TW202106295A

TW202106295A - 局部組成物及用於治療發炎性皮膚病之方法

Info

Publication number: TW202106295A
Application number: TW109113027A
Authority: TW
Inventors: 馬修達衛森; 朱莉賽奇; 喬漢安卓森
Original assignee: 美商艾索拉醫療公司
Priority date: 2019-04-17
Filing date: 2020-04-17
Publication date: 2021-02-16
Also published as: US20240293366A1; EP3955889A1; WO2020214855A1; JP7085073B2; AU2022246403A1; MX2021012548A; AU2020258452A1; US20210186931A1; US20220023259A1; KR20230110821A; EP4252844A3; KR20220022115A; JP2022116295A; AU2020258452B2; CA3132958A1; MX2023000291A; EP4252844A2; US11154533B2; JP2022522540A; CN114206312A

Abstract

描述了用於治療皮膚病症(condition)、病痛(ailment)或疾病，諸如自體發炎性皮膚病，諸如乾癬、皮膚炎、壞疽性膿皮症、掌蹠膿疱症、結節性癢疹和/或化膿性汗腺炎的組成物和方法。組成物包含調節芳基烴受體的劑，特別是促效該受體的劑。在一種實施態樣中，該劑是靛藍或靛藍的衍生物，諸如靛玉紅。

Description

局部組成物及用於治療發炎性皮膚病之方法

[相關申請案之交叉參照]

本案請求2019年10月22日申請之U.S.臨時申請案第62/924,611號和2019年4月17日申請之U.S.臨時申請案第62/835,451號之權益，其之各者以本文中引用彼之整體的方式併入。

本文中所述標的關於組成物及用於治療患有發炎性皮膚病之對象的方法。

許多發炎性疾病深刻地影響患者的生活並在皮膚和/或黏膜有表現。這些疾病中有許多是自體發炎性的，其靶向自身蛋白或共生微生物。這些疾病包括但不限於乾癬(Ps)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis；AD)、接觸性皮膚炎、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)、壞疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum；PG)、史維特症候群(Sweet’s syndrome)、PSTPIP-1基因中的突變(PAPA症候群、PAPSH症候群和PASH症候群)、白塞病(Bechet’s disease)、大疱性類天疱瘡(bullous pemphigold)、黏膜類天疱瘡(mucous membrane pemphigold)、尋常型天疱瘡(pemphis vulgaris)、皮膚克羅恩氏病(cutaneous Crohn’s disease)、薛格連氏症候群(Sjögren syndrome)、全身性紅斑狼瘡、結節性癢疹(prurigo nodularis；PN)、慢性苔蘚樣糠疹(pityriasis lichenoides chronica)、掌蹠膿疱症(palmoplantar pustulosis；PPP)、壞疽性膿皮症(PG)和紅皮症(erythoderma)。在許多情況下，不是很了解這些疾病的病理生理學，從而限制了合理的治療手段。有趣的是，這些疾病中有許多疾病已與類風濕性關節炎和發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)相關，並且可能共享以Th17型反應(response)以及浸潤淋巴球和嗜中性球為特徵的背後病理生理學。

例如，HS是慢性毛囊阻塞疾病(follicular occlusive disease)，其涉及帶有頂泌腺的皮膚的毛囊皮脂腺單元(folliculopilosebaceous)的毛囊部分。患者可出現復發性結節、竇道形成、膿瘍(abscesses)和/或結疤。該疾病可表現在有頂泌腺或毛囊的任何地方(包括腋下、腹股溝、臀部和乳房下方)。症狀可能包括充滿膿液的丘疹、囊腫或結節，它們可能是疼痛的並且經常散發出令人討厭的氣味。HS是無治癒法的慢性疾病，這對生活品質有嚴重的負面影響。

已在臨床上使用芳基烴受體(AhR)促效劑來治療自體發炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎、多發性硬化症、異位性皮膚炎和乾癬。AhR促效劑包括例如：化合物，諸如靛藍和靛藍衍生物，靛藍衍生物包括靛玉紅、甲異靛、natura-alpha(醣化異靛藍(glycosylated isoindigotin))；臨床階段藥物，諸如他匹那洛(tapinarof)、利諾安(linomide)(羅喹美克(roquinimex))和拉喹莫德(laquinimod)；經監管機構批准的藥物，諸如伊曲康唑、酮康唑、奧美拉唑和來氟米特；天然存在的化合物，諸如FICZ(5,11-二氫-吲哚並[3,2-b]咔唑-6-甲醛、6-甲醯基吲哚並[3,2-b]咔唑)和吲哚衍生物；以及多芳烴(polyaromatic hydrocarbons)，諸如2,3,7,8-四氯雙苯環戴奧辛(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin；TCDD)、煤焦油、精製煤焦油、和煙草燃燒組分等。除了乾癬和異位性皮膚炎外，臨床上AhR促效劑尚未用於治療表現在皮膚的自體發炎性疾病。

下面描述和例示說明的以下方面及其實施態樣意在例示和說明，而不是限制範圍。

一方面，提供一種局部組成物，其包含油質化合物、溶劑、和介於約0.001-0.3重量百分比的靛玉紅。

在一些實施態樣中，組成物視需要包含蠟，且在一種實施態樣中蠟是非天然存在的蠟。當蠟存在時，在一些實施態樣中，以介於約12-60 wt%存在於組成物中。在一些實施態樣中，蠟在室溫(約25℃)為固體。例示性蠟包括蜂蠟、烷烴蠟(paraffin wax)、鯨蠟醇、和羊毛脂。

在一實施態樣中，油質化合物在室溫(約25℃)為液體。在一實施態樣中，油質化合物以介於約8-90 wt%、10-80 wt%、10-65 wt%、15-80 wt%、或20-65 wt%存在於組成物中。在一些實施態樣中，油質化合物是具有至少約8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或20個碳原子的合成化合物。在實施態樣中，油質化合物是油酸、癸二酸二乙酯。在其他實施態樣中，油質化合物是植物系(plant based)油，諸如橄欖油或蓖麻油。在其他實施態樣中，油質化合物是石油系(petroleum based)油，諸如礦物油。

在一種實施態樣中，溶劑為非質子溶劑。在另一實施態樣中，溶劑具有小於約100 g/mol的分子量。在一些實施態樣中，溶劑以介於約2.5-35 wt%或5-35 wt%存在於組成物中。在其他實施態樣中，溶劑為非油質。

在另一實施態樣中，溶劑選自由下列所組成群組：二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、肉荳蔻酸異丙酯、甘油、和/或丙二醇。在另一實施態樣中，溶劑為選自由下列所組成群組之非質子溶劑：二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、和肉荳蔻酸異丙酯。在另一實施態樣中，溶劑選自甘油和丙二醇。

在又其他實施態樣中，溶劑為二或更多種溶劑。在一些實施態樣中，二或更多種溶劑為或包括丙二醇和二甲基亞碸。

在其他實施態樣中，組成物另外包含界面活性劑、增稠劑、或二者。

在一些實施態樣中，靛玉紅為合成靛玉紅。在一些實施態樣中，合成靛玉紅基本不含雜質，諸如靛藍、色胺酮和青黛酮。在一種實施態樣中，合成靛玉紅包含小於0.1 wt%的靛藍、色胺酮和青黛酮。

在其他實施態樣中，當組成物以10mg/cm² 活體外或活體內局部施用至人類皮膚時，提供下列之一或多者：(i)非治療性全身血液水平的靛玉紅；(ii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約14.7 ng的靛玉紅進入到表皮中；(iii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約16.9 ng的靛玉紅進入到真皮中；及(iv)相對於缺乏合成靛玉紅的相同組成物，上調皮膚中的CYP1A1超過100倍。

另一方面，提供一種局部組成物，其包含：合成靛玉紅，其含量為大於約0.01 wt%且等於或小於0.2 wt%；和形成軟膏之醫藥上可接受的載體，其中該靛玉紅基本上完全地溶解在軟膏中。在一實施態樣中，合成靛玉紅包含小於0.1 wt%的靛藍、色胺酮和青黛酮，以及在其他實施態樣中，組成物以10mg/cm² 活體外或活體內局部施用至人類皮膚會提供下列之一或多者：(i)非治療性全身血液水平的靛玉紅；(ii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約14.7 ng的靛玉紅進入到表皮中；(iii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約16.9 ng的靛玉紅進入到真皮中；及(iv)相對於缺乏合成靛玉紅的相同組成物，上調波膚中的CYP1A1超過100倍。

另一方面，提供一種用於緩解與發炎性皮膚病相關的症狀的方法。該方法包含向對象投予治療有效量之包含AhR促效劑的組成物。

另一方面，提供一種用於治療對象的發炎性皮膚病的方法，該對象為先前針對該發炎性皮膚病藉由投予包含不是AhR促效劑的組成物治療的對象。該方法包含向對象投予治療有效量之包含AhR促效劑的組成物，從而治療對象的發炎性皮膚病。

又一方面，提供一種在被診斷患有發炎性皮膚病的對象中用於預防與發炎性皮膚病相關的症狀的複發或用於減少發炎性皮膚病的頻率或用於減少與發炎性皮膚病相關的新病灶、膿腫或結節的頻率的方法。該方法包含向對象投予治療有效量之包含AhR促效劑的組成物，從而預防對象之與發炎性皮膚病相關的症狀的複發或減少對象之發炎性皮膚病的頻率。

在一種實施態樣中，發炎性皮膚病為壞疽性膿皮症。

在另一實施態樣中，發炎性皮膚病為乾癬。

在又一實施態樣中，發炎性皮膚病為異位性皮膚炎。

在又另一實施態樣中，發炎性皮膚病為接觸性皮膚炎。

在另一實施態樣中，發炎性皮膚病為掌蹠膿疱症。

在另一實施態樣中，發炎性皮膚病為結節性癢疹。

在另一實施態樣中，發炎性皮膚病為化膿性汗腺炎。

其他方面，提供用於治療化膿性汗腺炎(HS)、壞疽性膿皮症(PG)、乾癬(Ps)、異位性皮膚炎(AD)、掌蹠膿疱症(PPP)、和/或結節性癢疹(PN)之方法。該等方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而治療或預防對象的HS、PG、乾癬和/或異位性皮膚炎。

另一方面，一種用於緩解與HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN相關的症狀的方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而緩解對象之與HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN相關的症狀。

又一方面，一種用於治療對象的HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的方法，該對象為先前針對HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN藉由投予除芳基烴受體促效劑以外的活性劑治療的對象，該活性劑諸如，例如抗生素、類視色素、Janus激酶抑制劑、PDE-4抑制劑、補體抑制劑、抗TNF-α抗體、抗IL-17抗體、抗IL-23抗體、抗雄激素和/或類固醇。該方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而治療難治對象的HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN。

又另一方面，提供一種在被診斷患有HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的對象中用於預防與HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN相關的症狀的複發或用於減少HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的頻率的方法。該等方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而預防對象之HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的症狀複發或減少對象之HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的頻率。

在適合於本文所述任何方面的一實施態樣中，組成物包含他匹那洛、靛藍和/或靛藍衍生物作為芳基烴受體促效劑或調節劑。在一種實施態樣中，芳基烴受體促效劑是靛藍的前藥或靛藍衍生物的前藥。

在適合於本文所述任何方面的一種實施態樣中，組成物是青黛。在適合於本文所述任何方面的另一實施態樣中，組成物不是青黛、組成物不包含靛藍作為AhR促效劑、和/或組成物不包含天然靛玉紅作為AhR促效劑。在適合於本文所述任何方面的另一實施態樣中，組成物不包含青黛之任一組成分作為AhR促效劑。而是，本文所述的組成物，在一種實施態樣中，包含鹼或鹽形式的合成靛玉紅。

在適合於本文所述任何方面的一種實施態樣中，組成物被局部投予至對像之患有發炎性皮膚病的皮膚區域。

在適合於本文所述任何方面的另一實施態樣中，組成物包含靛藍和/或靛藍衍生物。在一種實施態樣中，靛藍和/或靛藍衍生物是靛藍、靛玉紅、和/或靛紅中之一或多者。在一種實施態樣中，包含靛藍、靛玉紅、和/或靛紅中之一或多者之組成物不是青黛。在另一實施態樣中，包含靛藍、靛玉紅、和/或靛紅中之一或多者之組成物是包含合成生產之靛藍、靛玉紅、和/或靛紅中之一或多者之組成物。在另一實施態樣中，包含靛藍、靛玉紅、和/或靛紅中之一或多者之組成物是包含合成生產之靛藍、靛玉紅、和/或靛紅的前藥中之一或多者之組成物。

在一實施態樣中，該等方法包含局部投予組成物至對象之患有自體免疫疾病或失調症(例如HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN)的區域。在一種實施態樣中，患有疾病或失調症的區域是非完整皮膚。在另一實施態樣中，患有疾病或失調症的區域是完整皮膚。

在任何上面實施態樣中，所治療疾病選自任何自體免疫或自體發炎性疾病，包括但不限於乾癬、壞疽性膿皮症、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、掌蹠膿疱症、和/或結節性癢疹。

在另一實施態樣中，該等方法包含以每天至少約一次、每天至少約二次、每天至少三次投予組成物。在一種實施態樣中，投予組成物至少4週、6週、8週、10週或12週的時間期。

在又另一實施態樣中，組成物被配製成凝膠、乳霜、洗劑(lotion)、懸浮液、半固體、泡沫、油、漆、成膜溶液、或軟膏。

在又另一實施態樣中，局部組成物可能導致低於治療性血液或血漿水平、低於AhR的EC₅₀ 。特別是對於靛玉紅，局部組成物可能導致低於約0.1 ng/mL、低於約0.5 ng/mL、低於約1 ng/mL、低於約2 ng/mL、低於約5 ng/mL、低於約10 ng/mL或低於約20 ng/mL的血液水平。在另一實施態樣中，局部組成物導致的血液水平是介於前一句中所載任何二個值間。

在一種實施態樣中，組成物是爵床科(Acanthacaea family )之馬藍(Baphicacanthus cusia ) (Nees) Bremek的萃取物。

在又一實施態樣中，萃取物來自馬藍的莖和葉。

在又另一實施態樣中，組成物是植物木藍、野青樹、蓼藍、菘藍中之一或多者的萃取物。

在又一實施態樣中，組成物包含選自靛藍、靛玉紅、和靛紅之化合物，和醫藥上可接受的載體，其中該組成物不是青黛。在另一實施態樣中，組成物包含至少二種選自靛藍、靛玉紅、和靛紅之化合物，和醫藥上可接受的載體，其中該組成物不是青黛。

在一實施態樣中，相對於組成物中化合物的重量百分比，至少二種化合物的重量百分比選自下列： (i)介於約55-95%的靛玉紅，5-45%的靛藍，和0-40%的靛紅； (ii)介於約40-80%的靛玉紅，20-60%的靛藍，和0-40%的靛紅； (iii)介於約20-60%的靛玉紅，40-80%的靛藍，和0-40%的靛紅； (iv)介於約0-40%的靛玉紅，55-95%的靛藍，和5-45%的靛紅； (v)介於約0-40%的靛玉紅，40-80%的靛藍，和20-60%的靛紅； (vi)介於約0-40%的靛玉紅，20-60%的靛藍，和40-80%的靛紅； (vii)介於約5-45%的靛玉紅，0-40%的靛藍，和55-95%的靛紅； (viii)介於約20-60%的靛玉紅，0-40%的靛藍，和40-80%的靛紅；和 (ix)介於約40-80%的靛玉紅，0-40%的靛藍，和20-60%的靛紅。

在一種實施態樣中，化合物是合成生產的。在另一實施態樣中，化合物是從萃取物單離出來或藉由合適的加工於萃取物中富集。

在另一實施態樣中，根據該等方法治療的對象是選自由下列所組成群組之對象：被診斷患有赫雷氏(Hurley)分級I HS、赫雷氏分級II HS和赫雷氏分級III HS的對象。

另一方面，提供一種局部組成物。組成物包含一、二或更多種選自靛藍、靛玉紅、和靛紅之化合物，和醫藥上可接受的載體。在一種實施態樣中，組成物不是青黛。在一種實施態樣中，組成物提供實質上相同於由青黛的組成物所提供之治療效果。

另一方面，組成物包含選自靛藍、靛玉紅、靛紅、及其組合的化合物，以及醫藥上可接受的載體，其中該化合物是合成生產的，且其中該組成物在治療HS方面提供實質上相同於由青黛的組成物所提供之治療效果。

在一種實施態樣中，與由青黛的組成物所提供的效果相比，該組成物在治療自體免疫疾病或失調症方面提供協同效果。

在另一實施態樣中，與投予青黛後觀察到的副作用相比，該組成物提供所觀察到的副作用的減少。在一種實施態樣中，該組成物提供減少下列青黛的副作用中之一或多者：皮膚刺激、皮膚色素沉著、毛囊炎、皮膚炎、紅斑、瘙癢症、肝臟酶的變化、肺部或血管系統不良事件的發展，諸如肺動脈高壓或皮膚變色或染色。

在又一實施態樣中，與由載體和個別之靛藍、靛玉紅、或靛紅的組成物所提供的效果相比，該組成物在治療自體免疫疾病或失調症方面提供協同效果。

在一種實施態樣中，該至少二種化合物中的至少一者係以比青黛中大至少10%的量存在於組成物中。

在另一實施態樣中，該至少二種化合物中的至少一者係以比青黛中小至少10%的量存在於組成物中。

在一種實施態樣中，該至少二種化合物是靛玉紅和靛藍。

在另一實施態樣中，靛玉紅和靛藍係以約1:30至30:1的靛玉紅與靛藍比存在於組成物中。

在一種實施態樣中，該至少二種化合物是靛玉紅和靛紅。

在另一實施態樣中，靛玉紅和靛紅係以約1:30至30:1的靛玉紅與靛紅比存在於組成物中。

在一種實施態樣中，該至少二種化合物是靛藍和靛紅。

在另一實施態樣中，靛藍和靛紅係以約1:30至30:1的靛藍與靛紅比存在於組成物中。

另一方面，提供一種局部組成物，其由靛玉紅和醫藥上可接受的載體所構成，其中該靛玉紅是合成靛玉紅，且其中該組成物基本上不含靛藍和/或靛紅。在一種實施態樣中，該組成物包含少於約3%的靛藍和/或靛紅。在一種實施態樣中，該組成物包含靛玉紅，且包含少於約2.9%、2.8%、2.7%、2.6%、2.5%、2.4%、2.3%、2.2%、2.1%、2.0%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、或0.01%的靛藍和/或靛紅。

在一種實施態樣中，具有合成靛玉紅的組成物提供實質上相同於由局部施用青黛的組成物所提供之治療效果。

在另一實施態樣中，組成物適合用於局部遞送。

在一實施態樣中，局部遞送是向完整或破裂的皮膚局部遞送。

在一實施態樣中，局部遞送是經由皮膚貼片或微針貼片的。

在一實施態樣中，局部遞送是經由敷料的。

在一種實施態樣中，當局部施用該組成物時，會產生非治療性血液水平的合成靛玉紅、靛藍和/或靛紅。

在另一實施態樣中，在根據用於治療本文所述病症之本文所述治療方法局部投予例如24小時或48小時後，該組成物沒有產生可測量之全身血液水平的合成靛玉紅、靛藍和/或靛紅。在另一實施態樣中，在根據用於治療本文所述病症之本文所述治療方法局部投予例如24小時或48小時後，該組成物沒有產生生理相關之全身血液水平的合成靛玉紅、靛藍和/或靛紅。

在一種實施態樣中，載體適合用於局部投予。

除了上述例示性方面和實施態樣之外，藉由研讀以下描述，另外的方面和實施態樣將變得清楚明瞭。

從下列描述、實施例和申請專利範圍，本案之方法和組成物的額外實施態樣等將是清楚明瞭的。從前述和下列描述中可以清楚明瞭的是，本文所描述的各個和每個特徵以及二或更多個此等特徵的各個和每個組合都包括在本揭露的範圍內，只要此種組合中包括的特徵是互不矛盾。另外，任何特徵或特徵的組合可以從任何其他實施態樣中具體排除。

I. 定義

現在將在下文中更徹底地描述各個方面。然而，此等方面可以以許多不同的形式來體現，並且不應被解釋為限於在此闡述的實施態樣；相反地，提供這些實施態樣將使得本揭露透徹和完整，並且將其範圍徹底傳達給本發明所屬領域技術中具有通常知識者。

在提供有值的範圍處，其意圖是介於該範圍的上限和下限間的各中介值以及在所稱範圍內的任何其他所稱或中介值都涵蓋在本揭露內。例如，如果所稱範圍是1 μm至8 μm，則意圖的是也明確揭示2 μm、3 μm、4 μm、5 μm、6 μm、和7 μm，以及大於或等於1μm的值的範圍和小於或等於8 μm的值的範圍。

除非上下文另有明確指出，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」和「該(the)」包括複數所提及物。因此，例如，提及「聚合物(polymer)」包括單一個聚合物以及二或更多個相同或不同的聚合物，而提及「賦形劑(excipient)」包括單一個賦形劑以及二或更多個相同或不同的賦形劑等等。

當緊接在數值之前時，單詞「約(about)」表示該值的正負10%內的範圍，例如，「約50」表示45至55，「約25,000」表示22,500至27,500等，除非本揭露上下文另有明確指出，或與這種解釋不一致。例如，在諸如「約49、約50、約55」的數值列表中，「約50」是指擴展到小於介於與前一值和與後一值間的間隔的一半的範圍，例如大於49.5至小於52.5。再者，應鑒於本文所提供術語「約」的定義來理解短語「小於約」一值或「大於約」一值。

除非另有說明，否則所有百分比、份數和比均基於局部組成物的總重量計，並且所有量測均在約25℃進行。

如本文所用，術語「靛藍(indigo)」通常是指具有下式標識為「靛藍」的化合物。

「靛藍衍生物(indigo derivative)」是指靛藍的衍生物，諸如由以下標識靛白(leuco-indigo)、隱色-靛玉紅(leuco-indirubin)、靛玉紅(indirubin)、甲異靛(meisoindigo)、和/或靛紅(isatin)(半個靛藍分子的氧化版本)之化合物所例示的那些：

靛藍衍生物的額外非限制性實例包括硫靛(thioindigo)、靛藍胭脂紅(indigo carmine)、靛玉紅-3’-單肟(indirubin-3’-monoxime)、靛玉紅-5-磺酸(indirubin-5-sulphonic acid)或5-氯-靛玉紅、溴靛玉紅-3-肟(bromoindirubin-3-oxime)、5-鹵基靛玉紅(5-halogenoindirubin)、N-乙基-靛玉紅、N-甲基異靛藍(N-methylisoindigo)、在美國專利申請案公開號2017/0304381中列出的化合物，該案藉由引用併入本文、在Hubbard, T.D.et al., Drug Metabolism and Disposition , 43:1522-1535 (2015)中列出列出的化合物，該文件藉由引用併入本文。除非明確提及「靛藍的前藥」或「靛藍衍生物的前藥」，否則術語「靛藍衍生物」排除靛藍和靛藍衍生物的前藥。

「青黛(Indigo naturalis )」或IN是指含有靛藍和其他靛藍衍生物的植物萃取物。該萃取物可以是粗製的或高度純化而富集靛藍和/或靛藍衍生物的。該植物萃取物可以來自物種木藍(Indigofera tinctoria )、野青樹(Indigofera suffruticosa )、蓼藍(Polygonum tinctorium )、菘藍(Isatis Indigotica )、馬藍(Baphicacanthus cusia )、或其他含有靛藍的植物或酵母或細菌。

術語「抑制(inhibiting)」或「減少(reducing)」是用來提及方法會與患有失調症(disorder)之對象的未經治療對照族群相比，在患有該失調症的族群中抑制或減少失調症的臨床症狀。

在本文中使用短語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」來指稱與合理的利益/風險比相稱的的那些化合物、鹽、組成物、劑型等，其等--在合理的醫學判斷範圍內--適於與人類和/或其他哺乳動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症。在一些方面，「醫藥上可接受」是指由聯邦或州政府的監管機構批准，或在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的用於哺乳動物(例如動物)，尤其是用於人類的。

「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」表示對患者沒有造成顯著有害毒理效果之藥物或活性組成分的鹽形式、或具有至少一個適合於鹽形成之基團的其他組成分。當提及AhR促效劑化合物(諸如靛玉紅)時，是指涵蓋其醫藥上可接受的鹽，及其溶劑化物和水合物。醫藥上可接受的鹽包括，取決於藥物中一或多個官能基團的性質，而藉由與無機酸、有機酸、鹼性胺基酸、或酸性胺基酸反應所製備的鹽。合適的醫藥上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可以例如藉由將鹼性藥物的溶液與能夠形成鹼性藥物的醫藥上可接受的鹽形式的酸溶液(諸如鹽酸、碘酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、硫酸等)混合而形成。用於鹼性藥物的的典型陰離子包括(當呈質子化形式時)氯離子、硫酸根、溴離子、甲磺酸根、馬來酸根、檸檬酸根和磷酸根。合適的醫藥上可接受的鹽形式和辨識此類鹽的方法可見於例如Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds。

「實質上(substantially)」或「基本上(essentially)」是指給定數量的幾乎全部或完全，舉例來說，95%或更多。

在本文中術語「治療(treating)」用於提及，舉例來說，治療發炎性皮膚失調症的方法，並且通常包括投予化合物或組成物，而相對於未接受該化合物或組成物之對象，該化合物或組成物減少對象的醫學病症(例如，HS)之症狀的頻率、或延遲其發作。這可以包括，以改善或穩定對象的病症的方式，逆轉、減少、緩解(alleviating)、或阻止(arresting)一病症的症狀、臨床體徵(clinical sign)、和/或背後的病理學。

術語「局部組成物(topical compostion)」是指包含醫藥上可接受的組成分(包括活性靛藍劑)，而且是意圖投予至動物或人類對象且與口服或經由靜脈內(皮下)注射服用的材料相比，其乃是施用至皮膚表面的材料。局部組成物通常意圖在施用部位具有其之預期效果且不會導致在血流或其他組織中顯著濃度的藥物(例如利用透皮組成物就是這種情況)。本文所提供的局部組成物典性地是為了緩解與皮膚科疾病或病症相關的症狀、治療皮膚科疾病或病症、或預防皮膚科疾病或病症而投予。

提及某個特徵或實體時，術語「實質上(substantially)」或「基本上(essentially)」是指提及該特徵或實體的顯著程度或幾乎完全(亦即，85%或更多的程度)。

本揭露的組成物可以包含所揭示的的組分、基本上由所揭示的的組分所組成、或由所揭示的的組分所組成。

藉由保留例外排除或排除任何此類群組的任何個別成員的權利，包括可以根據一範圍或以任何類似方式請求之任何在該群組內的子範圍或子範圍的組合，可以出於任何理由請求少於本揭露的全部內容。此外，藉由保留例外排除或排除任何個別取代基、類似物、化合物、配體、結構、或其群組、或所請求群組的任何成員的權利，可以出於任何原因請求少於本揭露的全部內容。

在整個本揭露中，引用了各種專利、專利申請案和刊物。這些專利、專利申請案和刊物的揭示內容藉由引用彼等而併入到本揭露中，以便更徹底地描述截至本揭露日期，本技術領域中具有通常知識者已知的現有技術水平。在所引用的專利、專利申請案和刊物與本揭露內容之間存在任何不一致的情況下，以本揭露內容為準。

為了方便起見，這裡收集了說明書、實施例和申請專利範圍中所採用的某些術語。除非有另行定義，否則本揭露中使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同含義。 II. 治療方法

提供了用於治療自體發炎性皮膚病、用於緩解與自體發炎性皮膚病相關的症狀、用於預防與自體發炎性皮膚病相關的症狀的複發和/或用於減少自體發炎性皮膚病的頻率的方法。該等方法包含向對象投予治療有效量的組成物，該組成物包含芳基烴受體促效劑或調節劑和醫藥上可接受的載體。該等方法，部分地，基於發現芳基烴受體(AhR)系統可調節免疫反應，以及基於發現AhR的促效劑是用於治療自體免疫疾病的有用治療劑。下面描述用於該等方法中的組成物、用於投予該等組成物的手段、以及與該等方法有關的其他細節。 A. 組成物

用於本文描述的方法的組成物包含AhR促效劑或調節劑。

AhR促效劑的實例包括他匹那洛(3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯；Smith,et al., J. Invest. Dermatol. , 137(1):2110-2119 (2017))；3-甲基膽蒽、二噁英、3’,4’-二甲氧基-a-萘黃酮(DiMNF)、3,3’-二吲哚基甲烷(DEVI)、白藜蘆醇、薑黃素、靛藍和靛藍衍生物。其他例性示AhR促效劑描述在Hubbard,T.D. et al., Drug Metabolism and Disposition , 43:1522-1535 (2015)和WO 2012/015914中，其等藉由引用併入本文。可以如例如在WO2016/168685中描述般辨識出促效AhR的化合物。

在一些情況下，AhR促效劑可以包括已批准的藥物、已批准藥物的鹽、或會分解或代謝為具有AhR促效劑活性的已批准藥物的前藥，包括伊曲康唑、酮康唑、奧美拉唑、和來氟米特。

在一種實施態樣中，組成物包含他匹那洛、其鹽或前藥，以及可接受的載體。下文描述了例示性載體。

在一種實施態樣中，組成物包含靛藍和/或靛藍衍生物以及可接受的載體。在一種實施態樣中，組成物為青黛。在其他實施態樣中，包含靛藍和/或靛藍衍生物之組成物不是青黛，而是包含靛藍、靛玉紅、和/或靛紅中之一或多者之組成物。例如，組成物可以是富集靛藍或靛藍衍生物(諸如靛玉紅和/或靛紅)中之一或多者的萃取物。替代地，組成物可以是由合成製造之靛藍和/或靛藍衍生物中之一或多者所構成的調配物。現將描述靛藍和靛藍衍生物的例示性組成物，作為舉例之具有AhR促效劑的組成物。

考量將由青黛或其萃取物所構成的組成物用於該等方法。青黛(也稱為Qing Dai)是從來自木藍、野青樹、蓼藍、和/或菘藍植物的乾燥且發酵材料所製備。一種例示性的青黛組成物是高度富集靛玉紅的爵床科馬藍(Nees) Bremek的萃取物。在一些情況下，萃取物來自馬藍(Nees) Bremek的莖和葉。

青黛組成物局部地施用，以茲治療HS，並且如為所欲，可以與載體一起調配以簡化局部施用和/或增強滲透性。例示性載體在下面描述。

在另一實施態樣中，考量不是青黛或青黛的萃取物且為由靛藍和/或靛藍衍生物所構成之組成物。在這些組成物中，靛藍和/或靛藍衍生物可以合成生產、從植物萃取和/或單離出來、或經由發酵或生物反應器製作。靛藍和/或靛藍衍生物的化學合成和生物合成描述於，例如Ensleyet al., Science , 167 (1983)。加工植物以富集萃取物中一或多種的靛藍和/或靛藍衍生物是另一種生產不是青黛且為由靛藍和/或靛藍衍生物所構成之組成物的手段。

在第一實施態樣中，組成物包含選自靛藍、靛玉紅、靛紅、及其組合的化合物，以及醫藥上可接受的載體，其中，該組成物在治療HS方面提供實質上相同於由青黛的組成物所提供之治療效果。替代地，與由青黛的組成物所提供的效果相比，該組成物在治療HS方面可提供協同效果。替代地，與投予青黛後觀察到的副作用相比，該組成物可提供所觀察到的副作用的減少和/或增加的療效(efficacy)。局部施用青黛或青黛萃取物時所觀察到的副作用的例子可以是，例如皮膚刺激、皮膚色素沉著變化、紅斑、瘙癢症、毛囊炎、皮膚炎、和/或皮膚變色或染色。替代地，與由載體和個別之靛藍、靛玉紅、或靛紅的組成物所提供的效果相比，該組成物在治療HS方面提供協同效果。

在一種實施態樣中，組成物中的一或多種活性劑化合物(例如靛藍、靛玉紅、和/或靛紅)是合成生產的或合成的化合物。在另一實施態樣中，組成物中的一或多種活性劑化合物(例如靛藍、靛玉紅、和/或靛紅)是從植物萃取物中單離出和/或得自加工植物萃取物以獲得由該一或多種化合物所組成的精製萃取物。亦即，該加工技術從萃取物化合物中移除了除特別所欲化合物以外之具有治療活性的化合物。無論是合成生產的還是從植物萃取物的加工技術獲得的治療活性化合物，均與醫藥上可接受的載體組合以提供組成物。

包含單一種治療性化合物的組成物，在一些實施態樣中，包含基於組成物的總重量計介於約0.001-15 wt%、0.001-10 wt%、0.001-5 wt%、0.001-3 wt%、0.001-0.1 wt%、0.001-0.3 wt%、0.001-0.2 wt%、0.01-15 wt%、0.01-10 wt%、0.01-5 wt%、0.05-15 wt%、0.05-10 wt%、0.05-5 wt%、0.1-15 wt%、0.1-10 wt%、0.1-5 wt%、0.2-15 wt%、0.2-10 wt%、0.2-5 wt%、0.3-15 wt%、0.3-10 wt%、0.3-5 wt%、0.4-15 wt%、0.4-10 wt%、0.4-5 wt%、0.5-15 wt%、0.5-10 wt%、0.5-5 wt%、0.6-15 wt%、0.6-10 wt%、0.6-5 wt%、0.7-15 wt%、0.7-10 wt%、0.7-5 wt%、0.8-15 wt%、0.8-10 wt%、0.8-5 wt%、0.9-15 wt%、0.9-10 wt%、0.9-5 wt%、1-15 wt%、1-10 wt%、或1-5 wt%的該單一種治療性化合物。治療性化合物可為靛藍、靛藍衍生物、或任何其他AhR促效劑。在一種實施態樣中，化合物是合成化合物，且不是來自植物或發酵植物產品的萃取物。

在組成物包含至少二種選自靛藍、靛玉紅、和靛紅之化合物的實施態樣中，在一些實施態樣中，基於組成物中活性劑(治療性)化合物的重量計(例如，不基於組成物的總重量計)，該等化合物以下列重量百分比中之一種重量百分比存在： (i)介於約55-95%的靛玉紅，5-45%的靛藍，和0-40%的靛紅； (ii)介於約40-80%的靛玉紅，20-60%的靛藍，和0-40%的靛紅； (iii)介於約20-60%的靛玉紅，40-80%的靛藍，和0-40%的靛紅； (iv)介於約0-40%的靛玉紅，55-95%的靛藍，和5-45%的靛紅； (v)介於約0-40%的靛玉紅，40-80%的靛藍，和20-60%的靛紅； (vi)介於約0-40%的靛玉紅，20-60%的靛藍，和40-80%的靛紅； (vii)介於約5-45%的靛玉紅，0-40%的靛藍，和55-95%的靛紅； (viii)介於約20-60%的靛玉紅，0-40%的靛藍，和40-80%的靛紅；或 (ix)介於約40-80%的靛玉紅，0-40%的靛藍，和20-60%的靛紅。

在由靛藍、靛玉紅、和靛紅所構成的一些組成物中，該等化合物中的至少一者係以比青黛中大至少10%、15%、20%、或25%的量存在於組成物中。在由靛藍、靛玉紅、和靛紅所構成的一些組成物中，該等化合物中的至少一者係存在於組成物中，該等化合物中的至少一者係以比青黛中小至少10%、15%、20%、或25%的量存在於組成物中。

在一種實施態樣中，組成物中的活性劑包含靛玉紅和靛藍、或靛玉紅和靛紅、或靛藍和靛紅；基本上由靛玉紅和靛藍、或靛玉紅和靛紅、或靛藍和靛紅所組成；或由靛玉紅和靛藍、或靛玉紅和靛紅、或靛藍和靛紅所組成。當靛玉紅和靛藍存在於組成物中時，它們可以以約1:30至30:1、1:25至25:1、1:20至20:1、1:15至15:1、1:10至10:1的靛玉紅與靛藍比存在。當靛玉紅和靛紅存在於組成物中時，它們可以以約1:30至30:1、1:25至25:1、1:20至20:1、1:15至15:1、1:10至10:1的靛玉紅與靛紅比存在。當靛藍和靛紅存在於組成物中時，它們可以以約1:30至30:1、1:25至25:1、1:20至20:1、1:15至15:1、1:10至10:1的靛藍與靛紅比存在。替代地，活性劑的各種組合可以以第一活性劑與第二活性劑的比為約10:1至50:1、15:1至50:1、20:1至50:1、25:1至50:1、15:1至45:1、20:1至45:1、25:1至45:1、30:1至45:1、20:1至30:1、20:1至35:1、20:1至40:1、或30:1至35:1存在。在另一實施態樣中，第一活性劑與第二活性劑的比為約10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1,44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、或60:1。

在另一實施態樣中，組成物包含至少二種選自靛藍、靛玉紅、和靛紅之化合物，和醫藥上可接受的載體，其中該組成物不是青黛。

在實施態樣中，基於組成物中活性劑的總重量計，第一活性劑(例如，任何AhR促效劑)的重量百分比係介於約25-99 wt%、25-98 wt%、25-96 wt%、25-95 wt%、25-90 wt%、25-85 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、或25-35 wt%。在其他實施態樣中，基於組成物中活性劑的總重量計，第二活性劑(例如，與第一AhR促效劑不同的任何AhR促效劑)的重量百分比係介於約25-99 wt%、25-98 wt%、25-96 wt%、25-95 wt%、25-90 wt%、25-85 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、或25-35 wt%。

在本文所述的任何組成物中，靛藍和靛藍衍生物可經硼、H³ 、或放射性部分取代。在本文所述的任何組成物中，靛藍和/或靛藍衍生物可為醫藥上可接受的鹽形式。

在另一種實施態樣中，AhR促效劑化合物是會分解或代謝成靛藍和/或靛藍衍生物之靛藍或靛藍衍生物的前藥或其他AhR促效劑。此類前藥的實例包括靛苷(indican)、吲哚酚(indoxyl)、靛白等。在一種實施態樣中，組成物包含靛藍、靛藍衍生物、靛藍的前藥、靛藍衍生物的前藥、和/或前述任何一項的組合。在另一實施態樣中，組成物包含靛藍、靛藍衍生物、靛藍的前藥、和/或其組合，排除靛藍衍生物的前藥。在另一實施態樣中，組成物包含靛藍衍生物、靛藍的前藥、靛藍衍生物的前藥、和/或其組合，排除靛藍衍生物靛玉紅的前藥。

在本文所述的任何組成物中，AhR促效劑化合物可為固體形式。此固體可以是高度結晶的或結合至已從溶液中結晶出或已蒸發成固體的無機和有機材料。可將此材料加工成粉末。粉末可具有均一或廣泛分佈的平均粒徑。粒徑可以是奈米級、微米級或更大。基於粉末的晶體結構或缺乏晶體結構、表面積、共晶體或同功型(isoform)，均一粒徑的粉末可具有不同的溶解度或生物利用度。此相對生物利用度或缺乏生物利用度可在治療患有疾病的患者中使這些劑更容易與溶液中特定濃度的藥物一起調配、更有效、更無效或更安全或更不安全。特別地，較大的粒徑或減少的表面積可能較難溶解，因此生物利用度較小，導致較少的全身暴露，並因此具有較好的安全性，同時保持局部活性和療效。特別地，與生物利用度更高的粒子(諸如可能在青黛中發現的那些)相比，用從這些形式中的一些製作的調配物來治療患者可能導致肝臟毒性減少、血清素水平減少或肺部壓力減少、或發展出肺動脈高壓的機會減少。

AhR促效劑化合物(諸如靛藍和/或靛藍衍生物)的固體粒子可以具有小於約5000 nm、小於約3000 nm、小於約2000 nm或小於約1500 nm的平均粒徑。在其他實施態樣中，靛藍和/或靛藍衍生物的固體粒子可以具有等於或大於約1500 nm、2000 nm、2500 nm、3000 nm或5000 nm的平均粒徑。在一些實施態樣中，超過約60%、70%、75%、80%、85%或90%的粒子為大於約1500 nm、2000 nm、2500 nm、3000 nm或5000 nm。在一些實施態樣中，超過約60%、70%、75%、80%、85%或90%的粒子為小於約1500 nm、2000 nm、2500 nm、3000 nm或5000 nm。在一些實施態樣中，粒子可視需要地含有表面穩定劑，或可排除表面穩定劑。粒子可含有懸浮或徹底溶解的藥物。粒子可含有結晶形式或無定形形式的AhR促效劑化合物。

在一些實施態樣中，AhR促效劑化合物，諸如靛藍和/或靛藍衍生物，可以結合至含有碳酸鈣、纖維素、有機樹脂、無機樹脂、黏土或沸石的粒子或與之混合。在一些實施態樣中，靛藍和靛藍衍生物可以不含碳酸鈣或纖維素。

在一些實施態樣中，固體粉末在相同的粒子中或在相同的粒子族群中含有多重活性劑，諸如靛藍和/或一或多種靛藍衍生物。在一些實施態樣中，固體粉末含有不同粒子的混合物，各種粒子包含靛藍或特定靛藍衍生物之活性劑。在一些實施態樣中，粒子的純度為至少約95%、96%、97%、98%或99%或純度為超過99.9%。固體粒子可以各具有相同的平均粒徑或可以具有不同的平均粒徑。在其他實施態樣中，固體粒子可在所選溶劑(例如水或乙醇)中具有相同的溶解度或可具有相同的生物利用度。

在一些實施態樣中，組成物與含有相同量給定活性劑(例如，AhR促效劑化合物，諸如靛藍和/或靛藍衍生物或其前藥)之青黛於溶解度或生物利用度不同。可在包括水、低pH水、或某些調配物溶劑(諸如乙醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、或二甲基亞碸)的溶劑中看到此溶解度差異。此溶解度或生物利用度的差異可能歸因於給定調配物中所包括粒子或賦形劑的粒子表面積、粒徑、粒子形狀、污染物、純度和/或疏水性。

AhR促效劑化合物，諸如靛藍、靛藍衍生物、和/或其前藥，可不含或實質上減少之雜質。例如，當AhR促效劑化合物是靛藍、靛藍衍生物、和/或其前藥時，它不含青黛中發現的雜質。在一些情況下，雜質可能是過敏原或毒素。在一些實施態樣中，雜質可以是丁二酸、靛紅、2,3-二氫-4-羥基-2-側氧基-1H-吲哚-3-乙酸、脫氧瓦西西酮(deoxyvascinone)、10H-吲哚并[3,2-b]喹啉酮、3-(2-羥苯基)-4-(3H)-喹唑啉酮、10H-吲哚并[3,2-b]喹啉酮-11-甲酸醯胺、色胺酮、丁香苷(syringin)、3-(2-羧苯基)-4(3H)-喹唑啉酮、靛藍、靛苷、靛玉紅、2-[氰基(3-吲哚基)亞甲基]-3-吲哚酮、十八烷酸、十八烷酸、雙靛藍(bisindigotin)、青黛酮、肉毒桿菌素、柳杉酚(sugiol)、魚藤醇、植固醇、胡蘿蔔苷(daucosterol)、赤桐甾醇(clerosterol)、刀豆胺酸(indospicine)和/或3-硝基丙酸酯。在一些實施態樣中，雜質可能是無機的、或者可以是重金屬，諸如砷、鎘、鉛和/或汞。雜質也可能是除蟲劑、除草劑、黃麴毒素、溶劑(諸如水、乙醇、乙醇、THF、石油醚、氯仿或乙酸)、二氧化矽、石灰石、纖維素、或碳酸鈣。在一種實施態樣中，靛藍和/或靛藍衍生物實質上不含一或多種此等雜質。在一種實施態樣中，考量包含合成靛玉紅之組成物，其中組成物含有少於約0.1 wt%的雜質靛藍、色胺酮和青黛酮。在另一實施態樣中，考量包含合成靛玉紅之組成物，其中合成靛玉紅為純度大於約98 wt%的合成靛玉紅。亦即，合成靛玉紅包含少於約2 wt%的雜質。在其他實施態樣中，本文所述的組成物不含細菌和萃取溶劑。

在一些實施態樣中，亦考量的是靛藍、靛藍衍生物、和/或其前藥可具有比青黛少的每公克負荷菌(bioburden)。例如，靛藍和/或靛藍衍生物可具有比青黛的製劑或萃取物減少的細菌計數、減少的酵母計數、減少的黴菌計數、減少的大腸桿菌計數和/或減少的沙門氏菌計數。在一些實施態樣中，靛藍和靛藍衍生物可能對微生物的生長更有抗性。在一些實施態樣中，靛藍和靛藍衍生物可具有每公克小於約15,000、25,000、35,000或50,000的菌落形成單位。在一些實施態樣中，靛藍和靛藍衍生物可能是無菌的。在一些實施態樣中，靛藍和靛藍衍生物可能包括防腐劑，其抑制隨著時間推移的細菌和/或微生物的生長。

靛藍、靛藍衍生物、和/或前藥與青黛可能於顏色上不同，並且可能更紫、紅、深藍、淺藍或黑色的。在一些實施態樣中，靛藍和靛藍衍生物可能是紫色的、紅色的、橙色的、粉紅色的、或褐色的。在一些實施態樣中，靛藍、靛藍衍生物、和/或前藥可能是淺色的、白色的或透明的。靛藍、靛藍衍生物、和/或前藥可被還原成其還原形式，而改變它們的顏色或使它們較淺色，或甚至變得無色或白色。在一些實施態樣中，與在青黛中發現者或從合成製劑中純化出者相比，靛藍、靛藍衍生物、和/或前藥可能具有奈米範圍的粒徑或可能具有改變彼等的顏色的獨特結構。

靛藍和靛藍衍生物以及其前藥是例示性AhR促效劑。如上所述，組成物包含AhR促效劑化合物，且在一種實施態樣中，AhR促效劑化合物的半最大有效濃度(EC₅₀ )小於約10 nM、8 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.5nM或0.25nM。

在一個實例中，可在人體的血漿中、肝臟中、尿液中、皮膚上或腸道中內源地發現AhR促效劑。這些內源性AhR促效劑可能是經由食物的代謝、經由前體暴露於UV光(包括UVB)或經由活在人體上或人體中的微生物而由人體生產的。

靛藍和靛藍衍生物以及其前藥是例示性激酶和轉錄因子抑制劑。上述組成物可以包含也抑制激酶或轉錄因子的劑。這些激酶或轉錄因子可為經轉譯後修飾或未修飾的形式，包括但不限於磷酸化或未磷酸化的形式。它們可能是游離的或與其他酶或輔因子相關聯作為複合物的一部份。在一種實施態樣中，劑可以是半最大有效濃度(IC₅₀ )為小於約100 µM、50 µM、25 µM、10 µM、5 um或1 µM之下列者的抑制劑：信號轉導物和轉錄活化劑(STAT)諸如STAT3；Janus激酶(JAK)諸如JAK2；促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，其包括細胞外信號調節激酶(ERK)諸如ERK2；酪胺酸蛋白激酶諸如C-src酪胺酸激酶；酪蛋白激酶諸如酪蛋白激酶1；周期蛋白依賴型激酶(CDK)諸如CDK1、CDK2或CDK5或肝醣合成酶激酶(GSK)諸如GSK3B。

靛藍和靛藍衍生物(及彼等的前藥)也可能對快速分裂細胞具有細胞毒性。上述組成物可以包含對快速分裂細胞諸如CD4+T細胞具有細胞毒性的劑，其半最大有效濃度(IC₅₀ )為小於約100 µM、50 µM、25 µM、10 µM、5 µm或1 µM。

如所述，組成物也包含載體或醫藥上可接受的媒劑(vehicle)或賦形劑，以促進局部施用或投予。在一實施態樣中，局部投予為較佳。在其他實施態樣中，組成物可以是口服的且為此種口服投予選擇載體。關於局部組成物，載體將取決於所欲組成物而變化，其可以採取多種不同形式，包括例如溶液、液體、噴霧劑、泡沫、洗劑、凝膠等。較佳地，局部組成物是液體，具有良好的穩定性，黏附至皮膚，並且具有光滑感。關於合適的調配物的資訊可在例如“Remington: The Science and Practice of Pharmacology,” 22nd edition, (Pharmaceutical Press, 2013)中找到。

組成物也可能含有相對少量，例如小於約10% (w/w)的一或多種適合局部使用的輔助賦形劑，包括但不限於pH修飾劑、防腐劑、增稠劑、凝膠形成劑、乳化劑、抗氧化劑、氣味劑等。適用於併入的化合物可以在例如R.C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (4^th Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2003中找到。

可用於組成物的膠凝劑包括以彼等之膠凝性質而眾所周知的常規膠凝劑，諸如例如纖維素醚，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等；乙烯基醇；乙烯基吡咯烷酮；天然膠，諸如刺梧桐膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、結蘭膠(gelan gum)、黃原膠、阿拉伯膠、紫雲英樹膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉等；以及甲基丙烯酸酯諸如來自Rohm Pharma以商品名Eudragit®可得的那些。其他膠凝劑包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，諸如以商品名「Lutrol®」可得的那些；等。較佳的膠凝劑是那些不存在游離羧基的膠凝劑，諸如舉例來說，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、有機/冷水可溶纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基(羥乙基)纖維素。在一些實施態樣中，對於經取代的纖維素，較佳的是中等至高的取代度。較佳的取代度為至少1.0，或較佳地在1.2至6.0的範圍內，或更佳地在2.5至4.5的範圍內。

組成物也可能含有抗氧化劑。如果存在的話，抗氧化劑的量將典型為組成物的約0.005重量%至約3.0重量%。例示說明性範圍包括約0.01重量%至約2.5重量%的抗氧化劑，約0.05重量%至約2重量%的抗氧化劑，和約0.1重量%至約1.5重量%的抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括，例如丁基化羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸棕櫚酸酯、二丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene；BHT)、第三丁基對苯二酚、沒食子酸丙酯、α-生育酚、偏亞硫酸氫鈉等。

組成物可另外含有一或多種防腐劑，其量典型於組成物的約0.01重量%至約2.0重量%的範圍。例示說明性防腐劑包括，例如苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲醇等。其他氣味可能包括西印度檀香(amyris)、西瓜酮(calone)、香豆素、印度素馨、鈴蘭、水仙(narciussus)等。某些氣味可衍生自化學品，諸如桉油醇、丁子香酚、乙酸香葉酯、沈香醇、橙花三級醇、百里酚或苯乙醇等。

組成物也可包含少量，諸如0.1重量%至10重量%，的一或多種有效引入好的氣味、香味、或香氣的化合物，諸如天然油或其他合適的劑。合適的精油包括例如來自桉樹、乳香、廣藿香、薄荷、檸檬、薰衣草、橙、玫瑰果、迷迭香、茶樹、茉莉花等的植物精油。

考量凝膠形式的組成物。凝膠是藉由將大量的水性或水性醇性液體截留在膠體固體粒子網路中形成的。這些膠體典型以小於10% w/w的濃度存在，並且也被稱為膠凝劑或增稠劑，也在上文中提及。膠凝劑的實例包括羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、藻酸、果膠、角叉菜膠、瓊脂、黏土、矽酸鋁、卡波姆等。例示性膠凝劑是羥丙基纖維素。具有重量平均分子量介於約50,000至150,000道爾頓、或約60,000至約125,000道爾頓，或較佳地約80,000至約100,000道爾頓的羥丙基纖維素是例示性的。

各種其他結構基質形成劑可以添加到組成物中，例如烴，諸如白凡士林(石油膠、Vaseline®)、黃凡士林(石油膠)、烷烴(paraffin)(烷烴蠟、硬烷烴)、微晶蠟、地臘(礦蠟、經純化地蠟)；聚矽氧：矽酸鹽，諸如焰製二氧化矽(fumed Silica)(CAB-O-SIL)、膨潤土(膠態矽酸鋁)、和veegum(膠態矽酸鋁鎂)；多元醇和聚乙二醇，諸如固體聚乙二醇；固醇和固醇酯，諸如膽固醇、羊毛脂、無水羊毛脂、和半合成羊毛脂；和酯或聚酯，諸如蜂蠟、白蜂蠟(漂白蜂蠟)、巴西棕櫚蠟、膽固醇酯(硬脂酸酯)、豬油或氫化油。

組成物也可以是乳霜(cream)的形式。乳霜是油質物質和水(即載體)的乳液。乳霜可以是其中水相分散在油相中的油包水(w/o)，或具有分散在水性基底(aqueous base)中的油的水包油(o/w)。

亦考量軟膏，且其典型比o/w乳霜更黏並且可能不含水。傳統的軟膏基底(即載體)包括烴(凡士林、蜂蠟等)、植物油(例如菜籽油、橄欖油)、脂肪醇(膽固醇、羊毛脂、羊毛醇、硬脂醇等)、PEG或聚矽氧。軟膏可具有徹底於溶液中或徹底或部分於懸浮物中的藥物。

糊劑是其中已添加高百分比(高達50重量%)不溶性顆粒固體的調配物。可以使用諸如澱粉、氧化鋅、碳酸鈣、或滑石之不溶性固體。在一種實施態樣中，組成物不包含橄欖油、蠟、或石油膠中的一或多者。在另一實施態樣中，組成物不是軟膏。

局部組成物也可以是泡沫或經霧化或可霧化的組成物。可將調配物溶解在推進劑和諸如乙醇、丙酮、十六烷醇等的助溶劑中。可併入發泡劑以生產慕斯或洗髮劑。

也可將組成物製備成固體形式，諸如可以搓揉於皮膚上的棒或條。不論是液體、乳霜、軟膏還是固體，組成物都可用於允許將組成物施用至皮膚上的目標部位的施加裝置中。例如，可以採用允許施用組成物而不需先將組成物施加用至吾人的手指的裝置。合適的裝置包括刮刀、拭子、不帶針頭的注射器、硬膏劑、和黏著貼片。使用刮刀或拭子等可能需要將裝置插入到含有組成物的容器中。使用注射器或刷子或拭子可藉由在注射器、刷子或拭子中填入調配物來實現。接著可藉由裝置局部散佈組成物，或者可從裝置將組成物排出到吾人皮膚的所欲位置。

廣泛多種方法可用於製備上述組成物。廣義上講，可以藉由在足以提供醫藥上有效和優雅的組成物的溫度和時間下將各組分組合在一起來製備組成物。如本文所用，術語「組合在一起」是指組成物的所有組分可以在大約同時被組合和混合在一起。術語「組合在一起」也意味著可以以一或多種順序組合各種組分以提供所欲產物。可以取決於最終劑型的形式以重量/重量(w/w)或重量/體積(w/v)為基礎製備調配物。

藉由製備由合成靛玉紅作為模型AhR促效劑所構成的例示性組成物來進行研究。以靛玉紅併入到適合局部施用至皮膚的載體中來製備這些組成物。在第一項研究(在實施例2中詳細說明)中，製備二十種局部調配物。表A中總結調配物組分，在實施例2的表2-1、2-2和2-3中顯示這些組分的細節。

藉由在添加其他組分℃前，先向一或多種非油質溶劑中添加合成靛玉紅和任何一或多種抗氧化劑，以將合成靛玉紅溶解或懸浮在該(等)溶劑中來製備調配物(添加前先將油質組分和蠟質組分加熱至約75℃)。例示性調配物包含介於約0.001-0.5 wt%、0.001-0.4 wt%、0.001-0.3 wt%、0.001-0.25 wt%、0.002-0.5 wt%、0.002-0.4 wt%、0.002-0.3 wt%、0.002-0.25 wt%、0.005-0.5 wt%、0.005-0.4 wt%、0.005-0.3 wt%、0.005-0.25 wt%、0.01-0.5 wt%、0.01-0.4 wt%、0.01-0.3 wt%、0.01-0.25 wt%的靛玉紅(合成或天然)。在一種實施態樣中，組成物包含超過約0.01 wt%的靛玉紅和等於或小於0.4 wt%、0.3 wt%或0.2 wt%的靛玉紅。

在調配物身份編號OO14和PO03(其各包含至少約20重量%的二甲基亞碸作為溶劑)中，靛玉紅呈溶解形式。亦即，合成靛玉紅徹底溶解在組成物中。包含0.025 wt%靛玉紅和約18 wt%的溶劑系統(二乙二醇單乙醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、和肉荳蔻酸異丙酯)的調配物身份編號OO02 也提供一種最終組成物，其中靛玉紅在組成物中呈溶液(或徹底溶解)(在23-25℃的室溫)。在一種實施態樣中，局部組成物包含介於約0.025-0.30重量%、0.25-0.25重量%、0.075-0.30重量%、或0.75-0.25重量%的合成靛玉紅，其中靛玉紅是基本上徹底溶解、基本上完全溶解、或徹底或完全溶解在組成物中。或者說，靛玉紅在組成物呈溶液，如藉由例如當用人類肉眼和/或顯微鏡檢查時沒有可見的劑粒子所證明者。在一種實施態樣中，組成物包含介於約2.5-50 wt%、2.5-35 wt%、5-50 wt%、5035 wt%、15-35 wt%、17-32 wt%、18-32 wt%、19-31 wt%、或20-30 wt%之選自二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、肉荳蔻酸異丙酯、甘油、和/或丙二醇的溶劑。

因此，在實施態樣中，組成物包含油性液體(或油質化合物)和/或聚乙二醇聚合物(較佳具有介於約2500-10,000道耳頓、2500-8000道耳頓、2500-7500道耳頓、2500-6000道耳頓、2500-5000道耳頓、3000-4500道耳頓或3500-4500道耳頓的分子量)。在一種實施態樣中，油性液體是例如合成油、植物油或動物脂肪。在某些實施態樣中，油性液體是礦物油、油酸、橄欖油、蓖麻油、荷荷芭油或羊毛脂。在一種實施態樣中，油性液體(或油質化合物)在環境溫度(例如，23-25℃)為液體。示例性的油性液體包括油酸和癸二酸二乙酯。在一種實施態樣中，油質化合物是一種石油化學系化合物。亦即，它不是動物或植物來源的。在另一實施態樣中，油質化合物是包含至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或20個碳原子的合成化合物或石油化學系化合物。在一種實施態樣中，組成物不包含橄欖油。在一種實施態樣中，組成物不包含蓖麻油。在一實施態樣中，油性液體以介於約8-90 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、或20-55 wt%的量存在於組成物中。

在一實施態樣中，組成物視需要地包括蠟組分。當存在時，蠟組分在組成物中的量為介於約8-65 wt%、10-55 wt%、12-60 wt%、12-50 wt%、12-45 wt%、12-40 wt%、12-35 wt%、12-25 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-25 wt%、16-55 wt%、16-50 wt%、16-45 wt%、16-40 wt%、16-35 wt%、或16-25 wt%。在一種實施態樣中，蠟組分在環境溫度(例如，23-25℃)為固體。在一種實施態樣中，蠟組分選自蜂蠟、烷烴蠟(例如C_n H2_n+2 ，n=20-30)、鯨蠟醇、烷基聚矽氧、和羊毛脂蠟。在一種實施態樣中，組成物不包含蜂蠟。在另一實施態樣中，蠟組分是合成蠟；亦即蠟不是自然界所生產的，而是在實驗室或工業程序中化學製造的。

在另一實施態樣中，考量的組成物是由至少約25 wt%且小於約99 wt%的油性液體和蠟組分所構成。在某些實施態樣中，油性液體和蠟組分佔組成物的少於約95 wt%、90 wt%、85 wt%、75 wt%、70 wt%、65 wt%或55 wt%並且大於約25 wt%、30 wt%、35 wt%、40 wt%、45 wt%或50 wt%。

在一種實施態樣中，組成物另外包含溶劑，其中溶劑可以是單一種溶劑或二或更多種溶劑的組合(或混合物)。在一種實施態樣中，溶劑是非質子溶劑，且可為水可混溶、部分水可混溶、或水可混溶性差。在一種實施態樣中，溶劑為非油質。亦所欲的是溶劑是無毒的。非質子溶劑的非限制性實例在表B中列出。

在一種實施態樣中，非質子溶劑是具有偶極矩大於約2.5 D、或大於約3.0 D、或大於約3.5 D的溶劑。在一種實施態樣中，非質子溶劑是具有偶極矩大於約2.5 D、或大於約3.0 D、或大於約3.5 D並且水可混溶的溶劑。在另一實施態樣中，非質子溶劑是具有偶極矩大於約2.5 D、或大於約3.0 D、或大於約3.5 D並且水中可混溶性差的溶劑。在一種實施態樣中，如果溶劑在室溫(20-25℃)下與水以各種比例都形成均質溶液，則該溶劑為水可混溶。如果溶劑在室溫(20-25℃)下以一些比例與水形成均質溶液，則該溶劑為部分可混溶。如果溶劑不能與水(20-25℃)形成均質溶液則該溶劑為可混溶性差。在一種實施態樣中，溶劑是偶極非質子溶劑。

非質子溶劑可以是選自由醯胺、酸的酯、醇的酯、醚、酮、內酯和亞碸所組成群組溶劑類別中的一者。參考表B，在醯胺溶劑類別中的溶劑包括2-吡咯烷酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、二甲基乙醯胺、N-環己基-2-吡咯烷酮和己內醯胺。在酸的酯之類別中的溶劑包括，例如，羧酸酯和脂肪酸酯，諸如乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、乙酸甲酯、肉荳蔻酸異丙酯、油酸乙酯、乳酸甲酯和乳酸乙酯。為醇的酯之非質子溶劑包括碳酸丙烯酯(4-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-酮)。在亞碸類別中的非質子溶劑包括二甲基亞碸和癸基甲基亞碸。

在另一實施態樣中，溶劑具有小於約150 g/mol、小於約125 g/mol、小於約110 g/mol、小於約100 g/mol、小於約90 g/mol的分子量。例如，DMSO具有約78 g/mol的分子量，而NMP具有99 g/mol的分子量。

在一種實施態樣中，溶劑為選自由下列所組成群組之非質子溶劑：二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、和肉荳蔻酸異丙酯。在另一實施態樣中，溶劑選自甘油和丙二醇。

在一些實施態樣中，溶劑不是辛酸/癸酸三甘油酯、二山萮酸甘油酯、三山崳精(tribehenin)或山萮酸甘油酯(glyceryl behenate)、硬脂酸甘油酯、PPG-15硬脂醚(PPG-15 steryl ether)、水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化二甘醇、或環狀多元醇。

如上所述，AhR促效劑，諸如靛玉紅(合成或天然)，可以懸浮或溶解在組成物的溶劑系統中和/或在組成物中。在一種實施態樣中，AhR促效劑溶解在溶劑系統中和在組成物中，以致在組成物中沒有觀察到(視覺上或經由XRPD)晶體或顆粒形式的AhR促效劑。在另一實施態樣中，AhR促效劑溶解在溶劑系統中，以致在溶劑系統中沒有觀察到(視覺上)晶體或顆粒形式的AhR促效劑，且AhR促效劑可或不可溶解在組成物中或可或不可在組成物呈溶液。

組成物視需要地包括界面活性劑或增稠劑。界面活性劑可以是離子或非離子界面活性劑，並且在一種實施態樣中是非離子三嵌段共聚物界面活性劑，例如泊洛沙姆。在另一實施態樣中，增稠劑被包括在組成物中，且例示性劑包括但不限於聚合物，諸如聚纖維素、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮，以及其他已知的劑，諸如瓜爾膠。聚纖維素包括羥烷基纖維素，諸如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素。丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。聚丙烯醯胺包括聚丙烯醯胺(聚(2-丙烯醯胺))和與聚丙烯醯胺的共聚物，包括丙烯酸羥乙酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物的共聚物分散體(SEPINEO™ P600)。

在一種實施態樣中，組成物基本上不含水。在另一實施態樣中，組成物包含小於約2 wt%、1 wt%、0.5 wt%或0.025 wt%的水。在另一實施態樣中，組成物基本上不含水，並且包含介於約0.01-0.5wt%、0.01-0.4 wt%、0.01-0.3 wt%、0.01-0.25 wt%、0.05-0.5 wt%、0.05-0.4 wt%、0.05-0.3 wt%、0.05-0.25 wt%、0.075-0.5 wt%、0.075-0.4 wt%、0.075-0.3 wt%、0.075-0.25 wt%的靛玉紅(合成或天然)。

在另一實施態樣中，在約25℃儲存下，本文所述的組成物為物理和/或化學穩定至少約二個月、四個月、六個月或十二個月。在一種實施態樣中，化學穩定係意圖在25℃下儲存二個月、四個月、六個月或十二個月後，靛玉紅的量不會改變(例如由於降解所致)超過1%、2%、3%、4%或5%。在一實施態樣中，物理穩定係意圖在25℃下儲存二個月、四個月、六個月或十二個月後，調配物的物理狀態不會改變(例如由於分離成不同的相所致)，或表現出團聚(agglomeration)或沉澱。

在活體外測試表A中的組成物以測量表皮、真皮和透皮之皮膚滲透性。如實施例2所述，將人類屍體皮膚放置在活體外擴散設備上且使角質層側面向上。將已知量為約10 mg的各調配物施用至所界定的皮膚表面積，以提供約10 mg/cm² 的劑量。收集皮膚樣品下方的收受液體樣品，以測量於24小時的測試時間期內活性劑的皮膚通量。24小時後，從皮膚上移除殘留的調配物，從皮膚上移除角質層，並分離表皮和真皮。測定表皮、真皮和收受溶液各者中的AhR促效劑靛玉紅的量。結果在表1A-1C中和在圖1A-1B中示出。

圖1A顯示針對各調配物之在表皮(空心柱)和真皮(以斜線填充的柱)中回收的平均藥物量，以ng為單位。在24小時的測試時間期中，調配物身份編號OO09、OO14、OO17和PO01遞送超過50 ng的合成靛玉紅(作為模型AhR促效劑)到表皮中。在24小時中，調配物身份編號OO14遞送超過50 ng的合成靛玉紅到表皮和真皮二者中，以真皮中有比表皮中更多的藥物存在。因此，在一種實施態樣中，考量一種組成物，其提供用於局部投予AhR促效劑(諸如合成靛玉紅)以遞送至真皮和表皮，其中，在局部施用組成物24小時後，真皮中促效劑的量為距表皮中的量的25%、20%、15%、或10%內。在較佳實施態樣中，在局部施用組成物24小時後，真皮中促效劑的量為等於或至少約5%、10%或15%大於表皮中的量。

圖1B顯示針對各調配物之在收受溶液中的平均藥物累積量(以ng/cm² 為單位)，其作為時間(以小時為單位)的函數。調配物身份編號OO14在局部施用至皮膚10小時後產生的通量大於約5 ng/cm² ，且在局部施用至皮膚20小時後產生的通量大於12 ng/cm² ，且在局部施用至皮膚24小時後產生的通量大於15 ng/cm² 。因此，在一種實施態樣中，考量一種組成物，其在局部施用至皮膚10小時後提供的活體外皮膚通量(使用人類屍體皮膚)為至少約5 ng/cm² 。在其他實施態樣中，考量組成物，其等在局部施用至皮膚10小時後提供的活體外皮膚(人類屍體皮膚)通量為至少約5 ng/cm² ，且在局部施用至皮膚25小時後提供的活體外皮膚(人類屍體皮膚)通量為至少約15 ng/cm² 。

在其他實施態樣中，考量一種組成物，其提供在第24小時向真皮中至少約0.7μM的靛玉紅的活體外皮膚(人類屍體皮膚)遞送。在另一實施態樣中，考量一種組成物，其提供在第24小時向表皮中至少約或超過約6.5 µM的靛玉紅的活體外皮膚(人類屍體皮膚)遞送。在另一實施態樣中，考量一種組成物，其提供大於約0.1、0.3、或0.5 ng/cm² /hr的靛玉紅的活體外皮膚(人類屍體皮膚)平均通量。在一種實施態樣中，大於約0.1、0.3或0.5 ng/cm² /hr的靛玉紅的平均靛玉紅活體外通量是通過人類皮膚的頂部500微米。

圖1A-1B中和表1A-1C中的數據顯示，與調配物身份編號483S(其包含合成靛玉紅)相比，調配物身份編號438N(其包含天然形式的靛玉紅)在活體外滲透性試驗中具有較優異的性能，即使它們都含有相同的賦形劑和相同總量的靛玉紅。這可能是由於調配物身份編號483N有調配物身份編號483S中的大約四倍的靛玉紅呈溶液之事實所致。製造二種調配物的方法也不同。調配物身份編號483N由青黛製成，其含有靛玉紅作為複雜固體混合物的一部分，而調配物身份編號483S由高純度的晶體合成靛玉紅製成。

調配物身份編號OO09 (0.08%)和OO09 (0.2%)在真皮和收受溶液(圖1B和表1C)中具有大約相似的靛玉紅濃度，儘管組成物中靛玉紅的量有約2.5倍的差異。此數據支持組成物中呈溶液的靛玉紅的量是與靛玉紅皮膚通量有關的因素，並且其中靛玉紅基本上完全溶解或徹底溶解的組成物達到足以治療本文所述病症的皮膚通量，並提供遞送治療有效量的靛玉紅到表皮和真皮中。

實施例3描述使用另一AhR促效劑，他匹那洛，的例示性調配物。他匹那洛組成物適用於治療本文所述的任何病症，包括乾癬(Ps)、異位性皮膚炎(AD)、接觸性皮膚炎、治療化膿性汗腺炎(HS)、壞疽性膿皮症(PG)、史維特症候群、PSTPIP-1基因中的突變(PAPA症候群、PAPSH症候群和PASH症候群)、白塞病、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、尋常型天皰瘡、皮膚克羅恩氏病、薛格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、結節性癢疹(PN)、慢性苔蘚樣糠疹、掌蹠膿疱症(PPP)、壞疽性膿皮症(PG)和紅皮症。

實施例5描述標識為調配物身份編號OO14的組成物的藥效學研究結果。在此研究中，將人類皮膚放置在靜態活體外擴散槽上，並將固定量的調配物施用至皮膚。在Th17刺激之前的16小時或刺激之前的40小時和16小時，將調配物施用至皮膚。將收受溶液替換為Th17刺激培養基，並收穫前孵育24小時。Th17刺激培養基含有會誘導Th17極化(Smith S.H. et al., PLoS ONE 11(2): 0147979)之細胞介素和抗體的混合物。qPCR用於測量皮膚中與內部標準品GAPDH相比的細胞介素水平，並選擇CYP1A1作為AhR活化的指示劑，因為它在常態下表達不良但被經活化的AhR上調。IL-17α、IL-1β、S100A7和IL-8是與Th-17型發炎相關的促發炎性細胞介素或抗微生物分子，並在HS病灶中被上調(Frew et al., F1000 Research 2018, 7:1930)。作為對照，在Th17刺激之前的40小時和16小時二者，將0.01%的倍他米松(BMV)添加到收受溶液中。結果在表2中和在圖2A-2E中示出。

圖2A-2E是柱狀圖，這些圖顯示在人類屍體皮膚中CYPIA1 (圖2A)、IL17-α (圖2B)、IL1-β (圖2C)、IL8 (圖2D)、和S100A7 (圖2E)的活性百分比，其等各為AhR調節的生物標記物，其中活性百分比計算成與Th17刺激相比下指定生物標記物降低的百分比，針對本文中標識為「OO14」的局部調配物，其包含合成的靛玉紅並在刺激之前施用至皮膚上16小時或40小時；調配物「BMV」是倍他米松類固醇的對照調配物，其被施用至收受溶液並抑制該等除抗微生物肽S100A7以外之生物標記物的表現。

圖2A顯示從本文所考量和描述的組成物局部投予AhR促效劑上調了CYP1A1。圖2B顯示從本文所考量和描述的組成物局部投予AhR促效劑下調了促發炎性細胞介素IL17-α。圖2C-2E顯示從本文所考量和描述的組成物局部投予AhR促效劑分別下調了促發炎性細胞介素或抗微生物肽IL1-β、IL8、和S100A7。因此，在實施態樣中，考量一種組成物，其在局部施用至皮膚後下調一或多種促發炎性細胞介素8、12、16、24或40小時。

因此，在一種實施態樣中，當局部施用至皮膚時，相對於缺少AhR促效劑的相同組成物，含有AhR促效劑的組成物達成上調皮膚中的CYP1A1超過100倍。在另一實施態樣中，當局部施用至皮膚時，含有AhR促效劑的組成物達成，在距角質層大於500、750或1000 µM的測得距離內，AhR移位進入細胞核中(例如藉由免疫組織化學測得)。在另一實施態樣中，當局部施用至皮膚時，含有AhR促效劑的組成物達成將距角質層大於500、750或1000 µM的距離之皮膚內的CYP1A1上調(例如藉由免疫組織化學或經由qPCR測得)。在另一實施態樣中，CYP1A1的上調和/或AhR移位進入細胞核中是發生在皮脂腺和/或毛囊與皮脂腺單位(pilosebacious unit)內。

因此，鑑於本文的數據，當包含合成靛玉紅的組成物以10mg/cm² 局部施用至人類皮膚時，提供下列特徵之一或多者：(i)非治療性全身血液水平的靛玉紅；(ii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約10 ng、每cm² 有超過約12 ng、每cm² 有超過約14 ng、每cm² 有超過約14.5 ng或每cm² 有超過約14.7 ng的靛玉紅進入到表皮中；(iii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約10 ng、每cm² 有超過約12 ng、每cm² 有超過約14 ng、每cm² 有超過約16.0 ng、每cm² 有超過約16.5 ng、或每cm² 有超過約16.9 ng的靛玉紅進入到真皮中；及(iv)相對於缺乏合成靛玉紅的相同組成物，上調皮膚中的CYP1A1超過50倍、75倍、100倍或125倍。所達成的一或多個特徵可以是在活體外的人類皮膚上、或者可以是在活體內的人類皮膚上。皮膚可以是完整的或破裂的(disrupted)。

可將組成物包裝成用於醫療環境或用於直接針對消費者的零售點(亦即，製品或試劑盒)。此等物品將以建議患者如何將產品用於療法的方式加以標記和包裝。此類說明將包括治療持續時間、給藥時間表、注意事項等。這些說明可採取照片、書面說明、或其組合的形式。它們可能會列印在包裝側、為仿單、或適於零售市場溝通的任何其他形式。

組成物可方便地以劑量單位形式存在，並且可藉由藥學領域眾所周知的任何方法製備。例如，可以將組成物放置在適當的容器中，諸如用於分注軟膏和乳霜之帶有蓋的擠壓管，或者用於分注單位劑量的調配物的裝置，諸如將受控之預定劑量的組成物分注到目標區域的瓶子或滴管。在較佳實施態樣中，目標區域在人類的皮膚上。

組成物可為試劑盒的一部分，該試劑盒允許使用者將顏料添加到調配物中，使其更接近吾人的膚色。試劑盒可包括化妝品或彩妝品，以在施用組成物之前或之後使用，以使組成物變得較不可見。

在所述組成物中，AhR促效劑以針對皮膚病症、病痛和/或疾病(諸如HS)的量存在。在一種實施態樣中，組成物包含治療有效量的AhR促效劑。所投予化合物的量將取決於各種因素，包括例如，待治療患者中HS的嚴重度、投予模式、患者年齡和體重、特定活性化合物的生物利用度等。有效劑量的判定完全是在本技術領域中具有通常知識者的能力範圍內。熟練的從業者將能夠判定針對特定個體的最佳劑量。有效劑量可初始地從活體外試驗估計。

在一種實施態樣中，局部施用組成物不會產生可量測的全身血液水平的一或多種AhR促效劑化合物，例如在局部投予24小時或48小時後。在一種實施態樣中，沒有可量測的全身血液水平意指實質上不大於來自未經組成物治療對象的對照血液樣品之AhR促效劑化合物的濃度，和/或意指治療上不顯著之AhR促效劑化合物血液水平。

在一種實施態樣中，載體適合用於局部投予。在一種實施態樣中，載體是軟膏。在一種實施態樣中，載體是油質化合物和溶劑，視需要地有蠟。

一方面，本文所述的組成物用於治療HS。組成物係局部施用至於皮膚的局部區域，在該區域明顯出現HS(或另一種待治療的發炎性疾病)症狀和體徵。在一種實施態樣中，將調配物以局部調配物直接投予至患病的皮膚區域，而無需將其以任何實質量施用至未患病的皮膚上。

在各種實施態樣中，每天至少一次、或每天至少二次、三次或四次，將組成物施用至皮膚。在一種實施態樣中，局部調配物以每天至少一次施用約4-12週時間期。在其他實施態樣中，局部調配物以介於每天1-3次施用介於約4-12週的時間期。在其他實施態樣中，組成物以每天1-2、1-3、1-4或1-5次局部施用介於約1-2週、1-3週間、1-4週、1-6週、1-8週、1-10週、1-12週間、1-16週、1-20週、1-24週、1-2個月、1-3個月、1-4個月、1-6個月、1-8個月、1-10個月、1-12個月的時間期。可以理解，給藥時間表將取決於醫學領域眾所周知的因素，包括調配物中藥物化合物的劑量、失調症的嚴重度、以及患者的健康狀況。 B. 治療之示例性病症

如基於前述內容可以理解的，係考量包含AhR促效劑的組成物。組成物適合用於治療對AhR的活化有反應的病症。組成物較佳是局部組成物，用於施用至患有皮膚失調症的皮膚，用以治療皮膚失調症。在一種實施態樣中，局部組成物下調一或多種促發炎性細胞介素，以治療、緩解失調症的症狀、或預防症狀或失調症的的複發。在某些實施方案中，所考量之以組成物治療的失調症或病症包括化膿性汗腺炎(HS)、壞疽性膿皮症(PG)、乾癬(Ps)、異位性皮膚炎(AD)、掌蹠膿疱症(PPP)、和/或結節性癢疹(PN)。

第一方面，考量用於治療HS、PG、Ps、AD、PPP和PN的方法。該等方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而治療或預防對象的HS、PG、乾癬和/或異位性皮膚炎。另一方面，用於緩解與HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN相關的症狀的方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而緩解對象之與HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN相關的症狀。

又另一方面，一種用於治療對象的HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的方法，該對象為先前針對HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN藉由投予除芳基烴受體促效劑以外的活性劑治療的對象，該活性劑諸如，例如抗生素、類視色素、Janus激酶抑制劑、PDE-4抑制劑、補體抑制劑、抗TNF-α抗體、抗IL-17抗體、抗IL-23抗體、抗雄激素和/或類固醇。該方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而治療難治對象的HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN。

另一方面，提供一種在被診斷患有HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的對象中用於預防與HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN相關的症狀的複發或用於減少HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的頻率的方法。該等方法包含向對象投予治療有效量之包含芳基烴受體促效劑或調節劑的組成物，從而預防對象之HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的症狀的複發或減少對象之HS、PG、Ps、AD、PPP、和/或PN的頻率。

如本文中提到的，壞疽性膿皮症或PG是典型的潰瘍形式，其經常發生在腿上；和/或非典型形式，其更表淺並且經常發生在身體的其他部位。除非另有說明，該術語也涵蓋口腔周圍壞疽性膿皮症(peristomal pyodermal gangrenosum)、膿疱性壞疽性膿皮症(pustular pyodermal gangrenosum)或增殖性壞疽性膿皮症(vegetative pyodermal gangrenosum)。包括特發性或已知原因的PG形式，以及出現在包括手術傷口在內的創傷部位的PG形式。

異位性皮膚炎或AD也稱為濕疹。它可以擴散或限於身體的特定部位。它可以發生在嬰兒、兒童和成人中。有幾種不同類型的濕疹，包括接觸性皮膚炎、異常出汗性濕疹(dyshidrotic eczema)、錢幣狀濕疹(nummular eczema)、脂溢性皮膚炎和鬱血性皮膚炎。在一實施態樣中，待藉由局部施用本文所述的組成物治療的病症是AD。異位性皮膚炎是常見的皮膚病，經常先發生在以紅色發癢，有時片狀皮膚為特徵的兒童中，並被認為是過敏性或Th2型免疫反應的一種形式。有某些病理生理學上可能有區別但被認為是異位性皮膚炎形式的疾病。這些包括脂溢性皮膚炎和和手濕疹。

結節性癢疹或PN是造成在皮膚上形成堅硬、發癢的腫塊(結節)的皮膚病。瘙癢(瘙癢症)可以很劇烈，造成患病的人抓撓直至出血或疼痛。劇烈發癢的皮膚可能會干擾睡眠或日常活動。結節的大小範圍可以從很小到直徑約半英寸。結節經常具有粗糙、乾燥的頂部，且數量範圍從數個到上百個。結節最常於外臂、肩膀、和腿上形成，但也可能出現在頸部和軀幹，而且它們很少在面部和掌上形成。它們的顏色可能比周圍的皮膚淺或深。結節開始癒合後可能會出現疤痕。PN的症狀可以在任何年齡開始，但最常見於介於20-60歲的成年人。在一實施態樣中，待藉由局部施用本文所述的組成物治療的病症是PN。

掌蹠膿疱症或PPP是主要在掌和腳底出現的皮膚病症。PPP有時也被稱為掌和腳底的膿疱性乾癬，因為一些患病的人也患有乾癬。它有時會在家庭中蔓延但在成年之前很少出現。皮膚會形成充滿液體的細小水泡，並充滿少量膿液，變成棕色，然後鱗皮狀。起鱗皮(scaling)可能非常突出，以至於只見發紅和起鱗皮。它們以波浪或整片地出現在一隻或兩隻手和/或一隻腳上和/或一隻腳上，並造成皮膚增厚、鱗皮狀、紅色，這容易形成疼痛的裂縫(裂痕)。病症輕重不一，且可能持續多年。在一實施態樣中，待治療的病症是PNN。

在一實施態樣中，待治療的病症是HS。HS是慢性、發炎性、復發性、使人衰弱的皮膚病，其典型在青春期後出現，伴有在身體帶有頂泌腺區域中的疼痛、發炎的病灶。HS的嚴重度係藉由各種量測法分類，諸如赫雷氏分類、改良的Sartorius評分(Modified Sartorius Score)、和國際化膿性汗腺炎嚴重度評分系統(International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System) (Zouboulis, C.C. et al., British Journal of Dermatology, 177(5)L1401 (2017))。常使用赫雷氏分級系統，並將HS分為三級–分級I，其特徵是單個或多個膿瘍沒有竇道(sinus tract)形成或結疤；分級II，其特徵是具有一個或多個竇道的復發性膿瘍和被正常皮膚廣泛隔開的結疤；分級III，其特徵是瀰漫性涉及多個竇道且無中介正常皮膚(Hurley H.J., In: Roenigk RK, Roenigk HH Jr, eds. Roenigk and Roenigk’s Dermatologic Surgery: Principles and Practice. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker; 1996:623-645)。本文描述的方法考量治療患有赫雷氏分級I HS、赫雷氏分級II HS、和/或赫雷氏分級III HS的對象。

實施例7-9描述治療患有HS的對象。在一種實施態樣中，具有AhR促效劑的組成物以每天二次施用於患處。在7天內觀察到明顯改善，並且在為期一個月的研究時間期內，症狀持續減輕。在另一實施態樣中，具有AhR促效劑的組成物以每天一次施用8週。觀察到新的發炎性結節數量減少。與安慰劑調配物相比，觀察到發炎性結節、膿瘍和瘻管的消退。該減少導致HS的HiScore等級減少50%或更多。在另一實施態樣中，具有AhR促效劑的組成物以每天一次施用8週。觀察到新的發炎性結節數量減少。與安慰劑調配物相比，觀察到發炎性結節、膿瘍和瘻管的消退。該減少導致HS的HiScore等級減少50%或更多。

在一實施態樣中，待治療的病症是壞疽性膿皮症(PG)。PG是罕見的慢性發炎性皮膚病，其藉會變成潰瘍並逐漸生長的疼痛結節或膿疱定義。病因未知，但特徵是具有大量免疫浸潤的病灶。PG經常被誤診且不當地以抗生素治療。PG病灶可能會來來去去或長期縈繞。病灶經常導致長期有無法癒合的開放性傷口。經常地，創傷會導致形成新的病灶。在一實施態樣中，待藉由局部施用如本文所述組成物治療的病症是PN。

在另一實施態樣中，待治療的病症是可能在皮膚潰瘍中出現的嗜中性球皮膚病。這些疾病可包括HS和PG以及痤瘡，但也有罕見疾病，諸如與PSTPIP-1基因中的突變關聯的PAPA、PASH和PAPASH症候群。所有這些疾病均藉無菌或非無菌嗜中性球富集發炎的皮膚區域定義。

乾癬或Ps是常見的慢性發炎性皮膚病，其藉皮膚上的紅色，有時發癢的鱗片狀斑塊定義。該病症包括斑塊型乾癬(plaque psoriasis)、水滴狀乾癬(guttate psoriasis)、皮褶性乾癬(inverse psoriasis)、膿疱狀乾癬(pustular psoriasis)(無論是在掌上還是其他位置)或紅皮狀乾癬(erthrodermic psoriasis)。它也包括局限於特定解剖區域(諸如頭皮、手、腳、手臂下方或腹股溝中、肘、膝、下背部、指甲或指甲床下方)以及局限於乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)的乾癬。因此，在另一實施態樣中，待治療的病症是Ps。嚴重度可藉由覆蓋有病灶的身體表面積(BSA)的百分比、或經由乾癬面積和嚴重度指數(PASI)或醫師總體評估(PGA)來建立，儘管也已有使用許多其他評估工具。有許多用於治療乾癬之批准的FDA療法，但它們經常是不方便、不有效、昂貴、或導致不良事件形成。有某些病理生理學上可能有區別但被認為是乾癬形式的疾病。這些包括掌蹠膿疱症、頭皮乾癬、和指甲乾癬。在一實施態樣中，待藉由局部施用如本文所述組成物治療的病症是Ps。

在另一實施態樣中，待治療的病症是搔癢或發癢的皮膚。許多造成搔癢症的疾病包括全身性症搔癢症、結節性癢疹、乾癬和濕疹。該治療許多只治療搔癢症或背後的病症(underlying condition)。結節性癢疹是特徵為皮膚上發癢的硬塊的皮膚病。該疾病的病因未知，且抓撓會使其加劇。

該等組成物也考量用於緩解對象之與HS相關的症狀和/或預防HS的複發。該等組成物也考量用於治療對象的HS，該對象為先前針對HS用除AhR促效劑以外的活性劑治療的對象。在一種實施態樣中，患有HS的對象對於用非AhR促效劑的劑治療為難治。在其他實施態樣中，患有HS的對象對於用例如抗生素、抗雄激素(例如螺甾內酯)、類視色素、Janus激酶(JAK)抑制劑、補體抑制劑(例如補體組分5a)、抗TNF-α抗體(例如英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab))、Th17型細胞介素或趨化因子阻斷抗體，諸如IL-17、IL-8、或IL-23(例如蘇金單抗(secukinumab)、比美珠單抗(bimikizumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、烏司奴單抗(ustekinumab))、IL-1(例如貝美單抗(bermekimab))、磷酸二酯酶-4抑制劑(例如克立硼羅(crisaborole)、阿普密蘭特(apremilast)、羅氟司特(roflumilast))和/或類固醇為難治。

該等方法和組成物可以視需要地與一或多種其他療法(諸如一或多種治療劑、手術和/或放射線)組合使用。治療劑包括抗生素(口服或局部)、防腐劑等。在其他實施態樣中，本文提供的方法和組成物係與一或多種治療劑組合使用。

包含AhR促效劑(諸如本文所述的那些)的組成物，也被考量用於治療其他皮膚病，諸如痤瘡、反常性痤瘡(acne inversa)、肢端纖維角化瘤(acral fibrokeratoma)、腸病變性肢端皮膚炎(acrodermatitus enterpathica)、肢端角化類彈力組織變性症(acrokeratoelastoidosis)、光化性角化病(日光性角化病)、皮脂腺瘤(adenoma sebaceum)、血管角化瘤(angiokeratoma)、異位性皮膚炎、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、白塞病、良性纖維組織細胞瘤、膀胱癌、波文氏病(Bowen’s disease)、乳腺癌、布施克-奧倫多夫症候群(Buschke-Ollendorff syndrome)、大疱性類天疱瘡、子宮頸癌、子宮頸上皮分化不良(cervical dysplasia)、櫻桃狀血管瘤(cherry angiomas)、慢性耳輪結節性軟骨皮膚炎(chondrodermatitis nodularis chronica helicis)、接觸性皮膚炎、皮膚克羅恩氏病、皮膚子宮內膜異位、皮膚白血病、皮膚淋巴瘤、皮膚腦膜瘤、皮膚黏液瘤、達里埃氏病(Darier’s disease)、皮膚樹突細胞錯構瘤(dermal dendrocyte hamartoma)、皮膚纖維瘤(dermatofibroma)、隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans)、汗腺血管瘤性錯構瘤(eccrine angiomatous hamartoma)、外胚層發育不全(ectodermal dysplasia)、表皮包涵性囊腫(epidermal inclusion cysts)、表皮母斑(epidermal naevi)(包括但不限於皮脂腺痣(nacvus scbaccous)、粉刺樣痣(comedone nacvus)、普洛提斯症候群(Proteus syndrome)、貝克氏母斑(becker naevous)、上皮樣細胞組織細胞瘤(epithclioid cell histiocytoma)、紅皮症、家族性黏液血管纖維瘤(familial myxovascular fibromas)、真菌性皮膚病(包括洛博芽生菌病(lobomycosis))、顆粒細胞瘤、胰高糖素瘤症候群(glucaonoma syndrome)、尖型濕疣(genital warts)、海莉-海莉病(Hailey-hailey disease)、魚鱗癬(包括但不限於尋常魚鱗癬(ichthyosis vulgaris)、層狀魚鱗癬(ichthyosis lamellaria)、X染色體遺傳魚鱗癬(X-linked ichthyosis)、表皮鬆解性過度角化症(epidermolytic hyperkeratosis)、後天性魚鱗癬(ichthyosis acquista)和掌蹠角化症(keratosis palmoplantaris))、特發性雨滴狀色素減少症(idiopathic guttate hypomelanosis)、膿疱病、嬰兒肢端膿疱症(infantile acropustulosis)、嬰兒纖維瘤病、卡波西氏肉瘤、瘢痕瘤(keloid)、角質棘皮瘤(keratoacanthoma)、角質囊腫(keratocyst)、指節墊、蝨感染、色斑(lentigo)、黑色素瘤、微細靜脈血管瘤(microvenular hemangioma)、莫頓氏神經瘤(Morton’s neuroma)、黏膜類天疱瘡、多灶性淋巴血管內皮細胞瘤病(multifocal lymphangioendotheliomatosis)、多核細胞血管組織球瘤(multinucleate cell angiohistocytoma)、多發性皮膚平滑肌瘤、腮腺炎、蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)、真菌性指甲、指甲乾癬、內塞頓症候群(Netherton syndrome)、皮膚神經瘤(neuroma cutis)、神經鞘瘤(neurothekeoma)、焰色母斑(nevus flammeus)、表淺性脂肪瘤母斑(nevus lipomatosus superficialis)、指(趾)部厚皮症(pachydermodactyly)、有外膜及柵欄狀排列的神經瘤(palisaded encapsulated neuroma)、寄生性皮膚病(包括但不限於疥瘡、蝨咬症(pediculosis)、砂蚤膿疹(tungiasis)、鉤蟲相關性皮膚幼蟲移行症)、毛孔性紅糠疹(pityriasis ruba pilaris)、毛平滑肌瘤、叢狀纖維組織細胞瘤、汗孔角化性汗管痣(porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus)、進行性結節性組織細胞瘤乾癬(progressive nodular histiocytoma psoriasis)(包括但不限於乾癬性紅皮病、掌蹠乾癬、掌蹠膿疱病、Zumbusch的廣泛性膿疱型乾癬(generalized pustular psoriasis of Zumbusch)、舌狀地理(lingua geographical))、PAPA症候群、PAPSH症候群、PASH症候群、尋常型天疱瘡、慢性苔蘚樣糠疹、汗孔角化症(porokeratosis)、直腸炎、結節性癢疹(prurigo nodularis)、壞疽性膿皮症、脂溢性皮膚炎、脂溢性角化病、肥大性酒糟(rhinophyma)、酒糟(rosacea)、孤立性皮膚平滑肌瘤(solitary cutaneous leiomyoma)、薛格連氏症候群、蜘蛛形血管瘤、靶樣血鐵質沉積性血管瘤(targetoid hemosiderotic hemangioma)、鱗狀上皮細胞瘤、史維特症候群、全身性紅斑狼瘡、叢狀血管瘤(tufted angioma)、靜脈湖、白斑(vitiligo)、著色性風疹塊、黃瘤樣肥胖細胞增多症(xanthelasmoidal mastocytosis)或帶狀疱疹轉移。

其他皮膚病痛也可以用AhR促效劑治療，包括但不限於過敏性紫瘢病、與關節炎相關的皮疹、良性表皮囊腫、胎記、胼胝、雞眼、濕疹、雀斑、遺傳性對稱性色素異常症(dyschromatosis symmetrica hereditaria)、遺傳性廣泛性色素異常症(dyschromatosis universalis hereditaria)、糖尿病足潰瘍、家族性進行性色素沉著過度、加利加利病(Galli Galli disease)、含鐵血黃素色素沉著過度、特發性雨滴狀色素減少症、鐵金屬變色(iron metallic discoloration)、皮膚白斑病(leucoderma)、狼瘡相關性皮疹、黑皮病(melasma)、胎塊(moles)、穆卡梅爾症候群(Mukamel syndrome)、維納斯項鍊(necklace of Venus)、貧血性母斑(nevus anemicus)、色素脫失性母斑(nevus depigmentosus)、帕利斯特-基利安症候群(Pallister-Killian syndrome)、樹葉狀色素減退症(phylloid hypomelanosis)、斑狀白化症(piebaldism)、顔面頸部網狀色素沉著症(pigmentatio reticularis facici et colli)、色素失調症(pigmentation disorders)(藥物引起的色素沉著過度)、毛囊囊腫、白色糠疹(pityriasis alba)、玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、西瓦特氏皮膚異色病(poikiloderma of civatte)、血管性萎縮性皮膚異色病(poikiloderma vascular atrophicans)、發炎後的色素沉著過度(postinflammatory hyperpigmentation)、進行性斑狀色素減少症(progressive macular hypomelanosis)、搔癢症(pruritus)、彎曲部位網狀色素異常(reticular pigmented anomaly of the flexures)、北村氏網狀肢端色素沉著症(reticulate acropigmentation of Kitamura)、瑞氏黑變症(Riehl melanosis)、莎-瓦登伯革氏症候群(Shah-Waardenburg syndrome)、香菇皮膚炎、焦油黑變症、鈦金屬變色、暫時性新生兒膿疱性黑變症、寄生蟲性白斑黑皮病(Vagabond’s leukomelanoderma)、血管痙攣性斑(vasospastic macules)、溫德-鲍克斯症候群(Wende-Bauckus syndrome)、X染色體遺傳網狀色素失調症(X-linked reticulate pigmentary disorder)、葉門聾盲色素沉著不足症候群(Yemenite deaf-blind hypopigmentation syndrome)、疤痕、皮贅、去除紋身或白斑(包括但不限於非分節型白斑(non-segmental vitiligo))。 III. 實施例

以下實施例本質上為例示說明性，絕不意圖為限制性。實施例1 例示性組成物

以如表1-1所示的組成分和量(基於調配物的總重量計的重量百分比)，製備由靛藍所構成的組成物作為局部調配物。

實施例2 包含合成靛玉紅之局部組成物在人類皮膚的活體外滲透性和藥物動力學

製備由合成靛玉紅所構成之組成物，作為局部調配物，其具有表2-1、2-2和2-3中所示量的組成分(重量百分比，基於調配物的總重量計)。

藉由首先將合成靛玉紅和任何一或多種抗氧化劑添加到一或多種非油質溶劑(等)中以將合成靛玉紅溶解或懸浮在該(等)溶劑中來製備調配物。然後，將油質組分(油性液體或聚乙二醇組分)和蠟組分添加至溶解/懸浮的靛玉紅-溶劑混合物中。在添加之前，將油質組分加熱至約75℃。使用Silverson L4RT均質器以10,000 RPM將混合物均化2分鐘，然後在IKA熱板上以550 RPM攪拌直至冷卻至環境溫度。如此實施例中所述般製備標識為調配物編號438S的調配物；如US 9,833,438中所述般製備標識為調配物編號438N的調配物，該專利以引用方式併入本文。

使用人類屍體皮膚為各調配物測試活體外皮膚滲透性。皮膚被切成500微米厚度且角質層完整，並將其放置在活體外擴散設備上且使角質層側面向供給孔(donor well)。將10 mg的各調配物施用至1 cm² 的皮膚表面積，以提供10 mg/cm² 的劑量。具有0.01% BRIJ 98的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液pH 5.6的收受溶液以8 µL/分鐘連續流過安裝在設備中的皮膚下方。24小時後，用KIMWIPE™從皮膚移除殘留的調配物。利用D-SQUAME^® 膠帶，經由將膠帶剝離而將角質層從皮膚上移除。在60℃加熱2分鐘後，分離表皮和真皮，然後均質化並使用90:10乙腈/水萃取。經由LC-MS/MS測定表皮、真皮和收受溶液各者中的AhR促效劑靛玉紅的量。每二個小時自動收集收受溶液供測試。作為比較性對照，製備青黛植物萃取物的軟膏(如專利US9,833,438中所述，該製備方法藉由引用併入本文)，並且當從青黛製作時在本文中標識為調配物身份編號438N而當利用合成靛玉紅製作時在本文中標識為調配物身份編號438S。

結果係在上面的表1A至1C中和在圖1A至1B中示出。實施例3 包含合成靛玉紅之局部組成物在人類皮膚的活體外滲透性和藥物動力學

如實施例2中所述般測試標識為調配物編號OO29、OO75、OO76、OO40、OO54、OO61、OO77、OO65、OO67和OO73的調配物並與調配物編號438N相比較。調配物(除438N外)含有徹底呈溶液的合成靛玉紅，並在25℃之化學和物理二者上均穩定2、4、6或12個月。與比較性對照調配物編號438N相比，在第24小時，測試調配物在真皮、表皮和收受溶液中遞送顯著更多的靛玉紅，即使測試調配物含有低於或等效水平的靛玉紅亦然。發現到在24小時後，測試調配物向表皮中遞送每cm² 超過14.7 ng的靛玉紅(6.4 µM)，並且向真皮中遞送每cm² 超過16.9 ng的靛玉紅(0.7 µM)。儘管在24小時後經處理皮膚導致收受溶液中靛玉紅的累積量大於1.10 ng/cm² ，但所有調配物的通量均顯著大於0.1 ng/cm² /hr。實施例4 例示性組成物

按照例如實施例2的程序製備由他匹那洛所構成的組成物作為局部調配物。調配物具有表4-1和4-2中指明的組分。

上面表中的組成物係用於治療本文所述的任何病症，包括乾癬(Ps)、異位性皮膚炎(AD)、接觸性皮膚炎、化膿性汗腺炎(HS)、壞疽性膿皮症(PG)、史維特症候群、PSTPIP-1基因中的突變(PAPA症候群、PAPSH症候群和PASH症候群)、白塞病、大疱性類天疱瘡、黏膜類天疱瘡、尋常型天疱瘡、皮膚克羅恩氏病、薛格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、結節性癢疹(PN)、慢性苔蘚樣糠疹、掌蹠膿疱症(PPP)、和紅皮症。如實施例2所述般，使用人屍體皮膚在活體外皮膚滲透性試驗中測試組成物。使用穩定性試驗測試組成物的穩定性。如實施例4所述般，將這些組成物用於活體外藥效學試驗皮膚中。實施例5 藥效學

將新鮮切除的人類皮膚切至750微米且角質層完整，並將其放置在使用~0.6 cm² 皮膚的靜態Franz槽上。在刺激之前16小時或Th17刺激之前40和16小時二者，將10 µL含有0.079%合成靛玉紅的局部調配物OO14施用至皮膚。作為對照，在Th17刺激之前的40小時和16小時二者，將0.01%的倍他米松(BMV)添加到收受溶液中。Th17刺激培養基含有如在Smith S.H. et al., PLoS ONE 11(2): e0147979的皮膚駐留免疫細胞活化試驗中顯示會誘導Th17極化並加以製作且添加之細胞介素和抗體的混合物。在收穫用於qPCR和用於針對AhR活化之染色之前，將皮膚培養額外24小時。選擇CYP1A1是因為它是AhR活化的一種讀出，由於它在常態(normal condition)下表達不良但被經活化的AhR上調。選擇IL-17a、IL-1B、S100A7和IL-8是因為它們是與Th-17型發炎相關的媒介物(mediator)，並且已顯示它們在HS病灶(lesion)中被顯著上調(Frew et al., F1000 Research 2018, 7:1930)。結果係於表2和圖2A至圖2E中示出。實施例6 藥效學

如實施例5中所述般，在藥效學(PD)研究中測試標識為調配物編號OO29、OO75、OO76、OO40、OO54、OO61、OO77、OO65、OO67、OO73的組成物和他們匹配的安慰劑，利用增加數量之皮膚提供者並例用額外的qPCR分析物。在Th17極化前16小時向皮膚施用單劑10 µL調配物後，測定表皮和真皮的PD。額外的qPCR分析物包括IL-22、CCL20、TNFα和S100A9。與匹配的安慰劑對照相比，注意到經處理的樣品中於CYP1A1和IL-22有顯著增加。而於IL-17α、IL-1β、S100A1、S100A9、IL-8、CCL20和TNFα則有顯著減少。

在來自HS患者的病灶活體皮膚活檢中，測試調配物編號OO29、OO75、OO76、OO40、OO54、OO61、OO77、OO65、OO67、OO73和他們匹配的安慰劑。將此皮膚分成二個相等的部分，並如上面實施例2所述般放置在Franz槽上，並經10 µL各調配物或匹配的安慰劑處理。在24小時後，收穫皮膚用於qPCR分析。與匹配的安慰劑對照相比，注意到經處理的樣品中於CYP1A1和IL-22有顯著增加。而於IL-17α、IL-1β、S100A1、S100A9、IL-8、CCL20和TNFα則有顯著減少。

在不同的活躍性HS病灶上，測試調配物編號OO29、OO75、OO76、OO40、OO54、OO61、OO77、OO65、OO67、OO73和他們匹配的安慰劑。0.5g的各調配物或安慰劑以每天二次施用至直徑10 cm之含有活躍性病灶的區域7天。在7天後，收獲皮膚活檢用於qPCR分析。與匹配的安慰劑對照相比，注意到經處理的樣品中於CYP1A1和IL-22有顯著增加。而於IL-17α、IL-1β、S100A1、S100A9、IL-8、CCL20和TNFα則有顯著減少。實施例7 HS的治療

如實施例2中所述般製備包含合成靛玉紅的組成物，並將其局部施用至患有HS的對象的皮膚。組成物以每天二次施用至患處。在7天內觀察到明顯改善，並且在為期一個月的研究時間期內，症狀持續減輕。實施例8 HS的治療

製備標識成OO14之實施例2的組成物，並將其局部施用至患有HS的對象的皮膚。組成物以每天一次施用8週。觀察到新的發炎性結節數量減少。與安慰劑調配物相比，觀察到發炎性結節、膿瘍和瘻管的消退。該減少導致HS的HiScore等級減少50%或更多。實施例9 HS的治療

如實施例4中所述般製備包含他匹那洛的組成物，並將其局部施用至患有HS的對象的皮膚。組成物以每天一次施用8週。觀察到新的發炎性結節數量減少。與安慰劑調配物相比，觀察到發炎性結節、膿瘍和瘻管的消退。該減少導致HS的HiScore等級減少50%或更多。

儘管上面已經討論了許多例示性方面和實施態樣，但是本技術領域中具有通常知識者將認識到其之某些修改、置換、添加和子組合。因此，意圖的是將下文所附申請專利範圍和此後引入的請求項解釋為包括在彼等之真實精神和範圍內的所有這樣的修改、置換、添加和子組合。

[圖1A]是柱狀圖，其顯示針對如本文所述般製備和測試的十種調配物在表皮(空心柱)和真皮(以斜線填充的柱)中回收的平均藥物量，以ng為單位；

[圖1B]是顯示針對如本文所述般製備和測試的十種調配物，在收受溶液中的平均藥物累積量(以ng/cm² 為單位)作為時間(以小時為單位)的函數的圖；和

[圖2A-2E]是柱狀圖，這些圖顯示在人類屍體皮膚中CYPIA1 (圖2A)、IL17-α (圖2B)、IL1-β (圖2C)、IL8 (圖2D)、和S100A7 (圖2E)的活性百分比，其等各為AhR調節或抗發炎或抗微生物反應的生物標記物，其中活性百分比計算成與Th17刺激相比下指定生物標記物刺激所增加或減少的百分比，針對本文中標識為「OO14」的局部調配物，其包含合成的靛玉紅並在24小時的刺激之前施用至皮膚上總共16小時或40小時(在極化前的40小時和16小時二者施用)；調配物「BMV」是倍他米松類固醇的對照調配物，倍他米松類固醇是該等生物標記物(除抗微生物肽S100A7以外)的抑制劑。

Claims

一種局部組成物，其包含：油質化合物、溶劑、和介於約0.001-0.3重量百分比的靛玉紅。
如請求項1之組成物，其中該組成物另外包含非天然存在的蠟。
如請求項2之組成物，其中該蠟以介於約12-60 wt%存在於該組成物中。
如請求項2之組成物，其中該蠟在室溫(約25℃)為固體。
如請求項2之組成物，其中該蠟選自蜂蠟、烷烴蠟、鯨蠟醇、和羊毛脂。
如請求項1之組成物，其中該油質化合物在室溫(約25℃)為液體。
如請求項1之組成物，其中該油質化合物以介於約8-90 wt%、或介於約15-80 wt%或介於約20-65 wt%存在於該組成物中。
如請求項1之組成物，其中該溶劑為非質子溶劑。
如請求項1之組成物，其中該溶劑具有小於約100 g/mol的分子量。
如請求項1之組成物，其中該溶劑以介於約2.5-35 wt%存在於該組成物中。
如請求項8之組成物，其中該溶劑選自由下列所組成群組：二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、肉荳蔻酸異丙酯、甘油、和/或丙二醇。
如請求項1之組成物，其中該溶劑為二或更多種溶劑。
如請求項12之組成物，其中該二或更多種溶劑選自由下列所組成群組：丙二醇、二甲基亞碸、肉荳蔻酸異丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮。
如請求項1或請求項2之組成物，其另外包含界面活性劑、增稠劑、或二者。
如請求項1或請求項2之組成物，其中該靛玉紅為合成靛玉紅。
一種局部組成物，其包含：合成靛玉紅，其含量為大於約0.01 wt%且等於或小於0.2 wt%，和形成軟膏之醫藥上可接受的載體，其中該靛玉紅基本上完全地溶解在該軟膏中，其中該合成靛玉紅包含小於0.1 wt%的靛藍、色胺酮和青黛酮，並且其中當該組成物以10mg/cm² 局部施用至人類皮膚時，提供下列之一或多者：(i)非治療性全身血液水平的靛玉紅；(ii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約14.7 ng的靛玉紅進入到表皮中；(iii)當施用至皮膚24小時，每cm² 有超過約16.9 ng的靛玉紅進入到真皮中；及(iv)相對於缺乏合成靛玉紅的相同組成物，上調皮膚中的CYP1A1超過100倍。
一種包含芳基烴受體(AhR)促效劑的組成物之用途，係用於製造用於治療或預防化膿性汗腺炎(HS)或用於緩解與HS相關的症狀之藥劑。
如請求項17之用途，其中該組成物為如請求項1至16中任一項之組成物。
如請求項17或請求項18之用途，其中該組成物被局部投予至對象之患有HS的區域。
如請求項17或請求項18之用途，其中該AhR促效劑為合成靛玉紅。
如請求項17或請求項18之用途，其中該組成物被投予至選自由下列所組成群組之對象：被診斷患有赫雷氏分級I HS或赫雷氏分級II HS的對象。
一種包含芳基烴受體(AhR)促效劑的組成物之用途，係用於製造用於治療發炎性皮膚病或用於緩解與發炎性皮膚病相關的症狀之藥劑，其中該發炎性皮膚病不是異位性皮膚炎或乾癬。
如請求項22之用途，其中該組成物被局部投予至對象。
一種組成物於製造用於治療或預防發炎性皮膚失調症和與之相關的症狀之藥劑的用途，其中該組成物包含治療有效量的至少一種AhR促效劑或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載體，其中該發炎性皮膚失調症不是異位性皮膚炎或乾癬。
如請求項24之用途，其中該組成物被局部投予至需要該治療或預防之對象的皮膚。
如請求項23或請求項25之用途，其中該組成物為如請求項1至16中任一項之組成物。
如請求項22或請求項24之用途，其中該發炎性皮膚病選自由下列所組成群組：化膿性汗腺炎(HS)、壞疽性膿皮症(PG)、掌蹠膿疱症(PPP)、和結節性癢疹(PN)。