WO2016157542A1

WO2016157542A1 - 尋常性ざ瘡改善用外用組成物

Info

Publication number: WO2016157542A1
Application number: PCT/JP2015/060723
Authority: WO
Inventors: こずえ今井
Original assignee: 小林製薬株式会社
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2015-04-06
Publication date: 2016-10-06
Also published as: JP5881879B1; WO2016159184A1; JP2016193851A

Abstract

本発明は、サリチル酸とアラントインとを共に用いながらも、尋常性ざ瘡の改善に有用な外用組成物を提供することを目的とする。（ａ）サリチル酸、（ｂ）アラントイン、その誘導体及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、（ｃ）エタノール、ならびに（ｄ）多価アルコールを含有する、尋常性ざ瘡改善用外用組成物。

Description

尋常性ざ瘡改善用外用組成物

　本発明は、尋常性ざ瘡改善用外用組成物に関する。

　サリチル酸は角質溶解作用を有することが知られており（特許文献１）、例えば、硬くなった角質を柔らかくして毛穴のつまりをとる目的で尋常性ざ瘡（にきび）の治療に一般的に使用されている。また、アラントインは抗炎症作用を有し、その消炎作用から皮膚疾患に使用されている。しかしながら、サリチル酸は水に溶けにくく、その製剤化には制限があり（非特許文献１）、また、アラントインは水に溶けにくく、エタノールには極めて溶けにくい（非特許文献２）。

　一方、尋常性ざ瘡は広く知られている皮膚疾患であり、思春期をはじめ幅広い年齢層に認められる疾患である。このため、尋常性ざ瘡の治療を目的とする製剤はこれまでにも数多く市販されているが（特許文献１～５）、その患部の外観や痛み等に起因する不快感から、より有用な製剤が求められている。

特開平９－２５５５４７号公報特開２００１－２８８０３５号公報特開２００７－０９９７５１号公報特開平１１－７１２３２号公報特開平１１－７１２３３号公報

第十六改正　日本薬局方解説書、東京廣川書店刊行、２０１１日本薬局方外医薬品規格２００２、株式会社じほう、２００２年９月

　例えば特許文献１には、角質溶解剤としてサリチル酸を使用できることが開示されており、また、ＮＦκＢ活性化抑制物質を含有する皮膚外用剤に更に抗にきび剤を添加してもよいことが開示されている。また、特許文献２には、特定の化合物を有効成分とする、にきび等の予防や改善に対して有用に作用する美肌用組成物が開示されており、該美肌用組成物にはその他の様々な成分を含有可能であることが開示されており、その一例としてサリチル酸やアラントインが列挙されている。また、特許文献３には特定量の一重項酸素除去剤を含有するにきび用皮膚外用剤が開示されており、更にサリチル酸等の成分を含有してもよいことが開示されている。また、例えば特許文献４にはアラニンを有効成分として含有するにきび防止用皮膚外用剤が、特許文献５にはセリンを有効成分として含有するにきび防止用皮膚外用剤が開示されており、これらのにきび防止用皮膚外用剤にはその他の様々な成分を含有可能であることが開示されている。

　しかしながら、これらはいずれもサリチル酸やアラントインの析出の問題は開示していない。

　そこで、本発明は、サリチル酸とアラントインとを共に用いながらも、尋常性ざ瘡の改善に有用な外用組成物を提供することを目的とする。特に、サリチル酸とアラントインはいったん析出すると室温に戻しても再溶解しないことから、低温であっても析出が抑制された、安定性が一層優れた外用組成物を提供することを目的とする。

　本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねていたところ、サリチル酸とアラントインに、エタノールと多価アルコールを併用することにより、低温であってもサリチル酸とアラントインの析出が抑制された外用組成物が得られることを見出した。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、次に掲げるものである。
項１．（ａ）サリチル酸、（ｂ）アラントイン、その誘導体及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、（ｃ）エタノール、ならびに（ｄ）多価アルコールを含有する、尋常性ざ瘡改善用外用組成物。
項２．（ｃ）エタノールの含有量が１～２３重量％である、項１に記載の外用組成物。
項３．（ｄ）多価アルコールの含有量が１～３０重量％である、項１または２に記載の外用組成物。
項４．２種以上の多価アルコールを含有する、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。

　本発明によれば、低温であってもサリチル酸とアラントインの析出を抑制することができる。このため、本発明によれば、より安定性が高められた尋常性ざ瘡改善用の外用組成物を提供できる。

　以下、本発明の尋常性ざ瘡改善用外用組成物をより詳細に説明する。

　本発明の尋常性ざ瘡改善用外用組成物は、（ａ）サリチル酸、（ｂ）アラントイン、その誘導体及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、（ｃ）エタノール、ならびに（ｄ）多価アルコールを含有する。

　（ａ）サリチル酸は従来公知の物質であり、市販品を用いても良い。

　（ａ）成分の含有量は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、該外用組成物中、（ａ）成分は０．００１～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、更に好ましくは０．１～１重量％が例示される。

　（ｂ）アラントイン、その誘導体及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種のうち、アラントインは別名５－ウレイドヒダントイン、グリオキシジウレイドとして知られている。また、アラントインの誘導体、アラントインまたはアラントインの誘導体の塩は、それぞれ薬学的または香粧学的に許容される誘導体、塩であれば制限されず、アラントインアセチル－ＤＬ－メチオニン、アラントインポリガラクツロン酸、アラントインβ－グリチルレチン酸、アラントインＤＬ－パントテニルアルコール、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アラントインピロリドン酸カルボン酸ナトリウム等が例示される。（ｂ）成分として好ましくはアラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、より好ましくはアラントインが例示される。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　（ｂ）成分の含有量は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、該外用組成物中、（ｂ）成分は、アラントインに換算して０．００１～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％、更に好ましくは０．０５～１重量％が例示される。

　（ｃ）エタノールは従来公知であり、薬学的または香粧学的に許容されるグレードであれば制限されない。

　（ｃ）成分の含有量は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、該外用組成物中、（ｃ）成分は１～２３重量％、好ましくは１０～２３重量％、更に好ましくは１８～２３重量％、特に好ましくは２０～２２重量％が例示される。

　（ｄ）多価アルコールとして、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マクロゴール、ソルビトール等が例示される。（ｄ）成分として好ましくは１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ソルビトールが例示され、より好ましくは１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンが例示される。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　（ｄ）成分はこの限りにおいて制限されないが、肌へのなじみ及び／または刺激感、特に尋常性ざ瘡（にきび）部位への肌なじみ及び／または刺激感をより良好なものとする観点から、２種以上の多価アルコールを用いることが好ましい。

　（ｄ）成分の含有量は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、該外用組成物中、（ｄ）成分は１～３０重量％、好ましくは５～３０重量％、更に好ましくは１０～２５重量％が例示される。

　本発明の外用組成物には、薬学的または香粧学的に許容される任意の成分を必要に応じて更に含有してもよい。このような任意の成分として、水、界面活性剤、香料、着色料、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、油分、増粘剤、金属封鎖剤、殺菌剤、防臭剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、細胞賦活剤、老化防止剤、保湿剤、血行促進剤、ビタミン類、植物エキス、コラーゲン、皮膚収斂剤、抗炎症剤、美白剤、抗酸化剤等の公知の各種成分、特に外用の医薬品、外用の医薬部外品、化粧料等の皮膚に適用される外用組成物に用いられる公知の成分が例示される。これらは１種単独で使用してもよく２種以上を組み合わせて使用してもよく、任意のものを適宜選択し使用すればよい。

　例えば水として蒸留水、水道水、イオン交換水、純水、超純水が例示される。水の含有量も本発明の効果を妨げない限り制限されないが、水を含有する場合、本発明の外用組成物中、２６～９９重量％、より好ましくは４６～９０重量％、更に好ましくは５９～８０重量％、特に好ましくは６０～７０重量％が例示される。

　本発明の外用組成物の形態は、外用できるものであれは特に制限されず、好ましくは顔、首、胸元、背中、頭皮をはじめとする皮膚に適用可能な形態が例示される。このような形態として、室温（２５℃）で液剤、乳液剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト状、ムース状等が例示される。本発明を制限するものではないが、本発明の外用組成物の形態として好ましくは液剤が例示される。本発明の外用組成物は医薬品、医薬部外品、化粧料として使用できる。本発明の外用組成物は析出が抑制され安定性に優れているので、析出物による噴射口の目詰まりが問題となるスプレー剤にも使用することが出来、特に、外用組成物のうち、液剤をスプレー容器に収納する場合に適している。スプレー容器の材質は特に制限されず、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等のプラスチック製容器が好ましく例示される。

　本発明の外用組成物は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、通常、室温（２５℃）でｐＨ２～９が例示され、尋常性ざ瘡部位をはじめとする皮膚に対する低刺激性や使用感の観点から、好ましくはｐＨ２～７、より好ましくはｐＨ２．２～６が例示される。

　本発明の外用組成物は、各種形態に応じた常法により、前記（ａ）～（ｄ）成分、また、必要に応じて任意の成分を混合することにより製造することができる。例えば後述の実施例に従って、本発明の外用組成物を製造することができる。

　本発明の外用組成物は皮膚、特に尋常性ざ瘡部位に適用すればよく、その使用量は尋常性ざ瘡の症状の程度等に応じて適宜設定すればよく、また使用回数も同様に適宜設定すればよく、適当量／回または適当回数／日を皮膚の尋常性ざ瘡部位に使用すればよい。

　このような本発明の外用組成物によれば、低温であっても前記（ａ）成分と前記（ｂ）成分の析出を抑制することができる。このため、本発明によれば、より安定性が高められた尋常性ざ瘡改善用の外用組成物を提供することができ、従って、より効果的に尋常性ざ瘡を改善可能となる。

　このことから、本発明は更に、前記（ａ）及び（ｂ）成分を含有する外用組成物において、前記（ｃ）及び（ｄ）成分を併用することを特徴とする、低温における前記（ａ）及び（ｂ）成分の析出抑制方法を提供するものともいえる。該（ａ）～（ｄ）成分や該成分の含有量等は前述と同様に説明される。また、該外用組成物は前記（ａ）及び（ｂ）成分を含有していることから尋常性ざ瘡の改善に好ましく使用でき、また、該外用組成物は必要に応じて前記任意の成分を含有していてもよい。このほか、該外用組成物の形態等も前述と同様に説明される。該方法によれば、低温であっても前記（ａ）及び（ｂ）成分の析出抑制できる。

　以下に実施例及び処方例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験例１
１．尋常性ざ瘡改善用外用組成物（実施例１～１１）の作製
　次の表１に従って、サリチル酸、アラントイン、エタノール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール及び／または水を含有する尋常性ざ瘡改善用外用組成物（実施例１～１１）を作製した。具体的には、表１に従って、サリチル酸をエタノールに添加して攪拌し、サリチル酸を溶解させた（混合物１）。別途、適量の精製水にアラントインを添加して攪拌し、アラントインを溶解させ、次いでジプロピレングリコールまたは１，３－ブチレングリコール添加して攪拌し、溶解させた（混合物２）。得られた混合物１及び２を混合し、よく攪拌し、その後、精製水で合計重量を１００ｇとした。

　また、表２に従って、同様にして比較外用組成物（比較例１～８）を作製した。

　表中、値は重量％である。また、ｐＨは、ｐＨメーターを用いて室温（約２５℃）で測定した。
２．尋常性ざ瘡改善用外用組成物の安定性評価
　得られた各外用組成物について、作製直後のサリチル酸とアラントインの溶解の程度及び低温（４℃）で１週間静置保存した後のサリチル酸とアラントインの析出の程度を評価した。具体的には、作製直後の外用組成物については、外用組成物の攪拌後の外観を目視で観察し、溶解している「◎」、やや溶解している「○」、溶解しにくい「△」、溶解しない「×」との判断基準によって評価した。保存後の外用組成物については、外用組成物の外観を目視で観察し、析出なし「○」、若干の析出あり「△」、多量の析出あり「×」との判断基準にて評価した。
３．結果
　尋常性ざ瘡改善用外用組成物（実施例１～１１）の結果を表１に、比較外用組成物（比較例１～８）の評価結果を表２に示す。

　表１から明らかなように、サリチル酸、アラントイン、エタノール及びジプロピレングリコールを含有する外用組成物（実施例１～６及び実施例１０）や、サリチル酸、アラントイン、エタノール及び１，３－ブチレングリコールを含有する外用組成物（実施例７～９及び１１）ではいずれも、作製直後にサリチル酸とアラントインが十分に溶解しており、更に、保存後であっても析出は認められなかった。

　これに対して、表２から明らかなように、エタノールや多価アルコールを用いていない場合（比較例１）には、作製直後であってもサリチル酸やアラントインは溶解しておらず、また、保存後であっても多量の析出が認められた。サリチル酸、アラントイン、エタノールの組み合わせでは（比較例２～６）、エタノールの含有量依存的にサリチル酸とアラントインが溶解しやすくなった。しかしながら、にきび治療を目的とする一般用医薬品において、有効成分の内、殺菌剤としてエタノール（日局エタノール：１５℃でエタノール（Ｃ_２Ｈ_６Ｏ）９５．１～９６．９ｖｏｌ％を含む）の含有量は通常２２．８４重量％より多くしてはならず、表２から明らかなように、日局エタノールを２５重量％とした場合には保存後であっても析出は認められなかったが、日局エタノールを２３重量％とした場合には保存後に析出が認められた。該結果から、にきび治療薬の一般用医薬品として望ましい実用を考慮すると、エタノールを組み合わせただけでは、サリチル酸とアラントインの溶解安定性を十分に達成できないことが分かった。また、サリチル酸とアラントインと多価アルコールの組み合わせでは（比較例７及び８）、比較例１と同様に、作製直後であってもサリチル酸やアラントインは溶解しておらず、また、保存後であっても多量の析出が認められた。

　このことから、サリチル酸、アラントイン、エタノール及び多価アルコールを組み合わせて用いることにより、作製直後であってもサリチル酸とアラントインとを十分に溶解でき、また、保存後であってもサリチル酸とアラントインの析出を抑制できることが分かった。特に、これらの成分を組み合わせて用いた場合には、エタノールの含有量を過度に高めることなく、作製直後であってもサリチル酸とアラントインとを十分に溶解でき、且つ、保存後であってもサリチル酸とアラントインの析出を抑制でき、安定性の高い外用組成物とできることが分かった。更に、試験したｐＨは析出が生じやすい条件であったが、これにもかかわらず有意に析出を抑制でき、従って、安定性の高い外用組成物とできることが分かった。また、該外用組成物によれば、サリチル酸、アラントイン、エタノールの各成分の有する作用に起因する尋常性ざ瘡改善効果が得られる。
試験例２
１．尋常性ざ瘡改善用外用組成物（実施例１２～１６）の作製
　次の表３に従って、サリチル酸、アラントイン、エタノール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン及び／または水を含有する尋常性ざ瘡改善用外用組成物（実施例１２～１６）を作製した。具体的には、表３に従って、サリチル酸をエタノールに添加して攪拌し、サリチル酸を溶解させた（混合物１）。別途、適量の精製水にアラントインを添加して攪拌し、アラントインを溶解させ、次いで１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンを適宜添加して攪拌し、溶解させた（混合物２）。得られた混合物１及び２を混合し、よく攪拌し、その後、精製水で合計重量を１００ｇとした。

　また、表３に従って比較外用組成物（比較例９）を作製した。

　表中、値は重量％である。また、ｐＨは前述と同様に測定した。
２．尋常性ざ瘡改善用外用組成物の安定性評価
　得られた各外用組成物について、作製直後のサリチル酸とアラントインの溶解の程度、ならびに４℃で２日間静置保存後及び４℃で１週間静置保存後のサリチル酸とアラントインの析出の程度を、それぞれ前述と同様に評価した。
３．肌なじみ及び刺激感評価
　にきびのある被験者を用いて、得られた外用組成物の肌なじみ及び刺激感を評価した。具体的には、得られた外用組成物を各被験者のにきび部位に塗布し、各被験者が次の判断基準に従って評価した。

　肌なじみは、最低点を０点、最高点を１０点として、各被験者に肌なじみの程度を評価させた。数値が大きいほど肌なじみが良いことを示す。得られた値の平均値を求め、平均値で、４点未満を「×」、４点以上６点未満を「○」、６点以上８点未満を「◎」、８点以上１０点を「◎◎」として、結果を表３に示した。

　刺激感は、最低点を０点、最高点を１０点として、各被験者に刺激感の程度を評価させた。数値が小さいほど刺激感が少ないことを示す。得られた値の平均値を求め、平均値で、４点未満を「◎◎」、４点以上６点未満を「◎」、６点以上８点未満を「○」、８点以上１０点を「×」として、結果を表３に示した。

　なお、肌なじみ、刺激感の両評価において、精製水をにきび部位に塗布した場合を５点として評価させた。
４．結果
　尋常性ざ瘡改善用外用組成物（実施例１２～１６）及び比較外用組成物（比較例９）の評価結果を表３に示す。

　表３から明らかなように、サリチル酸、アラントイン、エタノール及び多価アルコールを含有する外用組成物（実施例１２～１６）はいずれも、作製直後にサリチル酸とアラントインが十分に溶解しており、更に、保存後であっても析出は認められなかった。また、これらの外用組成物はいずれも、肌なじみが良く、刺激感も少なく、良好であった。

　一方、サリチル酸、アラントイン、エタノールのみを用いた場合には（比較例９）、作製直後はサリチル酸とアラントインが十分に溶解していたものの、保存後はこれらの成分の析出が認められた。また、比較例９の外用組成物では、肌なじみが悪く、刺激感も強く、望ましい外用組成物ではなかった。

　このように、サリチル酸、アラントイン、エタノール及び多価アルコールを組み合わせて用いることにより、良好な尋常性ざ瘡改善用外用組成物が得られることが分かった。これらの外用組成物においてもサリチル酸、アラントイン、エタノールの各成分の有する作用に起因する尋常性ざ瘡改善効果が得られる。更に表３から、２種以上の多価アルコールを用いた場合には、肌なじみが一層向上され、且つ、刺激感が一層低減された尋常性ざ瘡改善用外用組成物を得られることが分かった。
処方例
　次の表４及び５に従い前述と同様にして、処方例１～１８の尋常性ざ瘡改善用外用組成物を作製した。いずれもサリチル酸、アラントインの析出は認められず、また、サリチル酸、アラントイン、エタノールに起因する尋常性ざ瘡改善効果が得られる。

Claims

（ａ）サリチル酸、（ｂ）アラントイン、その誘導体及びこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、（ｃ）エタノール、ならびに（ｄ）多価アルコールを含有する、尋常性ざ瘡改善用外用組成物。
（ｃ）エタノールの含有量が１～２３重量％である、請求項１に記載の外用組成物。
（ｄ）多価アルコールの含有量が１～３０重量％である、請求項１または２に記載の外用組成物。
２種以上の多価アルコールを含有する、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。