JP4440556B2 - 経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬効成分、特に糖類を経皮投与するための経皮吸収促進剤、及び当該経皮吸収促進剤を含有してなる、経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤等の皮膚外用剤においては、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されている。ところが、皮膚は、本来体外からの異物の侵入を防ぐための機能を有するものであるため、通常の外用剤基剤中に薬効成分を配合しただけでは、十分な経皮吸収が得られず、十分な薬効が得られない場合が多い。
【０００３】
そこで、薬効成分の経皮吸収を向上させるべく、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド等の非プロトン溶媒（特許文献１参照）、陰イオン性又は両性界面活性剤（特許文献２，特許文献３参照）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（特許文献４参照）、ｌ−カルボン，メントン，ピペリトン等のテルペンケトン（特許文献５参照）、ｄ−リモネン（特許文献６参照）、Ｎ−モノ又はジ置換−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド（特許文献７参照）等が、開示されている。しかしながら、これらの経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激などの安全性、強烈な臭いがない等の使用性等の３点を全て満足させるものはなく、安全で、使用性に優れ、かつ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。
【０００４】
一方、ジメチルシラノールヒアルロネートを含有する外用剤は、保湿作用，細胞賦活作用，脂肪分解作用，スリミング作用が既に知られており、ビタミン類との併用（特許文献８参照）、ポリマーに担持して配合すること（特許文献９参照）等が開示されている。
【０００５】
【特許文献１】
米国特許第３，５５１，５５４号公報
【特許文献２】
特開昭５１−３２７２４号公報
【特許文献３】
特開昭５２−８３９１４号公報
【特許文献４】
特開昭５２−１０３５号公報
【特許文献５】
特開平２−１９３９３２号公報
【特許文献６】
特開平２−２０７０２４号公報
【特許文献７】
特開２００１−５８９６１号公報
【特許文献８】
特開２００１−２６１５４６号公報
【特許文献９】
特開平３−６３２１０号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用性の高い経皮吸収促進剤、並びにかかる経皮吸収促進剤を配合した経皮吸収型製剤を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、前記の優れた特徴を有する経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、ジメチルシラノールヒアルロネートに、高い経皮透過性を見いだし、さらに薬物と併用した場合に、薬物の経皮吸収を著しく促進させることを見いだした。本発明のジメチルシラノールヒアルロネートは公知の物質であるが、この物質の顕著な経皮透過性を見いだした例はなく、ましてやこの物質を経皮吸収促進剤として薬効成分を経皮吸収させるという試みは、本発明者等が初めてなし得たことであり、全くの新たな知見である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下本発明の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤について、説明する。
【０００９】
本発明で用いるジメチルシラノールヒアルロネートは、
（ＣＨ₃）₂−Ｓｉ（ＯＲ）₂
（Ｒはヒアルロン酸残基を示す）で示されるジメチルシラノールとヒアルロン酸のエステル化合物である。ジメチルシラノールヒアルロネートは、特開昭６０−２０４７０８号公報に記載の方法で調製することができる。また、市販のジメチルシラノールヒアルロネートを用いることもできる。
【００１０】
本発明のジメチルシラノールヒアルロネートを経皮吸収型製剤に配合する場合の配合量は、０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％である。０．０００１重量％以下では、その経皮吸収促進効果が発揮できない。２０重量％以上配合しても、その経皮吸収促進効果にそれ以上の向上は認められない。
【００１１】
本発明の経皮吸収型製剤において用いられる薬効成分としては、ジメチルシラノールヒアルロネートと併用することにより、経皮吸収促進作用が見られるものであれば特に制限はなく、従来公知の薬物の中から適宜選択して用いることができる。
【００１２】
このような薬効成分としては、特に糖類から選択される１種又は２種以上を用いることが好ましい。
【００１３】
本発明において使用する糖類としては、通常の皮膚外用剤に用いられるものであれば、種類，基原は特に限定されないが、好ましい糖類としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、フコイダン、ラフィノース、グルコース、マンノース、ガラクトース、マルトース、フコース及びこれらの誘導体並びにこれらの塩等が挙げられ、これらの中でも特にヒアルロン酸及び／又はその塩が特に好ましく用いられる。
【００１４】
これらの糖類は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができ、経皮吸収型製剤全量中に、０．０００１〜２０重量％配合するのが好ましく、さらに０．００１〜１０重量％配合することが好ましい。
【００１５】
本発明で用いるジメチルシラノールヒアルロネートの経皮吸収促進効果について、薬剤としてヒアルロン酸ナトリウムを用いた場合の例を示す。経皮吸収促進効果は、ジメチルシラノールヒアルロネート、ヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれトリチウムでラベルし、経皮浸透セルに添加して、セルのモルモット皮膚片を透過して皮膚片下の溶液中に溶出した放射活性を、シンチュレーションカウンターにて測定し、皮膚片を透過して溶出した放射活性の割合を求めて評価した。試料を表１に、結果を表２に示す。
【００１６】
【表１】

【００１７】
【表２】

【００１８】
表１より、ヒアルロン酸ナトリウムを単独で用いた場合に比べて、ジメチルシラノールヒアルロネートを併用することにより、 ヒアルロン酸ナトリウムの経皮透過性が顕著に向上していることが認められる。２４時間後には、単独で用いた場合の約２倍の放射活性の溶出が認められた。
【００１９】
本発明の経皮吸収型製剤は、ローション剤，膏剤，ゲル剤，貼付剤等任意の剤型の外用剤として用いることができる。
【００２０】
これらの本発明の経皮吸収促進型製剤には本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤，酸化防止剤，香料，充填剤，或いは他の経皮吸収促進剤等を添加することができる。
【００２１】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００２２】
［処方例１］ ローション
(１)精製水 全量を１００とする量(重量％)
(２)１，３−ブチレングリコール １０．０
(３)グリセリン ５．０
(４)パラオキシ安息香酸エステル ０．２
(５)カルボキシビニルポリマー(１重量％水溶液) ８．０
(６)表３に示す成分 適量
(７)水酸化ナトリウム ｐＨを５．５に調整する量
(８)ジメチルシラノールヒアルロネート ０．５
製法：(１)〜(６)の成分を混合，溶解し、(７)を添加してｐＨを５．５に調製した後、(８)を添加する。
【００２３】
【表３】

【００２４】
各実施例について、ジメチルシラノールヒアルロネートを無添加の比較例を調製し、使用感の比較を行った。
【００２５】
実施例１及び実施例２は、ジメチルシラノールヒアルロネート無配合の比較例より、高い保湿作用を示し、しかも使用感が良好であった。
【００２６】
アスコルビン酸リン酸エステルナトリウムを含有している実施例３は、ジメチルシラノールヒアルロネート無配合の比較例より優れた美白作用を示し、しかも使用感が良好であった。
【００２７】
カロチンを含有する実施例４は、ジメチルシラノールヒアルロネート無配合の比較例より高いしわ防止作用を示し、しかも使用感が良好であった。
【００２８】
酢酸トコフェロールを含有する実施例５を頭皮に適用すると，ジメチルシラノールヒアルロネート無配合の比較例より高い養毛作用を示し、しかも使用感が良好であった。
【００２９】
グリチルリチン酸ジカリウムを含有する実施例６は、ジメチルシラノールヒアルロネート無配合の比較例より高い肌荒れ改善作用を示し、しかも使用感が良好であった。
【００３０】
実施例１〜実施例４について、２４時間閉塞貼付試験、皮膚刺激性試験を行ったところ、高い安全性を示した。
【００３１】
本願発明に係る水中油乳化型乳液の処方を表４に示す。乳液は、成分１〜8、成分9〜12をそれぞれ加熱溶解し、８０℃以上で乳化する。冷却後、成分１3を溶解した成分１4、成分15〜18を加え均一混合する。成分15、16はｐHを５．５に調整するため適宜加減する。
【００３２】
【表４】

【００３３】
本願発明に係る水中油乳化型クリームの処方を表５に示す。成分１〜6、成分7〜13はそれぞれ加熱溶解し、８０℃以上で乳化する。冷却後、成分14、15を加え均一混合する。成分11、成分12はｐHを５．５に調整するため適宜加減する。
【００３４】
【表５】

【００３５】
【発明の効果】
以上詳述したように、ジメチルシラノールヒアルロネートを有効成分とする経皮吸収促進剤、並びにこれと各種薬物を併用することにより、安全性、使用性の高い経皮吸収型製剤を提供することができた。

Claims (1)

1. ジメチルシラノールヒアルロネートからなる、経皮吸収促進剤と、ヒアルロン酸及び／又はその塩を含有する、経皮吸収型製剤。