JP5483675B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
なおここで「水相のpH4.0〜6.0」とは、本発明乳化型皮膚外用剤中、油相含有成分および界面活性剤を除く、水性成分(例えば、精製水、トラネキサム酸またはその塩、有機酸、無機酸、無機塩、多価アルコールなど)を含む相(=水相)のpHが4.0〜6.0であることをいう。
下記組成の皮膚外用剤を調製した。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 5.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
水酸化ナトリウム 0.4
精製水 70.1
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 4.0
実施例1の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 7.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
水酸化ナトリウム 0.15
精製水 68.35
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 4.0
実施例2の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 65.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 4.0
実施例3の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(20)硬化ヒマシ油(HLB=10.5) 2.0
実施例4の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(10)セチルエーテル(HLB=13.5) 2.0
実施例5の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(6)モノステアリン酸ソルビタン(HLB=9.5) 2.0
実施例6の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(10)ベヘニルエーテル(HLB=10.0) 2.0
実施例7の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 65.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 2.0
POE(10)セチルエーテル(HLB=13.5) 2.0
実施例8の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.4
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(10)セチルエーテル(HLB=13.5) 2.0
セチル硫酸ナトリウム 0.1
実施例9の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 65.4
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(10)セチルエーテル(HLB=13.5) 2.0
セチル硫酸ナトリウム 0.1
POE(5)セチルエーテルリン酸 2.0
実施例10の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(20)セチルエーテル(HLB=17.0) 2.0
実施例11の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
クエン酸 1.0
L−酒石酸 0.5
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 58.9
ベヘニルアルコール 3.0
ステアリルアルコール 1.2
イソステアリン酸 4.0
白色ワセリン 4.0
軽質流動パラフィン 4.0
メチルポリシロキサン 2.0
ミリスチン酸イソプロピル 4.0
エチルパラベン 0.2
POE(20)ベヘニルエーテル(HLB=16.5) 0.7
モノステアリン酸グリセリン 1.5
実施例12の水相のpHは5.5であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
クエン酸 1.0
L−酒石酸 0.5
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 58.9
ベヘニルアルコール 3.0
ステアリルアルコール 1.2
ステアリン酸 4.0
白色ワセリン 4.0
軽質流動パラフィン 4.0
メチルポリシロキサン 2.0
ミリスチン酸イソプロピル 4.0
エチルパラベン 0.2
POE(20)ベヘニルエーテル(HLB=16.5) 0.7
モノステアリン酸グリセリン 1.5
実施例13の水相のpHは5.5であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 15.0
グリセリン 2.0
1,3−ブチレングリコール 2.0
カルボキシビニルポリマー 0.2
精製水 62.18
エタノール 15.0
精製レシチン 0.02
オレイルアルコール 0.5
POE(60)硬化ヒマシ油(HLB=14.0) 3.0
メチルパラベン 0.1
比較例1の水相のpHが7.4で、トラネキサム酸の結晶が分散した製剤となった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
トリオレイン酸ソルビタン(HLB=4.3) 2.0
比較例2の水相のpHは5.1であった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
グリセリン 3.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール1500 2.5
キサンタンガム 0.02
クエン酸 0.02
クエン酸ナトリウム 0.08
精製水 52.33
ベヘニルアルコール 3.0
ステアリルアルコール 1.8
白色ワセリン 4.0
マイクロクリスタリンワックス 1.0
ホホバ油 3.0
スクワラン 4.0
メチルポリシロキサン 2.0
テトラ2−エチルヘキサン酸ペンタエリトリット 4.0
メチルパラベン 0.25
POE(60)イソステアリン酸グリセリン(HLB=16.0) 2.3
モノステアリン酸グリセリン 1.7
比較例3の水相のpHが7.2であり、トラネキサム酸の結晶が分散した製剤となった。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
クエン酸 0.5
L−酒石酸 1.0
1,3−ブチレングリコール 10.0
精製水 57.8
ベヘニルアルコール 3.3
ステアリルアルコール 0.9
白色ワセリン 4.0
軽質流動パラフィン 4.0
メチルポリシロキサン 2.0
ミリスチン酸イソプロピル 4.0
エチルパラベン 0.2
POE(20)ベヘニルエーテル(HLB=16.5) 0.7
POE(50)硬化ヒマシ油(HLB=13.5) 0.1
モノステアリン酸グリセリン 1.5
比較例4の水相のpHは5.5であった。
上記実施例1〜13の皮膚外用剤においてすべてトラネキサム酸は溶解していた。また、比較例2、4では実施例と同様に溶解していたものの、比較例1、3ではトラネキサム酸の結晶が分散した製剤となり、塗擦時に異物感の刺激を感じるものであった。
トラネキサム酸の角層透過性評価の指標として、実施例1〜13、比較例1〜4について、ラボスキンを用いた皮膚透過性試験を行った。方法は以下のとおりである。
(方法)
ラボスキン〔ヘアレスマウス(HR−1系)、(株)星野試験動物飼育所〕を、2−チャンバー型のFranz型拡散セル(有効透過面積3.14cm2、レシーバー側容積17mL)に角層が上面になるように装着した。ドナー側(角層側)には試験製剤を5mg/cm2となるように均一に塗布し、レシーバー側(真皮側)溶液にはpH7.4のリン酸緩衝液を用い、拡散セルのチャンバーに37℃の水を灌流することにより皮膚表面温度を30℃に保った。ドナー側は非閉塞状態とし、レシーバー溶液をマグネティックスターラーにて攪拌しながら、2、4、6、8、10、24時間目に1mLずつサンプリングした。サンプリングした溶液は高速液体クロマトグラフィーを用いることによりレシーバー溶液中のトラネキサム酸濃度を測定し、得られた定量値からトラネキサム酸の累積透過量を算出し、時間との関係からトラネキサム酸の単位面積あたりの定常状態透過速度を算出した。
(結果)
図1に実施例1〜13、比較例1〜4の経皮吸収製剤について得られた透過速度を示す(n=3、平均±S.D.)。図1より、本発明に係る実施例1〜13の皮膚外用剤からのトラネキサム酸の単位面積あたりの皮膚透過速度が高いことがわかる。
トラネキサム酸の開放塗布における皮膚上での再結晶性評価の指標として、実施例3、および製剤中にトラネキサム酸が溶解していた比較例2、4について、イン・ビトロ(in vitro)皮膚透過性試験の終了後に回収した皮膚の角層側に残存した製剤の状態を顕微鏡観察した。方法は以下のとおりである。
(方法)
イン・ビトロ(in vitro)皮膚透過性試験の終了後に皮膚をセルから慎重に取り外し、角層側表面にセロハンテープを貼付し剥離した。剥離したテープをスライドグラスに貼付し、皮膚表面に残存した製剤中のトラネキサム酸の再結晶性を顕微鏡(オリンパス AX80型)にて観察を行った。
(結果)
図2、3および4にそれぞれ実施例3、比較例2および比較例4の顕微鏡観察写真を示す。実施例3の状態に比べて、比較例2、4では製剤中にトラネキサム酸が溶解していたにもかかわらず大きなトラネキサム酸の結晶が析出していることがわかる。
トラネキサム酸の角層透過性評価の指標として、実施例3および比較例3の皮膚外用剤について、イン・ビボ(in vivo)単回投与経皮吸収試験を行った。方法は以下のとおりである。
(方法)
試験製剤を6週令の雄性ラット(HWY系、日本エスエルシー株式会社)の背部4×5cmの範囲に100mgを均一に塗布し、非閉塞状態において試験を実施した。試験開始後、2、4、6、8、24、48時間目に鎖骨下静脈より200μLずつ採血を行い、血漿50μLを定量に用いた。定量はLC/MS/MSにより行い、トラネキサム酸の血漿中濃度推移を得た。
(結果)
図5に実施例3および比較例3の皮膚外用剤について得られたトラネキサム酸の血漿中濃度推移を示す(n=4、平均±S.D.)。図5より、本発明に係る実施例3の皮膚外用剤からのトラネキサム酸の角層透過性は高く、また高い透過性が長時間に亘り持続していたことがわかる。
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 68.0
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(10)ラウリルエーテルリン酸 1.5
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(7)オレイルエーテル(HLB=10.5) 2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
モノステアリン酸ポリエチレングリコール(10EO)(HLB=11.0)2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
L−酒石酸 0.5
クエン酸 1.0
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
オレイン酸 2.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 4.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 12.0
DL−リンゴ酸 0.5
L−酒石酸 1.0
クエン酸 0.5
1,3−ブチレングリコール 3.0
精製水 70.0
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 4.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)モノステアリン酸グリセリン(HLB=9.5) 2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(15)モノステアリン酸グリセリン(HLB=13.5) 2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(6)モノオレイン酸ソルビタン(HLB=10.0) 2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 12.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 51.8
ベヘニルアルコール 3.0
ステアリルアルコール 1.0
白色ワセリン 4.0
軽質流動パラフィン 2.0
メチルポリシロキサン 2.0
ミリスチン酸イソプロピル 4.0
エチルパラベン 0.2
イソステアリン酸 4.0
POE(20)モノオレイン酸ソルビタン(HLB=15.0) 3.0
モノステアリン酸グリセリン 1.5
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 65.5
流動パラフィン 4.0
ミリスチン酸イソプロピル 1.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 2.0
モノオレイン酸ポリエチレングリコール(6EO)(HLB=8.5)2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 65.5
流動パラフィン 4.0
ミリスチン酸イソプロピル 1.0
イソステアリン酸 4.0
POE(5)セチルエーテルリン酸 2.0
モノオレイン酸ポリエチレングリコール(10EO)(HLB=11.0)2.0
(配 合 成 分) (質量%)
トラネキサム酸 10.0
DL−リンゴ酸 1.0
L−酒石酸 0.5
グリセリン 5.0
1,3−ブチレングリコール 5.0
精製水 67.5
スクワラン 5.0
イソステアリン酸 4.0
POE(8)ステアリルエーテル(HLB=10.0) 2.0
Claims (6)
- トラネキサム酸またはその塩を含む水相と、油相と、界面活性剤を含有する乳化型皮膚外用剤であって、油相中に高級脂肪酸を含み、界面活性剤としてリン酸エステル系のアニオン界面活性剤および/またはHLBが6.0〜18.0の非イオン性界面活性剤の中から選ばれる1種または2種以上を用いるとともに、前記トラネキサム酸またはその塩が、pHを4.0〜6.0に調整した水相中に、皮膚外用剤全量に対し5.0〜12.0質量%の配合割合で溶解してなることを特徴とする、上記乳化型皮膚外用剤。
- 高級脂肪酸がステアリン酸、イソステアリン酸、およびオレイン酸の中から選ばれる1種または2種以上である、請求項1記載の乳化型皮膚外用剤。
- リン酸エステル系のアニオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、またはそれらの塩の中から選ばれる1種または2種以上である、請求項1または2記載の乳化型皮膚外用剤。
- HLBが6.0〜18.0の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、およびポリオキシエチレンベヘニルエーテルの中から選ばれる1種または2種以上である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の乳化型皮膚外用剤。
- しみ(肝斑)改善治療用製剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の乳化型皮膚外用剤。
- トラネキサム酸またはその塩を、皮膚外用剤全量に対し5.0〜12.0質量%の配合割合となるよう水相に添加した後、該水相のpHを4.0〜6.0に調整することでトラネキサム酸またはその塩を水相中に溶解させ、次いで該トラネキサム酸またはその塩が溶解したpH4〜6の水相と油相とをリン酸エステル系のアニオン界面活性剤および/またはHLBが6.0〜18.0の非イオン性界面活性剤で乳化することからなる、請求項1〜5のいずれかに記載の乳化型皮膚外用剤の製造方法。
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