WO2014163338A1 - 피부투과가 개선된 외용제 조성물 - Google Patents

피부투과가 개선된 외용제 조성물 Download PDF

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WO2014163338A1
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skin
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acid
sodium
external
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이동일
윤민지
이풍석
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현대약품 주식회사
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to a composition for external application for skin, comprising tranexamic acid or a salt thereof and a percutaneous absorption accelerator, thereby significantly improving percutaneous permeability and improving usability, skin irritation and storage stability.
  • Tranexamic acid is generally used as a hemostatic agent when taken, and as an ointment, an antiallergic or anti-inflammatory agent when applied, and is used in combination with 0TC drugs as well as medical drugs. In addition, it is effective in pigmentation such as blemishes, and is also used for pigmentation treatment and whitening applications.
  • Korean Patent Registration No. 1087602 discloses a feeling of stickiness or stiffness when applying a low viscosity liquid composition containing tranexamic acid to the skin, especially when the tranexamic acid exceeds 0.5% by mass.
  • domestic patent registration No. 1159574 has a very high crystallinity of tranexamic acid, so that crystals may precipitate during evaporation and drying in a skin external preparation containing tranexamic acid. Pointed out.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-229100 points out a problem that the skin permeability is very low when applying tranexamic acid to the skin.
  • tranexamic acid As an active ingredient, and in the case of commercially available commercial products, in the transdermal permeation experiment, tranexamic acid penetrated human skin at all. It was found that not (see Experimental Example 1 in the present specification).
  • the present invention has developed an external preparation composition in which tranexamic acid penetrates the skin without skin irritation, and has excellent usability and does not precipitate out the tranexamic acid crystals during storage, thereby completing the present invention.
  • one object of the present invention is to provide an external composition for skin comprising tranexamic acid or a salt thereof, and a transdermal absorption accelerator.
  • the present invention provides a stable skin external preparation composition which transmits the skin at a high rate without causing skin irritation and has excellent feeling of use, and does not precipitate storage tranexamic acid crystals, and therefore, various medicines using tranexamic acid as an active ingredient And cosmetics.
  • Example 1 shows the results of measuring the transdermal permeability (3 ⁇ 4) with time of Examples 4, 8, 10-15 formulations and Comparative Example 1 formulations.
  • Figure 2 shows the stability of the formulation of Example 4 under a microscope.
  • Figure 3 shows the melanin index (Skin melasma index) evaluation results of the negative control (vehicle), Examples 4, 8, 10-12 formulation.
  • the present invention relates to tranexamic acid or a salt thereof, and
  • the present invention relates to an external composition for skin containing a percutaneous absorption accelerator.
  • the present invention relates to a method for enhancing skin absorption of tranexamic acid or a salt thereof, comprising applying to the skin a composition comprising tranexamic acid or a salt thereof and a transdermal absorption accelerator.
  • TA Tranexamic acid
  • tranexamic acid is an antiplasmin agent and has anti-coagulation, anti-allergic and anti-inflammatory effects, and is known to have pigmentation inhibitory effects such as blemishes, blemishes, freckles, skin tone, and skin texture improvement.
  • tranexamic acid may be used in the form of a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt, and the salt includes a salt derived from an inorganic acid, an organic acid, or a base.
  • the salt may be used as an alkali metal salt such as gallium salt or magnesium salt, an inorganic acid salt such as alkaline earth metal salt or sulfate salt.
  • tranexamic acid or a salt thereof may be purchased and used by a method known or known in the art.
  • the present invention can be applied not only to the tranexamic acid or salts thereof, but also to derivatives thereof, and known derivatives of tranexamic acid include dimers of tranexamic acid [trans-4- (trans-4-aminomethylcyclonucleocarbonyl) ) Aminomethylcyclonucleic Acid Carboxylate Hydrochloride], Esters of Tranexamic Acid and Hydroxyquinone (Trans-4-aminomethylcyclonucleic Acid
  • Carboxylate-4'-hydroxyphenyl ester ester of tranexamic acid and gentisic acid [2- (trans- 4-aminomethylcyclonucleocarbonyloxy) -5-hydroxybenzoic acid and its salts], tra Amides of nexamic acid [trans-4-aminomethylcyclonucleic acid carboxylate methylamide and salts thereof, trans-4-acetylaminomethylcyclonucleic acid carboxylic acid and salts thereof, trans-4— (P-methoxybenzoyl) aminomethyl Cyclonucleic acid carboxylic acid and its salt trans-4-guanidinomethylcyclonucleic acid carboxylic acid and its salt, etc.] etc. can be illustrated.
  • tranexamic acid or a salt thereof may be included in an amount of 0.01 to 10% by weight based on the total composition. If less than the above range If a clear effect cannot be expected, transdermal permeability may be increased when the above range is exceeded, but solubility of the composition base may be lowered, thereby lowering stability or dispersion of the main component.
  • the tranexamic acid by blending the tranexamic acid with a transdermal absorption accelerator, it provides a skin external composition for remarkably improved the skin absorption of tranexamic acid.
  • the present invention is a transexamic acid-containing skin external preparation having a transdermal transmittance of at least 10% after 24 hours of application to the skin, a transdermal transmittance of at least 15% after 48 hours, and a transdermal transmittance of at least 25% after 72 hours.
  • a transexamic acid-containing skin external preparation having a transdermal transmittance of at least 10% after 24 hours of application to the skin, a transdermal transmittance of at least 15% after 48 hours, and a transdermal transmittance of at least 25% after 72 hours.
  • composition of the present invention including 1 to 10% by weight, more preferably 2 to 5% by weight of the percutaneous absorption accelerator based on the total composition, it can exhibit properties excellent skin irritation and ease of use. If it is less than the above range it may be difficult to achieve the intended transdermal absorption, if it exceeds the above range may irritate the skin and the feeling of use may be reduced.
  • the percutaneous absorption accelerator which is applied to the present invention, is not limited thereto, but is not limited thereto, sorbitol, isopropyl myristate, concentrated glycerin, propylene glycol monolaurate polysorbate, butylene glycol, diethylene glycol monoethyl ester glyceryl Monorate, polyglyceryl-6 dioleate, oleylpolysyl-6 glyceride capriol capryl polyoxyglyceride, linoyl polyoxyglyceride triglyceride, propylene glycol dicaprylol capparate, triglysaride capryl, Caprylglycerol, polyoxyethylene capric, and the like.
  • the sorbbi is one or more selected from the group consisting of isopropyl myristate, concentrated glycerin, propylene glycol monolarate and polysorbate.
  • blended with the composition applied to skin or mucous membrane can be mix
  • components for example, surfactants, pH adjusters, pigments, flavorings, preservatives, fungicides, thickeners, antioxidants, metal ion sequestrants, fresheners, deodorants, various additives in addition to the moisturizer, ultraviolet light Absorbers, ultraviolet scatterers, vitamins, plant extracts, skin astringents, anti-inflammatory agents, whitening agents, cell activators, vasodilators, blood circulation promoters, and skin function enhancers.
  • a known base or carrier may be used depending on the formulation.
  • the topical skin composition of the present invention further comprises at least one selected from the group consisting of a surfactant, a pH adjuster and a thickener, thereby further enhancing the effect of enhancing the feeling and stability and minimizing skin irritation.
  • the surfactant may include 1 to 10% by weight, more preferably 3 to 6% by weight based on the total composition, to lower the surface tension can be easily mixed with the water phase and oil phase.
  • surfactant examples include, but are not limited to, higher fatty acid soaps, alkyl sulfate ester salts, polyoxyethylene alkyl ether sulfates, alkyl ether phosphate ester salts, N-acylamino acid salts, acyl N-methyltaurine salts, and the like.
  • the pH adjusting agent When the pH adjusting agent is included, 0.01 to 2% by weight, more preferably 0.1 to 0.5% by weight based on the total composition, it is possible to maintain the stability of the external composition.
  • pH regulators include sodium hydroxide, boric acid, citric acid, alkinoamide, triethanolamine, acetic acid, sodium bicarbonate, phosphoric acid, aqueous ammonia, sodium sulfite, sodium nucleate metaphosphate, gluconodeltalacson, adipic acid, sodium dephosphate Etc. may be illustrated, but is not limited thereto.
  • an appropriate viscosity can be given, including 0.01 to 3 weight 3 ⁇ 4 » more preferably 0.1 to 1.5% by weight, based on the total composition.
  • metal ion sequestrant examples include, but are not limited to, sodium salt of ethylenediamine tetraacetic acid, phosphoric acid, citric acid, and the like.
  • preservatives may be exemplified by, for example, ethyl paraoxybenzoate, salicylic acid, and sorbic acid.
  • the formulation is a paste, cream or gel
  • animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, trakant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite, silica, talc or zinc oxide may be used as the carrier component. It may be.
  • the formulation is a powder or a spray
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder can be used, especially in the case of a spray, additionally chloroflutohydrocarbon, propane / butane or dimethyl.
  • Propellants such as ethers.
  • a solvent, solubilizer or emulsion may be used as the carrier component, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3 Butyl glycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan fatty acid ester.
  • the dosage form is a suspension
  • water, ethane or liquid diluents such as propylene glycol
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cells Rhodes, aluminum meta hydroxide, bentonite, agar or tracant may be used.
  • the external preparation composition for skin of the present invention can be applied directly to the skin or sprayed according to its form.
  • the amount of the composition and the number of times of daily use can be appropriately determined according to the age, sex, use, and degree of symptoms of the user. Although set, for example, an appropriate amount of the composition can be applied to the skin at a frequency of 5 or 6 cycles / day from once / day.
  • the external preparation composition for skin of the present invention may be applied to various pharmaceutical compositions or cosmetic compositions using as the active ingredient of tranexamic acid or a salt thereof.
  • composition When used as a pharmaceutical composition, it can be used as an anti-plasmin anti-unging agent, anti-allergic agent, anti-inflammatory or pigmentation treatment, and when used as a cosmetic composition, it is useful for improving blemishes, blemishes, freckles, skin tone or skin texture, and whitening. It can be used as a cosmetic composition.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for external use, including the tranexamic acid or a salt thereof, and a transdermal absorption accelerator.
  • the external pharmaceutical composition herein includes drugs and quasi-drugs for external application.
  • the form of such external pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it is applicable to skin or mucous membranes, and examples thereof include any form such as an aqueous solution, a solubilizing system, an emulsifying system, a powder dispersion system, and a water / oil two-layer system. have. Specifically, liquids, emulsions, lotions, coating agents, emulsions, suspensions, creams, ointments and the like can be exemplified.
  • whitening ingredients such as pantothenic acid or salts thereof, hydroquinones glucosamines, hinokithiols, azelaic acid or salts thereof, Tocopheryls, pyridoxines or salts thereof, ubiquinones, carotenes, flavones, isoflavones, flavanones, catechins, flavonols, glycilates, kojic acid or its salts, glutathic silver or its salts Salts and other natural extracts known to whitening activity may be exemplified, but are not limited thereto.
  • the present invention relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising the tranexamic acid or a salt thereof, and a transdermal absorption accelerator.
  • the cosmetic composition according to the present invention comprises the tranexamic acid or a salt thereof as an active ingredient. It is characterized by blemish, blemish, freckles, dermatology, skin texture, inflammatory hyperpigmentation and whitening effect.
  • the cosmetic composition according to the present invention may contain the Tranexamic acid or a salt thereof in an amount of 0.01 to 10 weight 3 ⁇ 4> with respect to the total amount of the composition. If it is less than the above range can not expect a distinct effect, if it exceeds the above range may be increased transdermal permeability, but the solubility of the composition base is lowered, the stability or dispersion of the main component may be lowered.
  • the composition according to the invention may be formulated in the form of a cosmetic composition in one embodiment of the invention, such cosmetic composition may for example be a cosmetic. In this case, the cosmetic composition according to the present invention contains a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base.
  • compositions suitable for topical application for example emulsions, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranulocytes or ionic (liposomes) obtained by dispersing an oil phase in solution, gel, solid, pasty anhydride, water phase.
  • nonionic vesicle dispersants or in the form of creams, skins, lotions, powders, ointments, sprays or cone sticks.
  • Idol compositions can be prepared according to conventional methods in the art.
  • the composition according to the invention can also be used in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • the cosmetic composition according to the present invention comprises a fatty substance, an organic solvent, a dissolving agent, a thickening agent, a gelling agent, a softener, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a blowing agent, a fragrance, a surfactant, water, an ionic or nonionic emulsifier, Cosmetics or skin, such as layering agents, metal silver sequestrants, chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic actives such as lipid vesicles or any other ingredients commonly used in cosmetics It may contain adjuvants commonly used in the scientific field. Such adjuvants are introduced in amounts generally used in the cosmetic or dermatological arts.
  • the cosmetic composition according to the present invention is not particularly limited in formulation, and may be appropriately selected in accordance with the intended purpose.
  • supple cosmetics skin lotion and milk lotion
  • nourishing cosmetics essences
  • nourishing creams massage creams
  • eye creams eye essences
  • packs patches
  • gels sticks
  • sprays cleansing creams
  • cleansing products cleansing water
  • It may be prepared in a formulation such as a pack, powder body lotion, body cream, body oil or body essence, but is not limited thereto.
  • the composition may be used in the face, especially around the eyes, around the mouth, cheeks, forehead, neck, hands or feet, but is not limited thereto.
  • White Lucent (Shiseido, Japan) was purchased and prepared.
  • the main raw materials of white lucent are summarized in Table 1.
  • Estra Rijedom Rx (Amorepacific, Korea).
  • the main raw materials of Ezedum Rx are listed in Table 2.
  • Example 52 of Korean Patent Registration No. 10-0251813 was prepared.
  • the main raw materials and their contents are summarized in Table 3.
  • Examples 1-10 were prepared with the compositions shown in Table 4 below, and the formulations of Examples 1-15 were prepared with the compositions shown in Table 5 below.
  • Example 1 to Example 15 The preparation method of the formulation is summarized in Table 6 below. Table 6
  • Skin permeability of tranexamic acid from the external preparation composition through human cadarver skin was measured using Franz Diffusion Cell.
  • the Receptor was charged in a Franz Diffusion Cell and the temperature was maintained at 32 0 C and stirred at 600 rpm.
  • the content of tranexamic acid in the standard solution and the sample solution was analyzed according to the following liquid chromatograph method. Then, the peak area was obtained to prepare a calibration curve of the standard solution, and the skin permeation amount was calculated therefrom. 1-4. Test equipment
  • Mobile phase ll.Og of anhydrous sodium dihydrogen phosphate was dissolved in 500m of water, and 5m £ of triethylamine and 1.4g of sodium lauryl sulfate were added thereto. Adjust pH to pH4.0 with phosphoric acid and add 600m water. 400 I of methane was added to this solution.
  • Tranexamic acid lOnig was dissolved in the receptor solution and diluted with the receptor solution to prepare a standard solution. (5, 20, 35, 50, 65ig / m ⁇ )
  • Example 3 did not cause transdermal permeation at all regardless of time, but the formulations of the Examples showed high transdermal permeability, and the transdermal permeability continued to increase over time.
  • the topical test criteria skin irritation test is applied 24 hours after applying the test substance and washed lightly with a solvent that does not affect the test results such as physiological saline so that the test substance does not remain. After 48 and 72 hours, changes in hemorrhage, edema bleeding, and skin formation were observed.
  • Table 12 According to the above evaluation criteria, the results of evaluating the usability of the formulations of Examples 4, 8, 10-15 and the formulations of Comparative Examples 1, 2, and 3 are summarized in Table 13 below.
  • Test substance (vehicle, Examples 4, 8, 10-12) was applied to the induced artificial pigment plate once a day, 5 days a week for 30 weeks at a rate of 30 / £. Mexameter once a week after treatment of the test substance.
  • the melanin index (Skin melasma index) was measured and compared (mean value was measured by repeating the same site three times).

Abstract

본 발명은 트라넥삼산 또는 이의 염 및 경피흡수촉진제를 포함함으로써, 경피 투과도가 현저히 개선되고 사용감, 피부자극 및 보관 안정성이 개선된 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
피부투과가 개선된 외용제 조성물 【기술분야】
본 발명은 트라넥삼산 또는 이의 염 및 경피흡수촉진제를 포함함으로써， 경피 투과도가 현저히 개선되고 사용감, 피부자극 및 보관 안정성이 개선된 피부 외용제 조성물에 관한 것이다. 【배경기술】
트라넥삼산은 일반적으로 복용 시에는 지혈제로, 도포 시에는 혈액웅고제， 항알레르기제 또는 항염증제로 사용되며, 의료용 의약품 뿐만 아니라 0TC 의약품에도 배합되어 사용되고 있다. 또한， 기미와 같은 색소 침착에도 효과가 있어, 색소 침착 치료 및 미백 용도로도 사용되고 있다.
한편, 트라넥삼산을 피부 외용제로 사용할 경우 사용감， 피부자극， 보관 안정성 및 피부투과의 측면에서 여러가지 문제점이 지적되어 왔다. 예를 들어, 국내특허등록 1087602호는, 트라넥삼산류를 배합한 저점도 액상 조성물을 피부에 적용할 경우 끈적임이나 뻑백한 느낌이 발생하며 , 특히 트라넥삼산류가 0.5질량%를 초과했을 때 현상이 현저히 증가한다는 문제점을 지적하고 있다.또한, 국내특허등록 1159574호는 트라넥삼산의 결정성이 매우 높기 때문에 트라넥삼산을 배합한 피부외용제에서 경시적 증발 건조시 결정이 석출될 수 있다는 문제점을 지적하고 있다. 또한, 일본특허공개 2010-229100호에서는 트라넥삼산을 피부에 적용하는 경우 피부 투과율이 매우 낮다는 문제점을 지적하고 있다.
나아가, 본 발명자들이 트라넥삼산을 유효성분으로 함유하는 여러 피부 외용제 상용품들을 분석해본 결과, 시판되는 상용품들의 경우， 인 비트로 (in vitro) 경피투과 실험에서 트라넥삼산이 사람 피부를 전혀 투과하지 못한다는 사실을 알게 되었다 (본 명세서 내 실험예 1 참조).
【발명의 상세한 설명】 【기술적 과제】
이에， 본 발명은 트라넥삼산이 피부자극 없이 피부를 투과하면서도 사용감이 우수하고 보관 중 트라넥삼산 결정이 석출되지 않는 외용제 조성물올 개발하여 , 본 발명을 완성하게 되었다 .
【기술적 해결방법】
본 발명의 목적은 트라넥삼산이 피부자극 없이 피부를 투과하면서도 사용감이 우수하고 보관 안정성이 우수한 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
이를 위하여， 본 발명의 하나의 목적은 트라넥삼산 또는 이의 염, 및 경피흡수촉진제를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 트라넥삼산 또는 이의 염 및 경피흡수촉진제를 포함하는 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는， 트라넥삼산 또는 이의 염의 피부 흡수를 증진시키는 방법을 제공하는 것이다.
【유리한 효과】
본 발명은 트라넥삼산이 피부자극 없이 높은 비율로 피부를 투과하면서도 사용감이 우수하고 보관 증 트라넥삼산 결정이 석출되지 않는 안정한 피부 외용제 조성물을 제공하므로, 트라넥삼산을 유효성분으로 사용하는 각종 의약 및 화장품에 적용될 수 있다.
【도면와간단한설명】
도 1은 실시예 4， 8， 10-15 제제 및 비교예 1 제제의 시간에 따른 경피투과율 (¾) 을측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 현미경으로 실시예 4의 제제의 안정성을 확인한 것이다.
도 3은 음성 대조군 (vehicle), 실시예 4， 8, 10-12 제제의 멜라닌 지수 (Skin melasma index) 평가 결과를 나타낸다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
하나의 양태로서， 본 발명은 트라넥삼산 또는 이의 염, 및 경피흡수촉진제를 포함하는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 트라넥삼산 또는 이의 염 및 경피흡수촉진제를 포함하는 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는， 트라넥삼산 또는 이의 염의 피부 흡수를 증진시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 트라넥삼산 (tranexamic acid, TA)은 화합물명이
4- (아민메틸)사이클로핵세인 카복실산 이며， 플라스민 또는 플라스미노겐의 라이신 결합 부위를 가역적으로 차단하는 라이신 유사체이다. 따라서， 트라넥삼산은 항플라스민제로서 항응고， 항알레르기， 항염증 등의 효과를 가지며， 기미, 잡티, 주근깨, 피부톤, 피부결 개선과 같은 색소 침착 억제 효과도 가지는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 트라넥삼산은 약학적으로 또는 화장품에 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며， 상기 염은 무기산, 유기산， 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 예를 들면， 갈륨염 또는 마그네슘염 등의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 황산염 등의 무기산염 등으로 사용될 수 있다. 또한， 트라넥삼산 또는 이의 염은 당업계에 알려진 방법으로 합성하거나 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
또한， 본 발명의 트라넥삼산 또는 이의 염 뿐만 아니라 이의 유도체에도 적용될 수 있으며, 트라넥삼산의 알려진 유도체로는 트라넥삼산의 이량체 [트랜스 -4- (트랜스 -4-아미노메틸시클로핵산카르보닐)아미노메틸시클로핵산 카르복실레이트 염산염], 트라넥삼산과 히드록시퀴논의 에스테르 (트랜스 -4-아미노메틸시클로핵산
카르복실레이트 -4'-히드록시페닐에스테르)， 트라넥삼산과 겐티스산의 에스테르 [2- (트랜스— 4-아미노메틸시클로핵실카르보닐옥시) -5-히드록시벤조산과 그 염], 트라넥삼산의 아미드 [트랜스 -4-아미노메틸시클로핵산카르복실레이트 메틸아미드와 그 염, 트랜스 -4-아세틸아미노메틸시클로핵산 카르복실산과 그 염, 트랜스 -4— (P-메톡시벤조일)아미노메틸시클로핵산 카르복실산과 그 염 트랜스 -4-구아니디노메틸시클로핵산 카르복실산과 그 염 등] 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 피부 외용제 조성물에서， 트라넥삼산 또는 이의 염은 전체 조성물에 대하여 0.01 내지 10중량 %로 포함될 수 있다. 상기 범위 미만일 경우 뚜렷한 효과를 기대할 수 없고， 상기 범위를 초과하는 경우에는 경피 투과도가 증가할 수는 있으나 조성물 기제의 용해도가 낮아져서 안정성 또는 주성분의 분산도가 낮아질 수 있다.
본 발명에서는 트라넥삼산을 경피흡수촉진제와 배합함으로써， 트라넥삼산의 피부 흡수가 현저히 개선된 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 명세서 내 실험예 1을 살펴보면， 상용화된 트라넥삼산 함유 외용제 및 종래 특허에 개시된 트라넥삼산 함유 외용제의 경우, 시간에 관계없이 트라넥삼산이 사람 피부를 전혀 투과하지 못한다는 것을 알 수 있다.
이에 대하여， 본 발명은 피부에 적용한 지 24시간 이후의 경피투과율이 10%이상， 48시간 이후의 경피투과율이 15%이상， 및 72시간 이후의 경피투과율이 25% 이상인, 트라넥삼산 함유 피부 외용제를 제공한다.
또한， 본 발명의 조성물은 경피흡수촉진제를 전체 조성물에 대하여 1 내지 10 중량 %, 보다 바람직하게는 2 내지 5 중량 %를 포함하여， 피부 자극성이 없고 사용감이 우수한 성질을 나타낼 수 있다. 상기 범위 미만일 경우 본 발명이 의도하는 경피흡수율을 달성하기 어려울 수 있고， 상기 범위를 초과할 경우 피부에 자극을 주고사용감이 떨어질 수 있다.
본 발명에 적용되는 상기 경피흡수촉진제는， 이에 제한되지는 않으나 소르비를， 미리스트산이소프로필， 농글리세린， 프로필렌글리콜모노라울레이트 폴리소르베이트， 부틸렌글리콜， 디에틸렌 글리콜모노에틸에스터 글리세릴모노레이트， 폴리글리세릴 -6 디올레이트， 올레일폴리실 -6 글리세라이드 카프리올카프릴 폴리옥시글리세라이드, 리노일 폴리옥시글리세라이드 트리글리세라이드, 프로필렌글리콜 디카프릴올카파레이트， 트리글리레사리드 카프릴, 카프릴글리세를에스터, 또는 폴리옥시에틸렌카프릭 등이 가능하다. 바람직하게는, 소르비를， 미리스트산이소프로필, 농글리세린, 프로필렌글리콜모노라을레이트 및 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
또한， 본 발명의 피부 외용제 조성물에는 피부나 점막에 적용되는 조성물에 배합되는 공지의 각종 성분을 배합할수 있다. 이러한 성분으로서， 예를 들면 계면활성제， pH조절제, 색소, 향료, 방부제， 살균제， 점증제, 항산화제， 금속이온 봉쇄제， 청량화제， 방취제 둥의 각종 첨가물 이외에, 보습제， 자외선 흡수제， 자외선 산란제， 비타민류， 식물 추출물， 피부 수렴제， 항염증제, 미백제， 세포 부활제， 혈관 확장제， 혈행 촉진제， 및 피부기능 항진제 등을 들 수 있다. 또한 제형에 따라, 공지의 기제나 담체를 사용할 수도 있다.
보다 바람직하게， 본 발명의 피부 외용제 조성물은 계면활성제, pH조절제 및 점증제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상올 추가로 포함함으로써， 사용감 및 안정성의 증진과 피부자극 최소화의 효과를 더욱 높일 수 있다.
계면활성제를 포함하는 경우， 전체 조성물에 대하여 1내지 10중량 %, 보다 바람직하게는 3내지 6중량 %를 포함하여， 표면장력을 낮추어 수상과 유상을 쉽게 섞이게 도와줄 수 있다.
계면활성제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나，고급 지방산 비누， 알킬 황산 에스테르염， 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 황산염， 알킬 에테르 인산 에스테르염， N-아실아미노산염， 아실 N-메틸타우린염 등의 음이온 계면활성제; 염화 알킬트리메틸 암모늄， 염화 디알킬디메틸 암모늄 둥의 양이은 계면활성제; 알킬 디메틸아미노아세트산 베타인, 알킬 아미도디메틸아미노아세트산 베타인， 2-알킬 -Nᅳ카복시 -N-하이드록시이미다졸리늄 베타인 등의 양성 계면활성제; 폴리옥시에틸렌형， 다가 알콜 에스테르형, 에틸렌옥사이드 .프로필렌옥사이드 블럭 공중합체 등의 비이온 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한， 특별하게 제한됨 없이 고분자 계면활성제나 천연 계면활성제에 속하는 계면활성제도 사용할 수 있다.
pH조절제를 포함하는 경우， 전체 조성물에 대하여 0.01내지 2중량 %，보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량 %를 포함하여， 외용제 조성물의 안정성을 유지할 수 있다.
pH조절제로는 수산화나트륨，붕산,구연산， 알키노아미드，트리에탄올아민， 초산, 탄산수소나트륨， 인산， 암모니아수， 아황산나트륨， 핵사메타인산나르륨， 글루코노델타락손， 아디프산， 데트라인산나트륨 등을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
점증제를 포함하는 경우， 전체 조성물에 대하여 0.01 내지 3중량 ¾», 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.5증량 %를 포함하여, 적정한 점도를 줄 수 있다.
' 점증제로는, 예를 들면 히드록시메틸샐를로오스， 히드록시에틸샐를로오스， 히드록시프로필샐를로오스， 카르복시비닐 폴리머, 알킬 변성 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴아미드, 아르긴산 나트륨ᅳ 아르긴산 프로필렌글리콜， 한천, 폴리아크릴산 나트륨， 숙시노글루칸, 텍스트란， 만난， 마르멜로， 알게콜로이드, 펙틴， 젤란검, 카라기난， 히알루론산， 폴리비닐알콜， 고중합도 폴리에틸렌글리콜, 벤토나이트， 규산 알루미늄마그네슘， 라포나이트, 핵토라이트, 무수 규산 등을 예시할 수 있다. 금속이온 봉쇄제로는, 예를 들면 에틸렌디아민 4아세트산의 나트륨염, 인산, 구연산 등을 예시할수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타， 방부제로는 예를 들면 파라옥시 안식향산 에틸， 살리실산， 및 소르빈산 둥을 예시할수 있다.
또한, 제형이 페이스트， 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유,식물성유，왁스，파라핀，전분，트라칸트，셀를로오스 유도체，폴리에틸렌 글리콜，실리콘， 벤토나이트，실리카， 탈크 또는 산화아연 등을사용할수도 있다. 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크， 실리카， 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더를 사용할 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플투오로히드로카본， 프로판 /부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매， 용해화제 또는 유탁화제를 사용할 수 있고， 예컨대 물， 에탄올， 이소프로판올， 에틸 카보네이트， 에틸 아세테이트， 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일， 글리세를 지방족 에스테르， 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르를 예시할 수 있다.
제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄을 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제， 에록실화 이소스테아릴 알코올， 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제， 미소결정성 셀를로오스， 알루미늄 메타히드록시드， 벤토나이트， 아가 또는 트라칸트 등을사용할 수 있다.
본 발명의 피부 외용제 조성물은, 그 형태에 따라 피부에 직접 도포하거나 분무해서 사용될 수 있다.상기 조성물의 사용량 및 1일당사용 회수에 대해서는， 사용자의 연령, 성별， 용도， 증상의 정도 등에 따라 적절하게 설정되지만, 예를 들면 상기 조성물의 적당량을 1회 /일로부터 5 또는 6희 /일의 빈도로 피부에 적용할 수 있다. 본 발명의 피부 외용제 조성물은 트라넥삼산 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 각종 약학조성물 또는 화장료 조성물에 적용될 수 있다. 약학 조성물로 사용될 경우， 항플라스민제 항웅고제， 항알레르기제， 항염증제 또는 색소침착 치료제 둥으로 사용될 수 있으며， 화장료 조성물로 사용될 경우, 기미， 잡티, 주근깨， 피부톤 또는 피부결 개선, 및 미백을 위한 기능성 화장료 조성물로 사용될 수 있다.
바람직한 일양태로， 본 발명은 상기 트라넥삼산 또는 이의 염， 및 경피흡수촉진제를 포함하는 외용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 여기에서 외용 의약 조성물에는 외용 적용되는 의약품 및 의약 부외품이 포함된다. 이러한 외용 의약 조성물의 형태는， 피부나 점막에 적용 가능한 것이면 특별하게 제한되지 않고, 예를 들면 수용액계, 가용화계， 유화계, 분말 분산계， 및 물 /기름 2층계 등의 임의의 형태를 들 수 있다. 구체적으로는， 액제， 유제, 로션, 도포제， 에멀견, 현탁액， 크림， 연고 등을 예시할 수 있다. 색소 침착 치료 및 개선을 위한 용도로 사용될 경우， 공지의 미백 성분을 추가로 배합하여 사용할 수 있으며, 그 예로는 판토텐산 또는 이의 염， 하이드로퀴논류ᅳ 글루코사민류, 히노키티올류, 아젤라산 또는 이의 염 ,토코페를류, 피리독신 또는 이의 염， 유비퀴논류, 카로틴류， 플라본류， 이소플라본류， 플라바논류, 카테킨류， 플라보놀류, 글리시트레이트류， 코지산 또는 이의 염, 글루타티은 또는 이의 염， 기타 미백 활성이 알려진 천연 추출물류를 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 다른 일양태로, 본 발명은 상기 트라넥삼산 또는 이의 염, 및 경피흡수촉진제를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.본 발명에 의한 화장료 조성물은 상기 트라넥삼산 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함함으로써 기미， 잡티， 주근깨， 피부론, 피부결， 염증성 과색소 침착 개선 및 미백 효과를 갖는 것이 특징이다.
본 발명에 의한 화장료 조성물은 상기 트라넥삼산 또는 이의 염을 조성물 총 증량에 대하여 각각 0.01 내지 10 중량 ¾>로 함유할 수 있다. 상기 범위 미만인 경우에는 뚜렷한 효과를 기대할 수 없고, 상기 범위를 초과하는 경우에는 경피투과도가 증가할 수는 있으나 조성물 기제의 용해도가 낮아져 안정성 또는 주성분의 분산도가 낮아질 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 본 발명의 일 실시예에서 미용 조성물의 형태로 제형화될 수 있으며， 이러한 미용 조성물은 예를 들어 화장품일 수 있다. 이 경우 본 발명에 의한 화장료 조성물은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유한다 . 이는 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 , 예를 들면， 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물， 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀견, 현탁액, 마이크로에멀견, 마이크로캡술, 미세 과립구 또는, 이온형 (리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림， 스킨 , 로션 , 파우더， 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이돌 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 품 (foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도사용될 수 있다.
또한 본 발명에 의한 화장료 조성물은 지방 물질， 유기용매, 용해제， 농축제， 겔화제， 연화제, 항산화제， 현탁화제， 안정화제， 발포제， 방향제, 계면활성제, 물， 이온형 또는 비이온형 유화제, 층전제， 금속이은봉쇄제， 킬레이트화제, 보존제， 비타민， 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료， 안료， 친수성 또는 친유성 활성제 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
본 발명에 의한 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며， 목적하는 바에 따라 제형을 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어， 유연화장수 (스킨로션 및 밀크로션)， 영양화장수, 에센스， 영양크림， 마사지크림, 아이크림,아이에센스，팩,패취，젤,스틱，분무제,클렌징 크림,클렌징 품,클렌징 워터 , 팩 , 파우더 바디로션， 바디 크림 , 바디 오일 또는 바디 에센스 등의 제형으로 제조될 수 있으나， 이에，제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 조성물은 얼굴， 특히 눈 주위, 입 주위， 뺨, 이마 부위， 목， 손 또는 발 등에 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 비교예 1. 화이트루센트 (시세이도)
화이트루센트 (시세이도， 일본)를 구입하여 준비하였다. 화이트루센트의 주요 원료들을 표 1에 정리하였다.
【표 1】
원료명
2-0-에틸아스코르빈산
글루코실해스페리딘
글리세린
디메치콘
디소듬이디티에이
라우릴베타인
리모넨 .
벤질벤조에이트
부틸렌글리콜
세린
세틸에칠핵사노에이트
소듐메타바이설파이트
소듐벤조에이트
소듐하이알루로네이트
아미노메틸프로판디을
아크릴레이트 /C10-30알킬아크릴레이트 공중합체
이소스테아릭엑시드
잔탄검 .
정제수
카보머
토코페를아세테이트
트라넥삼산
페녹시에탄을
포타슘 메톡시살시실레이트 一
폴리쿼터늄— 51 _
피이지 /피피지ᅳ 14/디메틸에스터
피이지 -150 - 향료 (천연) 비교예 2. 에스트라 리제덤 Rx (아모레퍼시픽)
에스트라 리제덤 Rx (아모레퍼시픽 , 한국)를 구입하여 준비하였다. 에 리제덤 Rx 의 주요 원료들을 표 2에 정리하였다.
【표 2】
원료명
트라넥삼산
글라이콜릭애씨드
글리세린
글리세릴스테아레이트
글리세릴카프릴레이트
나이아신아마이드
디소듐이디티에이
베타-글루칸
부틸렌글리콜
사이클로펜타실록산
사이클로핵사실록산
살리실릭애시드
세일알코을
세테스ᅳ20
세테아릴알코올
소듐락테이드
소듐폴리아크릴레이트
소듐하이알루로네이트
스테아레스— 20
스테아릭액씨드
에탄올
에톡시디글라이콜
이눌린라우릴카바메이트
토코페솔란
트로메타민
페녹시에탄올
폴록사머 235
폴록사머 338 ~
폴리글리세릴 -3메칠글투코오스디스테아레이트 프로판디올
피이지 -75 스테아레이트
하이드로제네이티드레시틴 ―
하이드로제네이티드폴리 "
향료 (천연)
핵사펩타이드ᅳ9 에피갈로카테킨갈레이트 비교예 3. 국내특허등록 10-0251813호의 실시예 52의 크림 제제
국내특허등록 10-0251813호의 실시예 52의 크림 제제를 준비하였다. 그 주요 원료와 함량을 표 3에 정리하였다.
【표 3】
Figure imgf000012_0001
실시예 1~15: 트라넥삼산 및 경피흡수제 함유 제제
실시예 1 내지 실시예 10 의 제제를 하기 표 4에 기재된 조성으로， 실시예 1 내지 실시예 15 의 제제를 하기 표 5에 기재된 조성으로 제조하였다.
【표 4】
Figure imgf000013_0001
【표 5]
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
실시예 1 내지 실시예 15 제제의 제조방법은 하기 표 6에 정리하였다. 【표 6】
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
실험예 1. 경피투과시험
1-1. 피부투과 시험조건
- Receptor ： PBS (0.1% sodium azide)
- Receptor Phase와 접촉하는 피부 면적 ： 0.636crf
- Receptor Phase의 부피 ： 4.7tn£
- Skin ： 50세 남성
- 온도 ： 320C
- 교반속도 ： 600rpm
- 검액채취량 ： 각 시간마다 1
1-2. 시험 방법
외용제 조성물로부터 Human Cadarver Skin을 통한 트라넥삼산의 피부투과도는 Franz Diffusion Cell올 사용하여 측정하였다. Franz Diffusion Cell에 Receptor를 채우고 온도는 320C로 유지하고 600rpm으로 교반하였다.
Franz Diffusion Cell에 Human Cadaver Skin을 Etonor와 Receptor Compartment사이에 고정하였다.피부 위에 시험약을 측량하여 로딩하였다.검액은 6, 24， 48 및 72시간에 1 의 Receptor Phase를 Sampling Port로부터 syringe를 사용하여 채취하여 검액으로 하고 HPLC를사용하여 정량하였다.채취된 양은 즉시 동량의 320C의 Receptor로 보충하였다.
1-3. 분석 방법
표준액 및 검액 중의 트라넥삼산 함량은 다음의 액체크로마토그래프법에 따라 분석한 후 피이크 면적을 구하여 표준액의 검량선을 작성하고 이로부터 피부투과량을 산출하였다. 1-4. 시험장비
기기명 ： HPLC
모델명 ： Agilent 1100 Series
1-5. 분석조건
< 액체크로마토그래프 조건 >
ᅳ컬 럼 : Capcel 1 pak (150画 X 4.6睡, 5/zm)
- 컬럼온도 ： 30°C
- 유 속 : lmg/min
- 검 출 : UV 220nm
- 주입량 ： 100^
ᅳ 이동상 ： 무수인산이수소나트륨 ll.Og을 물 500m«에 녹여 트리에틸아민 5m£ 및 라우릴 황산나트륨 1.4g을 넣었다. 인산으로 pH4.0로 조정한 다음, 물을 넣어 600m로 한다. 이액에 메탄을 400I 를 넣었다.
< 표준액의 조제 >
- 트라넥삼산 표준액 ： 트라넥삼산 lOnig을 receptor 용액에 녹인후 receptor 용액으로 희석하여 표준용액을 제조하였다. (5, 20, 35, 50, 65ig/m^)
1-6. 계산식
C (농도， g/m£) = ( 검액 피이크 면적 - 검량선 절편 ) I 검량선 기울기 누적피부투과량 (Amount, /crf) = ((Cn x 4.7) + (C1+C2+...+Cn) x 1) / 0.636 n = 검액채취 시점
경피투과속도 (Flux, g/cm7hr) = ((Cnx 4.7) + (C1+C2+...+ X 1) / 0.636
/ T n = 검액채취 시점, T = 검액채취시간
1-7. 시험결과
실시예 4, 8, 10-15 제제 및 비교예 1, 2, 3 제제의 시간에 따른 경피투과율 (%)을 측정한 결과를 하기 표 7, 8및 도 1에 정리하였다. 비교예 1， 2, 3의 제제는 시간에 관계없이 전혀 경피 투과가 일어나지 않았으나, 실시예의 제제들은 높은 경피투과율을 나타내었으며， 시간이 지남에 따라 경피투과율이 지속적으로 증가하였다.
【표 7]
Figure imgf000017_0001
표 8】
Figure imgf000017_0002
실험예 2. 피부자극시험 .
의약품등의 독성시험 기준에 의거하예 국소시험기준 증 피부자극시험은 시험물질을 적용하고 24시간 후 시험물질이 잔류하지 않도록 생리식염수와 같은 시험결과에 영향을 미치지 않는 용매로 가볍게 씻은 후， 24, 48, 72시간째의 경과 후 흥반， 부종 출혈， 가피형성 등의 변화를 관찰하였다.
가피형성 여부는 하기 표 9의 기준으로 평가하였고, 부종형성 여부는 하기 표 10의 기준으로 평가하였다. 【표 9】
등급
- 홍반이 전혀없음 0
• 아주가벼운 흥반 (육안으로 겨우 식별할 정도) 1
- 분명한 흥반 2
- 약간 심한흥반 I
- 심한 홍반 (홍당무 색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 4
- 총 가능한 흥반점수 4
Figure imgf000018_0001
위의 평가 기준에 따라,실시예 4， 8, 10~15제제 및 비교예 1， 2, 3제제의 피부자극을 평가한 결과를 하기 표 11에 정리하였으며 상기 제제들 모두 피부자극이 없는 것으로 나타났다.
【표 11]
Figure imgf000018_0002
실험예 3. 사용감시험 사용감 시험은 시험물질을 적용하고 10분 후 끈적임， 번들거림， 뻑뻑함의 항목에 대한 변화를 관찰하였다. 판단 기준은 표 12 에 정리하였다.
【표 12】
Figure imgf000019_0001
위의 평가 기준에 따라， 실시예 4， 8， 10-15의 제제 및 비교예 1， 2， 3의 제제의 사용감을 평가한 결과를 하기 표 13에 정리하였다.
【표 13】
Figure imgf000019_0002
실험예 4. 안정성시험 (가속시험)
의약품등의안정성시험기준에 의거하여， 40土 2 °C/상대습도 75土 5% 수행하였다. 위의 평가 기준에 따라, 실시예 4， 6， 8 의 제제의 안정성을 시함한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 결정이 전혀 석출되지 않는 것을 현미경으로 확인할 수 있었다.
또한， 실시예 4， 8， 10~15의 제제의 경우， 하기 표 14에 나타난 바와 같이， 함량과 성상이 모두 안정한 것으로 확인되었다. 【표 14】
실시예 4， 8， 10~15 제제의 안정성 시험 결과
Figure imgf000020_0001
실험예 5. 효력시험
5-1. 실험동물
- 종 (계통) ： Brown Guinea Pig (Al)
- 성별 및 무게 : 수컷， 500~550g
- 사육환경 ：
온도 23±3 °C,
상대습도 50 ±10 %,
조명 12 hr (08： 00-20 :00),
환기횟수 10~ 15회 /hr,
조도 150-300 Lux 유지
5-2. 전처치 (UV tanning)
입고 및 순화된 실험동물의 등 부위 털을 제모하고， 졸레틸 (Zoletil)로 마취시킨 후， 제모부위에 구멍이 있는 가죽을 덮어 주 1회씩 3주간 UV를 연속조사 (500raJ/cm2 * 3회 = l,500mJ/cm2)하여 멜라닌 색소침착을 유도하였다. mexameter를 이용하여 색소침착 정도 (멜라닌지수; melasma index)를 확인하였다. 5-3. 시험물질 처치
유도된 인공색소반에 1일 1회， 주 5일, 매회 30/£ 씩 8주간 시험물질 (vehicle,실시예 4， 8， 10~12)을 도포하였다.시험물질 처리 후,매주 1회 mexameter를 이용하여 멜라닌지수 (Skin melasma index)를 측정 비교하였다 (동일 부위를 3회 반복측정하여 평균값을사용).
5-4. 시험결과
멜라닌 지수 평가 결과를 표 15 및 도 3에 나타내었다.
【표 15】
Figure imgf000021_0001

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
트라넥삼산 또는 이의 염， 및 경피흡수촉진제를 포함하는
조성물.
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 트라넥삼산 또는 이의 염을 0.01
Figure imgf000022_0001
포함하는， 피부 외용제 조성물. 【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 경피흡수촉진제는 소르비를, 미리스트산이소프로필, 농글리세린, 프로필렌글리콜모노라을레이트， 폴리소르베이트, 부틸렌글리콜, 디에틸렌 글리콜모노에틸에스터 ,글리세릴모노레이트，폴리글리세릴 -6디올레이트, 올레일폴리실 -6 글리세라이드， 카프리올카프릴 폴리옥시글리세라이드, 리노일 폴리옥시글리세라이드， 트리글리세라이드， 프로필렌글리콜 디카프릴올카파레이트ᅳ 트리글리레사리드 카프릴， 카프릴글리세를에스터 및 폴리옥시에틸렌카프릭으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인， 피부 외용제 조성물.
【청구항 4】
제 1항에 있어서, 상기 경피흡수촉진제를 1 내지 10중량 % 포함하는， 피부 외용제 조성물.
【청구항 5】
저 U항에 있어서, 계면활성제 1 내지 10중량 %를 추가로 포함하는, 피부 외용제.조성물.
【청구항 6】
제 5항에 있어서, 상기 계면활성제는 음이온 계면활성제， 양이온 계면활성제, 양성 계면활성제 또는 비이온 계면활성제인, 피부 외용제 조성물. 【청구항 71
제 1항에 있어서, 점증제 0.01내지 3중량 %를 추가로 포함하는， 피부 외용제 조성물. 【청구항 8】
제 7항에 있어서， 상기 점증제는 히드록시메틸셀를로오스, 히드록시에틸셀를로오스， 히드록시프로필셀를로오스， 카르복시비닐 폴리머， 알킬 변성 카르복시비닐 폴리머， 폴리아크릴아미드， 아르긴산 나트륨， 아르긴산 프로필렌글리콜， 한천， 폴리아크릴산 나트륨， 숙시노글루칸， 덱스트란， 만난， 마르멜로， 알게콜로이드， 펙틴, 젤란검， 카라기난， 히알루론 ， 폴리비닐알콜， 고중합도 폴리에틸렌글리콜， 벤토나이트， 규산 알루미늄마그네슴, 라포나이트, 핵토라이트 및 무수 규산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인,피부 외용제 조성물. 【청구항 9】
제 1항에 있어서， pH 조절제 0.01 내지 2중량 %를 추가로 포함하는， 피부 외용제 조성물.
【청구항 10]
제 9항에 있어서， 상기 pH 조절제는 수산화나트륨， 붕산, 구연산， 알키노아미드， 트리에탄올아민， 초산， 탄산수소나트륨， 인산, 암모니아수， 아황산나트륨， 핵사메타인산나르륨, 글루코노델타락손， 아디프산 및 데트라인산나트륨으로 이루어진 구에서 선택되는 1종 이상인， 피부 외용제 조성물.
【청구항 11】
제 1항에 있어서， 48시간 후 경피투과율이 15%이상인， 피부 외용제 조성물. 【청구항 12】
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 피부 외용제 조성물을 포함하는 화장료 조성물.
【청구항 13]
제 1항 내지 제 11항중 어^ 한 항의 피부 외용제 조성물을 포함하는, 항플라스민, 항웅고, 항알레르기 , 항염증 또는 색소 침착증 치료를 위한
Figure imgf000024_0001
조성물.
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