TW201642890A - 以青黛或產靛藍植物提取物治療異位性皮膚炎 - Google Patents

Abstract

介紹一種藥學或化妝品組合物，其包含用於治療異位性皮膚炎及任何形式之濕疹的青黛或產靛藍植物提取物、以及一種治療異位性皮膚炎之方法，其包含施予青黛或產靛藍植物提取物之治療有效量至有需求的主體。

Description

以青黛或產靛藍植物提取物治療異位性皮膚炎

本申請涉及一種青黛(Indigo Naturalis)或產靛藍植物提取物(Indigo-producing plant extract)之用途，特別是用於治療異位性皮膚炎(atopic dermatitis)及任何形式的濕疹(eczema)之用途。

異位性皮膚炎(AD)是一種與炎性皮膚病變相關之常見慢性復發性皮膚疾病，其臨床上具有具典型形態和分佈之瘙癢和紅斑(erythematous patches)及斑塊(plaques)的特徵。參見Hanifin JM. ，異位性皮膚炎的診斷特徵(Diagnostic features of atopic dermatitis.)，Acta Derm Venereol 1980；92(Suppl)：44-7。大多數患有AD之患者在嬰兒期之疾病表現(disease manifests)、以及呈報之兒童的發病率為17%至20% (參見Levy RM、Gelfand JM、Yan AC.，異位性皮膚炎之流行病學(The epidemiology of atopic dermatitis.)，Clin Dermatol 2003；21(2)：109-15)。成年人亦受AD所影響(成年人的2%至10%)。

大約60 %之AD主體於出生後一年之內病發，且90 %於五歲以前病發。AD可能依循復發病程，且可以發作強烈瘙癢、苔癬化(lichenification)、及嚴重皮膚乾燥，與易受皮膚感染為特徵。AD通常與升高之血清免疫球蛋白(IgE)的水平及/或相對異位性疾病之個人或家族病史相關，異位性疾病像是異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)或哮喘(asthma)。最常見用於控制AD之治療方法為皮質類固醇(corticosteroid)治療；然而，這些治療方法並非完全對所有患者有效。此外，亦有對於副作用，特定是在兒童上的副作用之疑慮，其使患者及家屬尋求互補性及/或替代性治療。

因此有需要發展用於治療異位性皮膚炎之替代性藥物治療。

已發現青黛或產靛藍植物提取物在用於治療異位性皮膚炎上特別有效，更具體地為用於外用治療異位性皮膚炎及任何形式的濕疹。

本發明關於一種有效於治療異位性皮膚炎之青黛或產靛藍植物提取物。青黛或產靛藍植物提取物可用為治療異位性皮膚炎之單一治療方法。

在一態樣中，本發明提供了包含青黛或產靛藍植物提取物的用於治療異位性皮膚炎的藥學或化妝品組合物。

提取物可包含佔提取物至少65% w/w之量的靛玉紅(indirubin)，例如，佔提取物65%-90% w/w。其可進一步包含佔提取物0.1%-15% w/w之量的靛藍(indigo)，且在另一實施例中，提取物亦可包含佔提取物0.1%-15% w/w之量的靛藍以及各別為佔提取物0.1%-5% w/w之量的色胺酮(tryptanthrin)及/或青黛酮(qingdainone)。

如上所述，以青黛或產靛藍植物提取物來治療異位性皮膚炎係為特別有效的，使得經治療的主體可能不需要任何其它標準治療方法，如類皮質素(corticoid)或鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor)治療方法。

在另一態樣中，本發明提供青黛或產靛藍植物提取物在製備用於治療異位性皮膚炎的藥物上之用途。

在又另一態樣中，本發明提供一種用於治療異位性皮膚炎之青黛或產靛藍植物提取物。

在再另一態樣中，本發明提供一種治療異位性皮膚炎之方法，其包含施予青黛或產靛藍植物提取物之治療有效量至有需求之主體(例如，人類)

青黛提取物或產靛藍植物提取物包含從青黛或產靛藍植物或含靛藍植物作為起始材料所取得之任何提取物。

應該理解的是，如果任何現有技術出版物在本文中提及，這樣的參考文獻並不構成其中出版物形成所屬技術領域中通常一般知識之一部分的承認。

亦習知為青黛(Qingdai)的青黛(Indigo Naturalis)，可從一或多個含靛藍植物取得，包含木藍(Indigofera tinctoria L., )、馬藍(Baphicacanthus cusia (Nees )Bremek (異名板藍(Strobilanthes cusia (Nees ))))、蓼藍(Persicaria tinctoria ( Aiton) Spach. )(異名蓼藍(Polygonum tinctorium Aiton )、 蓼藍(P. tinctorium Lour. ))、以及菘藍(Isatis tinctoria L. )(異名菘藍(Isatis indigotica Fo rt.))、及/或台灣馬藍(Strobilanthes Formosanus)。其可來自整個植物或植物的至少一部分，例如來自植物葉子及/或莖幹。在收穫收集後，可例如藉由發酵處理。青黛通常為暗藍色粉末。其從含靛藍或產靛藍植物以NaOH 或KOH 水溶液取得，且對應於約5-15%之有機化合物以及85-95 %之無機化合物的混合物，有機化合物包含存有靛藍及靛玉紅之生物鹼(alkaloids)，無機化合物例如為碳酸鈣和氫氧化鈣。

青黛或產靛藍植物提取物，當在本文中使用時，指的是一種來自青黛或來自一或多個含靛藍植物或產靛藍植物之葉子及/或莖幹(或其一部分)之提取物，其中提取可藉由使用一或多個有機溶劑、一或多個非有機溶劑或其組合來執行。提取物可包含至少一個豐富的成分(enriched ingredient)(相較於存在於青黛中具有較高w/w百分比)，像是色胺酮(tryptanthrin)、靛紅(isatin)、靛玉紅(indirubin)、靛藍(indigo)、或青黛酮(qingdainone)。提取物可為固態、液態、或在其間之任何形式(例如半固態)。

在特定實施例中，青黛或產靛藍植物提取物富含靛玉紅，例如，提取物可含有提取物之至少65% w/w之量的靛玉紅，例如，提取物之65%-90% w/w。提取物可進一步含有提取物之0.1%-15% w/w之量的靛藍。提取物亦可含有各別為0.1-5% w/w之量的色胺酮及/或青黛酮。

青黛提取物或產靛藍植物提取物之一個例子為乙酸乙酯提取物(EA提取物)，其可如本申請中由示例2所述般製備。提取物中之各成分之含量可變動。作為例子，提取物可含有提取物之至少65% w/w之量的靛玉紅，例如，提取物之65%-90% w/w。提取物可進一步含有提取物之0.1%-15% w/w之量的靛藍。提取物亦可含有各別為0.1-5% w/w之量的色胺酮及/或青黛酮。

青黛提取物之進一步例子為油提取物，特別是橄欖油提取物。油提取物可藉由於US8784905所揭露之方法來製備。更具體地來說，青黛之油提取物係為藉由包含在加熱下以油提取青黛粉末、選擇性地接續以過濾之精煉處理(refining treatment)之過程所獲得之青黛之油提取產物。更具體而言，在所述過程中，油提取產物在精煉處理後獲得，具有降低之靛藍含量。在所述過程中，提取青黛粉末係更具體地於不高於155° C之升高溫度下執行，且較佳為在介於100° C至155° C之溫度下執行。用於所述過程之油較佳係選自由植物油、動物油、礦物油、及其組合所組成之群組。較佳地，油為植物油且可選自橄欖油(olive oil)、棉籽油(cottonseed oil)、芝麻油(sesame oil)、葵花籽油(sunflower seed oil)、花生油(peanut oil)、小麥胚芽油(wheat germ oil)、大豆油(soybean oil)、荷荷芭油(jojoba oil)、月見草油(evening primrose oil)、椰子油(coconut oil)、棕櫚油(palm oil)、甜杏仁油(sweet almond oil)、蘆薈油(aloe oil)、杏仁油(apricot kernel oil)、酪梨油(avocado oil)、琉璃苣油(borage oil)、大麻籽油(hemp seed oil)、夏威夷核果油(macadamia nut oil)、玫瑰果油(rose hip oil)、胡桃油(pecan oil)、榛果油(hazelnut oil)、山茶花油(sasanqua oil)、米糠油(rice bran oil)、乳油木果油(shea butter)、玉米油(corn oil)、山茶油(camellia oil)、葡萄籽油(grape seed oil)、芥花油(canola oil)、蓖麻油(castor oil)及其組合所組成之群組。油提取物之各成分的含量可變動。作為例子，提取物可含有提取之生物鹼的總量的至少65% w/w之量的靛玉紅，例如，提取之生物鹼的總量的65%-90% w/w。提取物可進一步含有提取之生物鹼的總量的0.1%-15% w/w之量的靛藍。提取物亦可含有各別為提取之生物鹼的總量的0.1-5% w/w之量的色胺酮及/或青黛酮。

青黛或產靛藍植物提取物之另一例子是由包括下列步驟的過程所製備的提取物：

a)提取步驟：以第一極性溶劑或中等極性溶劑(moderately polar solvent)提取青黛或一或多個含靛藍植物或產靛藍植物之葉子及/或莖幹，較佳為選自木藍(Indigofera tinctoria L., )、馬藍(Baphicacanthus cusia (Nees )Bremek (異名板藍(Strobilanthes cusia (Nees ))))、蓼藍(Persicaria tinctoria ( Aiton) Spach. )(異名蓼藍(Polygonum tinctorium Aiton )、 蓼藍(P. tinctorium Lour. ))、以及菘藍(Isatis tinctoria L. )(異名菘藍(Isatis indigotica Fort. ))、及/或台灣馬藍(Strobilanthes Formosanus )所組成之群組，以得到提取物之混合物；

b)過濾步驟：過濾提取物之混合物以獲得過濾液；

c)濃縮步驟：濃縮過濾液已獲得粗提取物；

d)洗滌步驟：以非極性溶劑，且選擇性地為第二極性溶劑來洗滌粗提取物，以獲得洗滌混合物；以及

e)過濾步驟：根據乾燥之常規方法，選擇性地在乾燥步驟後過濾洗滌混合物以獲得精煉提取物。

在特定實施例中，由濃縮步驟c)所獲得之粗提取物係經受下列程序至少一回合，直到獲得精煉提取物為止：粗提取物藉由溶劑洗滌(步驟d)，且過濾(步驟e)以生成精煉提取物，選擇性地接續乾燥步驟。根據特定的實施例，洗滌步驟d)與過濾步驟e)僅執行一回合以獲得精煉提取物。當實施超過一回合時，可使用用於洗滌之相同或不同溶劑。進一步而言，粗提取物可在回流下以溶劑洗滌，混合物可被冷卻至室溫且接著被過濾以產生精煉提取物，選擇性地接續乾燥步驟。

在較佳實施例中，實施了兩個循環。特別是，由濃縮步驟c)所獲取的粗提取物係於非極性溶劑中洗滌，較佳為己烷(步驟d)，並過濾(步驟e)，選擇性地為乾燥步驟。己烷提取物接著以有機極性溶劑洗滌，較佳為乙醇(步驟d)，且接著過濾(步驟e)，以獲得精煉提取物，選擇性地接續乾燥步驟。

選擇性地，在步驟e)後執行微粉步驟，從而提供具有介於25與35 µm之間的粒徑之精煉提取物，較佳為約30 µm。

在較佳實施例中，精煉提取物可藉著包括下列步驟之過程所製備，步驟由下列所組成：a) (i)增加提取溶劑，極性或中等極性溶劑(像是乙醇(alcohol)或乙酸乙酯)至青黛粉末以產生混合物；(ii)加熱並攪拌混合物一段期間(例如30分鐘、1小時、2小時)；b) (iii)在加熱下過濾加熱混合物以移除非溶解性副產物以產生過濾液；c) (iv)濃縮過濾液以生成粗提取物；d) (v)添加洗滌溶劑(例如，水非極性及/或極性溶劑或其混合物)至粗提取物，以產生洗滌混合物；(vi)加熱並攪拌洗滌混合物一段期間(例如30分鐘、1小時、2小時)；e) (vii)例如於室溫下(像是18-35°C)過濾洗滌混合物以收集精煉提取物：選擇性地(viii)重複步驟(v)至(vii)，直到當藉由HPLC方法測量時精煉提取物中靛玉紅的量(% w/w)大於55% (w/w)為止，較佳為大於65% (w/w)，且選擇性地(ix)根據常規方法(例如風乾(air-drying)、冷凍乾燥(lyophilization))乾燥殘餘物以獲得乾燥提取物。在步驟(v)及(viii)之洗滌溶劑可相同或不同。

在較佳實施例中，精煉提取物可藉著包括下列步驟之過程所製備：

a)在回流2及8小時之間下以乙醇提取青黛，

b)在不小於65°C之溫度下過濾混合物以獲得過濾液，

c)濃縮過濾液以獲得粗提取物，所述粗提取物係選擇性地過濾(增添水)，以完全地移除溶劑且仍保有最後的成分在溶劑中並乾燥，

d)(i)在不小於50°C之溫度下以己烷洗滌粗提取物15與60分鐘之間

(ii)在室溫下過濾在步驟d) (i)所獲得之混合物以獲得產物，選擇性地以乙醇和水清洗

(iii)以乙醇在回流下洗滌在步驟d) (ii)所得到之產物，以及

e)在室溫下過濾在步驟d)所獲得之洗滌混合物，並在小於80°C之溫度下乾燥所得產物，以獲得選擇性地微粉化之提取物。

在另一個較佳實施例中，當精煉提取物在最後一個步驟微粉化時，粒徑大約99 %於25至35 µm之範圍內，較佳為約30 µm。

當在此使用時，「約(about)」或「約(around)」將被所屬技術領域中具有通常知識者所了解且將依其使用之語境而部分程度變動。如果該詞彙之使用對所屬技術領域中具有通常知識者而言其中使用之語境並不明確，則「約(about)」或「約(around)」將意味著最多加或減20 %，特定是具體術語的10 %。

詞彙「精煉提取物(refined extract)」，當在此使用時意味固態、半固態或包含小於10% (w/w)的水及/或溶劑之油提取物，水及溶劑用於製備所述精煉提取物之過程中。精煉提取物更具體係以活性成分之增加量為特徵，包含生物鹼，其中存有靛藍、靛玉紅、色胺酮、及/或青黛酮，較佳是相較於青黛(Qingdai)或青黛(Indigo Naturalis)富含靛玉紅。更具體而言，根據本發明之精煉提取物包含至少60%，或較佳是大於65 % (w/w)之活性成分，活性成分包含靛藍、靛玉紅、色胺酮、及/或青黛酮。

詞彙「粗提取物(crude extract)」，當在此使用時意味固態、半固態或包含小於15% (w/w) (例如5-15%、5-10%)的水及/或溶劑之油提取物，水及溶劑用於製備所述精煉提取物之過程中。相較於精煉提取物，粗提取物相較於青黛(Qingdai)或青黛(Indigo Naturalis)較不富含靛玉紅。粗提取物係藉由根據本發明之濃縮步驟c)所獲得。濃縮步驟更特別是藉由輸送過濾液至濃縮器而實行(例如在減壓下)，以移除使用於過程中之水及/或溶劑並從而濃縮存在於提取物中之活性成分，包含靛藍、靛玉紅、色胺酮、及/或青黛酮。

「一循環」，當在此使用時表示依序地執行一次的洗滌步驟d)及過濾步驟e)的兩個步驟。「二循環」，當在此使用時表示依序地執行二次的洗滌步驟d)及過濾步驟e)的兩個步驟。

根據具體實施例，根據本發明之青黛或產靛藍植物提取物為藉由上述詳細過程所獲得之如上所定義之油提取物或青黛或產靛藍植物之提取物，詳細過程包含步驟(a)-(e)，其選擇性地包含上述具體實施例之其中之一。

治療有效量，當在此使用時表示青黛或產靛藍植物提取物對患者平均產生治療功效(例如，異位性皮膚炎之疾病、病症或症狀的改善、減輕或治癒)之劑量水平。

本發明亦提供用於治療異位性皮膚炎之組合物，其含有青黛或產靛藍植物提取物。根據具體實施例，組合物包含青黛或產靛藍植物提取物為單一活性成分。青黛或產靛藍植物提取物可直接使用而毋需進一步配制，或可包含於包括提取物之藥學或化妝品組合物。

提取物可包含提取物之至少65% w/w的量之靛玉紅，例如提取物之65%-90% w/w。可進一步包含提取物之0.1%-15% w/w的量之靛藍，且在又另一實施例中，提取物亦可包含提取物之0.1%-15% w/w的量之靛藍以及各別為0.1-5% w/w之量的色胺酮及/或青黛酮。

本發明之組合物、方法或用途可獨立使用(亦即，取代現有治療)或與係有治療組合使用(例如類皮質素、或鈣調磷酸酶抑制劑或磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitor) (PDE4/PDE7))，以改善其功效。

在實施例中，青黛或產靛藍植物提取物係用於作為單獨活性成分(例如做為單一治療方法)。根據此實施例，組合物較佳地包含青黛或產靛藍植物提取物作為單一活性成分。

在另一實施例中，青黛或產靛藍植物提取物可用於與至少一個其他治療方法組合，像是類皮質素或鈣調磷酸酶抑制劑之至少一個。

在一實施例中，本發明之方法及用途亦可包含皮質類固醇(corticosteroid)、鈣調磷酸酶抑制劑或磷酸二酯酶抑制劑與青黛或產靛藍植物提取物組合。

在一實施例中，如上所述之組合物亦可包含皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑或磷酸二酯酶抑制劑與青黛或產靛藍植物提取物組合。

根據本發明之皮質類固醇包含但不限於莫米松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)、氯倍他松(clobetasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、羥基曲安西龍(hydroxyltriamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、地塞米松-磷酸鹽(dexamethasone-phosphate)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、阿氯米松(alclometasone)、氯倍他索(clobetasol valerate)、丙酸氯倍他索去羥米松(clobetasol dipropionate desoximetasone)、二氟拉松(diflorasone)、氟新諾龍(fluociriolone)、氟欣諾能(fluocinonide)、鹵倍他索(halobetasol)、地奈德(desonide)、醋酸去氧皮質酮(desoxycorticosterone acetate)、地塞米松(dexamethasone)、 二氯松(dichlorisone)、醋酸雙氟拉松(deflorasonediacetate)、戊酸二氟米松(diflucortolone valerate)、氟如左諾龍(fluadronolone)、氟氯奈德(fluclarolone acetonide)、氟氫可的松(fludrocortisone)、新戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、丙酮氟辛諾隆(fluosinolone acetonide)、氟歐西奈德(fluocionide)、氟可丁酯(flucortine butylester)、氟可龍(fluocortolone)、醋酸氟潑尼定(flupredidene (flupredylidene) acetate)、氟瑞多諾龍(flurandronolone)、哈西奈德(halcinonide)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、氟氯奈德(flucetonide)、氟氫可的松(fludrocortisone)、二乙酸雙氟松(difluorosone diacetate)、氟氫縮松(fluradrenalone acetonide)、甲羥松(medrysone)、阿莫西芬(amciafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)及其酯、醋酸氯潑尼松(chlorprednispne acetate)、氯可托龍(clocortelone)、氯西龍(clescinolone)、雙氯松(dichlorisone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟米龍(fluoromethalone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氫化可的松戊酸酯(hydrocortisone valerate)、氫化可的松環戊丙酸酯(hydrocortisone cyclopentylpropionate)、氫可他酯(hydrocortamate)、甲潑尼松帕拉米松(meprednisone paramethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)及其混合物。

根據本發明之鈣調磷酸酶抑制劑包含但不限於他克莫司(tacrolimus)或吡美莫司(pimecrolimus)。

本發明之藥學組合物可使用所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的技術來配制為針對外用或口服施予之適合劑型。藥學組合物可另外包含藥學上可接受的載體，像是在藥物製造技術領域中所廣泛使用者。例如，藥學上可接受的載體可以包括下述藥劑的一種或多種：溶劑，如橄欖油、橄欖油精煉(olive oil refined)、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、花生油、小麥胚芽油、大豆油、荷荷芭油、月見草油、椰子油、棕櫚油、甜杏仁油、蘆薈油、杏仁油、酪梨油、琉璃苣油、大麻籽油、夏威夷核果油、玫瑰果油、胡桃油、榛果油、山茶花油、米糠油、乳油木果油、玉米油、山茶油、葡萄籽油、芥花油、蓖麻油、及其組合，較佳為橄欖油精煉；乳化劑；懸浮劑；分解劑；結合劑；賦形劑；穩定劑；螯合劑；稀釋劑；膠凝劑；增稠劑，如蜂蠟及/或凡士林(petroleum jelly)；防腐劑；潤滑劑；吸收延遲劑；脂質體抗氧化劑(liposomes antioxidants)，如丁基羥基甲苯(butylhydroxytoluene)或丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisole)等。適用於藥學組合物之外用製劑可為乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、霜劑(cream)、貼劑(patch)、擦劑(embrocation)、氣霧劑(aerosol)，噴霧劑(spray)、洗劑(lotion)、血清(serum)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)。在一些實施例中，藥學組合物係藉由摻混根據本發明之提取物與所屬技術領域中所習知且常用之基質(base)而配製為外用製劑(external preparation)。

根據具體的實施例，本發明的組合物、方法或用途係適用於異位性皮膚炎的外用治療。

在一些實施例中，根據本發明之藥學組合物之施予的劑量與頻率可依據下列因素變化：要治療之疾病的嚴重程度、施予途徑、以及要治療的主體之體重、年齡、身體狀況及反應(response)。在進一步或其他實施例中，以約0.001 至約1000 mg/kg體重/天之範圍施予提取物之量，例如，約0.01至約500、300或100 mg/kg體重/天。在進一步或其他實施例中，如果需要的話，可每日或甚至每日數次進行施予。舉例而言，本發明的提取物可以每週施予一次、兩次、三次、四次、五次或六次或更多，或每日施予一次、兩次、三次或四次或更多。治療期間可變化且基於主體之嚴重性而定。舉例來說，可至少為一週至數月(像是2、3、4、5、6或7週至12、18、24、30、或36週)。

本發明亦提供一種包含所述提取物的化妝品組合物。該組合物可以適用於外用應用之形式存在，其包含化妝品或皮膚學上可接受之載體或媒介。「化妝品或皮膚學上可接受」表示適合使用之媒介，其中在與皮膚或人類皮膚附屬結構接觸時不會出現毒性、不耐受性、不穩定性、過敏反應等的風險。在化妝品組合物中，提取物可事先溶解於一種或多種化妝品或皮膚學上可接受之溶劑，像是水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙烯甘醇(dipropylene glycol)、乙氧基化或丙氧基二甘醇(diglycols)、環狀多元醇(cyclic polyols)、凡士林、植物油或此些溶劑之任何混合物。

根據本發明之組合物可含有每1g組合物0.001-10 mg，例如0.01-1 mg的一或多種活性成分。

本發明亦提供了一種治療異位性皮膚炎之方法，其包括施予治療有效量的青黛或產靛藍植物提取物至有需求之主體。上述之提取物及組合物可用於治療或緩解疾病或病症。治療意味著至少緩解與影響主體之病理狀態相關之症狀，其中緩解在廣泛意義上用於表示例如與要治療之病理狀態相關之症狀的參數之量值係至少部分減少。因此，治療亦包含其中與其相關之病理狀態或至少部分症狀係完全地被抑制之情況，例如，免於發生，或例如中止(terminated)之停止，使得宿主不再苦於該病理狀態或示性該病理狀態之至少部分症狀。因此，治療包含治療及管理疾病狀態。因此，上述提取物及組合物可用於治療或緩解異位性皮膚炎。

提取物及組合物的功效可以藉由體內模式評估相對於治療疾病或病症之活性，例如，對人類的臨床試驗。

根據本發明有AD治療需求之主體可為任何哺乳動物，包含人類或非人類哺乳動物，較佳為人類哺乳動物。主體的年齡可廣範圍變動，例如2個月至80歲，較佳為2至60。根據實施例，主體為兒童，舉例來說2個月至19歲，較佳為2歲至19歲。根據另一實施例，主體為成年人，舉例而言為20歲至60歲。需求此類治療的主體苦於異位性皮膚炎或易感性(susceptible)發展異位性皮膚炎。易感性發展異位性皮膚炎之主體係為具相關異位性疾病之個人或家族病史的主體，例如異位性皮膚炎、過敏性鼻炎或哮喘。根據一實施例，主體診斷患有異位性皮膚炎，例如因為昇高之血清免疫球蛋白(IgE)的水平，且較佳為歸因於符合Williams等人之診斷標準(Williams HC、Burney PGJ、Pembroke AC、Hay RJ，英國，異位性皮膚炎之工作小組的診斷標準(Working Party’s Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis.)，III. 獨立醫院驗證(Independent hospital validation) . Br J Dermatol 1994；131：406-16)。

在本發明之內容中，用語治療表示根治性治療、對症治療、及預防性治療。本發明之組合物可用於存在有異位性皮膚炎症狀之哺乳動物，異位性皮膚炎症狀像是皮膚上的濕疹性病變(eczematous lesions)、紅斑(erythema)、丘疹/硬結(palpulation/induration)、滲液/結痂(oozing/crusting)、搔癢(pruritus)、苔癬化(lichenification)、皮膚乾燥(dry skin)、或鱗屑(scaly patches)。這樣的症狀或皮膚病變可發生在頭皮(scalp)、前額、頸部、面部、胸部、手臂及/或腿。異位性皮膚炎可能會發癢。哺乳動物及更特別是兒童(children)可能會搓揉或撓抓皮膚以舒緩發癢，使得其可能導致皮膚感染。這樣的皮膚感染是可以治愈的，或較佳藉由治療而避免。AD主體待治療之皮膚病變，如紅斑、心悸/硬結、滲液/結痂、搔癢、苔癬化、皮膚乾燥、或鱗狀皮膚可能為輕度、中度、重度或極重度。本發明之青黛或產靛藍植物提取物在治療AD上的功效可藉由測量與基準線之變化來評估，其可使用濕疹面積與嚴重程度指數(EASI) (Hanifin JM、Thurston M、Omoto M等人。濕疹面積與嚴重程度指數(EASI)：異位性皮膚炎之可靠性評估(The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis.)，EASI評估小組(EASI Evaluator Group)，Exp Dermatol ，2001；10(1)：11-8)、涉及AD之體表面積(BSA) (Hettiaratchy S、Papini R，主要燒傷之初期管理：II—評估和復健(Initial management of a major burn: II--assessment and resuscitation.) BMJ. 2004；329(7457)：101-3)、研究者總體評估(IGA) (Eichenfield LF、Lucky AW、Boguniewicz M、Langley RG、Cherill R等人，吡美莫司(ASM 981)乳膏1%在兒童與青少年中治療輕度及中度異位性皮膚炎上之安全性及功效 (Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents)。J Am Acad Dermatol 。2002；46(4)：495-504)、及/或搔癢數字評定量表(NRS) (Phan NQ、Blome C、Fritz F等人，瘙癢強度的評估：針對患慢性搔癢的471個患者的視覺類比量表、數字評定量表以及口述描繪評分法之有效性及可靠性的前瞻性研究(Assessment of pruritus intensity: prospective study on validity and reliability of the visual analogue scale, numerical rating scale and verbal rating scale in 471 patients with chronic pruritus)。Acta Derm Venereol 2012；92 ： 502–07)。特別是，例如IGA及NRS之評估係於例子中闡述。

本發明之組合物不必然會治癒具有異位性皮膚炎之患者，而是以令人滿意的方式減少，從而延遲或放緩進程，或從而避免異位性皮膚炎之併發症。此將因而改善患者皮膚之狀況。本發明之組合物亦可施予至並未患有異位性皮膚炎但將通常發展為異位性皮膚炎或為所述疾病之增高風險下的對象，使其不發展所述疾病。治療亦包含使由於年紀、家族病史或基因異常最終將會發展異位性皮膚炎或為所述疾病之風險下的個體延遲異位性皮膚炎之發展。藉由延遲異位性皮膚炎之發作，本發明之組合物避免個體在其中個體將通常得到異位性皮膚炎之時間期間得到異位性皮膚炎，或減少發展異位性皮膚炎之速率或減少其部分症狀。

本發明之新穎特徵將於所附申請專利範圍中具體闡述。本發明之特徵及優點的較佳理解將藉由參照闡述所示實施例之下列詳細描述而獲得。

雖然本發明之實施例已在本文顯示及說明，這樣的實施例僅提供為示例。應理解的是，如果相容的話上述實施例可進行結合且本文所述之本發明之各種替代實施例可在實行本發明時採用。所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，各種變化、改變及替換在不脫離本發明下為可能的。其旨在為下列申請專利範圍定義本發明之態樣的範疇，且於此些申請專利範圍之範疇內的方法及結構與其等效物係從而被涵蓋其中。

亦將理解的是，如果任何現有技術出版物在本文提及，這樣的參考文獻並不構成該出版物形成所屬技術領域中之通常知識之一部分的承認。在本文中引用之所有文獻或文獻的一部分，包含但不限於專利、專利出版物、文章、書籍、手冊、及論文，係在此針對任何目的明確藉由引用以其整體併入本文。

本文之百分比係以相對於提取物之重量的重量來表示，除非另外指定。

本發明之進一步態樣及優點將揭露於下列示出之實驗部分。

示例

A. 青黛與青黛或植物提取物之製備

示例1-青黛之製備

於台灣，新北市三峽採集台灣馬藍(Strobilanthes Formosanus )。採集之台灣馬藍(S. formosanus )的葉子係浸於水中數天，直到葉子由微生物活動分解為止。在那之後，石灰(lime)加入到懸浮液以沉澱青黛。

示例2-青黛及產靛藍植物提取物之製備

台灣馬藍及青黛之乙酸乙酯(EA)提取物

台灣馬藍之葉子係於烘箱(oven)(40°C)中乾燥三天。乾燥台灣馬藍葉子25g係以300mL的EA在40°C下提取一小時。青黛(25g)亦藉由相同程序提取。兩樣本之EA可提取化合物係接著在15°C下藉由離心(12,000 xg ，20分鐘)自殘餘物分離。上清液係回收且在減壓下蒸發至乾燥並儲存於-20°C下用於生物檢測。

示例3-精煉青黛提取物之製備

如用於下列製備中之青黛(Qingdai)係自德龍藥業(Delong Pharmaceutical)(靛藍2.62%與靛玉紅0.284%)獲得，500g之青黛(Qingdai)係懸浮於10L的乙酸乙酯中。混合物係於回流下攪拌兩小時，且接著於75ºC下過濾。過濾液在減壓下濃縮以生成深色固體。粗提取物在250mL己烷中攪拌並加熱以回流1小時。在冷卻至室溫下後，懸浮液被過濾以取得深色殘餘物。

0.50g的暗色殘餘物係於25mL己烷中再度回流一小時，且冷卻至室溫接續過濾以得到精煉提取物為暗紅色固體452mg。HPLC：62.9%靛玉紅、12.9%靛藍、以及0.53% 色胺酮。

示例4：精煉青黛提取物之製備

如示例3所述之500g之青黛(Qingdai)係懸浮於10L的酒精(乙醇)中。混合物係於回流下攪拌2小時，且接著於75ºC下過濾。過濾液在減壓下濃縮以產生暗色固體，其於260mL己烷中攪拌並加熱以回流1小時。在冷卻至室溫下，懸浮液被過濾以得到暗色殘餘物。

0.80g的暗色殘餘物回流於24mL的酒精(乙醇)中額外1小時，且接著冷卻至室溫，接續過濾以得到精練的提取物為暗紅色固體(538mg)。HPLC：83.6%靛玉紅、6.35%靛藍、以及0.75%色胺酮。

示例5：精煉青黛提取物之製備

如示例3所述之500g之青黛(Qingdai)係懸浮於10L的乙酸乙酯中。混合物係於回流下攪拌2小時，且接著於尚熱下過濾。過濾液在減壓下濃縮以產生暗色固體。粗提取物於250mL己烷中攪拌並加熱以回流1小時。在冷卻至室溫下，懸浮液被過濾以得到暗色殘餘物。

0.75g的暗色殘餘物回流於22.5mL的乙醇中1小時，且接著冷卻至室溫，接續過濾以得到精練的提取物為暗紅色固體(538mg)。HPLC：77.9%靛玉紅、15.9%靛藍、以及15.9%色胺酮。

示例6：精煉青黛提取物之製備

如示例3所述之500g之青黛(Qingdai)係懸浮於2.1L的DMF中。混合物係於50ºC下攪拌40分鐘。在冷卻至20ºC下，過濾懸浮液。過濾液在減壓下濃縮以產生暗色固體，其於130mL己烷中攪拌並加熱以回流1小時。在冷卻至20ºC下，懸浮液被過濾以得到暗色殘餘物。

1.56g的暗色殘餘物以46.8 ml的乙醇洗滌，且加熱以回流1小時，並接著冷卻至20ºC，接續過濾以生成精練的提取物(766mg)。HPLC：66.3%靛玉紅、9.76%靛藍。

示例7：精煉青黛提取物之製備

如示例3所述之500g之青黛(Qingdai)係懸浮於3L的DMF中。混合物係於30ºC下攪拌1小時，且接著過濾。過濾液在減壓下濃縮以產生暗色固體，其於230mL己烷中攪拌並加熱以回流1小時。在冷卻至20ºC下，懸浮液被過濾以得到暗色殘餘物。

1.96g的暗色殘餘物以59mL的85%乙醇洗滌(85% aq酒精)，且加熱以回流1小時，接續在尚熱下過濾以生成精練的提取物(1.02g)。HPLC：69.4%靛玉紅、18.7%靛藍以及0.62%色胺酮。

示例8：精煉青黛提取物之製備

100g之青黛(Qingdai)係在回流狀態下以2L的92%乙醇(92%乙醇水溶液)提取2小時。完成後，混合物在尚熱下於AF6過濾器(AF6 filter) (布氏(Buchner))過濾以得到暗色藍紅色溶液為過濾液。過濾液在真空下濃縮(reduced)到乾燥，以獲得2.4 g的乾燥殘餘物。此殘餘物在回流下以120 mL己烷洗滌1小時。完成後，混合物被冷卻至室溫2小時，接著在真空下過濾以生成312.9 mg的暗紅色精煉提取物。

280mg的此精煉提取物係在回流下以15 mL的92%乙醇洗滌(92%乙醇水溶液)1小時。完成後，溶液被冷卻至室溫，且接著過濾以在於烘箱(80°C)乾燥1h 30後生成159 mg的暗紅色/酒紅色(burgundy)精煉提取物(0.18%)。HPLC：82.31%靛玉紅、8.99%靛藍以及0.81%色胺酮。

示例9：精煉青黛或產靛藍植物提取物之微粉化步驟

在前述示例中獲得之精煉青黛或產靛藍植物提取物之微粉化步驟係以下列設備執行：

-微磨機(Micronizer)：螺旋噴射粉碎機(spiral jet Mill)直徑200

-加料機(Feeder)：此設備係用於依粉末劑量進料微磨機。劑量歸因於兩個螺絲(screws)。此系統使流速(flow)規律化。

微粉化包含以氣流噴射投射顆粒粉末。接觸顆粒使其裂解(explosion)。

微粉化之下列參數在微粉化期間被記錄：

-環壓(Ring pressure)：6巴(bar)

-噴射壓(Injector pressure)：3巴

-粉末進料流速：25 kg/h

微磨機有圓柱形外殼-圍繞所述外殼用於噴射氣流的孔洞。

粉體被引進微磨機；顆粒由於氣流噴射而推進。當顆粒具有期望大小時被集中於微磨機之中心且被吸入(are breathed)。為了避免由於外來粒子或設備之碎片的任何汙染，執行另外的篩檢(sieving)(篩子：700 μm)。

步驟在微粉化後及包裝前手動執行。

所得到之均質化產物之粒度分析(granulometric analysis)係根據特定粒徑分布(PSD)方法執行[分析規格(Analytical specifications)：D99 ≤ 30 μm]。

B. 包含精煉青黛提取物之製劑

示例10：軟膏製劑

精煉青黛軟膏製劑係根據專利EP 2 489 358之示例3A由青黛之橄欖油提取產物製備。

示例11：製劑A (精煉青黛提取物及皮質類固醇) %係表示為相對於組合物之總重的重量。 *精煉青黛提取物如示例3-9之其中之一所述。

製造過程：

步驟1：精煉青黛提取物、丙酸氯倍他索(Clobetasol dipropionate)、橄欖油及BHT被攪拌並於90°C下加熱至少20分鐘，以獲得均質化製劑。

步驟2：蜂蠟(白色)及白凡士林在90°C下被加入且攪拌至少20分鐘，直到混合物均質化為止。

步驟3：來自步驟2的均質化混合物在攪拌下被冷卻至55°C。

步驟4：步驟3的內容維持於55°C且成品被填充至包裝中。

示例12：製劑B (精煉青黛提取物及皮質類固醇) %係表示為相對於組合物之總重的重量。 *精煉青黛提取物如示例3-9之其中之一所述。

製造過程：

步驟1：精煉青黛提取物、戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)、橄欖油及BHT被攪拌並於90°C下加熱至少20分鐘，以獲得均質化製劑。

步驟2：蜂蠟(白色)及白凡士林在90°C下被加入且攪拌至少20分鐘，直到混合物均質化為止。

步驟3：來自步驟2的均質化混合物在攪拌下被冷卻至55°C。

步驟4：步驟3的內容維持於55°C且成品被填充至包裝中。

示例13：製劑A (青黛軟膏) * HPLC：79.26%靛玉紅、6.15%靛藍、及0.62%色胺酮。

製造過程

步驟1：精煉青黛提取物、橄欖油及BHT被攪拌並於90°C下加熱至少20分鐘，以獲得均質化製劑。此混合物構成相態A (phase A)。

步驟2：蜂蠟(白色)及白凡士林在90°C下被加入相態A且攪拌至少20分鐘，直到混合物均質化為止。

步驟3：來自步驟2的均質化混合物在攪拌下被冷卻至55°C。

步驟4：步驟3的內容維持於55°C且成品被填充至包裝中。

初始(T=0)規格(specifications)：

宏觀態樣：均質化及黏性褐色色彩軟膏

物理穩定性：

化學穩定性：

青黛軟膏之化學穩定性藉由靛玉紅(indirubine)之化學分析來評估。

青黛軟膏之靛玉紅使用反相高效液相色譜(reverse phase high performance liquid chromatography)(HPLC)來分析，且結果表現為靛玉紅於青黛軟膏的mg/g。

結果顯示青黛軟膏在RT、30°C及40°C下係物理性及化學性穩定3個月。

化學穩定性定義為分析值≥90% T0值。

物理穩定性定義為與初期觀察結果相較沒有顯著變化。

示例14：製劑B * HPLC：79.26%靛玉紅、6.15%靛藍、及0.62%色胺酮。

製造過程

步驟1：精煉青黛提取物加入辛酸/癸酸三酸甘油酯，並於90°C下加熱並混合至少20分鐘，以獲得均質化製劑。

步驟2：甘油二山崳酸酯(及)甘油山崳酸酯(及)山嵛酸甘油酯、氫化蓖麻油、甘油硬脂酸酯被加入步驟1之內容物中。混合物維持於90°C且攪拌至少10分鐘直到均質化為止。

步驟3：步驟2的內容物(相態A)在攪拌下被冷卻至55°C。

步驟4：在55°C下相態B (PPG-15硬脂基醚)加入於相態A，同時在55°C下攪拌至少10分鐘直到均質化為止。

步驟5：步驟4之內容物在攪拌下冷卻直到混合物達到室溫為止。

C. 臨床試驗

示例15：研究設計

研究目標為評估經過4週(一天兩次)在患有異位性皮膚炎之患者上的青黛效果。

研究係涉及符合特定納入/排除標準之患有異位性皮膚炎(AD)之主體隨機化、雙盲控制(vehicle controlled)、單盲控制(Investigator-blinded)。

具IGA分數2-3 (輕度至中度)且根據IGA分數最大總病變體表面10%有在身體上具相同嚴重程度之至少20 cm²的AD的至少一標的斑塊且滿足所有納入標準之患AD之主體將被納入本研究中。

各主體將施予研究產物於所有AD病變處，包含一個選擇標的病變。產物將每天兩次施予，遵循研究者所給予之指示。

功效測量(Efficacy measurements)

臨床評估

下列評估將僅執行於選擇之標的病變

紅斑

紅斑將定義為皮膚之異常發紅且如下列般分類：

丘疹/硬結(Papulation /induration)

丘疹/硬結將定義為組織在病變處及病變處周圍之硬化或固化

滲液/結痂(oozing/crusting)

滲液/結痂將定義為液體從病變處滲出的持續過程/由於乾掉之血清而形成痂狀材料在病變處之表面。

表皮脫落(Excoriation)

表皮脫落將定義為透過搔抓使表皮物理上脫落。

苔癬化(Lichenification)

苔癬化將定義為具增多之斑紋(markings)及色素沉澱(hyperpigmentation)的增厚皮膚。

其他功效測量：

研究者總體評估(IGA)

搔癢(NRS)

主次要功效評估(main secondary efficacy assessment)使用濕疹面積與嚴重程度指數(EASI)，其整合皮膚炎之嚴重程度及涉及表面積，具可能介於0至72的總分。

安全性評估：

安全性評估將針對所有主體依基準線進行，且每次透過匯集副作用來複診。

安全性參數為：

-在每次就診時之副作用紀錄

-在篩檢及最後就診時的身體檢查

主要統計方法：

TSS、各別個體分數、與基準線之變化、在IGA上與基準線之變化、在搔癢分數上與基準線之變化以及在EASI上與基準線之變化將藉由就診及所接受之治療來描述性總結。

治療之間的雙邊分歧(bilateral differences)將藉由魏氏帶符號等級試驗(Wilcoxon rank sum test)來針對除了EASI之所有標準來分析。在EASI上與基準線之變化介於治療之間的雙邊分歧將藉由學生t檢驗(Student t- test)來分析。

在治療末端具有IGA為0-1的患者比例、在治療末端EASI分數下降之患者比例將描述性總結。

部分地消除之時間以及完全地消除之時間將使用消除分數(clearing score)來計算。

所有測試將為兩方(two-sided)，且0.05將用於代表顯著性(significance)。

示例16：兒童之案例報告

在此報告中有五個患者被皮膚科醫生診斷為具有異位性皮膚炎，其符合Williams等人之診斷標準(Williams HC、Burney PGJ、Pembroke AC、Hay RJ，英國，異位性皮膚炎之工作小組的診斷標準(Working Party’s Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis.)，III. 獨立醫院驗證(Independent hospital validation)。Br J Dermatol 1994；131：406-16)。此些患者具有波動之AD，其需要間歇性的使用西藥，像是皮質類固醇，但其有關於副作用之疑慮。

患者的年紀介於4至19歲，且所有患者的AD基於研究者總體評估(IGA)被分類為具有至少3之嚴重程度分數的慢性階段(中度疾病)(表1)。 (Eichenfield LF、Lucky AW、Boguniewicz M、Langley RG、Cherill R等人，吡美莫司(ASM 981)乳膏1%在兒童與青少年中治療輕度及中度異位性皮膚炎上之安全性及功效 (Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents)。J Am Acad Dermatol 。2002；46(4)：495-504)。所有患者具有哮喘或過敏性鼻炎之病史且有IgE之異常水平(大於100)。

患者被指示以如示例10所述之軟膏施予青黛之油提取物於其皮膚病變處，每天一次或兩次，密集3至8週。青黛提取物以油軟膏之功效係藉由測量濕疹面積與嚴重程度指數(EASI)與基準線之變化來評估(Hanifin JM、Thurston M、Omoto M、Cherill R、Tofte SJ等人。濕疹面積與嚴重程度指數(EASI)：異位性皮膚炎之可靠性評估(The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis.)，EASI評估小組(EASI Evaluator Group)，Exp Dermatol ，2001；10(1)：11-8)、藉由測量體表面積(BSA)涉及程度與基準線之變化來評估、藉由測量IGA與基準線之變化來評估、以及藉由測量搔癢感(10-cm視覺類比量表) 與基準線之變化來評估。基於此觀測結果，治療方法可視性地改善了其AD症狀(表2)。患者回報並未有不良副作用，即便是在持續治療超過9個月後。

表1. 人口統計學 IGA: 研究者總體評估

表2. 治療前與治療後第6週的患者之異位性皮膚炎嚴重程度 EASI：濕疹面積與嚴重程度指數 BSA：體表面積 IGA：研究者總體評估

患者A (第1圖)為19歲女性，具有哮喘病史及3年AD病史。當事人苦於嚴重的搔癢感而使睡眠減少，造成當事人過度搔抓其皮膚，且IgE水平持高(1294)。當事人的濕疹病變處位於其眼部區域(ocular area)、頸部、肘窩(antecubital fossae)、膕窩(popliteal fossae)及腿部。當事人左前臂亦患有苔蘚樣脫屑濕疹(lichenoid desquamation eczema)(第1圖之(C))。在6週密集治療後，當事人的皮膚炎具有顯著改善(第1圖)。當事人的EASI分數與BSA分別改善62.9%及76.7%，且搔癢感亦顯著地降低(表2)。當事人的治療在6週後不太連貫(consistent)；然而，在12週間歇性治療後，當事人的皮膚炎被控制住，具有小於1%之體表面積涉及度。由於間歇性治療，當事人於膕窩之部分癢疹病變(prurigo lesions)在9個月之後仍維持。

患者B (第2圖)為4歲男性，具有過敏性鼻炎及食物過敏之病史，包含牛奶和海鮮。當事人在1歲時被診斷患有AD。當事人苦於具表皮脫落之全身皮膚乾燥(generalized skin dryness)與由於嚴重搔癢感之睡眠減少。患者具有整體IgE (150)的升高水平。當事人之抓傷處(excoriated lesions)位於頸部、耳垂、肘窩、頸部及大腿的後部。在2週治療後，其睡眠改善且沒有注意到新的傷口(第2圖)。當事人的EASI分數與BSA分別改善96%及98% (表2)。由於其皮膚傷口近乎清除之景況，患者在3週後不再返回後續治療。

患者C (第3圖)為18歲男性，具有過敏性鼻炎之病史，且患有AD超過16年。患者具有極端高之IgE水平(大於2000)。當事人有全身之皮膚炎，在大部分皮膚上有苔癬化，由於過度撓抓傷口，具有明顯的疤痕。當事人具有顯著的突出皮膚線(accentuated skin lines)在其四肢與腹部區域。在6週密集治療後，其病變處有較少撓抓且較少病變處(第3圖)，然而，其皮膚線仍明顯地維持突出。當事人之EASI分數與BSA分別改善56.2%及52.0% (表2)。在6週後，後續治療係間歇性進行，但在隨後的訪察中，其病情已穩定，僅由於其不持續的治療而具偶然的突然發作(flare-ups)。

患者D為16歲男性，具有過敏性鼻炎病史，且患有AD超過16年。患者亦具有高水平之整體IgE (646)。當事人之皮膚炎涉及全身之皮膚脫屑(generalized skin desquamation)及表皮脫落(excoriation)。在頸部及前臂受影響的皮膚展現了具班丘疹(maculopapular rash)及毛囊突顯(perifollicular accentation)的濕疹。患者具有數處帶結痂(crust)的滲液之病變處且亦注意到有毛囊炎(folliculitis)。在4週密集治療後，在當事人頸部、手臂及軀幹上的大部分病變處已清除，包含無脫屑(第4圖)；然而，在其膕窩上之病變處仍然保留。當事人的EASI分數及BSA分別改善80%及84.3% (表2)。由於患者的改善，當事人暫停了其治療；因此，當事人在偶然突然發作後才返回治療。

患者E是6歲女性，具過敏性鼻炎病史及4年AD病史。患者亦具有極度高水平之整體IgE (1598)。當事人苦於嚴重的全身搔癢及脫屑，特別是在其背部的嚴重撓抓傷口。在2週治療後，大部分撓抓傷口已清除，但仍有可察覺之紅斑及丘疹(第5圖)。當事人之EASI分數及BSA分別改善57.6%及53.9% (表2)。雖然在4週治療後其表皮脫落及脫屑顯著地改善，但當事人之皮膚搔癢感仍然未得到控制，且當事人由於上呼吸道感染而並未返回後續治療。

總結而論，以軟膏外用施予之青黛的油提取物可具有緩解AD之潛力，長期使用不具不良副作用。這樣的提取物對於慢性及固定AD之患者而言為優異的選擇。

示例17：成年人之案例報告

在此案例系列中，四個患者，20至43歲，係診斷為有典型的臨床AD皮膚特徵，自嬰兒期或兒童期就診斷出AD (表3)。所有患者具有哮喘、過敏性鼻炎或食物過敏之個人或家族病史。這些患者具有波動之AD且擔憂來自使用外用皮質類固醇或電流全身治療之長期副作用。患者係使用如由示例10所述之青黛提取物軟膏來治療，以控制AD症狀。此軟膏係藉由台灣桃園的長庚醫院(Chang Gung Memorial Hospital)之中藥部門(TCM pharmacy)來製備及提供。

患者被指示施予軟膏至其皮膚病變處，每天至少兩次且密切監測7至12週，在那之後一些患者持續治療數月。治療AD之軟膏功效係藉由使用濕疹面積與嚴重程度指數(EASI)、涉及AD之體表面積(BSA)、研究者總體評估(IGA)、以及搔癢數字評定量表(NRS)測量與基準線之變化來評估(表4)。

表3. 人口統計學 IGA：研究者總體評估

表4. 患者的異位性皮膚炎嚴重程度 EASI：濕疹面積與嚴重程度指數 BSA：體表面積 搔癢NSR：搔癢數字評定量表 IGA：研究者總體評估。 *相較於基準線改善的百分比

患者A為25歲男性，其自3歲起具有AD病史，有全身性皮膚乾燥及食物過敏病史。患者的家族病史包含其父親之過敏性溼疹(atopic eczema)、以及其兄弟之過敏性鼻炎。在第一次就診時，當事人回報大發作(eruptions)兩週且苦於全身性皮膚搔癢。匯整的紅斑、丘疹及鱗紋(scales)位於其頸部、腋部、軀幹、肘窩、膕窩及腿上(第6圖之(A)至(D))。當事人具有全身性皮膚乾燥且亦注意到有毛角化病(keratosis pilaris)在手臂外側及上大腿上。此外，當事人在臉上和背部有粉刺(acne)。經過在當地之皮膚科門診以未知之外用藥物治療後仍無法控制其AD。在當事人之初次就診中，其EASI分數為13.7，涉及AD之BSA是12%，搔癢NRS為7且IGA分數為4 (表4)。當事人的血液測試顯現異常之嗜酸細胞計數為8.6% (正常而言參考範圍為0-5%)，但其IgE並未被測量。在僅僅兩週以軟膏治療後，其皮膚病變處顯示戲劇性的改善，在腋下、軀幹及肘窩之病變處幾乎被清除，且EASI分數改善至2.3。在7週治療後，患者之主要病變處幾乎已經清除，僅具少量的丘疹遺留在頸部右側及右肘窩(第6圖之(A)至(D))。當事人的EASI分數改善至1.1，涉及AD的BSA改善至0.5%，搔癢NRS改善至0且IGA分數改善至1 (表4)。此外，其毛角化病(keratosis pilaris)亦顯示略微改善。由於皮膚病變幾乎已經清除之景況，在7週治療後患者並未返回後續治療。基於與患者的電訪結果，當事人回報以軟膏之治療較未連貫(was less consistent)，但其AD已經受到控制，5個月過後並無突然發作。

患者B為20歲男性，具過敏性鼻炎及濕疹之家族病史。當事人在5個月大時經歷短暫的AD侵擾，但其AD係緩解直到12歲為止。當事人自嬰兒期就具有過敏性鼻炎和哮喘，但隨著成年有逐漸改善。在12歲後當事人具有間歇性的AD突然發作，其使用外用皮質類固醇(topical corticosteroids)治療。當事人的父母怯懼使用皮質類固醇之長期不良副作用，因此在當地門診改變了當事人的治療為其他系統性中藥(systemic herbs)，但卻在控制AD上不是很有效。在其初次就診時，當事人有全身性皮膚乾燥，且亦在頸部及四肢亦注意到有毛角化病。當事人之AD涉及大部分身體，特徵為整合之紅斑、增厚之丘疹及斑塊、苔癬化及表皮脫落。有流膿(weeping)、結痂及剝落(flaking)之最主要的紅斑病變被注意到在其額頭、頸部、耳朵及髮際線周圍(第7圖之(A)及(B))。其EASI分數為24，涉及AD之BSA為29%，搔癢NRS為7，而IGA分數為5。當事人的血液測試顯示異常的嗜酸細胞計數(8.5%)，及升高水平之IgE  (1,180 IU/dL，相對參考範圍 ＜100)。在12週密集治療後，在其頭部、頸部及手臂之大部分病變處近乎清除。僅有色素沉著的斑塊(hyperpigmented patches)及苔癬化的斑塊(lichenified plaques)仍留存於其臀部與膕窩(第7圖之(C))。當事人之EASI分數改善至4，涉及AD之BSA改善至4.5%，搔癢NRS改善至2且IGA分數改善至3 (表4)。於其臀部與膕窩上之色素沉著的斑塊及苔癬化的斑塊在11個月的間歇性治療後顯示顯著的改善(第7圖之(C))。接續超過1年後，當事人之狀態以穩定且皮膚幾乎已清理完。當事人回報在頸部、肘窩及膕窩具偶然的突然發作，此有可能起因於壓力以及不連貫施予之治療。

患者C為43歲男性，其在3歲左右被診斷患有AD，且具有海鮮過敏之病史。過去患者以外用皮質類固醇及/或口服藥物來治療AD，但發現只有皮質類固醇注射治療可得以控制其AD。在其初次就診時，當事人苦於在其頸部、眼瞼、面頰、耳垂及枕部之具表皮脫落和鱗化之強烈搔癢與整合之紅斑(第3圖之(A)及(B))。當事人的手臂展現嚴重的皮膚剝落、突出增厚之丘疹之斑塊，帶有擴大皮膚斑紋(苔癬化)、紅斑及表皮脫落。其肘窩、手背和手腕具有最嚴重的紅斑、表皮脫落以及苔癬化斑塊(第8圖之(C)及(D))。在其初次就診時，患者的EASI分數為11，涉及AD之BSA為14%，搔癢NRS為8，且IGA分數為4 (表4)。其血液測試顯示異常的嗜酸細胞計數(8.2%)及高水平之IgE (12,900 IU/dL)。在僅僅3週治療後，頸部之表皮脫落及整合之紅斑係大幅地減少且皮膚剝落已清除。在第7週時，在其面部及頸部之AD病變處已幾乎清除，且在其手臂上之紅斑、表皮脫落及苔癬化斑塊顯示顯著的改善(第8圖之(A)至(C))。在當事人的手腕及手背上有色素沉著、苔癬化斑紋及斑塊(第8圖之(D))。其EASI分數改善至2.3，涉及AD之BSA改善至3%，搔癢NRS改善至2，且IGA分數改善至2 (表4)。在11週後患者的皮膚狀態持續改善，然而，由於壓力、普通感冒及不良的飲食控制之併發症，當事人的AD在兩個月之後突然發作。其AD自突然發作(flare up)後經受進一步治療。

患者D為34歲女性，具哮喘、食物過敏(海鮮、小麥和大豆)之病史，以及過敏性鼻炎之家族病史。當事人回報其AD起源於4歲，且在11歲之後益發嚴重，其涉及帶有強烈搔癢感之全身性的皮膚發疹及表皮脫落。在過去期間，當事人以外用皮質類固醇、系統性藥物(systemic medicinal)治療及光療法(phototherapy)來治療其AD，但在中止其治療後AD就會復發(rebounded)。在30歲時，當事人嘗試與外用潤膚膏組合之各種替代治療方法，但卻無法控制AD。在其初次就診時，皮膚為全身性發炎(inflamed)，帶有整合的紅斑、增厚的丘疹及斑塊、皮膚開裂、皮膚剝落以及突出(prominent)之皮膚增厚。當事人具有擴大的皮膚斑紋及深溝，特別是在其膝蓋上(第9圖之(A)及(B))。當事人苦於強烈的皮膚搔癢感，此造成撓抓傷口使得病變處有一部分流膿(weeping)及結痂。其EASI分數為58.6，涉及AD之BSA為92%，搔癢NRS為9且IGA分數為5 (表4)。當事人的血液測試顯示高嗜酸細胞計數(13.6%)以及非常高水平之IgE (25,000 IU/dL)。在12週密集治療後，其回報皮膚搔癢感顯著地降低。撓抓傷口也減少，且皮膚的鱗化(scaling)幾乎清除。此外，皮膚發炎，紅腫及皮膚增厚亦顯著減少，包含在其膝蓋上之皮膚褶皺的大幅減少(第9圖之(A)及(B))。其EASI分數改善至21.6，涉及AD之BSA改善至63%，搔癢NRS改善至3且IGA分數改善至3 (表4)。由於去日本的旅行經歷了寒冷的氣候及不良的氣候條件，以及由於暴露於台灣增加的空氣污染，當事人之AD一個月後突然發作。然而，自其初次就診後其整體狀態係大幅地改善，且當事人過去三個月持續間歇性的治療以控制AD，並將於本研究醫院持續其後續治療。

註釋

在此AD案例報告中，可觀察到以青黛之提取物的治療能夠在成年人中可視地改善AD症狀，具非常低的治療風險。本文中，此小型案例 觀察AD報告顯示在7至12週治療後四個成年患者中有三個達到EASI分數大於75%的改善(表4)。軟膏在長達兩年之使用中亦回報為安全的，且在大部分案例中無不良副作用。

有意思的是，相較於長期AD未受良好控制且亦具有高水平IgE  (＞10,000)之年紀越大的患者(C及D) (＞30年)，具短期AD病史之越年輕的患者(A及B)展現越好的反應。在四個患者中，患者A具有突然發作之非常短的病史且具有對於治療最佳的反應。患者D具有嚴重、難治性AD，帶有非常高水平之IgE (25,000)及高嗜酸細胞計數(13.6%)；因此，其對於治療的反應並不顯著，且將需要更密集的治療一段時間。雖然於短期觀察中在大多數案例中注意到AD改善，最嚴重的AD症狀，像是增厚的丘疹、斑塊及苔癬化將需要使用軟膏持續長期的治療，以改善皮膚病變至幾乎正常的狀態(患者B，第7圖之(C))。

目前，AD可能無法治癒，且隨著年月接續慢性復發病程。患有輕度AD之患者可能經歷會自發性緩解之間歇性突然發作，但患有中度至重度AD之患者很少在沒有治療下會清除。對大部分患有AD之患者而言藉由遵循皮膚護理實行、對發炎使用外用治療方法且消除惡化因素來管理AD症狀並達成長期疾病控制是很重要的。除了以藥物有效治療外，也需要降低引發突然發作之因素，其包含：堅持治療、避開不佳的外部環境、減輕壓力、避免接觸過敏原以及避免引起過敏的食物。

在此報告中，具有輕度至極重度AD的患者B、C及D使用各種未驗證的治療方法且不連貫的使用，造成AD不良的控制。所有這些患者在持續遵循以軟膏治療後顯示其AD的改善。患者B藉著堅持治療超過一年並避開誘發因素而改善AD，使得在其臀部及膕窩上之病變處之苔癬化有著非常明顯的改善，臀部及膕窩為非常難治療的區域(第7圖之(C))。患者C及D在第1週改善其AD，然而，由於誘發因素的效應其AD偏差化(digressed)。

無

第1圖為患者A-示例16-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。以基準線取得之頸部(A)、左臂肘窩(B)及左前臂(C)之照片，6週及12週。

第2圖為患者B-示例16-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及2週取得之左耳垂(A)、左臂肘窩(B)之照片。

第3圖為患者C-示例16-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及8週取得之左臂肘窩(A)、胸部(B)及背部(C)之照片。

第4圖為患者D-示例16-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及4週取得之頸部(A)、右臂肘窩(B)及軀幹(C)之照片。

第5圖為患者E-示例16-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及2週取得之背部(A)及右臂肘窩(B)之照片。

第6圖為患者A-示例17-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及7週取得之右頸部(A)、肘窩(B)、左腋部(C)及膕窩(popliteal fossae)(D)之照片。

第7圖為患者B-示例17-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線、12週、及11個月取得之前額及頸部(A)、耳朵及髮際線周圍(B)、及臀部(C)之照片。

第8圖為患者C-示例17-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及7週取得之左頸部、耳朵及髮際線周圍(A)、後頸部(B)、左肘窩(C)及左手背(left dorsal hand)(D)之照片。

第9圖為患者D-示例17-在以如示例10所述之青黛提取物軟膏治療後對皮損外觀之臨床改善。在基準線及12週取得之前額(A)及腿部(B)之照片。

Claims (7)

1. 一種用於治療異位性皮膚炎的藥學或化妝品組合物，其包含一青黛或產靛藍植物提取物。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療異位性皮膚炎的藥學或化妝品組合物，其中該青黛或產靛藍植物提取物包含佔該青黛或產靛藍植物提取物至少65% w/w的量的靛玉紅，較佳為佔該青黛或產靛藍植物提取物之65%-90% w/w。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之用於治療異位性皮膚炎的藥學或化妝品組合物，其中該藥學或化妝品組合物係用於異位性皮膚炎之外用治療。
4. 一種用於治療異位性皮膚炎之青黛或產靛藍植物提取物。
5. 如申請專利範圍第4項所述之用於治療異位性皮膚炎之青黛或產靛藍植物提取物，其包含佔該青黛或產靛藍植物提取物至少65% w/w的量的靛玉紅，較佳為佔該青黛或產靛藍植物提取物之65%-90% w/w。
6. 如申請專利範圍第4項或第5項所述之用於治療異位性皮膚炎之青黛或產靛藍植物提取物，該青黛或產靛藍植物提取物係用於異位性皮膚炎之外用治療。
7. 一種藥學或化妝品組合物，其包含青黛或產靛藍植物提取物、以及皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、或磷酸二酯酶抑制劑。