JPH1121240A - 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 - Google Patents

経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤

Info

Publication number
JPH1121240A
JPH1121240A JP9177242A JP17724297A JPH1121240A JP H1121240 A JPH1121240 A JP H1121240A JP 9177242 A JP9177242 A JP 9177242A JP 17724297 A JP17724297 A JP 17724297A JP H1121240 A JPH1121240 A JP H1121240A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
preparation
alcohol
azelastine hydrochloride
hydrocarbons
irritation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9177242A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4138910B2 (ja
Inventor
Noriko Mizobuchi
憲子 溝渕
Sayuri Seto
小百合 瀬戸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP17724297A priority Critical patent/JP4138910B2/ja
Application filed by Teikoku Seiyaku Co Ltd filed Critical Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority to US09/147,747 priority patent/US6299888B1/en
Priority to PCT/JP1998/002953 priority patent/WO1999001137A1/ja
Priority to EP98929776A priority patent/EP0958823B1/en
Priority to KR1019997001425A priority patent/KR20000068285A/ko
Priority to CA002264693A priority patent/CA2264693C/en
Priority to AT98929776T priority patent/ATE286732T1/de
Priority to DE69828586T priority patent/DE69828586T2/de
Priority to AU79360/98A priority patent/AU746831B2/en
Priority to ES98929776T priority patent/ES2234123T3/es
Publication of JPH1121240A publication Critical patent/JPH1121240A/ja
Priority to HK00100293A priority patent/HK1021329A1/xx
Application granted granted Critical
Publication of JP4138910B2 publication Critical patent/JP4138910B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 皮膚刺激性が少なく、しかも薬効成分である
塩酸アゼラスチンの経皮吸収性に優れた塩酸アゼラスチ
ン含有製剤を提供する。 【解決手段】 基剤成分として、炭化水素類及び/又は
ミツロウ、高級アルコール及び/又は多価アルコール、
並びに界面活性剤を含有する塩酸アゼラスチン含有経皮
製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬効成分として塩
酸アゼラスチンを含有する経皮製剤において、皮膚に対
する刺激性が著しく軽減された製剤に関するものであ
る。
【0002】
【従来の技術】塩酸アゼラスチンは、抗アレルギー薬と
して気管支喘息、蕁麻疹、皮膚掻痒症等の疾病に、主に
経口製剤の形で広く使用されている。一般に塩基性薬物
の皮膚透過速度は、非解離型では高く解離型では低いと
言われている。塩酸アゼラスチンも塩基性薬物である
為、非解離型分子として存在する環境下、即ち、pHが
高いほど、その吸収は良好になると考えられる。ところ
が、アゼラスチンの酸解離定数(pKa)は約9.5と
高く、皮膚透過性が良好となる非解離型分子の分率を5
0%にする為には、製剤のpHを約9.5にする必要が
あり、これでは、皮膚や粘膜等の生理的なpHとは大き
くかけ離れたものになってしまう。即ち、この様なpH
の高い製剤は皮膚への刺激性が強く、皮膚障害をもたら
す恐れがある。pHを低くするにはpH調整剤を添加す
ることも考えられるが、低pH環境下では、塩酸アゼラ
スチンは大部分が解離型分子として存在する為、該pH
調整剤を多量に添加することは吸収率の低下を招く。更
にpHが4未満になると、酸による皮膚障害を招く等の
点を考慮すれば、pH調整剤の添加は推奨される方法で
はない。そこで、生理的に許容し得るpH領域下におけ
る塩酸アゼラスチンの吸収を高めるべく、基剤成分につ
いて種々検討されている。
【0003】例えば特開平2−124824には、炭素
数8〜12の脂肪酸モノグリセリド、及び/又は炭素数
12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを含有す
る製剤が、また特開平6−40949には、炭素数8以
上の脂肪酸を含有する製剤が開示されている。
【0004】しかしながら、上記公報で配合される添加
剤にしても、皮膚に対する刺激性は依然として強く、こ
れらの添加剤を配合した経皮製剤によって、pH上昇に
伴う皮膚障害は克服し得たとしても、添加剤自身による
皮膚刺激の発生という新たな問題を提起せしめている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に着
目してなされたものであり、その目的は、皮膚刺激性が
少なく、しかも薬効成分である塩酸アゼラスチンの経皮
吸収性に優れた塩酸アゼラスチン含有製剤を提供するこ
とにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決し得た本
発明の塩酸アゼラスチン含有経皮製剤は、基剤成分とし
て、炭化水素類及び/又はミツロウ、高級アルコー
ル及び/又は多価アルコール、並びに界面活性剤を含
有するところに要旨を有するものである。
【0007】ここで、炭化水素類が白色ワセリン、黄色
ワセリンおよびゲル化炭化水素の少なくとも1種である
もの、高級アルコールがステアリルアルコール、セタノ
ールおよびセトステアリルアルコールの少なくとも1種
であるもの、多価アルコールがプロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールの少なくとも1種であるも
の、界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ひまし油、モ
ノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンラウリ
ルアルコールエーテルおよびコレステロールの少なくと
も1種であるものは本発明の好ましい態様である。
【0008】更に、上記製剤中における〜の含有量
を、重量%で(以下、同じ)、炭化水素類及び/又は
ミツロウ:10〜97%、高級アルコール及び/又は
多価アルコール:0.5〜35%、並びに界面活性
剤:0.5〜10%に調整したり、薬効成分である塩酸
アゼラスチンを0.001〜5%に調整することによ
り、本発明の作用を一層有効に発揮させることができ
る。
【0009】
【発明の実施の形態】前述した様に、製剤のpHを高め
ることなく塩酸アゼラスチンの皮膚透過性を改善する方
法は幾つか開示されているものの、これらの方法は、皮
膚に対する刺激性の低減化に関しては、充分配慮された
ものではなかった。例えば特開平6−40949で必須
成分として添加する「炭素数8以上の脂肪酸」は、皮膚
に対する刺激性の少ない安全性の高いものを意識して選
択した旨記載はされているが、本発明者らが実験して確
認したところ、該脂肪酸は単独でも皮膚刺激性の強いも
のがあり、結果的に皮膚刺激性はあまり改善されておら
ず、しかも、塗布後長時間経過しても、該刺激性は持続
することが分かった。
【0010】この様に、従来においても、塩酸アゼラス
チン含有経皮製剤の皮膚に対する刺激性につき、懸念さ
れてはいたものの、これを真正面から解決課題として取
組んだものはなく、皮膚刺激性の改善は未だ不充分であ
った。本発明は、皮膚刺激性の改善を解決課題として第
一に取上げたものであり、しかも、塩酸アゼラスチンの
経皮吸収性にも優れた製剤を提供すべく鋭意検討した結
果、上記特定の組合わせからなる基剤を使用することに
よって初めて所期の目的を達成できることを見出し、本
発明を完成したのである。
【0011】本発明の基本思想は、基剤成分として、皮
膚刺激性の小さい添加剤のみをうまく組合わせることに
より、添加剤自身による皮膚への刺激性を低減すると同
時に製剤全体としての皮膚刺激性も合わせて低減し、し
かも、皮膚障害を及ぼさない生理的に許容し得るpHに
おける塩酸アゼラスチンの皮膚透過性をも向上させよう
というものである。まず、本発明を特徴付ける基剤成分
について説明する。
【0012】炭化水素類及び/又はミツロウ これらは、油性基剤として繁用されているものであり、
それ自体、無刺激で且つ安定である。上記炭化水素類と
しては、Cn2n+2の組成を有する飽和炭化水素類[例
えばワセリン(白色ワセリンや黄色ワセリン等)、流動
パラフィン、パラフィン等]の他、炭化水素を主成分と
するもの{例えば、流動パラフィンにポリエチレン樹脂
を熱時溶解したゲル化炭化水素[商品名「プラスティベ
ース」(E.R. Squibb& Sons)],ワックス類(マイク
ロクリスタリンワックス、パラフィンワックス等)]も
含まれる。なかでも黄色ワセリン、白色ワセリン、ゲル
化炭化水素の使用が好ましい。
【0013】また、ミツロウは高級脂肪酸と高級1価ア
ルコールのエステルを主成分とするもので、黄色ミツロ
ウ、サラシミツロウ等が挙げられる。そのなかでもサラ
シミツロウの使用が好ましい。これらは単独で使用して
も良いし、2種以上を併用しても構わない。
【0014】上記炭化水素類及びミツロウの含有量は、
合計で、製剤全体に対して10〜97%にすることが好
ましい。10%未満では半固形状態を保つのが困難であ
り、例えばクリーム剤では固相と水相の相分離を招き、
製剤の安定化を図ることができない。より好ましくは1
5%以上、更により好ましくは20%以上である。一
方、97%を超えると、塩酸アゼラスチンを溶解するの
に充分な水を添加することができず、製剤中に塩酸アゼ
ラスチンの結晶が析出し、主薬の分散性が悪くなる。よ
り好ましくは95%以下、更により好ましくは90%以
下である。
【0015】高級アルコール類及び/又は多価アルコ
ール類 上記高級アルコール類としては、炭素数が12〜18
の、飽和または不飽和アルコール類が好ましく、例えば
脂肪族飽和アルコール[ドデカノール(ラウリルアルコ
ール)(C=12)、ミリスチルアルコール(C=1
4)、セタノール(パルミチルアルコール)(C=1
6)、セトステアリルアルコール(セタノールとステア
リルアルコールの等量混合物)、ステアリルアルコール
(C=18)等]や、脂肪族不飽和アルコール[オレイ
ルアルコール(C=18)等]等が挙げられる。なかで
も、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリ
ルアルコールの使用が推奨される。
【0016】また上記多価アルコール類としては、炭素
数が2以上のものが挙げられ、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール等
が含まれる。なかでも、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールの使用が推奨される。これらは単独で
使用しても良いし、或いは2種以上を併用しても構わな
い。
【0017】上記高級アルコール類及び/又は多価アル
コール類の含有量は、合計で、製剤全体に対して0.5
〜35%にすることが好ましい。0.5%未満では、ク
リーム製剤の場合、水相と油相のバランスが悪くなって
クリーム状にすることができない。より好ましくは1%
以上、更により好ましくは2%以上である。一方、35
%を超えると製剤が固くなり、使用に際して塗布し難く
なる。より好ましくは30%以下、更により好ましくは
25%以下である。
【0018】界面活性剤 本発明に用いられる界面活性剤としては、非イオン性界
面活性剤[脂肪酸多価アルコールエステル(例えばモノ
ステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、
ショ糖脂肪酸エステル、コレステロール等)、ポリオキ
シアルキレン脂肪酸多価アルコールエステル(例えばポ
リオキシエチレンやし油脂肪酸ソルビタン等)、脂肪酸
ポリオキシアルキレン多価アルコール(例えばオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビット等)、脂肪酸ポリアル
キレングリコール(例えばモノオレイン酸ポリオキシエ
チレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコー
ル等)、多価アルコールのアルキルエーテル(例えばイ
ソステアリルグリセリルエーテル等)、ポリオキシアル
キレンアルキルエーテル(例えばポリオキシエチレンラ
ウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステア
リルエーテル等)]、アニオン性界面活性剤(ドデシル
硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム等)、カチオン性界面活性剤(塩化ベンザルコニウム
等)が挙げられる。これらのうち、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、ポリオキシエチレンラウリルアルコール
エーテル、モノステアリン酸グリセリン、コレステロー
ルの使用が好ましい。これらは単独で使用しても良い
し、或いは2種以上を併用しても構わない。
【0019】上記界面活性剤の含有量は、合計で、製剤
全体に対して0.5〜10%にすることが好ましい。
0.5%未満では製剤が固くなって塗布し難くなる。よ
り好ましくは1%以上、更により好ましくは1.5%以
上である。一方、10%を超えて添加すると皮膚刺激性
が発生し易くなると共に、製剤の適度な固さが損なわ
れ、べたつき感が発生する。より好ましくは8%以下、
更により好ましくは6%以下である。
【0020】本発明の基剤成分は、上記成分を必須成分
として含むものであり、その他の刺激性を有する添加剤
(例えば脂肪酸等)は含有しない。その意味で、脂肪酸
を必須成分として含む前記特開平6−40949とは、
構成が相違し、しかも、解決課題も相違する為、本発明
とは明瞭に区別されるものである。
【0021】尚、本発明製剤には、その他、製剤のpH
を調節する為のpH調整剤(例えば水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等);製剤の調製
に通常使用される添加剤[例えば保存剤(例えばパラヒ
ドロキシ安息香酸エステル、チモール、安息香酸、サリ
チル酸等)、酸化防止剤(例えばジブチルヒドロキシト
ルエン、トコフェロール等)、着香料(例えばl−メン
トール、dl−カンフル等)、着色料(例えば食用ター
ル系色素、アナトー色素等)等]等を必要に応じて加え
ることができる。
【0022】本発明製剤において、薬効成分として用い
られる塩酸アゼラスチンの含有量は、製剤全体に対し
て、0.001〜5%とすることが好ましい。0.00
1%未満の場合は十分な薬理作用が得られない。より好
ましくは0.005%以上、更により好ましくは2%以
上である。一方、5%を超えて添加すると、製剤中に均
一に塩酸アゼラスチンを溶解分散させることが困難にな
る。より好ましくは3%以下、更により好ましくは2%
以下である。
【0023】本発明製剤の剤型としては、経皮吸収の際
に適用される剤型であれば特に制限されず、例えば点眼
剤、点鼻剤、ローション剤、シロップ剤、スプレー剤な
どの液体剤;軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、
パップ剤等の半固形剤;坐剤等の固形剤等が挙げられ
る。
【0024】これらの剤型に調製するには、上記必須成
分の他、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分
を適宜配合し、所望の剤型にすることができる。具体的
には、下記実施例を参考にすることができる。
【0025】以下本発明を実施例によってさらに詳細に
説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質のもの
ではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変
更して実施することはいずれも本発明の技術的範囲に含
まれるものである。
【0026】
【実施例】 製剤例1[親水軟膏の調製(1)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.3g 白色ワセリン 適量 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 5.0g プロピレングリコール 2.5g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.01g 精製水 2.5g 全量 100g まず、精製水とプロピレングリコールの混液中に塩酸ア
ゼラスチンを加え、80℃に加熱して溶解した。これと
は別に、白色ワセリンとポリオキシエチレンラウリルエ
ーテルを混合し、80℃に加熱して溶融した。この溶融
液中に前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、真空乳化装置
を用いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液
で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。次
に、この溶液に白色ワセリンを加え、均一に混和して全
量を100gになる様に調整した後、冷却することによ
り、塩酸アゼラスチンを0.3%含有する親水ワセリン
軟膏を得た。
【0027】 製剤例2[親水軟膏の調製(2)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.1g ゲル化炭化水素 適量 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 5.0g マクロゴール600 2.5g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.005g 精製水 2.5g 全量 100g まず、精製水とマクロゴール600(ポリエチレングリ
コール600)の混液中に塩酸アゼラスチンを加え、8
0℃に加熱して溶解した。これとは別に、ゲル化炭化水
素とポリオキシエチレンラウリルエーテルを混合した混
液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、練合機を用
いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製
剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。次に、こ
の溶液にゲル化炭化水素を加え、均一に混和して全量を
100gになる様に調整した後、冷却することにより、
塩酸アゼラスチンを0.1%含有する軟膏を得た。
【0028】 製剤例3[親水軟膏の調製(3)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.001g 白色ワセリン 適量 サラシミツロウ 8.0g コレステロール 3.0g ステアリルアルコール 3.0g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 微量 精製水 5.0g 全量 100g まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加
熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、サラシ
ミツロウ、コレステロールおよびステアリルアルコール
を、80℃に加熱して溶融した。この溶融液中に前記塩
酸アゼラスチン溶液を加え、80℃加熱下にて真空乳化
装置を用いて混合した後、8規定水酸化ナトリウム水溶
液で、製剤のpHを35℃で約7になる様に調整した。
最後に、この溶液中に白色ワセリンを加え、均一に混和
して全量を100gになる様に調整した後、冷却するこ
とにより、塩酸アゼラスチンを0.001%含有する軟
膏を得た。
【0029】 製剤例4[親水軟膏の調製(4)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 2.0g 白色ワセリン 適量 サラシミツロウ 8.0g コレステロール 3.0g セトステアリルアルコール 3.0g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.05g 精製水 5.0g 全量 100g 製剤例3において、ステアリルアルコールをセトステア
リルアルコールに変えたこと以外は製剤例3と同様に処
理することにより、塩酸アゼラスチンを2%含有する軟
膏を得た。
【0030】 製剤例5[親水軟膏の調製(5)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.5g 白色ワセリン 適量 サラシミツロウ 8.0g コレステロール 3.0g ステアリルアルコール 1.5g セタノール 1.5g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.015g 精製水 5.0g 全量 100g 製剤例3のステアリルアルコールを、ステアリルアルコ
ールとセタノールの等量混合物に変えたこと以外は製剤
例3と同様にして処理することにより、塩酸アゼラスチ
ンを0.5%含有する軟膏を得た。
【0031】 製剤例6[クリーム剤の調製(1)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 5.0g 白色ワセリン 35.0g ポリオキシエチレン硬化ひまし油 4.0g モノステアリン酸グリセリン 1.0g セタノール 10.0g プロピレングリコール 10.0g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 1.6g 精製水 適量 全量 100g まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加
熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、ポリオ
キシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリ
ンおよびセタノールを、80℃に加熱して溶融した。こ
の溶融液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液およびプロピ
レングリコールを加え、真空乳化装置を用いて混合した
後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを3
5℃で約7になる様に調整した。最後に、この溶液中に
精製水を加え、全量を100gになる様に調整した後、
更に混合乳化することにより、塩酸アゼラスチンを5%
含有するクリーム剤を得た。
【0032】 製剤例7[クリーム剤の調製(2)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.3g 白色ワセリン 20.0g 黄色ワセリン 15.0g ポリオキシエチレン硬化ひまし油 4.0g モノステアリン酸グリセリン 1.0g ステアリルアルコール 10.0g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.1g プロピレングリコール 10.0g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.11g 精製水 適量 全量 100g まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、80℃に加
熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、黄色ワ
セリン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステア
リン酸グリセリンおよびステアリルアルコールを、80
℃に加熱して溶融した。この溶融液中に、前記塩酸アゼ
ラスチン溶液を加え、真空乳化装置を用いて混合した。
この混液中に、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパ
ラヒドロキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコール
に溶解した溶液を加えて混合し、乳化させた後、8規定
水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のpHを35℃で約7
になる様に調整した。最後に、この溶液中に精製水を加
え、全量を100gになる様に調整した後、更に混合乳
化することにより、塩酸アゼラスチンを0.3%含有す
るクリーム剤を得た。
【0033】 比較製剤例1[軟膏剤の調製(1)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.3g モノオレイン酸グリセリン 9.0g ゲル化炭化水素 適量 ジプロピレングリコール 6.0g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.01g ラウリン酸 0.3g 全量 100g 所定量の塩酸アゼラスチン、オレイン酸、ジプロピレン
グリコールおよびモノオレイン酸グリセリンを加温し、
溶解した後、ゲル化炭化水素を加え、練合機を用いて混
合した。この混液中に8規定水酸化ナトリウム水溶液を
加え、製剤のpHが35℃で約7になる様に調整した
後、ゲル化炭化水素を加え、全量が100gになる様に
均一に混和してから冷却することにより、塩酸アゼラス
チンを0.3%含有する軟膏剤を得た。
【0034】 比較製剤例2[軟膏剤の調製(2)] 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン 0.3g カルボキシビニルポリマー 0.6g レシチン 0.2g プロピレングリコール 5.0g エタノール 5.0g 8規定水酸化ナトリウム水溶液 0.14g 精製水 適量 オレイン酸 0.5g 全量 100g プロピレングリコールとエタノールとの混液中に、所定
量の塩酸アゼラスチン、オレイン酸およびレシチンを加
えて溶解した。これとは別に、カルボキシビニルポリマ
ーを精製水中に溶解してゲル化させた。このゲル中に、
前記塩酸アゼラスチン溶液を加えて攪拌し、8規定水酸
化ナトリウム水溶液で製剤のpHを約7に調整した後、
精製水を加えて全量を100gとし、攪拌しながら均一
化することにより、塩酸アゼラスチン0.3%を含有す
るゲル軟膏剤を得た。
【0035】実施例1(ラットを用いたヒスタミン誘発
血管透過性亢進反応抑制試験) 試験群として、製剤例1および比較製剤例1の各製剤を
用い、下記に示す手順にて、ラットを用いたヒスタミン
誘発血管透過性亢進反応抑制試験を行った。製剤を投与
しない群は対照群とし、これら試験群および対照群に
は、体重400〜450gのウィスター(Wistar)ラッ
トを1群当たり10匹ずつ用いた。
【0036】ラットの背部を除毛した後、起炎物質(=
ヒスタミン)注射予定部位に上記各製剤を0.05gず
つ塗布した(第1回目の塗布)。塗布終了1時間後に、
第1回目の塗布と同様にして第2回目の塗布を行い、塗
布終了1時間後に、起炎物質として0.2%ヒスタミン
生理食塩水溶液を皮内注射した(0.05mL/1カ
所)。皮内注射後、直ちに1%エバンスブルーの生理食
塩水溶液を静脈内投与(0.8〜0.9mL/匹)し、
投与30分後にラットを屠殺して皮膚を剥離した。ノギ
スを用い、エバンスブルーで青く染まった部位の長径お
よび短径を計測し、その積を青染面積とした。対照群で
は、製剤を塗布しなかったこと以外は前記試験群の場合
と同様にして処理し、エバンスブルーで青染した青染面
積を算出した。
【0037】各製剤における血管透過性抑制率を下式に
従って算出した。 ヒスタミンによる血管透過性抑制率(%)=[各試験群
の青染面積/対照群の青染面積]×100 これらの結果を表1に示す。
【0038】
【表1】
【0039】表1より明らかな様に、ヒスタミンによる
血管透過性抑制率は、いずれの製剤を用いても概ね同じ
であった。従って、本発明の製剤例1は経皮吸収性に優
れ、塩酸アゼラスチンの薬理効果を充分発揮し得るこk
とが分かる。
【0040】実施例2(in vitro皮膚透過性試験) 製剤例1,7および比較製剤例1を用い、各製剤につき
10匹のラットを用いたin vitro皮膚透過試験を下記の
要領で行った。ウィスター系ラット(雄性、6週令)の
腹部をバリカンとシェーバーで除毛した後、摘出した皮
膚を、フランツ型拡散セル(有効透過面積1.77cm
2 ,レシーバー容積10mL)に、表皮が上面となる様
に装着した。尚、レシーバー液には生理食塩水を使用し
た。次に、表皮に各製剤を100mg塗布した後、32
℃の水浴上にて、マグネチックスターラーを用いて該レ
シーバー液を攪拌した。攪拌24時間後、レシーバー液
をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにて、
該液中のアゼラスチン濃度を塩酸アゼラスチン量(μ
g)として測定した。
【0041】各製剤における皮膚透過率は、下式に従っ
て算出した。 皮膚透過率(%)=[皮膚を透過した塩酸アゼラスチン
量/製剤(100mg)中の塩酸アゼラスチン量]×1
00 得られた結果を表2に示す。
【0042】
【表2】
【0043】表2に示す通り、本発明製剤例は、いずれ
も比較製剤例1とほぼ同等もしくはそれ以上の透過性を
示しており、薬物の放出特性に優れていることが分か
る。
【0044】実施例3(皮膚刺激性試験) 製剤例1及び7,並びに比較製剤例1及び2の各製剤を
用い、下記の要領にて、被験者5名(A〜E)による皮
膚刺激性試験を行った。フィンチャンバーを用い、被験
者の腕に各製剤を20mgずつ塗布した後、保護カバー
を貼付した。24時間経過後保護カバーを除去し、除去
後1時間、24時間および48時間後の皮膚症状を目視
にて判定した。判定基準は下記の通りである。 2点:全体的に刺激が認められる(強い刺激) 1点:所々、刺激が認められる (中程度の刺激) 0点:刺激が全くない (刺激なし) これらの結果を表3に示す。
【0045】
【表3】
【0046】本発明製剤は、除去1時間後には中程度以
上の刺激が半数近く認められた(10例中6例)もの
の、除去24時間になると、刺激はほぼ消失し(10例
中1例)、除去48時間後では、刺激は全く認められな
くなった(10例中0)。
【0047】これに対して比較製剤例1及び2では、除
去1時間後で、5例中3例若しくは4例に強い刺激が見
られ、除去24時間後においても、依然として1例に強
い刺激が、2例に中程度の刺激が残っており、このうち
強い刺激は、除去48時間経過しても依然として軽減せ
ず、逆に2例に増えると共に、1例に中程度の刺激が残
った。
【0048】この様に本発明製剤では、刺激が認められ
たとしても比較的軽度であり、しかも短時間で消失する
のに対し、比較製剤例では、刺激の程度が強く、しかも
長時間持続し、なかなか消失しないことから、本発明製
剤を用いれば、皮膚刺激性を著しく低減することがで
き、消失の程度も速やかであることが分かる。
【0049】
【発明の効果】本発明製剤は以上の様に構成されている
ので、皮膚に対する刺激性が低減され、しかも刺激の消
失も速やかに行われる、という顕著な効果を有すると共
に、塩酸アゼラスチンの薬理作用も充分に発揮され、経
皮吸収性にも優れたものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 47/10 A61K 47/10 E

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 基剤成分として、 炭化水素類及び/又はミツロウ、 高級アルコール及び/又は多価アルコール、並びに界面
    活性剤を含有することを特徴とする経皮吸収性が良好で
    且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製
    剤。
  2. 【請求項2】 前記炭化水素類が白色ワセリン、黄色ワ
    セリンおよびゲル化炭化水素よりなる群から選ばれる少
    なくとも1種である請求項1に記載の製剤。
  3. 【請求項3】 前記高級アルコールがステアリルアルコ
    ール、セタノールおよびセトステアリルアルコールより
    なる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1また
    は2に記載の製剤。
  4. 【請求項4】 前記多価アルコールがプロピレングリコ
    ールおよびポリエチレングリコールよりなる群から選ば
    れる少なくとも1種である請求項1〜3のいずれかに記
    載の製剤。
  5. 【請求項5】 前記界面活性剤がポリオキシエチレン硬
    化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシ
    エチレンラウリルアルコールエーテルおよびコレステロ
    ールよりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求
    項1〜4のいずれかに記載の製剤
  6. 【請求項6】 前記製剤中に、重量%で(以下、同じ) 炭化水素類及び/又はミツロウ :10〜97%、 高級アルコール及び/又は多価アルコール:0.5〜35%、並びに 界面活性剤 :0.5〜10% を含有するものである請求項5に記載の製剤。
  7. 【請求項7】 前記製剤中に、 塩酸アゼラスチン:0.001〜5%を含有するもので
    ある請求項1〜6のいずれかに記載の製剤。
JP17724297A 1997-07-02 1997-07-02 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 Expired - Fee Related JP4138910B2 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17724297A JP4138910B2 (ja) 1997-07-02 1997-07-02 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤
AU79360/98A AU746831B2 (en) 1997-07-02 1998-06-29 Azelastine hydrochloride-containing percutaneous preparation having good percutaneous absorbability and reduced skin irritation
EP98929776A EP0958823B1 (en) 1997-07-02 1998-06-29 Azelastine hydrochloride-containing percutaneous preparation having good percutaneous absorbability and reduced skin irritation
KR1019997001425A KR20000068285A (ko) 1997-07-02 1998-06-29 경피흡수성이 양호하며 또한 피부자극성이 적은 염산아젤라스틴함유 경피제제
CA002264693A CA2264693C (en) 1997-07-02 1998-06-29 Azelastine hydrochloride-containing percutaneous preparation having good percutaneous absorbability and reduced skin irritation
AT98929776T ATE286732T1 (de) 1997-07-02 1998-06-29 Azelastinhydrochlorid enthaltende zubereitung mit guter perkutaner absorptionsfähigkeit und verringerter hautreizbarkeit
US09/147,747 US6299888B1 (en) 1997-07-02 1998-06-29 Azelastine hydrochloride-containing percutaneous preparation having good percutaneous absorbability and reduced skin irritation
PCT/JP1998/002953 WO1999001137A1 (fr) 1997-07-02 1998-06-29 Preparation percutanee contenant de l'hydrochlorure d'azelastine, presentant une bonne absorbabilite percutanee et une action d'irritation de la peau reduite
ES98929776T ES2234123T3 (es) 1997-07-02 1998-06-29 Preparacion percutanea que contiene clorhidrato de azelastina que tiene buena capacidad de absorcion percutanea e irritacion reducida de la piel.
DE69828586T DE69828586T2 (de) 1997-07-02 1998-06-29 Azelastinhydrochlorid-enthaltende perkutane Formulierung mit guter perkutaner Absorptionsfähigkeit und verringerter Hautreizung
HK00100293A HK1021329A1 (en) 1997-07-02 2000-01-18 Azelastine hydrochloride-containing percutaneous preparation having good percutaneous absorbability and reduced skin irritation.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17724297A JP4138910B2 (ja) 1997-07-02 1997-07-02 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH1121240A true JPH1121240A (ja) 1999-01-26
JP4138910B2 JP4138910B2 (ja) 2008-08-27

Family

ID=16027646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP17724297A Expired - Fee Related JP4138910B2 (ja) 1997-07-02 1997-07-02 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6299888B1 (ja)
EP (1) EP0958823B1 (ja)
JP (1) JP4138910B2 (ja)
KR (1) KR20000068285A (ja)
AT (1) ATE286732T1 (ja)
AU (1) AU746831B2 (ja)
CA (1) CA2264693C (ja)
DE (1) DE69828586T2 (ja)
ES (1) ES2234123T3 (ja)
HK (1) HK1021329A1 (ja)
WO (1) WO1999001137A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005097132A (ja) * 2003-09-22 2005-04-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 低刺激性貼付剤
JP2006513161A (ja) * 2002-11-01 2006-04-20 ワトソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 経皮オキシブチニン療法のための組成物および方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4138910B2 (ja) * 1997-07-02 2008-08-27 帝國製薬株式会社 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
JP4387639B2 (ja) * 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
US20130053357A1 (en) * 2010-04-28 2013-02-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Skin irritation suppressant and transdermal preparation
US20130053358A1 (en) * 2010-04-28 2013-02-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable donepezil-containing preparation
RU2543326C2 (ru) * 2012-08-21 2015-02-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения зуда кожи
ES2846724T3 (es) * 2012-12-19 2021-07-29 Novartis Ag Formulaciones de inhibidores de LFA-1
US9987361B1 (en) 2014-12-29 2018-06-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for sustained drug delivery by active transdermal technology

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2053678T3 (es) 1987-11-13 1994-08-01 Asta Medica Ag Procedimiento para preparar un medicamento con contenido de azelastina para la aplicacion nasal y/u ocular.
MC2025A1 (fr) * 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
JP2794021B2 (ja) * 1988-11-02 1998-09-03 エーザイ株式会社 アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤
US5110814A (en) * 1989-01-11 1992-05-05 Asta Pharma Ag Azelastine and its salts used to combat psoriasis
DE4013696A1 (de) 1989-05-05 1990-11-08 Asta Pharma Ag Salze des azelastins mit verbesserter loeslichkeit
JP2849937B2 (ja) * 1990-04-18 1999-01-27 日東電工株式会社 医療用貼付剤
JP3190441B2 (ja) * 1992-07-20 2001-07-23 エーザイ株式会社 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤
JP4138910B2 (ja) * 1997-07-02 2008-08-27 帝國製薬株式会社 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513161A (ja) * 2002-11-01 2006-04-20 ワトソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 経皮オキシブチニン療法のための組成物および方法
JP2012046526A (ja) * 2002-11-01 2012-03-08 Watson Pharmaceuticals Inc 経皮オキシブチニン療法のための組成物および方法
JP2005097132A (ja) * 2003-09-22 2005-04-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 低刺激性貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
ES2234123T3 (es) 2005-06-16
AU746831B2 (en) 2002-05-02
EP0958823A1 (en) 1999-11-24
AU7936098A (en) 1999-01-25
EP0958823A4 (ja) 1999-11-24
CA2264693A1 (en) 1999-01-14
WO1999001137A1 (fr) 1999-01-14
CA2264693C (en) 2007-08-28
KR20000068285A (ko) 2000-11-25
EP0958823B1 (en) 2005-01-12
DE69828586D1 (de) 2005-02-17
JP4138910B2 (ja) 2008-08-27
US6299888B1 (en) 2001-10-09
HK1021329A1 (en) 2000-06-09
DE69828586T2 (de) 2006-01-19
ATE286732T1 (de) 2005-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114042041B (zh) 局部药物组合物
JP2023547542A (ja) 円形脱毛症治療用の複方外用製剤及びその製造方法
JP3190441B2 (ja) 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤
JPH11514999A (ja) ビタミンdおよびその誘導体による掻痒症治療
JP3487633B2 (ja) 皮膚疾患治療乳剤
JPH1121240A (ja) 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤
JPH0676328B2 (ja) ステロイドクリ−ム製剤
US4602040A (en) Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition
JP2905210B2 (ja) 経皮、経粘膜吸収促進剤および経皮、経粘膜製剤
JPS62223119A (ja) 外用クリ−ム製剤
JPH11302167A (ja) ウフェナマート外用剤
WO2009103069A1 (en) Skin penetration enhancing systems for polar drugs
JP2000204046A (ja) 外用剤
KR100347883B1 (ko) 국소마취제를 함유한 약용겔제 조성물
FR2544198A1 (fr) Compositions pharmaceutiques topiques a base d'acide meclophenamique
JP4388143B2 (ja) 抗真菌持続性外用剤
JP2017214343A (ja) 尋常性ざ瘡治療剤
KR20090074158A (ko) 디하이드로피리딘 칼슘 길항제를 포함하는 국소성 조성물
JPH05117141A (ja) 副腎エキス含有消炎鎮痛ゲル剤
JP3135295B2 (ja) 皮膚外用剤
JPH08165244A (ja) 皮膚疾患治療剤
JPH10182458A (ja) インドメタシン含有外用剤組成物
JPS63146817A (ja) 外用抗真菌剤
JP4440556B2 (ja) 経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤
JPH07179341A (ja) 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040610

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040610

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070904

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20071105

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080324

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20080512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080603

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080606

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150613

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees