de dichos ácidos, es decir, los carboxilatos. Además, en la presente puede usarse indistintamente ácidos carboxílicos o carboxilatos.

En particular, los ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a los que tienen una longitud de cadena comparable a un ácido graso no ramificado con una longitud de aproximadamente 3 carbonos a aproximadamente 14 carbonos. Por tanto, las cadenas pueden tener una longitud, por ejemplo, de aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 carbonos. Las cadenas pueden tener una longitud, por ejemplo, de hasta aproximadamente 14, 13, 12, 11,9, 8, 7, 6, 5, o 4 carbonos. Los ácidos grasos pueden ser lineales o ramificados, y pueden incluir enlaces sencillos, dobles y/o triples. Los ejemplos no limitantes de ácidos grasos incluyen valproato, butirato, fenilacetato y fenilbutirato.

Cuando se describen intervalos de valores y se emplea la notación "de m ... a n2" o "entre m ... y n2", en las que m y n2 son los números, entonces, a menos que se indique lo contrario, esta notación pretende incluir los propios números y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre los valores finales y los incluye. Como ejemplo, el intervalo “de 2 a 6 carbonos” pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, puesto que los carbonos se cuentan en unidades de números enteros. Compárese, como ejemplo, el intervalo de “de 1 a 3 pM (micromolar)", que pretende incluir 1 pM, 3 pM, y todo lo que se encuentra entre ambos hasta cualquier número de cifras significativas (por ejemplo, 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).

El término “aproximadamente”, tal como se emplea en la presente, pretende calificar los valores numéricos a los que modifica, indicando que dicho valor es variable dentro de un margen de error. Cuando no se indica ningún margen de error concreto, tal como una desviación estándar para un valor promedio indicado en una tabla de datos, debe entenderse que el término “aproximadamente” significa el intervalo que incluiría el valor indicado y el intervalo que surge redondeando hacia arriba o hacia abajo esa cifra, tomando en cuenta las cifras significativas.

El término “acilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto en el que el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo “acetilo” se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo “alquilcarbonilo” o “alcanoilo” se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoilo y aroilo.

El término “alquenilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término “alquenileno” se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido a dos o más posiciones, tal como etenileno [(-CH=CH-)]. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el término “alquenilo” puede incluir grupos “alquenileno”.

El término “alcoxi”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, en el que el término alquilo es como se define a continuación. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El término “alquilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En otras realizaciones, dicho alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término “alquileno”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido a dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” puede incluir grupos “alquileno”.

El término “alquilamino”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden ser monoo dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino y similares.

El término “alquilideno", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al cual está unido el grupo alquenilo.

El término “alquiltio”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquil tioéter (R-S-), en el que el término alquilo es como se definió anteriormente, y en el que el azufre puede estar sencilla o doblemente oxidado. Los ejemplos de radicales alquil tioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metansulfonilo, etansulfinilo y similares.

El término “alquinilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En otras realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término “alquinileno” se refiere a un triple enlace carbonocarbono unido a dos posiciones, tal como etinileno (-CeC-). Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1 -ilo, butin-2-ilo, pentin-1 -ilo, 3-metilbutin-1 -ilo, hexin-2-ilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” puede incluir grupos “alquinileno”.

Los términos “amido” y “carbamoilo”, tal como se emplean en la presente, por sí solos o en combinación, se refieren a un grupo amino, según se describe a continuación, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, o viceversa. El término “C-amido”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo C(O)N(RR'), siendo R y R' como se definen en la presente o como se definen en los grupos “R” específicamente enumerados mencionados. El término “N-amido”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R'), siendo R y R' como se definen en la presente o como se definen en los grupos “R” específicamente enumerados mencionados. El término “acilamino”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, incluye un grupo acilo unido al resto precursor a través de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo “acilamino” es acetilamino (CH3C(O)NH-).

El término “amino”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -NRR', en el que R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar en sí mismo opcionalmente sustituido. Además, R y R' pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo, y cualquiera puede estar opcionalmente sustituido.

El término “arilo” tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en el que dichos sistemas de anillo policíclico están condensados entre sí. El término “arilo” incluye grupos aromáticos, tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.

El término “arilalquenilo” o “aralquenilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquenilo.

El término “arilalcoxi” o “aralcoxi”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.

El término “arilalquilo” o “aralquilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.

El término “arilalquinilo” o “aralquinilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquinilo.

El término "arilalcanoilo" o "aralcanoilo" o "aroilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcancarboxílico sustituido con arilo, tal como benzoilo, naftoilo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoilo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoilo y similares.

El término ariloxi, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un oxi.

Los términos "benzo" y "benz", tal como se emplean en la presente, por sí solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado del benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y benzimidazol.

El término "carbamato", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un éster del ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto molecular precursor desde el extremo de nitrógeno o de ácido, y que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente.

El término "O-carbamilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo OC(O)NRR', siendo R y R' como se definen en la presente.

El término "N-carbamilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR', siendo R y R' como se definen en la presente.

El término "carbonilo", tal como se emplea en la presente, cuando se presenta por sí solo incluye formilo [-C(O)H], y cuando se presenta en combinación es un grupo -C(O)-.

El término “carboxilo” o “carboxi”, tal como se emplea en la presente, se refiere a -C(O)OH o el correspondiente anión “carboxilato”, tal como en una sal de ácido carboxílico. Un grupo “O-carboxi” se refiere a un grupo RC(O)O-, en el que R es como se define en la presente. Un grupo “C-carboxi” se refiere a grupos -C(O)OR, en los que R es como se define en la presente.

El término “ciano”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -CN.

El término “cicloalquilo” o, como alternativa, “carbociclo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado o parciamente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que cada resto cíclico contiene de 3 a 12 átomos de carbono como miembros del anillo, y que puede ser opcionalmente un sistema de anillo benzocondensado que está opcionalmente sustituido como se define en la presente. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, adamantilo y similares. “Bicíclico” y “tricíclico”, tal como se emplean en la presente, pretenden incluir sistemas de anillo condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, así como de tipo multicíclico (multicentrado) saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos generales de este último tipo de isómero son biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor, adamantano y biciclo[3,2,1]octano.

El término "éster", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que une dos restos conectados a través de átomos de carbono.

El término "éter", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que une dos restos conectados a través de átomos de carbono.

El término “halo” o “halógeno”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalcoxi", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

El término "haloalquilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado definido anteriormente, en el que uno o más hidrógenos están reemplazados por un halógeno. Se incluyen específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede contener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo- y polihaloalquilo pueden contener dos o más de átomos de halógeno iguales o una combinación de diferentes radicales halógeno. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un "haloalquileno" se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares.

El término “heteroalquilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, o un radical hidrocarbonado cíclico, o sus combinaciones, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El/los heteroátomo(s) O, N y S puede(n) estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.

El término “heteroarilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros, o un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico condensado en el que al menos uno de los anillos condensados es aromático, que contiene al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también incluye grupos policíclicos condensados, en los que los anillos heterocíclicos están condensados con anillos de arilo, en los que los anillos de heteroarilo están condensados con otros anillos de heteroarilo, en los que los anillos de heteroarilo están condensados con anillos de heterocicloalquilo, o en los que los anillos heteroarilo están condensados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

Los términos “heterocicloalquilo” e, indistintamente, “heterociclo”, tal como se emplean en la presente, por sí solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en los que cada uno de dichos heteroátomos puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo. En otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros del anillo en cada anillo. En otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros del anillo en cada anillo. “Heterocicloalquilo” y “heterociclo” pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros del anillo de nitrógeno terciario, y sistemas de anillo benzocondensados y carbocíclicos condensados; además, ambos términos también incluyen sistemas en los que un anillo de heterociclo se condensa con un grupo arilo, tal como se define en la presente, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinnolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos, a menos que se prohíba específicamente.

El término "hidrazinilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.

El término "hidroxi", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -OH.

El término "hidroxialquilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.

El término "imino", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a =N-.

El término "iminohidroxi", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.

La expresión "en la cadena principal", se refiere a la cadena más larga contigua o adyacente de átomos de carbono que comienza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente.

El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.

El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.

La expresión "cadena lineal de átomos" se refiere a la cadena lineal más larga de átomos seleccionados independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.

El término “inferior”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, cuando no se defina específicamente de otra forma, significa que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, ambos inclusive.

La expresión "arilo inferior", tal como se emplea en la presente, por sí sola o en combinación, significa fenilo o naftilo, pudiendo estar cualquiera opcionalmente sustituido.

La expresión "heteroarilo inferior", tal como se emplea en la presente, por sí sola o en combinación, significa 1) un heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N, o 2) un heteroarilo bicíclico, en el que cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros del anillo, comprendiendo entre ellos de uno o a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N.

La expresión "cicloalquilo inferior", tal como se emplea en la presente, por sí sola o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden estar insaturados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión "heterocicloalquilo inferior", tal como se emplea en la presente, por sí sola o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden estar insaturados.

La expresión "amino inferior", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -NRR', en el que R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Además, R y R' de un grupo amino inferior pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

El término "mercaptilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, en el que R es como se define en la presente.

El término "nitro", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -NO2.

Los términos "oxi" u "oxa" tal como se emplean en la presente, por sí solos o en combinación, se refieren a -O-. El término "oxo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a =O.

El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.

El término "perhaloalquilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.

Los términos y la expresión "sulfonato", "ácido sulfónico" y "sulfónico", tal como se emplean en la presente, por sí solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión cuando el ácido sulfónico se usa en la formación de sales.

El término “sulfanilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -S-.

El término "sulfinilo", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.

El término “sulfonilo”, tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.

El término "sulfonamido", tal como se emplea en la presente, se refiere a un grupo compuesto que comprende un grupo sulfonilo y un grupo amino, que puede ser un sustituyente terminal o aparecer en mitad de la cadena. El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo -N(R)S(O)2R', y "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(O)2NRR', siendo R y R' como se definen en la presente.

Los términos "tia" y "tio", tal como se emplean en la presente, por sí solos o en combinación, se refieren a un grupo -S- o a un éter en el que el oxígeno está reemplazado por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio.

El término "tiol", tal como se emplea en la presente, por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.

El término "tiocarbonilo", tal como se emplea en la presente, cuando se presenta por sí solo incluye tioformilo -C(S)H, y cuando se presenta en combinación es un grupo -C(S)-.

El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, siendo R y R' como se definen en la presente.

El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', siendo R y R' como se definen en la presente.

El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.

El término "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(O)2NR-, siendo X un halógeno y R como se define en la presente.

El término "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(O)2-, en el que X es un halógeno.

El término "trihalometoxi" se refiere a un grupo X3CO-, en el que X es un halógeno.

La expresión "sililo trisustituido", tal como se emplea en la presente, por sí sola o en combinación, se refiere a un grupo silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos listados en la presente bajo la definición de amino sustituido. Los ejemplos incluyen trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.

Cualquier definición en la presente puede usarse en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento colocado al final en cualquiera de estas definiciones es el que se une al resto precursor. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representa un grupo alquilo unido a la molécula precursora a través de un grupo amido, y el término alcoxialquilo representa un grupo alcoxi unido a la molécula precursora a través de un grupo alquilo.

Cuando un grupo se define como “nulo”, esto significa que dicho grupo está ausente.

La expresión “opcionalmente sustituido” significa que el grupo anterior puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo “opcionalmente sustituido” pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o un conjunto de grupos indicados en particular, solos o en combinación; alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco, seis o siete miembros condensado que consiste en cero a tres heteroátomos, para formar, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede no estar sustituido (por ejemplo, -CH2CH3), estar totalmente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a un nivel en cualquier punto entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). Cuando se indican sustituyentes sin calificación con respecto a la sustitución, se incluyen las formas sustituidas y no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como “sustituido”, se indica específicamente la forma sustituida. Además, pueden definirse diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto concreto, si es necesario; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, a menudo inmediatamente después de la expresión “opcionalmente sustituido con”.

El término R o el término R', cuando aparecen por sí solos y sin una denominación numérica, a menos que indique lo contrario, se refieren a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Debe entenderse que estos grupos R y R' están opcionalmente sustituidos como se define en la presente. Tanto si un grupo R tiene una denominación numérica como si no la tiene, debe entenderse que cada grupo R, que incluye R, R' y Rn, siendo n = (1, 2, 3, ...n), cada sustituyente y cada término y expresión es independiente de cada uno de los otros, en términos de selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente, término o expresión (por ejemplo, arilo, heterociclo, R, etc.) aparece más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición cada vez que aparece es independiente de la definición en cualquier otra aparición. Los expertos en la técnica también reconocerán que ciertos grupos pueden estar unidos a una molécula precursora o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquier extremo según estén escritos. Así, solo como ejemplo, un grupo asimétrico, tal como -C(O)N(R)-, puede estar unido al resto precursor en el carbono o en el nitrógeno.

Existen centros asimétricos en los compuestos descritos en la presente. Estos centros se indican con los símbolos “R” 0 “S”, dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención incluye todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como los d-isómeros y l-isómeros, y sus mezclas. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse de modo sintético a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quirales, o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido de una separación, tal como una conversión en una mezcla de diastereómeros, seguido de una separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida con una estereoquímica concreta están disponibles en el mercado o pueden prepararse y resolverse mediante técnicas conocidas en la técnica. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como sus mezclas apropiadas. Además, los compuestos pueden existir como tautómeros; esta invención proporciona todos los isómeros tautoméricos. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir como formas no solvatadas, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.

El término “enlace” se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple, a menos que se indique lo contrario. Una línea discontinua entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición.

El término “enfermedad”, tal como se emplea en la presente, en general pretende ser sinónimo y se usa indistintamente con los términos “trastorno”, “síndrome” y “afección” (tal como en una afección médica), y todos reflejan una condición anómala del cuerpo humano o animal o de una de sus partes, que altera el funcionamiento normal, se manifiesta generalmente por signos y síntomas distinguibles, y provoca que el ser humano o el animal tenga una duración reducida de su vida o una calidad de vida reducida.

La expresión “terapia de combinación” significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente memoria descriptiva. Esta administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fijada de ingredientes activos, o en múltiples cápsulas distintas para cada ingrediente activo. Además, dicha administración también incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquiera de los casos, el régimen de tratamiento proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos para tratar las afecciones o los trastornos descritos en la presente.

En la presente se emplea "inhibidor de la glicólisis'' para indicar un compuesto que muestra una CI50 con respecto a la actividad glicolítica o la actividad anticáncer de no más de aproximadamente 100 pM, y más generalmente de no más de aproximadamente 50 pM, medida en el ensayo descrito en general a continuación. La "CI50" es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de la glicólisis hasta un nivel semimáximo. Se ha descubierto que ciertos compuestos descritos en la presente muestran inhibición contra la glicólisis. En ciertas realizaciones, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la glicólisis de no más de aproximadamente 10 pM; en otras realizaciones, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la glicólisis de no más de aproximadamente 5 pM; en otras realizaciones, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la glicólisis de no más de aproximadamente 1 pM; en otras realizaciones, los compuestos mostrarán una CI50 con respecto a la glicólisis de no más de aproximadamente 200 nM, medida en el ensayo de glicólisis descrito en la presente.

La expresión “terapéuticamente eficaz” califica la cantidad de ingredientes activos usados en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno o para conseguir un criterio de valoración clínico.

La expresión “terapéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas bipolares, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los sujetos sin toxicidad, irritación y respuestas alérgicas indebidas, presentan una proporción de beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.

Tal como se emplea en la presente, la referencia al “tratamiento” de un paciente pretende incluir la profilaxis. El tratamiento también puede tener una naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevención de la enfermedad. La prevención de una enfermedad puede implicar la protección completa frente a la enfermedad, por ejemplo, tal como es el caso de la prevención de una infección por un patógeno, o puede implicar la prevención de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad puede no significar la exclusión completa de cualquier efecto relacionado con la enfermedad a cualquier nivel, sino que puede significar la prevención de los síntomas de una enfermedad hasta un nivel detectable o clínicamente significativo. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad hasta un estadio tardío de la enfermedad.

El término “paciente” en general es sinónimo del término “sujeto”, e incluye a todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, ganado, tal como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos, y animales de compañía, tales como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.

El término “profármaco” se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos descritos en la presente también pueden existir como profármacos, tal como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zúrich, Suiza, 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son formas estructuralmente modificadas del compuesto que pueden sufrir, con facilidad, cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Además, los profármacos pueden convertirse en el compuesto mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en un compuesto cuando se incluyen en un depósito de un parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados. A menudo, los profármacos son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto o fármaco precursor. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco precursor no lo es. El profármaco también puede tener mayor solubilidad en composiciones farmacéuticas frente al fármaco precursor. En la técnica se conoce una amplia diversidad de derivados de profármaco, tales como los que se basan en la ruptura hidrolítica o la activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería una compuesto que se administra como un éster (el “profármaco”), pero que después es hidrolizado metabólicamente para producir el ácido carboxílico, la entidad activa. Otros ejemplos incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.

La presente descripción incluye los compuestos listados anteriormente en forma de sales, que incluyen las sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos. Estas sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles para la preparación y la purificación del compuesto en cuestión. También pueden formarse sales de adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables. Para un análisis más completo de la preparación y selección de sales, remítase a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zúrich, Suiza, 2002).

La expresión “sal terapéuticamente aceptable”, tal como se emplea en la presente, representa sales o formas bipolares de los compuestos descritos en la presente que son dispersables o solubles en agua o en aceite y terapéuticamente aceptables como se define en la presente. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato (p-tosilato), y undecanoato. Además, los grupos básicos en los compuestos descritos en la presente pueden estar cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales también pueden formarse mediante coordinación de los compuestos con iones de metal alcalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente invención contempla las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en la presente y similares.

Las sales de adición básicas pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Los cationes de las sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica, tal como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.

Una sal de un compuesto puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto adecuado en forma de la base libre con el ácido apropiado.

Aunque es posible administrar los compuestos de la presente descripción como el producto químico bruto, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, en la presente se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en la presente, o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, amidas o solvatos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para ellos y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos distintos. El/los vehículo(s) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de la misma. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Puede usarse cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes muy conocidos como adecuados y tal como se entienden en la técnica, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la técnica, por ejemplo, mediante procesos de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión convencionales.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada dependerá, por ejemplo, de la condición y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica de la farmacia. Generalmente, estos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, profármacos o solvatos (el "ingrediente activo"), con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando, de modo uniforme e íntimo, el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto para obtener la formulación deseada.

Las formulaciones de los compuestos descritos en la presente adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como una píldora grande, electuario o pasta.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras fabricadas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden fabricarse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en forma fluida, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con ligantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o llevar marcas y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido en su interior. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga, tal como lactosa, ligantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Los núcleos de las grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse disoluciones de azúcares concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o los revestimientos de grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante una inyección en embolada o una infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis única o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en forma de polvo o en una condición liofilizada que solo requiera la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, disolución salina o agua apirógena estéril, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección improvisadas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo que se describió previamente.

Las formulaciones para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Los vehículos o disolventes lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como una preparación depot (depósito de liberación lenta). Estas formulaciones de acción a largo plazo pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de la manera convencional. Estas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.

Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.

Ciertos compuestos descritos en la presente pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante una administración no sistémica. Esta incluye la aplicación de un compuesto descrito en la presente externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto al oído, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entra significativamente en la corriente sanguínea. Por contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación o la proliferación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo para la administración tópica puede comprender, por ejemplo, del 0,001% al 10% en p/p (en peso) de la formulación. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender un máximo del 10% en p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos del 5% en p/p. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender del 2% en p/p al 5% en p/p. En otras realizaciones, puede comprender del 0,1% al 1% en p/p de la formulación.

Los geles para la administración tópica o transdérmica pueden comprender, en general, una mezcla de disolventes volátiles, disolventes no volátiles y agua. En ciertas realizaciones, el componente de disolvente volátil del sistema de disolventes tamponado puede incluir alcoholes de alquilo inferior (C1-C6), glicoles de alquilo inferior y polímeros de glicol inferior. En otras realizaciones, el disolvente volátil es etanol. Se cree que el componente de disolvente volátil actúa como un potenciador de la penetración, al mismo tiempo que también produce un efecto de enfriamiento sobre la piel a medida que se evapora. La porción de disolvente no volátil del sistema de disolventes tamponado se selecciona de alquilenglicoles inferiores y polímeros de glicol inferior. En ciertas realizaciones, se emplea el propilenglicol. El disolvente no volátil frena la evaporación del disolvente volátil y reduce la presión de vapor del sistema de disolventes tamponado. La cantidad de este componente de disolvente no volátil, al igual que el disolvente volátil, viene determinada por el compuesto farmacéutico o el fármaco que se está usando. Cuando en el sistema hay demasiado poco disolvente no volátil, la composición farmacéutica puede cristalizar debido a la evaporación del disolvente volátil, mientras que un exceso puede provocar una falta de biodisponibilidad debido a una mala liberación del fármaco desde la mezcla de disolventes. El componente de tampón del sistema de disolventes tamponado puede seleccionarse de cualquier tampón que se emplea habitualmente en la técnica; en ciertas realizaciones, se usa el agua. Una proporción habitual de ingredientes de aproximadamente 20% del disolvente no volátil, aproximadamente 40% del disolvente volátil, y aproximadamente 40% de agua. Existen varios ingredientes opcionales que pueden añadirse a la composición tópica. Estos incluyen, pero no se limitan a quelantes y agentes gelificantes. Los agentes gelificantes apropiados pueden incluir, pero no se limitan a derivados de celulosa semisintéticos (tales como hidroxipropilmetilcelulosa) y polímeros sintéticos, y agentes cosméticos.

Las lociones incluyen las adecuadas para la aplicación a la piel o el ojo. Una loción ocular puede comprender una disolución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida, y puede prepararse mediante métodos similares a los que se emplean para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un humectante, tal como glicerol, o un aceite, tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.

Las cremas, las pomadas o las pastas son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para la aplicación externa. Pueden prepararse mezclando el ingrediente activo en una forma finamente dividida o en polvo, por sí solo o en disolución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base untuosa o no untuosa. La base puede comprender hidrocarburos, tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural, tal como aceite de almendras, maíz, cacahuete, ricino u oliva; lanolina o sus derivados, o un ácido graso, tal como ácido estérico u oleico, junto con un alcohol, tal como propilenglicol, o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitano o un derivado de polioxietileno de este. También pueden incluirse agentes suspensores, tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales orgánicos, tales como sílices silicáceas, y otros ingredientes, tales como lanolina.

Las gotas pueden comprender disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una disolución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado y, en ciertas realizaciones, incluyendo un agente tensioactivo. Después, la disolución resultante puede aclararse mediante filtración, trasladarse a un recipiente adecuado que después se sella y se esteriliza mediante un autoclave o manteniéndose a 98-100°C durante media hora. Como alternativa, la disolución puede esterilizarse mediante filtración y trasladarse al recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (al 0,002%), cloruro de benzalconio (al 0,01%) y acetato de clorhexidina (al 0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una disolución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.

Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.

Para la administración mediante inhalación, los compuestos pueden administrarse de modo conveniente desde un insuflador, envases presurizados con nebulizador u otro medio conveniente para administrar un pulverizado en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para que administre una cantidad dosimétrica. Como alternativa, para la administración mediante inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvos adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición de polvos puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o envases de blísteres, desde los cuales los polvos pueden administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.

Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, tal como se indica a continuación, o una fracción apropiada de esta, del ingrediente activo.

Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados en concreto anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los que son adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Los compuestos pueden administrarse por vía oral o mediante inyección a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg diarios. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es, en general, de 5 mg a 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener, de modo conveniente, una cantidad de uno o más compuestos que es eficaz a dicha dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, de modo habitual de aproximadamente 10 mg a 200 mg.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped que se está tratando y del modo de administración concreto.

Los compuestos pueden administrarse en diversas modalidades, por ejemplo, por vía oral, tópica, o mediante inyección. La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será responsabilidad del médico encargado. El nivel de dosis específico para cualquier paciente concreto dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, el trastorno concreto que se está tratando, y la gravedad de la indicación o la afección que se está tratando. Además, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y de su gravedad.

En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos) en combinación con otro agente terapéutico. Solo como ejemplo, si uno de los efectos secundarios que sufre un paciente tras recibir uno de los compuestos de la presente es la hipertensión, entonces puede resultar apropiado administrar un agente antihipertensor en combinación con el agente terapéutico inicial. Como alternativa, solo como ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente puede potenciarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, en sí mismo, el adyuvante puedo tener solo un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente se potencia). Como alternativa, solo como ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentar administrando uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tenga un beneficio terapéutico. Solo como ejemplo, en el tratamiento de la diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en la presente, puede producirse un mayor beneficio terapéutico proporcionando también al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se está tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.

Los ejemplos no limitantes específicos de posibles terapias de combinación incluyen el uso de ciertos compuestos de la invención con agentes de diferenciación celular, agentes antiproliferativos, inhibidores mitocondriales, esteroides tópicos, compuestos inmunosupresores, inhibidores de JAK2, inhibidores de JAK3, inhibidores de STAT3, inhibidores de STAT5, inhibidores de HIF-1a, agonistas de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea ("parathyroid hormone-related protein", PTHrP), bloqueantes de la adhesión celular, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antibacterianos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, inhibidores mitóticos, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos monoclonales de inmunoterapia del cáncer, agentes antibióticos antitumorales, agentes anticáncer, agentes inductores de la autofagia, fármacos antipsoriasis, D-manosa, y sus combinaciones.

En ciertas realizaciones, los agentes de diferenciación celular incluyen, pero no se limitan a ácido retinoico, retinol, retinal, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno, adapaleno, vitamina D, alfacalcidol (1-hidroxicolecalciferol), calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), colecalciferol (vitamina D3), dihidrotaquisterol (DHT) y ergocalciferol (vitamina D2), ésteres de forbol, y 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato.

En ciertas realizaciones, los inhibidores mitocondriales incluyen, pero no se limitan a antralina, ditranol, crisarobina, y alquitrán mineral.

En ciertas realizaciones, los esteroides tópicos incluyen, pero no se limitan a propionato de clobetasol, betametasona, dipropionato de betametasona, propionato de halobetasol, fluocinonida, diacetato de diflorasona, furoato de mometasona, halcinonida, desoximetasona, propionato de fluticasona, flurandrenolida, triamcinolona acetonida, fluocinolona acetonida, hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, prednicarbato, desonida, y dipropionato de alclometasona.

En ciertas realizaciones, los compuestos inmunosupresores incluyen, pero no se limitan a fingolimod, ciclosporina A, azatioprina, dexametasona, tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus, sales de micofenolato, everolimus, basiliximab, daclizumab, globulina antitimocitos, globulina antilinfocitos, CTLA4IgG, D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minociclina, sulfasalazina, ciclofosfamida, etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, rituximab, y abatacept.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de JAK2 incluyen, pero no se limitan a INCBI8424.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de JAK3 incluyen, pero no se limitan a CP-690,550.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de STAT3 incluyen, pero no se limitan a WP1066, WP1193, WP1130, y WP1220/MOL4239.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de STAT5 incluyen, pero no se limitan a WP1220/MOL4239.

En ciertas realizaciones, los agonistas de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) incluyen, pero no se limitan a PTH(1-34).

En ciertas realizaciones, los bloqueantes de la adhesión celular incluyen, pero no se limitan a bimosiamosa.

En ciertas realizaciones, los agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen, pero no se limitan a aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenaco, carprofeno, celecoxib, salicilato de colina y magnesio, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, etoracoxib, faislamina, fenbuteno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicamo, loxoprofeno, lumiracoxib, meloxicam, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicamo, salicilato de salicilo, sulindaco, sulfinprazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico y tolmetina.

En ciertas realizaciones, los agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a amicacina, amoxicilina, ampicilina, arsfenamina, azitromicina, aztreonamo, azlocilina, bacitracina, carbenicilina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefdinir, cefditorina, cefepima, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, cilastina, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, cloxacilina, colistina, dalfopristano, demeclociclina, dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, enafloxacina, ertepenem, etambutol, flucloxacilina, fosfomicina, furazolidona, gatifloxacina, geldanamicina, gentamicina, herbimicina, imipenem, isoniazida, kanamicina, levofloxacina, linezolid, lomefloxacina, loracarbef, mafenida, moxifloxacina, meropenem, metronidazol, mezlocilina, minociclina, mupirozina, nafcilina, neomicina, netilmicina, nitrofurantoína, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, penicilina, piperacilina, platensimicina, polimixina B, prontocil, pirazinamida, quinupristina, rifampina, retapamulina, roxitromicina, espectinomicina, estreptomicina, sulfacetamida, sulfametizol, sulfametoxazol, teicoplanina, telitromicina, tetraciclina, ticarcilina, tobramicina, trimetoprima, troleandomicina, trovafloxacina, y vancomicina.

En ciertas realizaciones, los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, BBR3464, busulfano, dacarbazina, procarbazina, temozolomida, tioTEPA, y uramustina.

En ciertas realizaciones, los agentes antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina, tioguanina, citarabina, fluorouracilo, floxuridina, tegafur, carmofur, capecitabina y gemcitabina.

En ciertas realizaciones, los inhibidores mitóticos incluyen, pero no se limitan a docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, pero no se limitan a dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib, y sunitinib.

En ciertas realizaciones, los inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a etopósido, etopósido fosfato, tenipósido, camptotecina, topotecán, e irinotecán.

En ciertas realizaciones, los anticuerpos monoclonales de inmunoterapia del cáncer incluyen, pero no se limitan a rituximab, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, gemtuzumab, panitumumab, tositumomab, y trastuzumab.

En ciertas realizaciones, los agentes antibióticos antitumorales incluyen, pero no se limitan a antraciclina, mitramicina, fludarabina, gemcetobina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, valrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, plicamicina e hidroxiurea.

En ciertas realizaciones, los agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a amsacrina, asparaginasa, altretamina, hidroxicarbamida, lonidamina, pentostatina, miltefosina, masoprocol, estramustina, tretinoína, mitoguazona, topotecán, tiazofurina, irinotecán, alitretinoína, mitotano, pegaspargasa, bexaroteno, trióxido arsénico, imatinib, denileuquina diftitox, bortezomib, celecoxib, y anagrelida.

En ciertas realizaciones, los agentes inductores de la autofagia incluyen, pero no se limitan a rapamicina, concanavalina A, inhibidores de eEF-2 quinasa, y SAHA.

En ciertas realizaciones, los fármacos antipsoriasis incluyen, pero no se limitan a AEB071, AIN457, U0267, BIRT 2584, SRT2104, ILV-095, PH-10, tetratiomolibdato, ASP015K, VB-201, RWJ-445380, toxina botulínica, CF101, CNTO 1275, CTA018, ILV-094, LY2439821, BT061, AMG 827, PTH (1 -34), QRX-101, CNTO 1959, CTLA4Ig, AMG 139, y MK-0873.

En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una forma individual unificada o en múltiples formas (solo como ejemplo, como una única píldora o como dos píldoras distintas). Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en múltiples dosis, o ambos pueden administrarse como múltiples dosis. Si no se administran simultáneamente, el tiempo entre las múltiples dosis puede ser de cualquier duración, que varía de unos pocos minutos a cuatro semanas.

En diversas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I:

o una de sus sales, ésteres o profármacos, en la que cada R¹ y R⁴ son independientemente H, o COR⁵.

R² y R³ son COR⁵. R5 se selecciona independientemente del grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10, y cicloalquilo C3-C7. En realizaciones concretas, los compuestos se seleccionan de los ilustrados en la tabla 1.

En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de cerebro, pulmón, mama, colorrectal, de próstata, gástrico, esofágico, de colon, pancreático, ovárico y/o hematológico. En realizaciones concretas, el cáncer es glioblastoma, glioma de alto grado, y cáncer de cerebro metastásico.

Aunque no se pretenda limitación alguna por la teoría, se contempla que los compuestos presentados en la presente pueden ejercer sus efectos induciendo la autofagia además, o en lugar de la apoptosis. La autofagia es un proceso regulado en el que porciones del citoplasma primero son secuestradas con vesículas de doble membrana denominadas autofagosomas (Klionsky, D.J., et al., Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular Degradation, Science, 2000, 290:1717-1721). Estos autofagosomas después se fusionan con lisosomas para convertirse en autolisosomas o vacuolas autofágicas degradativas, tras los cual los contenidos secuestrados son degradados por hidrolasas lisosómicas. La autofagia conduce a una degradación generalizada de los orgánulos, incluyendo las mitocondrias, que precede a la destrucción nuclear.

La autofagia es inducida en diversas condiciones celulares; por ejemplo, es responsable de la degradación de las proteínas normales en respuesta a la privación de nutrientes, la diferenciación, el envejecimiento, la transformación y el cáncer (Cuervo, A.M., Autophagy: In Sickness and in Health, Trends Cell. Biol., 2004, 14:70-77; Shintani, T., et al., Autophagy in Health and Disease: A Double-Edged Sword, Science, 2004, 306:990-995). En la investigación del cáncer, la autofagia es un concepto nuevo, y su papel sigue sin estar claro. En general, las células cancerosas muestran menos degradación autofágica que las células normales (Bursch, W., et al., Programmed Cell Death (PCD). Apoptosis, Autophagic PCD, or Others?, Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000, 926:1-12; Ogier-Denis, E., et al., Autophagy: A Barrier or an Adaptive Response to Cancer, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1603:113-128; Gozuacik, D., et al., Autophagy as a Cell Death and Tumor Suppressor Mechanism, Oncogene, 2004, 23:2891-2906). En efecto, Beclin1, un homólogo de mamífero del gen relacionado con la autofagia de levaduras Atg6, desempeña el papel de un supresor de tumor (Liang, X.H., et al., Induction of Autophagy and Inhibition of Tumorigenesis by Beclin 1, Nature, 1999, 402:672-676; Qu, X., et al., Promotion of Tumorigenesis by Heterozygous Disruption of the Beclin 1 Autophagy Gene, J. Clin. Invest., 2003, 112:1809-1820; Yue. Z., et al., Beclin 1, an Autophagy Gene Essential For Early Embryonic Development, Is a Haploinsufficient Tumor Suppressor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:15077-15082).

Por contraste, numerosos tratamientos del cáncer han demostrado inducir la autofagia en líneas de células de cáncer establecidas (Altan, N., et al., Defective Acidification in Human Breast Tumor Cells and Implications for Chemotherapy, J. Exp. Med., 1998, 187:1583-1598; Paglin, S., et al., A Novel Response of Cancer Cells to Radiation Involves Autophagy and Formation of Acidic Vesicles, Cancer Res., 2001, 61:439-444; Kanzawa, T., et al., Induction of Autophagic Cell Death in Malignant Glioma Cells by Arsenic Trioxide, Cancer Res., 2003, 63:2103-2108; Daido, S., et al., Inhibition of the DNA-Dependent Protein Kinase Catalytic Subunit Radiosensitizes Malignant Glioma Cells by Inducing Autophagy, Cancer Res., 2005, 65:4368-4375; Takeuchi, H., et al., Synergistic Augmentation of Rapamycin-Induced Autophagy in Malignant Glioma Cells by Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B Inhibitors, Cancer Res., 2005, 65:3336-3346). Sin embargo, aún se debate si la autofagia ayuda a matar a las células tumorales o, por el contrario, las protege frente al efecto de daño celular del tratamiento (Ogier-Denis, E., et al., Autophagy: A Barrier or an Adaptive Response to Cancer, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1603:113-128; Gozuacik, D., et al., Autophagy as a Cell Death and Tumor Suppressor Mechanism, Oncogene, 2004, 23:2891-2906; Edinger, A.L., et al., Defective Autophagy Leads to Cancer, Cancer Cell, 2003, 4:422-424; Kondo, Y., et al., Role of Autophagy in Cancer Development and Response to Therapy, Nat. Rev. Cancer, 2005, 5:726-734; Hait, W.N., et al., A Matter of Life or Death (or Both): Understanding Autophagy in Cancer, Clin. Cancer Res., 1 de abril de 2006, 12(7 pt. 1):1961 -5).

En la actualidad, los métodos para detectar o cuantificar la autofagia son bastante limitados. La demostración de la presencia de vacuolas autofágicas mediante microscopía electrónica es un criterio importante; sin embargo, este análisis requiere de aptitudes considerables y no es fácil ni rápido. Otros ensayos, tales como la tinción con naranja de acridina o monodansilcadaverina, no son específicos para la autofagia (Paglin, S., et al., A Novel Response of Cancer Cells to Radiation Involves Autophagy and Formation of Acidic Vesicles, Cancer Res., 2001, 61:439-444; Munafo, D.B., et al., A Novel Assay to Study Autophagy: Regulation of Autophagosome Vacuole Size by Amino Acid Deprivation, J. Cell. Sci., 2001, 114:3619-29). El uso del vector de expresión de la cadena ligera 3 (LC3) de la proteína 1 asociada a microtúbulos de rata marcada con proteína verde fluorescente (GFP) hace que la detección de la autofagia sea específica y fácil, pero este ensayo requiere de transfección de genes y no está disponible para modelos de xenoinjerto o especímenes quirúrgicos obtenidos a partir de pacientes con cáncer (Kabeya, Y., et al., LC3, a Mammalian Homologue of Yeast Apg8p, Is Localized in Autophagosome Membranes After Processing, EMBO J., 2000, 19:5720-5728; Mizushima, N., et al., Dissection of Autophagosome Formation Using Apg5-Deficient Mouse Embryonic Stem Cells, J. Cell Biol., 2001, 152:657-668).

Los compuestos presentados en la presente para tratar el cáncer pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos y/u otros agentes que incluyen, pero no se limitan a agentes anticáncer, agentes antiangiogénicos y/o agentes inductores de la autofagia.

Agentes anticáncer

Los agentes anticáncer que son adecuados para su uso en los métodos descritos en la presente incluyen: antibióticos antitumorales (antraciclinas, mitoxantrona, bleomicina, mitramicina); fludarabina, gemcitabina, temozolomida (Temodar); ciclofosfamidas; fluoropirimidinas (tales como capecitabina); fluorouracilo (5-FU o adrucilo); nitrosoureas, tales como procarbazina (Matulane), lomustina, CCNU (CeeBU), 3-[(4-amino-2-metil-pirimidin-5-il)metil]-1 -(2-cloroetil)-1-nitroso-urea carmustina (ACNU), (BCNU, BiCNU, Gliadel Wafer), y estramustina (Emcyt); mostaza de nitrógeno; melfalano; clorambucilo; busulfano; ifosfamida nitrosoureas; tiotepa; agentes antimitóticos, tales como vinca-alcaloides (por ejemplo, vincristina) y taxoides (por ejemplo, Taxol (paclitaxel)), Taxotere (docetaxel), análogos de epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina (por ejemplo, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, tiotepa, cisplatino, y carboplatino).

El Temodar y otros agentes anticáncer adecuados pueden administrarse en dosificaciones terapéuticamente eficaces según diferentes programas, como contemplan los expertos en la técnica. Por ejemplo, los agentes anticáncer pueden administrarse a 100 mg por m2 de peso corporal durante siete días consecutivos sobre una base bisemanal. Los agentes anticáncer también pueden administrarse a la misma dosificación durante 21 días y descansar durante 7 días. Los expertos en la técnica también pueden contemplar otras dosificaciones terapéuticas y programas de administración.

Agentes antiangiogénicos

Los agentes antiangiogénicos útiles en los métodos descritos incluyen inhibidores de VEGF (por ejemplo, Avastin), VEGF Trap, sorafenib, Sutent, inhibidores de linomida de la función de la integrina-ap3, angiostatina, razoxano y similares.

Estos agentes antiangiogénicos pueden ser moléculas pequeñas, anticuerpos, aptámeros, proteínas, polipéptidos y otros compuestos o composiciones que reducen o eliminan la actividad angiogénica. Los agentes antiangiogénicos pueden administrarse en una dosis terapéuticamente eficaz según diferentes programas. Como ejemplo, Avastin puede administrarse a un paciente a una dosis de 5, 10 o 15 mg por kg de peso corporal una vez cada dos o tres semanas. Como alternativa, resultan adecuados 3-20 mg/kg una vez cada 2-3 semanas.

Agentes inductores de la autofagia

En los métodos presentados en la presente también pueden usarse uno o más agentes inductores de la autofagia. Por ejemplo, la rapamicina es útil como agente inductor de la autofagia. Otros agentes inductores de la autofagia incluyen concanavalina A, inhibidores de inhibidores de la eEF-2 quinasa e inhibidores de la histona deacetilasa, tal como SAHA.

La base para añadir uno o más agentes inductores de la autofagia a las terapias de combinación de la presente invención consiste en que los resultados de los inventores indican que los inhibidores de la glicólisis basados en azúcares matan a las células tumorales a través de este proceso. La autofagia es un proceso regulado en el que porciones del citoplasma primero son secuestradas con vesículas de doble membrana denominadas autofagosomas (Klionsky, D.J., et al., Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular Degradation, Science, 2000, 290:1717-1721). Estos autofagosomas después se fusionan con lisosomas para convertirse en autolisosomas o vacuolas autofágicas degradativas, tras los cual los contenidos secuestrados son degradados por hidrolasas lisosómicas. La autofagia conduce a una degradación generalizada de los orgánulos, incluyendo las mitocondrias, que precede a la destrucción nuclear.

La autofagia es inducida en diversas condiciones celulares; por ejemplo, es responsable de la degradación de las proteínas normales en respuesta a la privación de nutrientes, la diferenciación, el envejecimiento, la transformación y el cáncer (Cuervo, A.M., Autophagy: In Sickness and in Health, Trends Cell. Biol., 2004, 14:70-77; Shintani, T., et al., Autophagy in Health and Disease: A Double-Edged Sword, Science, 2004, 306:990-995). En la investigación del cáncer, la autofagia es un concepto nuevo, y su papel sigue sin estar claro. En general, las células cancerosas muestran menos degradación autofágica que las células normales (Bursch, W., et al., Programmed Cell Death (PCD). Apoptosis, Autophagic PCD, or Others?, Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000, 926:1-12; Ogier-Denis, E., et al., Autophagy: A Barrier or an Adaptive Response to Cancer, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1603:113-128; Gozuacik, D., et al., Autophagy as a Cell Death and Tumor Suppressor Mechanism, Oncogene, 2004, 23:2891-2906). En efecto, Beclin1, un homólogo de mamífero del gen relacionado con la autofagia de levaduras Atg6, desempeña el papel de un supresor de tumor (Liang, X.H., et al., Induction of Autophagy and Inhibition of Tumorigenesis by Beclin 1, Nature, 1999, 402:672-676; Qu, X., et al., Promotion of Tumorigenesis by Heterozygous Disruption of the Beclin 1 Autophagy Gene, J. Clin. Invest., 2003, 112:1809-1820; Yue. Z., et al., Beclin 1, an Autophagy Gene Essential For Early Embryonic Development, Is a Haploinsufficient Tumor Suppressor, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:15077-15082).

Las terapias de combinación de la presente descripción son particularmente adecuadas para tratar tumores cerebrales, incluyendo tumores primarios, tales como glioblastoma o gliomas de grado alto, y tumores cerebrales secundarios, tales como tumores cerebrales metastásicos. Una propiedad exclusiva del SNC es una notable predilección por captar glucosa y sus análogos.

Agentes hipoglucémicos

También se contempla que se obtendrán resultados más óptimos con las terapias de combinación si el paciente se trata también con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes hipoglucémicos según diferentes programas, preferiblemente antes del tratamiento con los compuestos descritos en la presente. Los agentes hipoglucémicos adecuados para la presente invención incluyen compuestos que reducen los niveles de glucosa en sangre. Los ejemplos no limitantes de dichos compuestos incluyen insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa, sulfonilureas, meglitinidas, derivados de D-fenilalanina, biguanidas, tiazolidindionas, análogos de GLP-1, inhibidores de DPP-4, y similares.

Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, ciertos compuestos y formulaciones descritos en la presente también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.

Métodos

Métodos sintéticos generales para preparar los compuestos

Los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse según los procedimientos descritos en el documento WO 2010005799 (párrafos [0086]-[0145]); documento WO 2009108926 (párrafos [0173]-[0185]); documento WO 2008131024 (párrafos [0067]-[0072]); documento US 20100152121 (párrafos [0067]-[0083]); documento US 7.160.865 (columnas 11-13); y documento US 6.979.675 (columnas 28-29), cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia como si estuviesen escritas en la presente en su totalidad.

Ejemplos

La invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos.

Síntesis de 1-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa

3,4,6-tri-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se preparó una disolución de 2-desoxi-D-glucopiranosa (1,46 g, 10 mmol) en DMF (15 mL) y se enfrió hasta -10°C. Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) (1,99 g, 50 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de bencilo (6,85 g, 40 mmol), se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta que todo el sustrato se convirtió en producto. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente agua (50 ml), seguida de DCM (50 mL). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua hasta alcanzar la neutralidad, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna a baja presión (LPC) usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0 al 20% de EtOAc) para la elución.

Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida para obtener 3,03 g del producto. Rendimiento, 73%.

RMN de 1H (CDCla, 5), ppm: 7,34-7,24 (m, 15H, H arom.), 6,43 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,1 Hz, H-1), 4,88 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 2,7 Hz, H-2), 4,84 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CHaPh), 4,67-4,54 (m, 5H, CHaPh), 4,22 (m, 1H, H-3), 4,07 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 4,7 Hz, J = 3,2 Hz, H-5), 3,87 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 8,6 Hz, H-4), 3,81 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, J = 10,9 Hz, H-6), 3,76 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, J = 10,9 Hz, H-6').

3,4,6-tri-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se añadió ácido bromhídrico al 48% (0,5 mL, 4,5 mmol) a una disolución de 3,4,6-tri-O-bencil-D-glucal (2,08 g, 5 mmol) en THF (50 mL), y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. (control con TLC). Después de que la reacción se completase, se añadió agua (20 mL), seguida de carbonato de sodio (2,25 mmol, 239 mg) y la mezcla se agitó 10 min más. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua hasta alcanzar la neutralidad y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante cristalización (acetato de etilo/hexanos). Rendimiento, 76%; proporción de a:p = 3:1

RMN de 1H (CDCl3, 5), ppm: 7,38-7,14 (m, 30H, H arom. a, p), 5,40 (m, 1H, H-1a), 4,89 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CH2Ph a), 4,88 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CH2Ph p), 4,77 (m, 1H, H-1 p), 4,70-4,50 (m, 9H, CH2Ph a, CH2Ph p), 4,08-4,00 (m, 2H, H3a, H-5a), 3,75-3,60 (m, 5H, H-6a, H-6P, H-6'a, H-6'P), 3,50 (m, 3H, H-4a, H-4P, H-5P), 3,26 (d, 1H, J = 6,3 Hz, OH P), 2,66 (m, 1H, OH a), 2,37 (ddd, 1H, J = 12,5, Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,2 Hz, H-2eP), 2,29 (dd, 1H, J = 12,9 Hz, J = 5,0 Hz, H-2ea), 1,69 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, H-2aa), 1,57 (ddd, 1H, J = J = 12,1 Hz, J = 9,7 Hz, H-2ap).

1-O-acil-3,4,6-tri-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se preparó una disolución de 3,4,6-tri-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (4,34g, 10 mmol) y piridina (1,62 mL, 20 mmol) en DCM (30 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente cloruro de acilo (11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió DCM (50 mL) y la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 mL), salmuera (40 mL), y después se secó sobre sulfato de sodio. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0 al 20% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

3.4.6- tri-O-bencil-1-O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 92%; proporción de a:p = 2:1.

RMN de ¹H (CDCla, 5) ppm: 7,38-7,19 (m, 30H, H arom. a,P), 6,31 (m, 1H, H-1a), 5,73 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,1 Hz, H-1P), 4,93 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CHaPh), 4,91 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CHaPh), 4,73-4,51 (m, 10H, CHaPh a P), 3,97 (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 8,6 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 3,87 (ddd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 3,6 Hz, J = 2,2 Hz, H-5a), 3,83­ 3,63 (m, 7H, H-6a, H-6P, H-6'a, H-6'P, H-4a, H-4P, H-3P), 3,55 (ddd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 3,5 Hz, J = 2,3 Hz, H-5P), 2,43-2,27 (m, 6H, H-2ea, H-2ep, CHaCOa, CH2COP), 1,87 (ddd, 1H, J = 13,6 Hz, J = 11,4 Hz, J = 3,4, H-2a) 1,80-1,58 (m, 5H, CH2a, CH2P, H-2aP), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CHaP), 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CHaP).

3.4.6- tri-O-bencil-1-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-p-D-glucopiranosa

Rendimiento, 79%.

RMN de ¹H (CDCla, 5) ppm: 7,38-7,17 (m, 15H, H arom.), 5,74 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,2 Hz, H-1), 4,91 (d, 1H, J = 10.8 Hz, CH2Ph), 4,72 (d, 1H, J = 11,6 Hz, CH2Ph), 4,65-4,51 (m, 4H, CH2Ph), 3,82-3,70 (m, 3H, H-3, H ^ 6 r n H ^ ) , 3,65 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 9,4 Hz, H-4), 3,54 (ddd, 1H, J = 9,4 Hz, J = J = 2,6 Hz, H-5), 2,39 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 4,8 Hz, J = 2,1 Hz, H-2e), 2,34-2,23(m, 1H, CHCO), 1,84-1,45 (m, 5H, H-2a, 2CH2), 1,00-0,85 (M, 6H, 2CH3).

3.4.6- tri-O-bencil-1-O-valproil-2-desoxi-p-D-glucopiranosa

Rendimiento, 73%.

RMN de ¹H (CDCh, 5) ppm: 7,38-7,17 (m, 15H, H arom.), 5,73 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,1 Hz, H-1), 4,89 (d, 1H, J = 10.9 Hz, CH2Ph), 4,70 (d, 1H, J = 11,6 Hz, CH2Ph), 4,65-4,51 (m, 4H, CH2Ph), 3,79-3,67 (m, 3H, H-3, H ^ 6 r n H ^ ) , 3,63 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 9,3 Hz, H-4), 3,51 (ddd, 1H, J = 9,3 Hz, J = 3,3 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 2,46-2,30 (m, 2H, H-2e, CHCO), 1,81-1,21 (m, 9H, H-2a, CH2) 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).

1-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10% (húmedo al 50%)) (0,4 g) a la disolución de 1-O-acil-3,4,6-tri-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (5 mmol) en etanol (50 mL). La mezcla obtenida se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (310,26 kPa (45 psi)). Después de que la reacción se completase (control con TLC), el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó hasta la sequedad para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de cloroformo:metanol (al 0-10% de MeOH) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida.

Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

1 -O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1212)

Rendimiento, 82%; proporción de a:p = 3,4:1, [a]D 74°, (c = 1,26, metanol).

RMN de ¹H (DMSO-d6, 5) ppm: 6,07 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-1a), 5,63 (dd, 1H, J = 10,1 Hz, J = 2,1 Hz, H-1 P), 5,00 (d, 1H, J = 5,4 Hz, OHa), 4,96 (d, 1H, J = 4,9 Hz, OHp), 4,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz, OHp), 4,89 (d, 1H, J = 4,9 Hz, OHa), 4,52 (dd, 1H, J = J = 6,1 Hz, OHP), 4,48 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 6,1 Hz, OHa), 3,70-3,38 (m, 8H, H-3a, H-3P, H-5a, H-5P, H-6a, H-6P), 3,14 (ddd, 1H, J = J = 9,2 Hz, J = 5,3 Hz, H-4a), 3,03 (ddd, 1H, J = J = 9,2 Hz, J = 5,0 Hz, H-4P), 2,01 (dd, 2H, J = J = 7,5 Hz, CH2COa, CH2COP), 2,01 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 5,0 Hz, J = 2,1 Hz, H-2eP), 1,93 (ddd, 1H, J = 12,7 Hz, J = 5,0 Hz, J = 1,4 Hz, H-2ea), 1,63-1,50 (m, 5H, CH2a, CH2P, H-2aa), 1,45 (ddd, 1H, J = 13,6 Hz, J = J = 11,7 Hz, H-2aP), 1,11 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, J = 4,0 Hz, CH2P), 1,03 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH³a), 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH³a).

1 -O-valproil-2-desoxi-P-D-glucopiranosa (WP1490)

Rendimiento, 76%.

RMN de ¹H (DMSO-d6, 5) ppm: 5,60 (d, 1H, J = 9,9 Hz, H-1), 3,63 (d, 1H, J = 11,8 Hz, H-6), 3,53-3,42 (m, 2H, H-3, H-6), 3,17-3,12 (m, 1H, H-5), 3,02 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 9,2 Hz, H-4), 2,35-2,27 (m, 1H, CHCO), 1,99 (ddd, 1H, J = 12,0, J = 4,6 Hz, J = 2,1 Hz, H-2e), 1,57-1,32 (m, 5H, H-2a, 2CH2), 1,28-1,18 (m, 4H, 2CH2), 0,83 (t, 6H, 2CH3).

1 -O-(2-etil)butiril-2-desoxi-p-D-glucopiranosa (WP1474)

Rendimiento,%.

RMN de ¹H (DMSO-d6 D2O, 5) ppm: 5,64 (d, 1H, J = 9,9 Hz, H-1), 3,64 (d, 1H, J = 11,8 Hz, H-6), 3,51-3,39 (m, 2H, H-3, H-6), 3,15 (ddd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 5,3 Hz, J = 1,7 Hz, H-5), 3,03 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 8,9 Hz, H-4), 2,23-2,15 (m, 1H, CHCO), 2,00 (ddd, 1H, J = 12,0, J = 4,7 Hz, J = 1,7 Hz, H-2e), 1,56-1,44 (m, 5H, H-2a, 2CH2), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3).

Síntesis de 3-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Síntesis de 4,6-dibencil-3-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvió 4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (2,0 g, 6,1 mmol) en DCM (20 mL). Se añadió piridina (14 mmol, 1,2 mL), seguida de cloruro de valproilo (9,2 mmol, 1,6 mL) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (2 x 40 mL), después con salmuera, y se secó sobre Na²SO⁴ anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 2,76 g (6,1 mmol, rendimiento del 100%) del producto puro.

RMN de ¹H (CDCl³, 500 MHz, 5) ppm: 7,38-7,22 (m, 10H, H arom.), 6,44 (d, 1H, J = 6,0 Hz, H-1), 5,43 (m, 1H, H-3), 4,78 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, J = 2,9 Hz, H-2), 4,74 (d, 1H, J = 11,3 Hz, CH2-Ph), 4,62 (d, 1H, J = 11,3 Hz, CH2Ph), 4,61 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,56 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,11 (ddd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 4,6 Hz, J = 2,7 Hz, H-5), 3,93 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 8,0 Hz, H-4), 3,82 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 4,6 Hz, H-6), 3,73 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 2,7 Hz, H-6'), 2,35 (h, 1H, J = 6,1 Hz, CHCO), 1,65-1,55 (m, 2H, CH2), 1,46-1,36 (m, 2H, CH2), 1,34-1,24 (m, 4H, CH2), 0,87 (t, 3H, J = 9,0 Hz, CH3), 0,85 (t, 3H, J = 8,3 Hz, CH3).

Síntesis de 4,6-dibencil-3-O-valproil-2-desoxi-a-D-glucopiranosa

Se disolvió 4,6-dibencil-3-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (2,76 g, 6,1 mmol) en THF (30 mL). Se añadió HBr al 48% (disolución acuosa) (0,5 mL, 4,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se neutralizó mediante la adición de Na²CO³ sólido (2,25 mmol, 238,5 mg) y agua (30 mL). El THF se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La disolución orgánica se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente a presión reducida, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-20% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 1,8 g (3,8 mmol) (rendimiento del 62,8%) de 4,6-dibencil-3-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa.

RMN de ¹H (CDCl³, 500 MHz, 5) ppm: 7,38-7,12 (m, 10H, H arom.), 5,39 (sa, 1H, H-1), 5,37 (ddd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 9,0 Hz, J = 5,0 Hz, H-3), 4,73 (d, 1H, J = 11,1 Hz, CH2Ph), 4,61 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,51 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,49 (d, 1H, J = 11,1 Hz, CH2Ph), 4,10 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 4,2 Hz, J =2,1 Hz, H-5), 3,72 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 4,3 Hz, H-6), 3,65 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 2,0 Hz, H-6'), 3,64 (dd, 1H, J = J = 9,8 Hz, H-4), 2,74 (sa, 1H, OH), 2,41 -2,28 (m, 2H, H-2a, CHCO), 1,71 (ddd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 3,6 Hz, J = 2,0 Hz, H-2e), 1,64-1,18 (m, 8H, CH2), 0,85 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,82 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).

3-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1512)

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10% (húmedo al 50%)) (0,145 g) a la disolución de 4,6-di-O-bencil-3-O-valproil-D-glucopiranosa (0,6 g) en THF (12 mL). La mezcla obtenida se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (330,95 kPa (48 psi)). Después de que la reacción se completase (control con TLC), el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó hasta la sequedad. El producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de CHCl³ :MeOH (del 0 al 10% de MeOH) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida para obtener el producto puro.

Rendimiento,%; proporción de a:p = 2:1.

RMN de ¹H (DMSO-d6, 5) ppm: 5,14 (sa, 1H, H-1a), 5,01(ddd, 1H, J = J = 10,5 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 4,69 (m, 2H, J = 9,3 Hz, H-1 p, H-3p), 3,67-3,61 (m, 1H, H-5a), 3,60 (d, 1H, J = 11,8 Hz, H-6a), 3,55-3,45 (m, 3H, H-6'a, H-6p, H-6'P), 3,28 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 9,5 Hz, H-4a), 3,21 (dd, 1H, J = 9,5 Hz, J = 9,1Hz, H-4p), 3,17-3,12 (m, 1H, H-5p), 2,32­ 2,24 (m, 2H, CHCOa, CHCOp), 2,00 (dd, 1H, J = 11,4Hz, J = 4,4 Hz, H-2ep), 1,88 (dd, 1H, J = 12,4Hz, J = 5,0 Hz, H-2ea), 1,52 (m, 18H, H-2aa, H-2ap, 4CH²a, 4CH²p), 0,82 (ta12H , J = 7,2 Hz, 2CH³a, 2CH³p).

Síntesis de 3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Síntesis de 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-6-O-ferc-butildimetilsilil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvieron 3-O-bencil-6-O-ferc-butildimetilsilil-2-desoxi-D-glucopiranosa (3 mmol) y piridina (6 mmol) en diclorometano (20 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se añadió cloruro de (2-etil)butirilo (4,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se retiró mediante filtración, el disolvente se evaporó hasta la sequedad, y el producto se separó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-5% de AcOEt) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron para producir 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-6-O-ferc-butildimetilsilil-2-desoxi-D-glucopiranosa pura.

Rendimiento, 77%; [a]D -0,22 (c = 1,0, cloroformo).

RMN de ¹H (CDCl³, 300 MHz, 5) ppm: 7,35-7,27 (m, 5H, H aromát.), 6,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz, H-1), 5,45-5,41 (m, 1H, H-3), 4,75 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 3 Hz, H-2), 4,76 (d, 1H, J = 11,2 Hz, CH2Ph), 4,75 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 3 Hz, H-2), 4,70 (d, 1H, J = 11,2 Hz, CH2Ph), 3,98-3,93 (m, 2H, H-6, H-6'), 3,92-3,84 (m, 2H, H-4, H-5), 2,24-2,17 (m, 1H, CHCO), 1,70-1,48 (m, 4H, 2CH2), 0,91 (s, 9H, tBu), 0,92-0,87 (m, 6H, 2CH3), 0,08 (s, 6H, Me2).

Síntesis de 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se preparó una disolución de 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-6-O-ferc-butildimetilsilil-2-desoxi-D-glucopiranosa (3,9 mmol) en THF (30 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase, la mezcla de reacción se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos reunidos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se reunieron para producir 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (3,75 mmol, rendimiento del 96%).

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 7,38-7,27 (m, 5H, H arom.), 6,41 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 1,3 Hz, H-1), 5,48 (ddd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,5 Hz, J = 1,3 Hz, H-3), 4,80 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-2), 4,79 (d, 1H, J = 11,3 Hz, CH2Ph), 4,68 (d, 1H, J = 11,3 Hz, CH2Ph), 4,01-3,84 (m, 4H, H-4, H-5, H-6), 2,27-2,17 (m, 1H, CHCO), 1,73-1,46 (m, 4H, CH2), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3).

Síntesis de 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvió 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (4,3 mmol) en THF (45 mL). Se añadió una disolución acuosa al 48% de HBr (1 mL, 9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min., la reacción se completó y se añadió agua (45 mL). La mezcla se neutralizó mediante la adición de Na²CO³ sólido (4,5 mmol, 477 mg). La disolución obtenida se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron los sólidos y los disolventes, y el producto bruto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-20% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa pura (3,48 mmol, rendimiento del 81%), proporción de a:P = 1,9:1.

RMN de ¹H (DMSO-d6 D3O, 300 MHz, 5) ppm: 7,34-7,25 (m, 5H, H arom.), 5,20 (ddd, 1H, J = 11,4 Hz, J = 9,5 Hz, J = 5 Hz, H-3a), 5,18 (d, 1H, J = 3 Hz, H-1a), 4,95 (ddd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 9,2 Hz, J = 5,2 Hz, H-3P), 4,78 (dd, 1H, J = 10 Hz, J = 2,2 Hz, H-1 P), 4,63 (s, 2H, CH2Ph a), 4,61 (s, 2H, CH2Ph P), 3,76 (ddd, 1H, J = 9,7 Hz, J = J = 3,0 Hz, H-3a), 3,68-3,54 (m, 5H, H-5a, H-6a, H-6'a, H-6P, H-6'P), 3,54 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, H-4a), 3,35-3,33 (m, 1H, H-5P), 2,20­ 1,98 (m, 4H, CHCOa, CHCOP, H-2ea, H-2eP), 1,58-1,34 (m, 6H, H-2aa, H-2aP, CH2a, CH2P), 0,83-0,75 (m, 6H, CH³a, CH³P).

Síntesis de 3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1342)

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10%, contenía 50% de agua) (60 mg) a la disolución de 4-O-bencil-3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (1,7 mmol) en alcohol etílico (70 mL). La mezcla se hidrogenó utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó hasta la sequedad, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de cloroformo:metanol (al 0-20% de MeOH) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 3-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucosa pura (1,24 mmol, rendimiento del 73%), proporción de a:P = 1,5:1.

RMN de ¹H (DMSO-d6 D2O, 300 MHz, 5) ppm: 5,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H-1a), 5,03 (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 9,4 Hz, J = 9,4 Hz, J = 5,1 Hz, H-3a), 4,73 (ddd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 8,6 Hz, J = 5,2 Hz, H-3P), 4,69 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 1,5 Hz, H-1 P), 3,65 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, J = 1,9 Hz, H-6a), 3,63 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,3 Hz, H-6P), 3,50 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 5,0 Hz, H- 6'a), 3,45-3,02 (m, 2H, H-5a, H-6'P), 3,28 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4a), 3,18 (dd, 1H, J = J = 8,7 Hz, H-4P), 3,17-3,11 (m, 1H, H-5P), 2,19-2,06 (m, 2H, CHCOa, CHCOP), 2,00 (ddd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 5,2 Hz, J = 1,7 Hz, H-2eP), 1,90 (dd, 1H, J = 12,2 Hz, J = 4,6 Hz, H-2ea), 1,58-1,38 (m, 5H, CH2a, CH2P), 1,32 (ddd, 1H, J = 11,9 Hz, J = J = 11,8 Hz, H-2aP), 0,82 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH³a), 0,90 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3P).

Síntesis de 4-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1513)

Síntesis de 3,6-di-O-bencil-4-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvió 3,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (3,4 g, 10,4 mmol) en DCM (15 mL). Se añadió piridina (24,7 mmol, 2,0 mL), seguida de cloruro de valproilo (12 mmol, 1,9 mL) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (2 x 40 mL), después con salmuera, y se secó sobre Na²SÜ⁴ anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 3,71 g (8,2 mmol) del producto puro. Rendimiento (85,3%).

RMN de ¹H (CDCh , 300MHz, 5) ppm: 7,34-7,26 (m, 5H, H arom.), 6,48 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J = 0,8 Hz, H-1), 5,30 (dd, 1H, J = J = 4,5 Hz, H-4), 4,89 (dd, 1H, J = 6,3 Hz, J = 4,0 Hz, H-2), 4,60 (s, 2H, CH2Ph), 4,58 (d, 1H, J = 12,0 Hz, CH2Ph), 4,50 (d, 1H, J =12,0 Hz, CH2Ph), 4,36-4,29 (m, 1H, H-5), 3,92 (dd, 1H, J = J = 4,0 Hz, H-3), 3,78 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 7,4 Hz, H-6), 3,66 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 4,0 Hz, H-6), 2,45-2,32 (m, 1H, CHCO), 1,70-1,17 (m, 8H, 4CH2), 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,85 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).

Síntesis de 3,6-di-O-bencil-4-O-valproil-2-desoxi-a-D-glucopiranosa

Se disolvió 3,6-dibencil-4-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (3 g, 6,6 mmol) en THF (30 mL). Se añadió HBr al 48% (disolución acuosa) (2 mL, 18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se neutralizó mediante la adición de Na²CO³ sólido (9 mmol, 954 mg). El THF se evaporó y se añadió acetato de etilo (100 mL) al residuo. La disolución orgánica se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre Na²SO⁴ anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-20% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 3,6-di-O-bencil-4-O-valproil-2-desoxi-a-D-glucopiranosa pura, 1,8 g (3,8 mmol) (rendimiento del 58%).

RMN de ¹H (CDCh , 300 MHz, 5) ppm: 7,34-7,26 (m, 5H, H arom.), 5,42 (sa, 1H, H-1), 4,93 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 9,3 Hz, H-4), 4,59 (d, 2H, J = 12,1 Hz, CH2Ph), 4,50 (d, 1H, J = 12,1 Hz, CH2Ph), 4,48 (d, 1H, J = 12,1 Hz, CH2Ph), 4,16 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 5,8 Hz, J = 3,5 Hz, H-5), 4,00 (ddd, 1H, J = 11,2 Hz, J = 9,1 Hz, J = 4,9 Hz, H-3), 3,56-3,45 (m, 2H, H-6, H-6'), 3,0 (sa, 1H, OH), 2,37-2,22 (m, 2H, H-2e, CHCO), 1,80-1,11 (m, 9H, H-2a, 4CH2), 0,80 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,77 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3).

4-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1513)

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10% (húmedo al 50%)) (0,290 g) a la disolución de 3,6-di-O-bencil-4-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (1,5 g) en EtOH (20 mL). La mezcla obtenida se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). Después de 12 h, la reacción se completó, el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de CHCh:MeOH (al 0-10% de MeOH) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida para obtener 4-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa pura (0,64 g, rendimiento del 69%), proporción de a:p = 2:1.

RMN de ¹H (DMSO-d6, 5) ppm: 5,14 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H-1a), 4,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-1 P), 4,53 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4a), 4,44 (dd, 1H, J = J = 9,8 Hz, H-4P), 3,76 (ddd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 9,6 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 3,70 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 5,7 Hz, J = 2,2 Hz, H-5a), 3,55 (ddd, 1H, J = 11,8 Hz, J = 9,2 Hz, J = 5,1 Hz, H-3P), 3,47-3,20 (m, 5H, H-6a, H-6'a, H-6P, H-6'P, H-5P), 2,37-2,24 (m, 2H, CHCOa, CHCOp), 1,98 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 5,1 Hz, H-2eP), 1,86 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 5,2 Hz, H-2ea), 1,58-1,15 (m, 18H, H-2aa, H-2ap, 4CH²a, 4CH2P), 0,84 (t, 6H, J =7,0 Hz, CH3), 0,83 (t, 6H, J =7,9 Hz, CH3).

Síntesis de 6-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Síntesis de 6-O-acil-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvieron 3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (2,76 mmol) y piridina (5,52 mmol) en diclorometano (20 mL). La disolución obtenida se enfrió hasta 0°C y se añadió cloruro de acilo (3 mmol). La mezcla se agitó a 0°C. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto puro. Se obtuvieron los siguientes compuestos según este procedimiento:

3.4- di-O-bencil-6-O-(2-etil)butírico-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 80%.

RMN de ¹H (CDCls, 300 MHz, 5) ppm: 7,37-7,22 (m, 10H, H arom.), 6,38 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 4,90 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 2,7 Hz, H-2), 4,86 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CH2Ph), 4,66 (d, 2H, J = 11,9 Hz, CH2Ph), 4,56 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CH2Ph), 4,50 (dd,1 H, J = 12,1 Hz, J = 2,7 Hz, H-6), 4,36 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 5,4 Hz, H-6'), 4,22 (ddd, 1H, J = 6 Hz, J = 2,6 Hz, J = 1,3 Hz, H-3), 4,10 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 5,4 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 3,79 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 6 Hz, H-4), 2,30-2,20 (m, 1H, CHCO), 1,72-1,45 (m, 4H, 2CH2), 0,89 (t, 6H, J = 7,4 Hz, 2CH3).

3.4- di-O-bencil-6-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 76%.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 7,38-7,27 (m, 10H, H arom.), 6,38 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 4,90 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 2,7 Hz, H-2), 4,86 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CH2Ph), 4,66 (d, 2H, J = 11,9 Hz, CH2Ph), 4,56 (d, 1H, J = 11,4 Hz, CH2Ph), 4,50 (dd,1 H, J = 12,1 Hz, J = 2,7 Hz, H-6), 4,36 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 5,4 Hz, H-6'), 4,22 (ddd, 1H, J = 6 Hz, J = 2,6 Hz, J = 1,3 Hz, H-3), 4,10 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 5,4 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 3,79 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 6 Hz, H-4), 2,30-2,20 (m, 1H, CHCO), 1,72-1,45 (m, 8H, 4CH2), 0,89 (t, 6H, J = 7,4 Hz, 2CH3).

Síntesis de 6-O-acilo-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvió 6-O-acilo-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (1,1 mmol) en THF (10 mL). Se añadió una disolución acuosa al 48% de HBr (0,05 mL, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla se neutralizó mediante dilución con agua (10 mL) y la adición de Na2CO3 sólido (0,225 mmol, 24 mg). El THF se evaporó y se añadió acetato de etilo (30 mL) al residuo. La disolución orgánica se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre Na²SO⁴ anhidro. Se retiraron los sólidos y los disolventes, y el producto bruto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-20% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto puro. Se obtuvieron los siguientes compuestos según este procedimiento:

3.4- di-O-bencil-6-O-(2-etil)butírico-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 80%; proporción de a:P = 3:1.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 7,40-7,28 (m, 10H, H arom.), 5,40 (sa, 1H, H-1a), 4,98 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPh a), 4,97 (d, 2H, J = 10,8 Hz, CHaPh P), 4,82 (m, 1H, H-1 P), 4,74-4,60 (m, 6H, CHaPha, CHaPhp), 4,51 (dd,1H, J = 11,9 Hz, J = 2,2 Hz, H-6a), 4,50 (dd,1H, J = 11,9 Hz, J = 2,1 Hz, H-6P), 4,30 (dd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 4,2 Hz, H-6'a), 4,28 (dd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 4,2 Hz, H-6'P), 4,09 (m, 2H, H-3a, H-5a), 3,72 (ddd, 1H, J = 11,2 Hz, J = 7,9 Hz, J = 4,9 Hz, H-3p), 3,57-3,53 (m, 1H, H-5P), 3,52 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-4a), 3,47 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-4P), 3,14 (d, 1H, J =4,6 Hz, OPHP), 2,58 (sa, 1H OHa), 2,44 (ddd, 1H, J = 12,9 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,3 Hz, H-2eP), 2,34 (ddd, 1H, J = 12,9 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,3 Hz, H-2ea), 2,33-2,23 (m, 2H, CHCOa, CHCOP), 1,74-1,45 (m, 10H, H-2aa, H-2aP, 2CHaa, 2CH2P), 0,92 (t, 12H, J = 7,4 Hz, 2CH³a, 2CH3P).

3.4- di-O-bencil-6-O-valproilo-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 75%; proporción de a:P = 3:1.

RMN de ¹H (CDCl³, 300 MHz, 5) ppm: 7,40-7,28 (m, 10H, H arom.), 5,38 (sa, 1H, H-1a), 4,97 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPha), 4,96 (d, 2H, J = 10,8 Hz, CHaPhP), 4,81 (d, 1H, J = 8,9 Hz, H-1 P), 4,74-4,58 (m, 3H, CHaPha, CHaPhP), 4,50 (dd,1 H, J = 12,1 Hz, J = 1,9 Hz, H-6a), 4,48 (dd,1H, J = 11,9 Hz, J = 2,1 Hz, H-6P), 4,30- 4,20 (m, 2H, H-6'a, H-6'P), 4,09-4,00 (m, 2H, H-3a, H-5a), 3,70 (ddd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 7,8 Hz, J = 5,3 Hz, H-3P), 3,57-3,47 (m, 1H, H-5P), 3,49 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4a), 3,46 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-4P), 2,53-2,36 (m, 3H, CHCOa, CHCOP, H-2eP), 2,32 (dd, 1H, J = 13,0 Hz, J = 5,0 Hz, H-2ea), 1,72-1,22 (m, 18H, H-2aa, H-2aP, 4CHaa, 4CH2P), 0,89 (t, 12H, J = 7,2 Hz, 2CH³a, 2CH³P).

Síntesis de 6-O-acilo-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10%, contenía 50% de agua) (40 mg) a la disolución de 6-O-acil-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (0,8 mmol) en alcohol etílico (50 mL). La mezcla se hidrogenó utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (241,32 kPa (35 psi)). Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta la sequedad. El producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de cloroformo:metanol (al 0-10% de MeOH) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto puro. Se obtuvieron los siguientes compuestos según este procedimiento:

6-O-(2-etil)butírico-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1319)

Rendimiento, 98,5%.

RMN de ¹H (DMSO-d6 D2O, 300 MHz, 5) ppm: 5,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz, H-1a), 4,63 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 1,7 Hz, H-1P), 4,35 (dd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 2,0 Hz, H-6a), 4,34 (dd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 2,0 Hz, H-6P), 4,04 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 5,3 Hz, H-6'a), 4,01 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 5,3 Hz, H-6'P), 3,73 (ddd, 1H, J = 9,6 HZ, J = 5,3 Hz, J = 2,0 Hz, H-5a), 3,67 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 8,8 Hz, J = 4,9 Hz, H-3a), 3,38 (ddd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 8,6 HZ, J = 5,0 Hz, H-3p), 3,26 (ddd,1 H, J = 9,5 Hz, J = 6,3Hz, J = 1,9 Hz, H-5P), 3,04 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4a), 2,95 (dd, 1H, J = J = 9,2 Hz, H-4p), 2,23-2,13 (m, 2H, CHCOa, CHCOP), 1,92 (ddd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,7 Hz, H-2eP), 1,80 (d, 1H, J = 12 Hz, J = 5,0 Hz, H-2ea), 1,60-1,38 (m, 9H, 2CH²a, 4CH2P, H-2aa), 1,29 (ddd, 1H, J = 10,0 Hz, J = J = 12,1 Hz, H-2ap), 0,84 (t, 12H, J = 7,4 Hz, 2CHaa, 2CHaP).

6-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1491)

Rendimiento, 80%; proporción de a:p = 2,5:1.

RMN de ¹H (DMSO-d6 D2O, 300 MHz, 5) ppm: 5,05 (d,1H, J = 2,5 Hz, H-1a), 4,60 (dd, 1H, J = 9,7 Hz, J = 1,7 Hz, H-1P), 4,33 (dd, 2H, J = 11,6 Hz, J = 1,8 Hz, H-6a, H-6P), 4,04-3,94 (m, 2H, H-6'a, H-6'P), 3,73-3,59 (m, 2H, H-3a, H-5a), 3,36 (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 8,5 Hz, J = 5,0 Hz, H-3P), 3,22 (ddd, 1H, J = 9,3 Hz, J = 6,2 Hz, J = 1,2 Hz, H-5P), 3,02 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4a), 2,93 (dd, 1H, J = J = 9,1 Hz, H-4P), 2,35-2,23 (m, 2H, CHCOa, CHCOP), 1,90 (dd, 18H, J = 10,7 Hz, J = 5,0 Hz, H-2eP, H-2ea, 4CH²a, 4CH2P), 0,82 (t, 12H, J = 7,2 Hz, 2CHsa, 2CHsP).

Síntesis de 1,3-di-O-acetil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Síntesis de 4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvió 4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (4,9 mmol) en THF (60 mL). Se añadió una disolución acuosa al 48% de HBr (0,4 mL, 3,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que la reacción se completase, se añadió agua (20 mL), seguida de carbonato de sodio (1,8 mmol, 191 mg) y la mezcla se agitó 10 min más. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua hasta alcanzar la neutralidad y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiraron los sólidos y los disolventes, y el producto bruto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-20% de AcOEt) como eluyentes. Se obtuvo 4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucosa pura (3,1 mmol, rendimiento del 63%).

Síntesis de 1,3-di-O-acil-4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se disolvió 4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (3 mmol) en diclorometano (30 mL). Se añadió piridina (18 mmol), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se añadió el cloruro de acilo apropiado (9 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó (control con TLC), después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (70 mL), se lavó con agua (3 x 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó. Se añadió tolueno (50 mL) al residuo y se evaporó hasta la sequedad. La adición y evaporación del tolueno se repitió 3 veces. El producto bruto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto puro. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

1,3-di-O-(2-etil)butiril-4,6-di-O-bencil-2-desoxi-P-D-glucopiranosa

Rendimiento, 85%.

RMN de ¹H (CDCI3, 300 MHz, 5) ppm: 7,39-7,18 (m, 10H, H arom.), 5,82 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,2 Hz, H-1), 5,07 (ddd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 9,1 Hz, J = 5,3 Hz, H-3), 4,74 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2Ph), 4,65 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,57 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2Ph), 4,55 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 3,82-3,77 (m, 2H, H-4, H-6), 3,74 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 2,0 Hz, H-6'), 3,60 (ddd, 1H, J = 9,5 Hz, J = 3,2 Hz, J = 2,1 Hz, H-5), 2,43 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 5,3 Hz, J = 2,3 Hz, H-2e), 2,31 -2,18 (m, 2H, CHCO), 1,77 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = J = 10 Hz, H-2a), 1,70-1,48 (m, 8H, 4CH2), 0,99-0,87 (m, 6H, 2CHa).

1.3- di-O-valproil-4,6-di-O-bencil-2-desoxi-p-D-glucopiranosa

Rendimiento, 80%.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 7,35-7,14 (m, 10H, H arom.), 5,78 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,0 Hz, H-1), 5,04 (ddd, 1H, J = 11,4 Hz, J = 9,1 Hz, J = 5,2 Hz, H-3), 4,72 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2Ph), 4,63 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,56 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2Ph), 4,55 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH2Ph), 3,78 (dd, 1H, J = J = 11,5 Hz, H-4), 3,77 (dd, 1H, J = 11,2 Hz, J = 3,6 Hz, H-6), 3,71 (dd, 1H, J = 11,2 Hz, J = 1,9 Hz, H-6'), 3,58 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 3,2 Hz, J = 2,1 Hz, H-5), 2,45-2,30 (m, 3H, H-2e, 2CHCO), 1,80-1,51 (m, 5H, H-2a, 2CH2), 1,50-1,20 (m, 12H, 6CH2), 0,95-0,78 (m, 12H, 4CHa).

Síntesis de 1,3-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10%, contenía 50% de agua) a la disolución de 1,3-di-O-acil-4,6-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (1,7 mmol) en alcohol etílico (150 mL). La mezcla se hidrogenó utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó hasta la sequedad, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de cloroformo:metanol (al 0-10% de MeOH) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir el producto puro. Se sintetizaron los siguientes compuestos según este procedimiento: 1.3- di-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-p-D-glucopiranosa (WP1261)

Rendimiento, 70%.

RMN de ¹H (DMSO-ds, 300 MHz, 5) ppm: 5,78 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 2,0 Hz, H-1), 5,18 (d, 1H, J = 10,9 Hz, OH), 4,87 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 8,4 Hz, J = 5,4 Hz, H-3), 4,59 (dd, 1H, J = 11,5 Hz, 6-OH), 3,67 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, J = 5,6 Hz, H-6), 3,53 (ddd, 1H, J = 10,7 Hz, J = J = 4,7 Hz, H-6'), 3,42-3,35 (m, 2H, H-4, H-5), 2,24 (m, 3H, CHCO, H-2e), 1,61 -1,39(m, 9H, 4CH2, H-2a), 0,87-0,80 (m, 6H, 2CH3).

1.3- di-O-valproil-2-desoxi-p-D-glucopiranosa (WP1521)

Rendimiento, 70%.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 5,81 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 4,92 (ddd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 9,1 Hz, J = 5,4 Hz, H-3), 3,92 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 3,3 Hz, H-6), 3,83 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 4,3 Hz, H-6'), 3,68 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-3), 3,47 (ddd, 1H, J = 9,5 Hz, J = 4,0 Hz, J = 3,3 Hz, H-5), 2,84 (sa, 1H, OH), 2,47-2,32 (m, 2H, 2CHCO), 2,28 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,2 Hz, H-2e), 2,05 (sa, 1H, OH), 1,76 (dd, 1H, J = J = 10,1 Hz, H-2a), 1,68-1,52 (m, 4H, 2CH2), 1,50-1,21 (m, 12H, 6CH2), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3). Síntesis de 1,6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Síntesis de 3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Se añadió ácido bromhídrico al 48% (0,4 mL, 3,6 mmol) a la disolución de 3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (3,5 mmol) en THF (25 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase (control con TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se neutralizó mediante la adición de Na²CO³ sólido (1,8 mmol, 191 mg). El THF se evaporó y se añadió acetato de etilo (100 mL) al residuo. La disolución orgánica se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre Na²SO⁴ anhidro. Se retiraron el agente secante y el disolvente, y el producto se separó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad para producir 3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (1,75 mmol, rendimiento del 50%).

RMN de ¹H (CDCl³, 300 MHz, 5) ppm: 7,39-7,30 (m, 10H, H arom,), 5,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz, H-1a), 4,97 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CH2Ph a), 4,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz, CH2Ph p), 4,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H-1P), 4,74-4,62 (m, 3H, CH2Pha, CH2Php), 4,09 (ddd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 8,8 Hz, J = 4,9 Hz, H-3a), 3,95 (ddd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 4,8 Hz, J = 2,8 Hz, H-5a), 3,90-3,81 (m, 2H, H-6a, H-6P), 3,76-3,66 (m, 2H, H-6'a, H-6'P), 3,49 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4a), 3,48 (dd, 1H, J = J = 9,2 Hz, H-1 P), 3,88 (ddd, 1H, J = 9,3 Hz, J = 4,8 Hz, J = 2,6 Hz, H-5P), 3,10 (sa, 1H, OH), 2,41 (ddd, 1H, J = 12,6 Hz, J = 5,0 Hz, J = 1,9 Hz, H-2ep), 2,32 (ddd, 1H, J = 13,1 Hz, J = 4,9 Hz, J = 1,1 Hz, H-2ea), 1,67 (ddd, 1H, J = 13,1 Hz, J = 11,5 Hz, J = 4,5 Hz, H-2aa), 1,58 (ddd, 1H, J = 12,6 Hz, J = J = 9,7 Hz, H-2aP).

Síntesis de 1,6-di-O-acil-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se preparó una mezcla de 3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (1,6 mmol) y piridina (9,6 mmol) en diclorometano (20 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió cloruro de acilo (4,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mL) y se lavó con agua (3 x 30 mL), y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron hasta la sequedad. Se obtuvieron los siguientes compuestos según este procedimiento:

1.6- di-O-butiril-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 70%; proporción de a:p = 1,2:1.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 7,38-7,28 (m, 10H, H arom.), 6,26 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H-1a), 5,723 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 2,3 Hz, H-1 p), 4,97 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CHaPh a), 4,95 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CHaPhp), 4,74-4,60 (m, 3H, CHaPha, CH2Php), 4,35-4,33 (m, 4H, H-6a, H-6'a H-6p, H-6'P), 4,00 (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 9,0 Hz, J = 5,2 Hz, H-3a), 3,92 (ddd, 1H, J = 10,0 Hz, J = J = 3,5 Hz, H-5a), 3,78 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9,5 Hz, J = 5,2 Hz, H-3P), 3,62 (ddd, 1H, J = 9,6 Hz, J = J = 3,7 Hz, H-5P), 3,57 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 8,9 Hz, H-4a), 3,52 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 8,4 Hz, H-4p), 2,42-2,28 (m, 6H, H-2ea, H-2ep, and CH2CO), 1,84 (ddd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 11,5 Hz, J = 3,5 Hz, H-2ap) 1,73-1,62 (m, 5H, H-2aa, and CH2), 1,03-0,93 (m, 6H, CH3).

1.6- di-O-(2-etil)butiril-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-p-D-glucopiranosa

Rendimiento, 70%.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 7,38-7,28 (m, 10H, H arom.), 5,73 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 2,2 Hz, H-1), 4,95 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPh), 4,70 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPh), 4,62 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPh), 4,61 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPh), 4,45 (dd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 2,2 Hz, H-6), 4,25 (dd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 5,0 Hz, H-6'), 3,76 (ddd, 1H, J = 11.1 Hz, J = 8,4 Hz, J = 5,0 Hz, H-3), 3,60 (ddd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,2 Hz, H-5), 3,50 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 8,5 Hz, H-4), 2,36 (ddd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 4,8 Hz, J = 2,1 Hz, H-2e), 2,29-2,17 (m, 2H, CHCO), 1,72 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = J = 10,2 Hz, H-2a) 1,66-1,43 (m, 8H, CH2), 0,97-0,85 (m, 12H, CH3).

I , 6-di-O-valproil-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-p-D-glucopiranosa

Rendimiento, 70%.

RMN de ¹H (CDCL , 500 MHz, 5) ppm: 7,36-7,27 (m, 10H, H arom.), 5,71 (dd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 2,0 Hz, H-1), 4,94 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CHaPh), 4,70 (d, 1H, J = 11,5 Hz, CHaPh), 4,68 (d, 1H, J = 11,0 Hz, CHaPh), 4,64 (d, 1H, J = 11,5 Hz, CHaPh), 4,47 (dd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 1,9 Hz, H-6), 4,21 (dd, 1H, J = 11,9 Hz, J = 4,8 Hz, H-6'), 3,75 (ddd, 1H, J = I I , 5 Hz, J = 8,5 Hz, J = 4,9 Hz, H-3), 3,60 (ddd, 1H, J = 9,5 Hz, J = 4,6 Hz, J = 1,9 Hz, H-5), 3,50 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 9,3 Hz, H-4), 2,45 -2,32 (m, 3H, H-2e, 2CHCO), 1,75 (dd, 1H, J = J = 11,6 Hz, H-2a), 1,66-1,56 (m, 4H, 2CH2), 1,47-1,36 (m, 4H, 2CH2), 1,35-1,24 (m, 8H, 4CH2), 0,91 -0,85 (m, 12H, 4CH3).

Síntesis de 1,6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10%, contenía 50% de agua) (100 mg) a la disolución de 1,6-di-O-acil-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (1 mmol) en etanol anhidro al 95% (100 mL). La mezcla obtenida se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (310,26 kPa (45 psi)). Después de 24 h, la reacción se completó, el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de cloroformo:metanol (al 0-10% de MeOH) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

1.6- di-O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1217)

Rendimiento (94%), proporción de a:P = 1,28:1.

RMN de ¹H (CDCl³, 300 MHz, 5) ppm: 6,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H-1 a), 5,78 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 2,3 Hz, H-1P), 4,72 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 3,1 Hz, H-6a), 4,71 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 3,4 Hz, H-6P), 4,18 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 2,2 Hz, H-6p), 4,18 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 2,2 Hz, H-6'a), 4,02 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-3a), 3,82­ 3,74 (m, 2H, H-5a, H- 3P), 3,48 (ddd, 1H, J = 9,7 Hz, J = 3,2 Hz, J = 2,2 Hz, H-5P), 3,42 (sa, 1H, OH), 3,24 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4a), 3,19 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4P), 2,6 (sa, 1H, OH), 2,44-2,31 (m, 4H, CH2), 2,25 (ddd, 1H, J =12,4 Hz, J = 5,0 Hz, J = 2,2 Hz, H-2eP), 2,19 (ddd, 1H, J =13,7 Hz, J = 5,0 Hz, J = 1,4 Hz, H-2e a), 1,81 (ddd, 1H, J = 13,7 Hz, J = 11,8 Hz, J = 3,6 Hz, H-2aa), 1,72 (ddd, 1H, J = J = 12,0 Hz, J = 10,2 Hz, H-2aP), 1,69-1,63 (m, 4H, CH2), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3).

1.6- di-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1262)

Rendimiento (78%), proporción de a:p = 1,1:1.

RMN de ¹H (CDCl³, 300 MHz, 5) ppm: 6,29 (d, 1H, J = 2,6 Hz, H-1a), 5,78 (dd, 1H, J = 10,1 Hz, J = 2,2 Hz, H-1 P), 4,69 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 3,4 Hz, H-6a), 4,61 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 3,8 Hz, H-6a), 4,24 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 2,3 Hz, H-6'p), 4,12 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 2,2 Hz, H-6'a), 4,01 ppm (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 8,9 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 3,80-3,71 (m, 2H, H- 3P, H-5a), 3,49 (sa, 1H, OH), 3,47 (ddd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 3,8 Hz, J = 2,4 Hz, H-5P), 3,38 (sa, 1H, OH), 3,23 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4a), 3,20 (dd, 1H, J = J = 9,1 Hz, H-4P), 2,69 (sa, 2H, OH), 2,35-2,20 (m, 3H, H-2eP, CHCO), 2,17 (ddd, 1H, J = 13,4 Hz, J = 5,1 Hz, J = 1,3 Hz, H-2ea), 1,81 (ddd, 1H, J = 13,6 Hz, J = 11,7 Hz, J = 3,6 Hz, H-2aa), 1,73-1,50 (m, 9H, CH2 y H-2aP), 0,94-0,87 (m, 12H, CH3).

1.6- di-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1489)

Rendimiento (78%), proporción de a:P = 1:4.

RMN de ¹H (CDCl³, 300 MHz, 5) ppm: 6,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz, H-1 a), 5,75 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 2,0 Hz, H-1 P), 4,71 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 2,9 Hz, H-6a), 4,60 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 3,4 Hz, H-6P), 4,21 (dd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 2,2 Hz, H-6P), 4,05 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 2,0 Hz, H-6a), 4,03 (m, 1H, H-3a), 3,70-3,77(m, 2H, H-3P, H-5a), 3,05 (sa, 1H, OHa), 3,43 (ddd, 1H, J = 9,6 Hz, J = J = 2,8 Hz, H-5a), 3,29 (sa, 1H, OHP), 3,19 (dd, 1H, J = J = 9,7 Hz, H-4a), 3,18 (dd, 1H, J = J = 9,0 Hz, H-4P), 2,64 (sa, 1H, OHP), 2,50-2,34 (m, 4H, CHCOa, CHCOP), 2,22 (ddd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 4,7 Hz, J = 2,0 Hz, H-2aP), 2,15 (ss, 1H, J = 12,3 Hz, J = 4,4 Hz, H-2ea), 1,81 -1,74 (m, 1H, H-1 aa), 1,71 -1,55 (m, 9H, H-2a, 4CH²a 4CH2P), 1,49-1,38 (m, 8H, 4CH²a, 4CH2P), 1,36-1,25 (m, 24H, 4CH³a, 4CH3P).

Síntesis de 3,6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa

3,6-di-O-acil-4-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosas - Procedimiento general

Se preparó una disolución de 4-O-bencil-2-desoxi-D-glucopiranosa (10 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno (30 mL) y piridina (40 mmol) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente cloruro de acilo (22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL), después se lavó con agua (2 x 30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-10% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

4-O-bencil-3,6-di-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

RMN de 1H (CDCl3, 5) ppm: 7,36-7,29 (m, 5H, H arom.), 6,42 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 5,44 (dddd, 1H, J = 0,7 Hz, J = 1,4 Hz, J = 3,2 Hz, J = 5,4 Hz, H-3), 4,83 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 3,2 Hz, H-2), 4,78 (d, 1H, J = 11,2 Hz, 1H, CH2Ph), 4,63 (d, 1H, J = 11,2 Hz, 1H, CHaPh), 4,43 (dd, 1H, J = 3,4 Hz, J = 12,0 Hz, H-6), 4,37 (dd, 1H, J = 5,4

Hz, J = 12,0 Hz, H-6'), 4,19 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 3,4 Hz, J = 5,5 Hz, H-5), 3,82 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 7,7 Hz, H-4), 2,31-2,18 (m, 2H, 2CH), 1,71-1,50 (m, 8H, 4CH2), 0,97-0,88 (m, 12H, 4CHa).

4-O-bencil-3,6-di-O-valeroil-2-desoxi-D-glucopiranosa

RMN de ¹H (CDCla 5), ppm: 7,40-7,31 (m, 5H, H arom.), 6,44 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 5,45 (dddd, 1H, J

= 0,6 Hz, J = 1,3 Hz, J = 3,2 Hz, J = 5,7 Hz, H-3), 4,83 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 3,1 Hz, H-2), 4,76 (d, 1H, J = 11,5 Hz,

1H, CHaPh), 4,66 (d, 1H, J = 11,5 Hz, CHaPh), 4,42 (dd, 1H, J = 3,4 Hz, J = 12,0 Hz, H-6), 4,36 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 12,0 Hz, H-6'), 4,20 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 3,5 Hz, J = 5,3 Hz, H-5), 3,83 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 7,9 Hz, H-4), 2,38-2,28 (m, 4H, 2CH2), 1,68-1,58 (m, 4H, 2CH2), 1,44-1,31 (m, 4H, 2CH2), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3), 0,93 (t, J =

7,3 Hz, 3H, CH3).

4-O-bencil-3,6-di-O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

RMN de ¹H (CDCla, 5), ppm: 7,40-7,30 (m, 5H, H arom.), 6,44 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 5,45 (dddd, 1H, J

= 0,7 Hz, J = 1,3 Hz, J = 3,1 Hz, J = 5,7 Hz, H-3), 4,83 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 3,1 Hz, H-2), 4,76 (d, 1H, J = 11,5 Hz,

1H, CHaPh), 4,66 (d, 1H, J = 11,5 Hz, CHaPh), 4,42 (dd, 1H, J = 3,4 Hz, J = 12,0 Hz, H-6), 4,37 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J

= 12,0 Hz, H-6'), 4,20 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 3,4 Hz, J = 5,3 Hz, H-5), 3,83 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 7,9 Hz, H-4),

2,36-2,26 (m, 4H, 2CH2), 1,5 (sext, 4H J = 7,4 Hz, 2CH2), 0,98 (t, 6H, J = 7,4 Hz, 2CHs).

4-O-bencil-3,6-di-O-isovaleroil-2-desoxi-D-glucopiranosa

RMN de ¹H (CDCI3, 5), ppm: 7,37-7,29 (m, 5H, H arom.), 6,42 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,2 Hz, H-1), 5,43 (dddd, 1H, J

= 0,7 Hz, J = 1,3 Hz, J = 3,2 Hz, J = 5,7 Hz, H-3), 4,83 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 3,1 Hz, H-2), 4,74 (d, 1H, J = 11,5 Hz,

1H, CHaPh), 4,66 (d, 1H, J = 11,5 Hz, CHaPh), 4,42 (dd, 1H, J = 3,4 Hz, J = 12,0 Hz, H-6), 4,34 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, J = 12,0 Hz, H-6'), 4,17 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 3,4 Hz, J = 5,4 Hz, H-5), 3,81 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 7,9 Hz, H-4), 2,17

(d, 4H, J = 12,1 Hz, 2CH2), 2,11 (m, 2H, 2CHCO), 0,97 (t, 3H, J = 6,4 Hz, CH3).

4-O-bencil-3,6-di-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

RMN de ¹H (CDCI3, 5), ppm: 7,37-7,27 (m, 5H, H arom.), 6,41 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,1 Hz, H-1), 5,43 (m, 1H, H-3),

4,82 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 3,1 Hz, H-2), 4,77 (d, 1H, J = 11,4 Hz, 1H, CHaPh), 4,63 (d, 1H, J = 11,2 Hz, 1H, CHaPh),

4,43 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, J = 12,1 Hz, H-6), 4,35 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 12,1 Hz, H-6'), 4,17 (ddd, 1H, J = 8,1 Hz, J =

3,0 Hz, J = 5,5 Hz, H-5), 3,81 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, J = 7,9 Hz, H-4), 2,48-2,33 (m, 2H, CHCO), 1,7-1,2 (m, 16H, 8 CH2), 0,93-0,84 (m, 12H, 4 CH3).

4-O-bencil-3,6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se añadió una disolución acuosa de ácido bromhídrico al 47% (0,5 mL, 4,5 mmol) a una mezcla de 4-O-bencil-3,6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa (5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL), y la disolución obtenida se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase, se añadió agua (20 mL), seguida de carbonato de sodio (2,25 mmol, 239 mg) y la mezcla se agitó 10 min más. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL).

Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua hasta alcanzar la neutralidad y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-30% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

4-O-bencil-3,6-di-O-butiril-a-D-glucopiranosa

Rendimiento, 63%.

RMN de ¹H (CDCl³, 5), ppm: 7,39-7,29 (m, 5H, H arom.), 5,44 (ddd, 1H, J = 11,1 Hz, J = 8,9 Hz, J = 5,1 Hz, H-3), 5,38

(m, 1H, H-1), 4,74 (d, 1H, J = 11,2 Hz, CHaPh), 4,60 (d, 1H, J = 11,2 Hz, CHaPh), 4,39 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 11,9

Hz, H-6), 4,30 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'), 4,17 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 2,2 Hz, J = 4,3 Hz, H-5), 3,55 (dd,

I H, J = J = 9,5 Hz, H-4), 2,67 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 3,2 Hz, OH), 2,30 (m, 5H, 2CH2, H-2e), 1,68 (m, 5H, 2CH2, H-2a), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3).

4-O-bencil-3,6-di-O-isovaleroil-D-glucopiranosa

Rendimiento, 53%; proporción de a:p = 10:3.

RMN de ¹H (CDCl³, 5), ppm: 7,37-7,25 (m, 10H, H arom.), 5,40 (ddd, 1H, J = 11,4 Hz, J = 8,6 Hz, J = 5,1 Hz, H-3a),

5,36 (m, 1H, H-1a), 5,05 (ddd, 1H, J = 11,2 Hz, J = 8,9 Hz, J = 4,9 Hz, H-3P), 4,93 (m, 1H, H-1 P), 4,73 (d, 1H, J = 11,1

Hz, CHaPha), 4,71 (d, 1H, J = 11,0 Hz, CHaPh P), 4,58 (d, 1H, J = 11,1 Hz, CHaPha), 4,57 (d, 1H, J = 11,0 Hz, CHaPha),

4,41 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 11,9 Hz, H-6P), 4,39 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 11,9 Hz, H-6a), 4,26 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, J =

I I , 9 Hz, H-6'a), 4,25 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'P), 4,14 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 2,1 Hz, J = 4,3 Hz, H-5a), 3,59 (m, 1H, H-5p), 3,54 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4a), 3,53 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4P), 3,12 (m, 1H, OHP) 2,62

(m, 1H, OHa), 2,45 (ddd, 1H, J = 12,3, Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,4 Hz, H-2eP), 2,32 (ddd, 1H, J = 12,8 Hz, J = 5.2 Hz, J = 1,6Hz, H-2ea), 2,23 (m, 4H, 2CHCOa, 2CHCOP), 2,18-2,04 (m, 8H, 2CH²a, 2CH2P), 1,68 (ddd, 1H, J = J = 12,5 Hz, J = 3,5 Hz, H-2aa),1,56 (ddd, 1H, J = J = 11,8 Hz, J = 9,7 Hz, H-2aP), 0,95 (t, 24H, J = 6,8 Hz, 4CH³a, 4CH³p).

4-O-bencil-3,6-di-O-valeroil-D-glucopiranosa

Rendimiento, 84%; proporción de a:P = 3:1.

RMN de ¹H (CDCla, 5), ppm: 7,38-7,26 (m, 10H, H arom^), 5,42 (ddd, 1H, J = 11,2 Hz, J = 90 Hz, J = 5,1 Hz, H-3a), 5,38 (m, 1H, H-1a), 5,06 (ddd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 8,5 Hz, J = 5,2 Hz, H-3P), 4,94 (m, 1H, H-1 P), 4,73 (d, 1H, J = 11,2 Hz, CH2Pha), 4,71 (d, 1H, J = 11,1 Hz, CH2Php), 4,61 (d, 1H, J = 11,2 Hz, CH2Pha), 4,59 (d, 1H, J = 11,1 Hz, CH2Php), 4,41 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 11,9 Hz, H-6P), 4,39 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 11,9 Hz, H-6a), 4,29 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'a), 4,27 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'P), 4,16 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 2,3 Hz, J = 4,3 Hz, H-5a), 3,61 (ddd, 1H, J = 9,7 Hz, J = 2,1 Hz, J = 4,7 Hz, H-5P), 3,55 (dd, 1H, J = J = 9,4Hz, H-4a), 3,54 (dd, 1H, J = 9,4Hz, H-4p), 3,14 (d, 1H, J = 5,8 Hz, OHp), 2,65 (m, 1H, OHa), 2,45 (ddd, 1H, J = 12,5 Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,0 Hz, H-2eP), 2,38-2,24 (m, 9H, 2CH²a, 2CH2P, H-2ea), 1,70 (dddd, 1H, J = 13,1 Hz, J = 3,6 Hz, J = 1,8 Hz, H-2aa), 1,62 (m, 8H, 2CH²a, 2CH2P), 1,56 (ddd, 1H, J = J = 11,6 Hz, J = 9,4 Hz, H-2aP), 1,36 (m, 8H, 2CH²a, 2CH2P), 0,96-0,88 (m, 12H, CHaa, 2CHaP).

4-O-bencil-3,6-di-O-(2-etil)butiril-D-glucopiranosa

Rendimiento, 69%; proporción de a:P = 7:3.

RMN de ¹H (CDCla, 5), ppm: 7,34-7,26 (m, 10H, H arom.), 5,40 (ddd, 1H, J = 11,1 Hz, J = 8,9 Hz, J = 5,1 Hz, 1H, H-3a), 5,35 (m, 1H, H-1a), 5,06 (ddd, 1H, J = 11,8 Hz, J = 8,2 Hz, J = 5,0 Hz, H-3P), 4,92 (m, 1H, H-1 P), 4,79 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CHaPha), 4,77 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CHaPhP), 4,58 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CHaPha), 4,56 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CHaPhP), 4,48 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 11,9 Hz, 1H, H-6a, H-6P), 4,26 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'a), 4,25 (dd, 1H, J = 4,5 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'P), 4,15 (ddd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 2,1 Hz, J = 4,4 Hz, H-5a), 3,57 (m, 1H, H-5P), 3,56 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4a), 3,55 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4P), 3,20 (d, 1H, J = 5,6 Hz, OHP) 2,71 (m, 1H, OHa), 2,48 (ddd, 1H, J = 12,5, Hz, J = 5,3 Hz, J = 2,3 Hz, H-2eP), 2,35 (ddd, 1H, J = 12,9 Hz, J = 5,1 Hz, J = 1,7 Hz, H-2ea), 2,30-2,20 (m, 4H, 2CHCOa, 2CHCOP), 1,60 (m, 38H, H-2aa, H-2aP, 4CHaa, 4CH2P), 0,88-0,82 (m, 24H, 4CH³a, 4CH³P).

4-O-bencil-3,6-di-O-valproil-D-glucopiranosa

Rendimiento, 78%; proporción de a:P = 2,5:1.

RMN de ¹H (CDCI3, 5), ppm: 7,36-7,24 (m, 10H, H arom.), 5,39 (ddd, 1H, J = 11,1 Hz, J = 9,00 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 5,34 (sa, 1H, H-1a), 5,04 (ddd, 1H, J = 12,8 Hz, J = 8,3 Hz, J = 5,2 Hz, H-3P), 4,93 (m, 1H, H-1 P), 4,80 (d, 1H, J = 11,0 Hz, CHaPha), 4,77 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CHaPhP), 4,57 (d, 1H, J = 11,0 Hz, CHaPha), 4,56 (d, 1H, J = 10,9 Hz, CHaPh P), 4,48 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 11,9 Hz, 1H, H-6a, H-6P), 4,27-4,19 (m, 1H, H-6'a, H-6'P), 4,14 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 2,1 Hz, J = 4,1 Hz, H-5a), 3,57 (m, 1H, H-5P), 3,56 (dd, 1H, J = J = 9,3 Hz, H-4a), 3,60-3,50 (m, 2H, H-4P, H-5P), 3,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz, OHP) 2,65 (sa, 1H, OHa), 2,52-2,30 (m, 6H, CHCOa CHCOP, H-2ea, H-2eP), 1,70-1,20 (m, 18H, H-2aa, H-2aP, 4CHaa, 4CH2P), 0,94-0,79 (m, 24H, 4CH³a, 4CH3P).

3.6- di-O-acil-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se añadió Pd/C de tipo Degussa (al 10% (húmedo al 50%)) (0,4 g) a la disolución de 3,6-di-O-acil-4-O-bencil-D-glucopiranosa (5 mmol) en etanol (50 mL). La mezcla obtenida se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando un aparato de Paar con hidrógeno (310,26 kPa (45 psi)). Después de que la reacción se completase (control con TLC), el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó para obtener un producto bruto. El producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-40% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

3.6- di-O-(2-etil)butiril-D-glucopiranosa (WP 1234)

Rendimiento, 81%; proporción de a:P = 5:2, [a]D 48°, (c = 1,39, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6+DaO, 5), ppm: 5,15 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H-1a), 5,06 (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 9,0 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 4,77 (ddd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 9,3 Hz, J = 5,3 Hz, H-3P), 4,75 (m, 1H, H-1 P), 4,36 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 11,7 Hz, H-6P, H-6a), 4,08 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, J = 11,7 Hz, H-6'a), 4,06 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 11,6 Hz, H-6'P), 3,88 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 2,0 Hz, J = 5,3 Hz, H-5a), 3,42 (m, 1H, H-5P), 3,30 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4a), 3,25 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4P), 2,11-2,26 (m, 2H, CHCOa, CHCOP), 2,18 (m, 4H, 2CHa, 2CHP), 2,04 (ddd, 1H, J = 12,2, Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,0 Hz, H-2eP), 1,93 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 5,0 Hz, J = 1,1 Hz, H-2ea), 1,60-1,41 (m, 17H, 4CHaa, 4CH2P, H-2aa), 1,36 (ddd, 1H, J = J = 11,8 Hz, J = 9,8 Hz, H-2aP), 0,84 (m, 24H, 4CH³a, 4CH3P).

3.6- di-O-valeroil-D-glucopiranosa (WP 1232)

Rendimiento, 32%; proporción de a:p = 4:1, [a]D 60°, (c = 1,18, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6+D2O, 5) ppm: 5,12 (d, 1H, J = 2,3 Hz, H-1a), 5,00 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9,4 Hz, J = 5,1 Hz, H-3a), 4,73 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 1,8 Hz, H-1P), 4,72 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 8,9 Hz, J = 5,1 Hz, H-3P), 4,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 11,9 Hz, H-6P), 4,24 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 11,7 Hz, H-6a), 4,07 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 11,7 Hz, H-6'a), 4,03 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, J = 11,9 Hz, H-6'P), 3,85 (ddd, 1H, J = 9,7 Hz, J = 1,9 Hz, J = 5,4 Hz, H-5a), 3,40 (m,1H, H-5p), 3,27 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4a), 3,23 (dd, 1H, J = J = 9,4 Hz, H-4P), 2,26 (m, 8H, 2CH²a, 2CH2P), 2,00 (ddd, 1H, J = 12,0, Hz, J = 5,2 Hz, J = 1,8 Hz, H-2eP), 1,90 (ddd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, J = 0,8 Hz, H-2ea), 1,48 (m, 9H, 2CH²a, 2CH2P, H-2aa), 1,33 (ddd, 1H, J = J = 12,0 Hz, J = 10 Hz, H-2aP), 1,26 (m, 8H, 2CH²a, 2CH2P), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 12H, 2CHaa, 2CH3P).

3.6- di-O-isovaleroil-a-D-glucopiranosa (WP1263)

Rendimiento, 51%; [a]D 57°, (c = 1,20, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6, 5), ppm: 6,43 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, J = 1,3 Hz, 1-OH), 5,26 (d, 1H, J = 6,6 Hz, 4-OH), 5,14 (m, 1H, H-1), 5,03 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9,4 Hz, J = 5,0 Hz, H-3), 4,28 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 11,7 Hz, H-6), 4,06 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 11,7 Hz, H-6'), 3,86 (ddd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 1,8 Hz, J = 5,4 Hz, H-5), 3,28 (ddd, 1H, J = J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz, H-4), 2,15 (m, 4H, 2CH2), 2,04-1,87 (m, 3H, 2CH2, H-2e), 1,48 (dd, 1H, J = J = 12,4 Hz, H-2a), 0,89 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2CH³), 0,88 (d, 6H, J = 6,6 Hz, 2CH³).

3.6- di-O-butiril-a-D-glucopiranosa (WP1213)

Rendimiento, 89%; [a]D 66°, (c = 1,23, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6+D2O, 5), ppm: 5,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz, H-1), 5,03 (ddd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 9,3 Hz, J = 5,1 Hz, H-3), 4,27 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 11,7 Hz, H-6), 4,09 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 11,7 Hz, H-6'), 3,87 (ddd, 1H, J = 9,9 Hz, J = 1,9 Hz, J = 5,7 Hz, H-5), 3,30 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4), 2,27 (m, 4H, 2CH2), 1,93 (ddd, 1H, J = 11,8, Hz, J = 5,0 Hz, J = 1,0 Hz, H-2e), 1,60-1,46 (m, 5H, 2CH2, H-2a), 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3).

3.6- di-O-valproil-D-glucopiranosa (WP 1506)

Rendimiento, 84%.

RMN de ¹H (CDCl³, 5), ppm: 5,39 (sa, 1H, H-1a), 5,24 (ddd, 1H, J = 11,7 Hz, J = 9,3 Hz, J = 5,2 Hz, H-3a), 4,97-4,85 (m, 2H, H-1 P, H-3p), 4,47 (dd, 1H, J = 12,2 Hz, J = 4,0 Hz, H-6P), 4,44 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 4,0 Hz, H-6a), 4,39 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 2,5 Hz, H-6'a), 4,37 (dd, 1H, J = 12,2 Hz, J = 2,1 Hz, H-6'P), 4,04 (ddd, 1H, J = 9,7 Hz, J = 3,8 Hz, J = 2,6 Hz, H-5a), 3,53-3,39 (m, 3H, H-4a, H-4P, H-5P), 3,22 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OHp) 2,97 (d, 1H, J = 4,7 Hz, OHa), 2,89 (d, 1H, J = 3,9 Hz, OHp) 2,75 (dd, 1H, J = J = 2,6 Hz, OHa), 2,51 -2,30 (m, 3H, CHCOa, CHCOp, H-2eP), 2,20 (ddd, 1H, J = 12,9 Hz, J = 5,2 Hz, J = 1,0 Hz, H-2ea), 1,78-1,22 (m, 18H, H-2aa, H-2aP, 4CH²a, 4CH2P), 0,90 (t, 24H, J = 7,2 Hz, 4CH³a, 4CH3P).

Síntesis de 4.6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa

3-O-ferc-butildimetilsilil-4,6-di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se preparó una disolución de 3-0-ferc-butildimetilsilil-2-desoxi-D-glucopiranosa (10 mmol) y piridina (40 mmol) en DCM (30 mL) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente cloruro de acilo (22 mmol) y la mezcla de reacción obtenida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-20% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

3-O-ferc-butildimetilsilil-4,6-di-O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 70%; [a]²⁰ = -19,49 (c = 1, cloroformo).

RMN de ¹H (CDCl³, 5) ppm: 6,37 (d, J = 6,2 Hz, J = 1,1 Hz, 1H, H-1), 5,08 (m,1H, H-4), 4,78 (ddd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 3.5 Hz, J = 0,6Hz, H-2), 4,43 (m, 1H, H-6), 4,27-4,15 (m, 3H, H-3, H-5, H-6'), 2,34 (m, 4H, 2 CH2), 1,68 (m, 4H, 2 CH2), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,90 (s, 6H, t-Bu), 0,11,0,10 (2s, 3H, Me2Si).

3-0-ferc-butildimetilsilil-4,6-di-O-valeroil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 85%; [a]²⁰ = -21,69 (c = 1, cloroformo).

RMN de ¹H (CDCl³, 5) ppm: 6,35 (d, J = 6,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-1), 5,04 (m,1H, H-4), 4,76 (ddd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 3.6 Hz, J = 0,6 Hz, H-2), 4,41 (m, 1H, H-6), 4,25-4,13 (m, 3H, H-3, H-5, H-6'), 2,34 (m, 4H, 2 CH2), 1,61 (m, 4H, 2 CH2), 1,35 (m, 4H, 2 CH2), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,88 (s, 9H, t-Bu), 0,09, 0,08 (2s, 3H ea, Me2Si).

3-O-ferc-butildimetilsilil-4,6-di-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 98%; [a]²⁰ = -20,32 (c = 1, cloroformo).

RMN de ¹H (CDCl³, 5) ppm: 6,35 (d, 1H, J = 6,4 Hz, H-1), 5,02 (ddd, J = J = 3,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H, H-4), 4,83 (ddd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 4,5 Hz, J = 1,2 Hz, H-2), 4,54 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 8,1Hz, H-6), 4,34 (m, 1H, H-3), 4,24 (dd, 1H, 1H, J = 12,0 Hz, J = 3,2Hz, H-6'), 4,04 (m, 1H, H-5), 2,30 (m, 2H, 2 CHCO), 1,65 (m, 8H, 4 CH2), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 12H, 4 CH3), 0,13 (s, 9H, t-Bu), 0,12, 0,08 (2s, 3H ea, Me2Si), 0,08.

3-O-ferc-butildimetilsilil-4,6-di-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 79,7%.

RMN de ¹H (CDCl³, 300MHz, 5) ppm: 6,36 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H-1), 4,96 (ddd, 1H, J = 3,5 Hz, J = 3,5 Hz, J = 1,1 HZ, H-4), 4,81 (ddd, 1H, J = 6,0 Hz, J = 4,5 Hz, J = 1,1 Hz, H-2), 4,51 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 8,2 Hz, H-6), 4,34-4,26 (m, 1H, H-5), 4,20 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 3,2 Hz, H-6'), 3,96-4,02 (m, 1H, H-3), 2,50-2,35 (m, 2H, CHCO), 1,73-1,23 (m, 16H, 8CH2), 0,92 (t, 6H, J = 7,2 Hz, 2CH3), 0,89 (t, 6H, J = 7,2 Hz, 2CH3), 0,89 (s, 9H, t-BuSi), 0,11, 0,10 (2s, 3H ea, MeSi).

4.6- di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se preparó una disolución de 4,6-di-O-acil-3-ferc-butildimetilsilil-2-desoxi-D-glucopiranosa (5 mmol) en THF (50 mL). Se añadió una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (5 ml, 5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se completase, la mezcla de reacción se vertió en agua (150 mL), y la disolución de agua se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua hasta alcanzar la neutralidad y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de hexanos:acetato de etilo (del 0-30% de AcOEt) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento: 4.6- di-O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 70%.

RMN de ¹H (CDCl³, 5) ppm: 6,42 (dd, J = 6,1 Hz, J = 1,4 Hz, 1H, H-1), 4,99 (dd, J = 6,4 Hz, J = 9,0 Hz, 1H, H-4), 4,88 (dd, J = 6,1 Hz, J = 2,8 Hz, 1H, H-2), 4,39 (dd, J = 5,2 Hz, J = 12,3 Hz, 1H, H-6), 4,33 (ddd, J = 6,4 Hz, J = 2,6 Hz, J = 1.4 Hz, 1H, H-3), 4,30 (dd, J = 2,6 Hz, J = 12,3 Hz, 1H, H-6'), 4,14 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 5,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H, H-5), 2.65 (m, 1H, OH), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,69 (sext, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,67 (sext, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).

4.6- di-O-valeroil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 25%; [a]²⁰ = 43,72 (c = 1, cloroformo).

RMN de ¹H (CDCl³, 5) ppm: 6,42 (dd, J = 6,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H, H-1), 4,99 (dd, J = 6,3 Hz, J = 9,0 Hz, 1H, H-4), 4,88 (dd, J = 6,1 Hz, J = 2,8 Hz, 1H, H-2), 4,39 (dd, J = 5,2 Hz, J = 12,3 Hz, 1H, H-6), 4,33 (ddd, J = 6,3 Hz, J = 2,7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, H-3), 4,30 (dd, J = 2,6 Hz, J = 12,3 Hz, 1H, H-6'), 4,14 (ddd, J = 8,9 Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1H, H-5), 2.65 (m, 1H, OH), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 1,70-1,58 (m, 4H, 2CH2), 1,44-1,32 (m, 4H, 2CH2), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3).

4.6- di-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 45%; [a]²⁰ = 60,16 (c = 1, cloroformo).

RMN de ¹H (CDCl³, 5) ppm: 6,39 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 1,4 Hz, H-1), 4,99 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 8,9 Hz, H-4), 4,85 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 2,8 Hz, H-2), 4,46 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 12,1 Hz, H-6), 4,3) (m, 1H, H-3), 4,23 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 12,1 Hz, H-6'), 4,13 (ddd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 5,3 Hz, J = 2,4 Hz, H-5), 2,80 (m, 1H, OH), 2,27 (m, 2H, 2CHCO), 1,70-1,45 (m, 8H, 4CH2), 0,95-0,85 (m, 12H, 4CHs).

4.6- di-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa

Rendimiento, 93,8%.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 6,40 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, J = 1,3 Hz, H-1), 4,97 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 6,2 Hz, H-4), 4,85 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 2,8 Hz, H-2), 4,47 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 2,1 Hz, H-6), 4,30 (sa, 1H, H-3), 4,24­ 4,09 (m, 2H, H-5, H-6') 2,83 (sa, 1H, OH), 2,50-2,36 (m, 2H, CHCO), 1,70-1,21 (m, 16H, 8CH2), 0,95-0,85 (m, 12, 4CHa).

4.6- di-O-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa - Procedimiento general

Se añadió ácido bromhídrico al 47% (0,5 mL) a una disolución de 4,6-di-0-acil-2-desoxi-D-glucopiranosa (5 mmol, 4,5 mmol) en THF (50 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completase, se añadió agua (25 mL), seguida de carbonato de sodio (2,25 mmol, 239 mg) y la mezcla se agitó 10 min más. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua hasta alcanzar la neutralidad y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiraron el agente secante y los disolventes, y el producto se purificó mediante LPC usando un gradiente de cloruro de metileno:metanol (del 0-40% de MeOH) para la elución. Las fracciones que contenían el producto se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad y se secaron a presión reducida. Se prepararon los siguientes compuestos según este procedimiento:

4.6- di-O-valeroil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1233)

Rendimiento, 79%; proporción de a:P = 10:1, [a]D 60°, (c = 1,39, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6+D2O, 5) ppm: 5,15 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, H-1a), 4,70 (dd, 1H, J = 9,5 Hz, J = 1,5 Hz, H-1 P), 4,58 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4a), 4,51 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, H-4P), 4,00 (dd, 2H, J = 12,1 Hz, J = 5,1 Hz, H-6a, H-6P), 3,91 (m, 3H, H-6'a, H-6'P, H-5a), 3,83 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9,2 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 3,61 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9,2 Hz, J = 5,0 Hz, H-3p), 3,50 (m, 1H, H-5P), 2,28 (t, 4H, J = 6,8 Hz, CH2a, CH2P), 2,24 (t, 4H, J = 7,4 Hz, CH2a, CH2P), 1,99 (ddd, 1H, J = 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, J = 1,9 Hz, H-2ep), 1,88 (dd, 1H, J = 12,2 Hz, J = 5,2 Hz, H-2ea), 1,58­ 1,38 (m, 10H, 2 CH2a, 2 CH2P, H-2aa, H-2aP), 1,26 (m, 8H, 2 CH2a, 2 CH2P), 0,84 (t, 12H, J = 7,5 Hz, 2CHaa, 2CHaP).

4.6- di-O-butiril-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1214)

Rendimiento, 78%; proporción de a:P = 10:1, [a]D 62°, (c = 1,36, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6+D2O, 5) ppm: 5,18 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, H-1a), 4,72 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 1,8 Hz, H-1 P), 4,61 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4a), 4,54 (dd, 1H, J = J = 9,5 Hz, 1H, H-4P), 4,04 (dd, 2H, J = 12,1 Hz, J = 5,0 Hz, H-6a, H-6P),3,99-3,89 (m, 3H, H-6'a, H-6'P, H-5a), 3,86 (ddd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 9,3 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 3,63 (ddd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 8,9 Hz, J = 4,9 Hz, H-3P), 3,52 (m, 1H, H-5P), 2,33-2,22 (m, 8H, 2 CH2a, 2 CH2P), 2,02 (ddd, 1H, J = 12,3 Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,1 Hz, H-2eP), 1,91 (ddd, 1H, J = 12,9 Hz, J = 5,1 Hz, J = 0,8 Hz, H-2ea), 1,54 (m, 9H, 2 CH2a, 2 CH2P, H-2aa), 1,49 (ddd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 10,0 Hz, H-2aP), 0,89 (t, 6H, J = 7,4 Hz, 6H, CHaa, CH3P), 0,99 (t, 6H, J = 7,4 Hz, CH³a, CH3P).

4.6- di-O-(2-etil)butiril-2-desoxi-a-D-glucopiranosa (WP1241)

Rendimiento, 78%; [a]D 74°, (c = 1,21, cloroformo).

RMN de ¹H (DMSO-d6+DaO, 5) ppm: 5,18 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, H-1), 4,61 (dd, 1H, J = J = 9,4 Hz, H-4), 4,13 (d, 1H, J = 11,3 Hz, H-6), 3,99-3,86 (m, 2H, H-6', H-5), 3,85 (ddd, 1H, J = 11,5 Hz, J = 9,4 Hz, J = 5,0 Hz, H-3a), 2,20 (m, 2H, 2 CHCO), 1,91 (dd, 1H, J = 12,8 Hz, J = 5,1 Hz, H-2e), 1,52 (m, 9H, 4CH2, H-2a), 0,84 (m, 12H, 4CH³).

4.6- di-O-valproil-2-desoxi-D-glucopiranosa (WP1483)

Rendimiento,%; proporción de a:P = 3:1.

RMN de ¹H (CDCla, 300 MHz, 5) ppm: 5,39 (sa, 1H, H-1a), 4,92-4,85 (m, 1H, H-1 P), 4,77 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4a), 4,73 (dd, 1H, J = J = 9,6 Hz, H-4P), 4,41 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 2,0 Hz, H-6a), 4,37(dd, 1H, J =12,1 Hz, J = 2,0 Hz, H-6P), 4,20-4,06 (m, H-3a, H-5a, H-6'P), 4,02 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, J = 4,4 Hz, H-6'a), 3,87-3,74 (m, 1H, H- H-3P), 3,65 (ddd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 5,4 Hz, J = 2,2 Hz, H-5P), 3,22 (d, 1H, J = 6,3 Hz, OH-P), 2,78 (d, 1H, J = 5,3 Hz, OH-P), 2,62 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J = 2,3 Hz, OH-a), 2,50 (d, 1H, J = 5,3 Hz, OH-a), 2,47-2,35 (m, 5H, CHCOa, CHCOP, H 2ep), 2,27 (ddd, 1H, J = 13,6 Hz, J = 5,2 Hz, J = 1,0 Hz, H-2ea), 1,77-1,20 (m, 18H, H-2aa, H-2ap, 4CH²a, 4CH²p), 0,94-0,85(m, 24H, 4CH³a, 4CH³p).

Actividad

En el primer conjunto de ensayos se determinaron los valores de CI50 para cada compuesto después de 72 horas de exposición al fármaco en cada una de las líneas de células tumorales. Las líneas celulares ensayadas incluyen las líneas celulares D54, U87, Panc-1, AsPc-1, Colo357-FG, L3.6, H226, H352, H441.

U87 es una línea celular de glioblastoma primario humano conocida anteriormente como U-87 MG. Tiene una morfología epitelial, y se obtuvo de una paciente mujer de 44 años con cáncer de estadio cuatro. Puede obtenerse U-87 MG en the American Type Culture Collection (ATCC), en donde tiene el número de registro HTB-14. La secuencia completa del genoma de U-87 MG ha sido recientemente publicada en PLoS Genetics, enero de 2010, 6(1): e1000832. Es una línea celular humana hipodiploide, y el número modal de cromosomas de 44 aparece en 48% de las células. La tasa de ploidía superior es del 5,9%. Doce marcadores son comunes a todas las células, e incluyen der(1)t(1 ;3) (p22;q21), der(16)t(1 ;16) (p22;p12), del(9) (p13) y otros nueve. El marcador der(1) tiene dos copias en la mayoría de las células. Solo hay una copia de X normal. No se encontraron N1, N6 ni N9.

COLO 357 FG es una línea celular humana continua. COLO 357, con características excepcionales, se derivó de una metástasis de un adenocarcinoma pancreático. COLO 357 creció como una monocapa adherente con un tiempo de duplicación celular de 21 h y creció con una eficacia clonal del 10% en agar blando. Las células COLO 357 tienen numerosas inclusiones lamelares. Las células elaboran las enzimas pancreáticas tripsina, elastasa y quimotripsina. COLO 357 también segregan cantidades apreciables del antígeno carcinoembriónico y la gonadotropina coriónica humana. COLO 357 tiene un modo de cromosomas de 53 con 20 cromosomas marcadores con bandas de Giemsa identificables. Se descubrieron nueve regiones de organización nucleolar mediante preparaciones de metafase teñidas con plata. Se ha realizado la "huella" de COLO 357 para siete isozimas alélicas.

Panc-1 es una línea celular de cáncer pancreático humano. Tiene una morfología epitelial, y se obtuvo de un paciente hombre caucásico de 56 años. Los estudios cromosómicos indican un número modal de 63 con 3 cromosomas marcadores diferenciados y un pequeño cromosoma en anillo. Esta es una línea celular humana hipertriploide. El número modal de cromosomas era de 61, y aparece en 32% de las células. Sin embargo, también aparecen células con 63 cromosomas a una alta frecuencia (22%). La tasa de células con pliodías superiores era del 8,5%.

La línea celular AsPc-1 se derivó de xenoinjertos de ratón atímico iniciados con células procedentes del fluido de ascitis de una paciente mujer caucásica de 62 años con cáncer de páncreas.

L3.6 es una línea celular de cáncer pancreático humano muy metastásico.

H226 es una línea celular de carcinoma de células escamosas. La morfología de la enfermedad es epitelial y se recogió de tejidos pulmonares (efusión pleural de un paciente hombre con mesotelioma).

H441 es una línea celular epitelial de adenocarcinoma pulmonar humano.

Todas las líneas celulares se mantuvieron en el respectivo medio de crecimiento a 37°C, 5% de CO2 y 98% de humedad. Las células se trataron con los compuestos, y todas las concentraciones de los fármacos se diluyeron para que la concentración final de DMSO fuera del 0,5%. El efecto citotóxico se midió mediante el ensayo MTS (tetrazolio), que es un método colorimétrico para determinar el número de células viables. Después de 72 horas de incubación con el fármaco, se añadió el reactivo MTS de Promega a las células según las instrucciones del fabricante y se incubó durante 2 horas. Las placas se leyeron a 490 nm y los datos resultantes se representaron gráficamente con el software GraphPad Prism 5.

Se calculó la CI50, que es aproximadamente equivalente a la GI50 (concentración en la que se mide una inhibición del crecimiento del 50%). Los valores de CI50 individuales (72 horas de exposición al fármaco) se muestran en la tabla 1. Los valores de CI50 representan el 100% de la concentración de fármaco.

Tabla 1. Estructuras químicas de ésteres de 2-Dg y su actividad in vitro

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1 Compuestos de la fórmula I:

   

   o una de sus sales, en donde:

   cada R¹ y R⁴ son independientemente H, o COR⁵ ;

   R² y R³ son COR⁵ ; y

   cada R⁵ se selecciona independientemente del grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10, y cicloalquilo C3-C7;

   para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita.
2. 2.- Un compuesto seleccionado de:

   

   

   

   para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita.
3. 3. - El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro, de pulmón, de mama, colorrectal, de próstata, gástrico, esofágico, de colon, pancreático, ovárico y hematológico.
4. 4. - El compuesto para el uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer de cerebro se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, glioma de alto grado, y cáncer de cerebro metastásico.
5. 5. - Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable junto con un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o 2.