ES2301807T3

ES2301807T3 - Compuestos de amoniociclodextrina cuaternizados.

Info

Publication number: ES2301807T3
Application number: ES03740232T
Authority: ES
Inventors: Georg Ludwig Kis; Christian Schoch; Jozsef Szejtli
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-06-13
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2008-07-01
Anticipated expiration: 2023-06-12
Also published as: ATE386532T1; CA2487332C; US20120004158A1; US20090110734A1; DE60319221T2; US20050222085A1; JP2011006448A; CN1658888A; WO2003105867A1; EP1515729A1; PT1515729E; JP4773721B2; DE60319221D1; BR0311722A; CA2487332A1; CY1108099T1; JP2005529175A; US20130137657A1; DK1515729T3; EP1515729B1

Abstract

Empleo de un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que el símbolo (Ver fórmula) significa un resto n-valente derivado de un compuesto de ciclodextrina mediante la eliminación de n de sus grupos hidroxilo; n es un número mayor que 0 y significa el número medio de substituyentes de la fórmula (Ver fórmula) por molécula de dicho compuesto; h significa 0 o 1; R1 significa un grupo divalente elegido entre alquileno, hidroxialquileno, halógenoalquileno, alquileno monocíclico, cicloalquileno y fenileno; R2, R3 y R4 significan, independientemente entre sí, un grupo elegido entre alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo y cicloheterilo; Xm- significa un anión con m cargas negativas; m significa un número entero igual o mayor que 1; y k significa n/m, en la preparación de un medicamento antiinfeccioso.

Description

Compuestos de amoniociclodextrina cuaternizados.

La presente invención se refiere al nuevo empleo de compuestos de amoniociclodextrina cuaternizados (denominados a continuación también compuestos QACD) que tienen la fórmula (I):

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y a nuevos agentes conservantes, en particular a un sistema para la dosificación de fármacos, que comprende dichos compuestos y a su empleo.

Los compuestos de la formula (I), en la que

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significa un resto n-valente derivado de un compuesto de ciclodextrina (=CD) mediante la eliminación de n de sus grupos hidroxilo;

n es un número mayor que 0 y significa el número medio de substituyentes de la fórmula

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por molécula de dicho compuesto;

h: significa 0 o 1;

R_{1}: significa un grupo divalente elegido entre alquileno, hidroxialquileno, halógenoalquileno, alquileno monocíclico, cicloalquileno y fenileno;

R_{2}, R_{3} y R_{4} significan, independientemente entre sí, un grupo elegido entre alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo y cicloheterilo;

X^{m-}: significa un anión con m cargas negativas;

m: significa un número entero igual o mayor que 1; y

k: significa n/m,

son conocidos y han sido descritos, por ejemplo, en la patente norteamericana US No. 3,453,257 (índice h = 1) o en la patente norteamericana US 5,241,059 (índice h = 0).

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En dichas publicaciones se ha indicado que los compuestos de la fórmula (I) son más solubles en agua que los compuestos de ciclodextrina no catiónicos similares, por ejemplo la propia beta-ciclodextrina.

En base a este descubrimiento, la patente norteamericana US 5,241,059 describe en términos muy generales que los compuestos de la fórmula (I) podrían ser usados para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo. En una investigación más reciente (T. Loftsson et al., Drug Development y Industrial Pharmacy, 24(4), 365-370 (1998)) se ha encontrado, además, que los derivados de ciclodextrina catiónicos tal como por ejemplo la 2-hidroxi-3-trimetil-amoniopropil-beta-ciclodextrina, tienen un efecto reductor de la solubilización en compuestos orgánicos en agua en comparación con las ciclodextrinas no cargadas, tal como la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina o la beta-ciclodextrina metilada de manera estadística, en particular sobre compuestos zwitteriónicos, especialmente sobre el medicamento antiinflamatorio constituido por el ETH-615 que tiene la formula siguiente:

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La publicación EP 387 681 describe composiciones farmacéuticas que contienen sales de amonio de policiclodextrinas y su empleo como hipocolesterolémico.

Un primer aspecto de la presente invención está basado en el descubrimiento sorprendente de que los compuestos de la fórmula (I) son potentes agentes antimicrobianos, en particular son efectivos contra bacterias y hongos. De igual modo, dichos compuestos pueden ser empleados también contra los virus. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una toxicidad muy baja como se muestra, por ejemplo, por un LD_{50} en ratones comprendido entre 750 y 1.500 mg/kg y presentan una tolerancia excelente. Tomando como base su actividad antimicrobiana, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser empleados, por un lado, como medicamentos antiinfecciosos para el tratamiento de enfermedades infecciosas provocadas por la presencia de bacterias, de hongos o de virus y, por otro lado, como potentes agentes de conservación para todos los tipos de composiciones que requiera ser conservadas, en particular composiciones farmacéuticas.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al empleo de los compuestos de la fórmula (I), precedentemente citada, en la preparación de un medicamento antiinfeccioso, es decir un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, en particular infecciones bacterianas y fúngicas en un mamífero, en particular en un ser humano, que necesite un tratamiento de este tipo.

Los compuestos de la fórmula (I) representan una nueva clase de agentes antiinfecciosos y, por lo tanto, pueden ser particularmente adecuados con vistas a combatir infecciones provocadas por microorganismos, que sean resistentes frente a uno o más agentes antiinfecciosos actualmente en uso, tales como los antibióticos. De igual modo, dichos compuestos pueden proporcionar una alternativa adicional para el tratamiento de pacientes que no toleren uno o varios compuestos antiinfecciosos conocidos o que sean alérgicos frente a los compuestos conocidos.

Los compuestos de la fórmula (I) son substancias derivadas de las ciclodextrinas perfectamente conocidas, que constituyen un grupo de oligosacáridos homólogos. De igual modo, las ciclodextrinas, que son perfectamente conocidas, son moléculas cíclicas homólogas que contienen 6 o más, especialmente 6, 7 u 8 unidades de alfa-D-glucopiranosa enlazadas juntas en las posiciones 1,4 como en la amilosa. Cuando el número de las unidades de alfa-D-glucopiranosa es de 6, la molécula es conocida como una alfa-ciclodextrina, cuando el número de unidades de alfa-D-glucopiranosa es de 7, la molécula es conocida como una beta-ciclodextrina; y cuando este número es de 8, la molécula es conocida como gama-ciclodextrina. Para los propósitos de esta solicitud, el término "ciclodextrina" incluirá las formas precedentemente citadas, así como también otras moléculas cíclicas correspondientes que tengan un número todavía mayor de unidades de alfa-D-glucopiranosa en la molécula y, así como las mezclas de las mismas y, opcionalmente, otros homólogos. Las diversas ciclodextrinas homólogas, que comprendan entre seis y ocho o más unidades, y sus mezclas, pueden ser empleadas como materiales equivalentes para los fines de esta invención. En la práctica, puede ser innecesaria la separación de las diversas fracciones y la ciclodextrina empleada puede contener preponderantemente una ciclodextrina específica, por ejemplo la beta-ciclodextrina. No se efectuará ninguna distinción entre las diversas ciclodextrinas homólogas o entre sus mezclas a menos que se indique otra cosa, cuando se utilice el término "ciclodextrina".

De igual manera, el término de compuesto de amoniociclodextrina cuaternizado de la presente invención incluye los derivados correspondientes cuando uno o varios de los grupos hidroxilo libres hayan sido eterificados, en particular los derivados correspondientes al metiléter.

Los compuestos de ciclodextrina preferidos, de conformidad con la invención, incluyen los compuestos de la fórmula (Ia):

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en la que X^{-} es un anión con una carga simple y el otro resto y h y n tienen el significado dado en la fórmula (I).

En la fórmula (I) y (Ia), R_{1} puede ser un radical alquileno, un radical hidroxialquileno, un radical alquileno substituido de otro modo, un radical aralquileno, un radical cicloalquileno o un radical fenileno. De este modo, R_{1} puede ser, por ejemplo, un grupo alquileno con 1 hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, por ejemplo un grupo metileno, etileno, un grupo propileno, butileno, pentileno, hexileno o un grupo octileno, etc. Los radicales alquileno precedentes y de otro tipo también pueden estar substituidos en uno o más puntos, por ejemplo, por un radical hidroxilo, alcoxi, arilo o cicloalquileno derivado, por ejemplo, de ciclopropano, de ciclobutano y de homólogos superiores. De igual modo, R_{1} puede significar un radical fenileno que puede estar substituido, en caso deseado por ejemplo por alcoxi, por alquilo, preferentemente por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o por halógeno.

R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes y pueden significar alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloheterilo.

De este modo, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden significar, por ejemplo, alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec.-butilo, t.-butilo, un pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo u octadecilo de cadena lineal o de cadena ramificada, y radicales alquilo similares, y de igual modo pueden estar substituidos por uno o varios substituyentes, preferentemente por uno o varios substituyentes de hidroxilo o de halógeno. De manera preferente, alquilo significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, especialmente alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, de una manera muy especialmente preferente significa metilo.

Cuando R_{2}, R_{3} y R_{4} signifiquen cicloalquilo, éste será preferentemente cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que pueden estar substituidos por uno o por varios substituyentes, por ejemplo por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, por hidroxilo o por halógeno.

Cuando R_{2}, R_{3} y R_{4} signifiquen un grupo arilo, éste será preferentemente fenilo, que puede estar substituido, por ejemplo por alquilo, en particular por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, o por halógeno.

Cuando R_{2}, R_{3} y R_{4} signifiquen cicloheterilo, éste significa el residuo de un grupo heterocíclico, por ejemplo morfolinilo, piridilo, pirrolidilo, furfurilo, imidazolidilo, imidazolilo y similares.

X^{m-} es un anión con m cargas negativas, preferentemente es un anión halogenuro, con inclusión del anión bromuro, cloruro y yoduro, nitrato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, butirato, oleato, estearato, benzoato o similares, mientras que [X^{-}] es un anión cargado de manera simple, preferentemente es un anión elegido también entre los que se han citado precedentemente.

En los compuestos preferentes de la fórmula (I) o (Ia), R_{2}, R_{3} y R_{4} significan radicales alquilo iguales o diferentes con 1 hasta 18 átomos de carbono. En este caso se ha dado preferencia específica a aquellos radicales alquilo que han sido citados ya precedentemente.

Como se sabe, cada molécula de ciclodextrina de un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) puede tener un grado diferente de substitución. El número total de grupos de amonio cuaternizado en la molécula, que corresponde al índice n, puede estar comprendido entre 1 y el número máximo de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina de base, es decir teóricamente hasta 18 en el caso de la alfa-ciclodextrina, hasta 21 en el caso de la beta-ciclodextrina y hasta 24 en el caso de la gama-ciclodextrina. Sin embargo, en una cantidad dada de un derivado de ciclodextrina, habrá en general algunas moléculas de ciclodextrina que no estén substituidas en absoluto, junto con otras moléculas que tengan diferentes números de substituyentes de amonio cuaternizado. Por lo tanto se emplea un promedio estadístico para caracterizar el número de grupos de amonio cuaternizado de la cantidad completa de (moléculas) ciclodextrina. La presente invención comprende compuestos de QACD de la fórmula (I) o (Ia) que tienen un índice n comprendido entre un valor ligeramente mayor que 0, por ejemplo desde aproximadamente 0,1 hasta los valores máximos teóricos precedentemente indicados. Esto supone necesariamente que los derivados QACD puedan ser empleados en forma de una mezcla con otros materiales, tales como ciclodextrina sin reaccionar y, por lo tanto, en forma substancialmente pura. De conformidad con el estado de la técnica, parece que son más reactivos los grupos hidroxilo primarios en la posición 6 en cualquier anhidroglucosa, seguido por los grupos hidroxilo en la posición 2 que se supone que tienen la siguiente reactividad mayor, y el hidroxilo en la posición 3 como el menos reactivo. Independientemente de la secuencia real o del orden de las reacciones o del número de las unidades de anhidroglucosa intervinientes, las fórmulas (I) y (Ia) quieren representar los derivados QACD en los que la substitución de amonio cuaternizado pueda sucederse en diferentes grados de substitución en todas las unidades de anhidroglucosa o en un número menor que todas las unidades de anhidroglucosa en la ciclodextrina. De manera preferente, n toma valores comprendidos entre aproximadamente 1 y 8, de una manera más preferente, comprendidos entre aproximadamente 1 y 4, por ejemplo comprendidos entre 1 y 3.

Los derivados QACD de la fórmula (I) o (Ia), en las que el índice h signifique 1, pueden ser preparados, por ejemplo, como se ha descrito en detalle en la patente norteamericana US 3,453,257 o de manera análoga. Los compuestos las fórmulas (I) y (Ia), en las cuales el índice h signifique 0, pueden ser preparados, por ejemplo, como se ha descrito en la patente norteamericana US 5,241,059.

Las realizaciones específicas de los compuestos adecuados para la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula (Ia), en la que h significa 1 y en la que R_{1} significa alquileno, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 8 átomos de carbono o significa fenileno, pudiendo estar substituidos ambos en uno o en varios puntos; R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono; cicloalquilo con 3 hasta 8 átomos de carbono; fenilo; morfolinilo, piridilo, pirrolidilo, furfurilo, imidazolidilo o Imidazolilo, substituidos o no substituidos y X^{-} es un anión halogenuro, nitrato, formiato, acetato, butirato, oleato, estearato, benzoato.

Es particularmente preferente el empleo de los compuestos de la fórmula (Ia), en la que R_{1} signifique un alquileno con 1 hasta 8 átomos de carbono, de cadena lineal o de cadena ramificada, en particular alquileno con 1 hasta 4 átomos de carbono, de manera más preferente etileno o propileno, y R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono, substituido o no substituido, de una manera más preferente alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono, específicamente alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono.

De igual modo es preferente el empleo de los compuestos de la fórmula (I) o (Ia), en las que el símbolo

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significa un resto n valente de alfa-ciclodextrina, de beta-ciclodextrina o de gama-ciclodextrina con inclusión de los compuestos correspondientes parcial o completamente eterificados.

Los compuestos de la fórmula (I) y, en particular los compuestos de la fórmula (Ia) pueden ser empleados en una composición farmacéuticas antiinfecciosa que comprenda dichos compuestos de la fórmula (I) y, en particular, de la fórmula (Ia) como se han definido precedentemente.

Tales composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración enteral, tal como la administración oral o rectal, parenteral, tal como la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o transdérmica para mamíferos con inclusión de los seres humanos, y son adecuadas para el tratamiento de desórdenes infecciosos que respondan a las mismas y que comprendan una cantidad efectiva desde el punto de vista antimicrobiano de un compuesto QACD de la fórmula (I) o, de manera preferente de la fórmula (Ia) como compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o varios vehículos y/o excipientes, farmacéuticamente aceptables, adecuados para su aplicación enteral o parenteral.

Tales composiciones pueden presentarse, por ejemplo, en forma de tabletas o de cápsulas de gelatina y de comprimidos, por ejemplo uno o varios de los compuestos QACD de la fórmula (I) o (Ia) como ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo la lactosa, la dextrosa, la sucrosa, el manitol, el sorbitol, la celulosa y/o la glicina; b) lubricantes, por ejemplo el sílice, el talco, el ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o el polietilenglicol; de igual modo para las tabletas c) aglutinantes, por ejemplo el silicato de aluminio y de magnesio, la pasta de almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio y/o la polivinilpirrolidona: si se desea d) agentes desintegradores, por ejemplo los almidones, el agar, el ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables, de conformidad con la invención, son, de manera preferente, soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y los supositorios se preparan, de manera ventajosa, a partir de emulsiones o de suspensiones grasas. Tales composiciones pueden ser esterilizadas, en caso deseado, y contienen adyuvantes, tales como estabilizantes, humectantes o agentes emulsionantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o tampones. De manera adicional, tales composiciones pueden comprender, en caso deseado, agentes para la conservación y/o agentes solubilizantes, aún cuando esto no sea necesario de manera usual. Las formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de uno o varios compuestos QACD de la fórmula (I) o (Ia) con un vehículo. Los vehículos ventajosos incluyen los disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para favorecer el paso a través de la piel del huésped. De manera característica, los dispositivos transdérmicos se presentan en forma de un vendaje que comprenda un miembro de soporte, un depósito que contenga el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera para controlar la velocidad de liberación del compuesto sobre la piel del huésped a una velocidad controlada o predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo sobre la piel.

Otras formas de tales composiciones farmacéuticas incluyen formulaciones para inhalación, emulsiones, suspensiones, bastoncillos, insertos, implantes.

Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, especialmente pero sin carácter restrictivo para la piel y los ojos, incluyen las soluciones acuosas, los ungüentos, las cremas o los geles perfectamente conocidos en la técnica. Las composiciones para empleo tópico son particularmente ventajosas debido a que se ha encontrado, de manera sorprendente, que los compuestos QACD de la fórmula (I) y (Ia) presentan, además de su efecto antimicrobiano, en primer lugar una excelente tolerancia tópica y, en segundo lugar, una permeabilidad particularmente mejorada a través de tejidos tales como la piel y, de manera especial, a través del tejido ocular, en particular a través del tejido de la córnea y/o del tejido conjuntivo.

Tales composiciones farmacéuticas pueden contener, de igual modo, otros compuestos terapéuticamente valiosos y, en general, se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, de granulación o de revestimiento, respectivamente y contienen aproximadamente desde un 0,1 hasta un 75%, de manera preferente desde aproximadamente un 1 hasta un 50% del ingrediente activo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas conservadas que comprenden un agente conservante elegido entre los compuestos de la fórmula (I) y, en particular, entre los compuestos de la fórmula (Ia) y, de manera adicional, uno o varios medicamentos farmacéuticamente activos, preferentemente oftálmicos diferentes de los compuestos de dicha fórmula (I) o (Ia). Tales composiciones comprenden los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) en cantidades con efecto conservante, por ejemplo entre un 0,01 y un 10% basado en el peso total de la composición, de manera preferente comprendido entre un 0,1 y un 10%, por ejemplo entre 0 - 1 y un 5%. En caso deseado dichas composiciones pueden comprender también agentes conservantes convencionales además de los compuestos de las fórmulas (I) y (Ia), tales como, por ejemplo, otros compuestos de amonio cuaternario tales como el cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N-(alquilo con 8 hasta 18 átomos de carbono)-N,N-dimetilamonio), el cloruro de benzoxonio o agentes conservantes diferentes de las sales de amonio cuaternario tales como las sales de alquil-mercurio del ácido tiosalicílico, tales como, por ejemplo, el tiomersal, el nitrato fenilmercúrico, el acetato fenilmercúrico o el borato fenilmercúrico, los parabenos tales como por ejemplo el metilparabeno o el propilparabeno, los alcoholes tales como por ejemplo el clorobutanol, el alcohol bencílico o el feniletanol, los derivados de guanidina tales como, por ejemplo, la clorohexidina o la polihexametilenbiguanida, el perborato de sodio, el producto Germal®II o el ácido sórbico, en particular si la eficacia conservante de tales combinaciones está incrementada en comparación con la misma cantidad de uno solo de los agentes conservantes. Otra realización específica de las composiciones de conformidad con la presente invención está exenta de tales agentes conservantes convencionales.

Otra ventaja inesperada de los compuestos QACD de la fórmula (I) y (Ia) consiste en su compatibilidad con las soluciones acuosas de los compuestos del ácido hialurónico, en particular con las sales del ácido hialurónico, por ejemplo con el hialuronato de sodio, que son un componente adecuado y frecuentemente usado en la formulación de las composiciones farmacéuticas, en particular oftálmicas, sin embargo se sabe que son incompatibles con el cloruro de benzalconio, que es un agente conservante muy común especialmente para las composiciones oftálmicas, junto con el cual forman un precipitado irreversible. Los compuestos QACD de la formula (I) o de la fórmula (Ia) presentan una vía elegante para resolver este dilema puesto que proporcionan una eficacia excelentemente conservante como la del cloruro de benzalconio en combinación con una buena compatibilidad con los derivados del ácido hialurónico que son incompatibles con el cloruro de benzalconio.

Tal como ya se ha mencionado precedentemente, los compuestos QACD de la fórmula (I) y (Ia) han demostrado, además, que refuerzan la permeabilidad del tejido humano o animal, en particular del tejido correspondiente ocular y mucoso, para otros fármacos, de manera específica para fármacos que formen un complejo de inclusión con los respectivos compuestos QACD. En otro aspecto, la presente invención se refiere, por lo tanto, al empleo de los compuestos de la fórmula (I) o (Ia) para reforzar la permeación de un fármaco a través de los tejidos y para reforzar la penetración de un fármaco en el tejido, siendo dicho fármaco, de manera preferente, un fármaco que es administrado de manera típica por vía tópica a dicho tejido y, en otro aspecto, se refiere a composiciones que comprendan uno o varios principios activos farmacéuticos diferentes del compuesto de la fórmula (I) o (Ia) y un reforzador de la permeabilidad de dicho fármaco a través o en el tejido humano o animal, en particular el tejido ocular o mucoso, cuyo reforzador se elige entre los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos de la fórmula (Ia) como se ha descrito precedentemente.

Una realización específica de dichas composiciones no comprende un fármaco zwitteriónico en general, y/o específicamente el fármaco ETH-615, precedentemente descrito.

Los fármacos adecuados incluyen, pero sin quedar limitados por ello, los fármacos antiangiogénicos, los fármacos antiinflamatorios, los fármacos antialérgicos, los fármacos anestésicos, los fármacos para la prevención/ inhibición de la miopía, los mióticos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los agentes alfa bloqueantes, los antioxidantes, las vitaminas y los péptidos similares a los materiales biológicos, las proteínas, los ADNs, los ARNs y las substancias similares.

Los fármacos específicamente adecuados incluyen, además, productos tolerables desde el punto de vista oftálmico y/o desde el punto de vista ocular que pueden elegirse, por ejemplo, entre los siguientes fármacos y combinaciones de los mismos:

-: los fármacos antiinflamatorios tales como los esteroides, por ejemplo la dexametasona, la flúormetolona, la hidrocortisona, la prednisolona; o los denominados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como los inhibidores COX, por ejemplo el diclofenac, el cetorolac o la indometacina;

-: los fármacos antialérgicos elegidos por ejemplo entre FK506, 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina, cromolina, emadina, cetotifeno, levocabastina, yodoxamida, norcetotifeno, olopatadino y rizabeno;

-: los fármacos para el tratamiento del glaucoma (en particular para el tratamiento de la presión intraocular), elegidos por ejemplo entre el latanoprost, el 15-ceto-latanoprost, la unoprostona isopropilo, el betaxolol, la clonidina, el levobunolol y el timolol;

-: los fármacos anestésicos, por ejemplo elegidos entre el hidrocloruro de cocaína, la lidocaína, la oxibuprocaína y el hidrocloruro de tetracaína;

-: los fármacos para prevenir/inhibir la miopía, tales como la pirenzepina, la atropina y similares;

-: los mióticos, por ejemplo elegidos entre el carbacol, la pilocarpina y la fisostigmina;

-: los inhibidores de la anhidrasa carbónica, por ejemplo elegidos entre la acetazolamida y la dorzolamida;

-: los agentes alfa bloqueantes, por ejemplo elegidos entre la apraclonidina y la brimonidina; y

-: los antioxidantes y/o las vitaminas, por ejemplo elegidos entre el ácido ascórbico, el retinol, el acetato de retinol, el palmitato de retinol y los tocoferoles naturales y sintéticos, en particular el alfa-tocoferol y el acetato de alfa-tocoferol; y

-: los péptidos similares a los materiales biológicos, las proteínas, los ADNs, los ARNs y las substancias similares, y si se desea entre

-: los fármacos antifúngicos, por ejemplo elegidos entre la anfotericina B, el fluconazol y la natamicina; y

-: los fármacos antivíricos tales como el aciclovir, el fomivirsen, el ganciclovir y la trifluridina.

Los fármacos, tomados en consideración, son adecuados de manera específica para el tratamiento tópico de una enfermedad diferente de una enfermedad infecciosa, una enfermedad relacionada con los hongos, una enfermedad vírica, por ejemplo para el tratamiento de glaucoma, de la inflamación, de la alergia (tal como por ejemplo la fiebre del heno), la analgesia (por ejemplo operativa, impactos oculares mecánicos, etc.) y similares. En particular los fármacos oftálmicos preferidos se eligen, por lo tanto, entre los fármacos antiinflamatorios, los fármacos antialérgicos y los fármacos para el tratamiento del glaucoma.

El técnico en la materia sabe que un compuesto específico de ciclodextrina no forma automáticamente un complejo de inclusión con cualquier otro compuesto, deseable, elegido de manera aleatoria. En tales casos es preferible, por lo tanto, emplear un derivado QACD, derivado de un compuesto de ciclodextrina, por ejemplo la alfa-ciclodextrina, la beta-ciclodextrina o la gama-ciclodextrina que cumpla las necesidades de alojamiento del otro componente o de los otros componentes, por ejemplo del/de los principios activos farmacéuticos.

La cantidad de los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) presente en una composición oftálmica de este tipo depende, en general, del fármaco oftálmico empleado, encontrándose de manera típica en el intervalo comprendido entre un 0,01 y un 35%, de manera preferente comprendido entre un 0,5 y un 25%, por ejemplo desde un 5 hasta un 10%, desde un 10 hasta un 15% y desde un 15 hasta un 20%. De igual modo son preferentes las cantidades comprendidas entre un 0,1 y un 5% del compuesto de la fórmula (I) o (Ia), en particular comprendida entre un 0,5 y un 5% y, de una forma más particular, entre un 1 y un 5% de dicho compuesto, con relación al peso total de la composición oftálmica correspondiente.

Las composiciones para la administración tópica y/o las composiciones oftálmicas comprenden, de manera ventajosa, un vehículo adecuado para la administración tópica tal como, por ejemplo, agua, mezclas de agua y de disolventes miscibles con agua, tales como los alcanoles con 1 hasta 7 átomos de carbono, los aceites vegetales o los aceites minerales que comprenden desde un 0,05 hasta un 10%, de manera preferente desde un 0,5 hasta un 5% en peso de hidroxietilcelulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa y otros polímeros solubles en agua no tóxicos para empleos oftálmicos, tales como, por ejemplo, los derivados de la celulosa, tales como la metilcelulosa, las sales de metales alcalinos de la carboximetilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa, los acrilatos o los metacrilatos, tales como las sales del ácido poliacrílico o el acrilato de etilo, las poliacrilamidas, los productos neutros tales como la gelatina, los alginatos, las pectinas, el tragacanto, la goma de caraya, la goma de xantano, el carrageenin, el agar y la acacia, los derivados de almidón tales como el acetato de almidón y el hidroxipropilalmidón así como también otros productos sintéticos tales como el alcohol polivinílico, la polivinilpirrolidona, el polivinilmetiléter, el óxido de polietileno, preferentemente el ácido poliacrílico reticulado, tal como el Carbopol neutro o mezclas de estos polímeros. Los vehículos preferidos son el agua, los derivados de la celulosa, tales como la metilcelulosa, las sales de metales alcalinos de la carboximetilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa, el Carbopol neutro o mezclas de los mismos. El agua es muy especialmente preferente. La concentración del vehículo se encuentra, por ejemplo, comprendida entre 1 y 100.000 veces la concentración del ingrediente activo.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención pueden comprender, además, un agente que refuerce la tonicidad. Los agentes reforzadores de la tonicidad son, por ejemplo, los compuestos iónicos, tales como el ácido bórico o los halogenuros de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos tales como por ejemplo CaCl_{2}, KBr, KCl, LiCl, Nal, NaBr o NaCl. Los agentes reforzadores de la tonicidad no iónicos son, por ejemplo, la urea, el glicerol, el sorbitol, el manitol, el propilenglicol o la dextrosa. A título de ejemplo, se agrega suficiente agente reforzador de la tonicidad como para impartir a la composición oftálmica, lista para su utilización, una osmolalidad aproximadamente comprendida entre 50 y 1.000 mOsmol, de manera preferente comprendida entre 100 y 400 mOsmol, de una manera más preferente comprendida entre 200 y 400 mOsmol y de una forma muy especialmente preferente comprendida entre 280 y 350 mOsmol.

De manera específica, pueden ser adecuados tampones para ajustar el pH, preferentemente hasta un pH fisiológico. Ejemplos de substancias tampón son los acetatos, los ascorbatos, los boratos, los bicarbonatos/carbonatos, los citratos, los gluconatos, los lactatos, los fosfatos, los propionatos y los tampones TRIS (trometamina). Los tampones preferidos son los tampones de trometamina y de borato. La cantidad de la substancia tampón añadida es, de manera típica, la necesaria para asegurar y mantener un rango de pH fisiológicamente tolerable. El rango de pH es, en general, el rango comprendido entre 4 y 9, de manera preferente comprendido entre 4,5 y 8,5 y, de una manera más preferente, comprendido entre 5,0 y 8,2.

Aún cuando las composiciones de la presente invención puedan comprender, de igual modo, un agente conservante adicional, por ejemplo para el almacenamiento o para inhibir el crecimiento microbiano una vez abierto y cerrado el recipiente que contenga una composición de este tipo y tras la exposición de una composición de este tipo al aire, esto no es necesario normalmente debido al efecto antimicrobiano de los compuestos QACD de la fórmula (I) y (Ia). El término "efecto antimicrobiano" abarca el efecto antibacteriano, antifúngico y antivírico, en particular un efecto antibacteriano y un efecto antifúngico.

Una composición de la presente invención puede requerir, adicionalmente, la presencia de un solubilizante, en particular si los ingredientes activos o los ingrediente inactivos tienden a formar una suspensión o una emulsión.

Un solubilizante adecuado para las composiciones de conformidad con la invención puede elegirse, por ejemplo, entre el grupo que comprende el tiloxapol, los ésteres de glicerolpolietilenglicol de los ácidos grasos, los ésteres de polietilenglicol de los ácidos grasos, los polietilenglicoles, los éteres de glicerol, otros compuestos de ciclodextrina (por ejemplo la alfa-ciclodextrina, la beta-ciclodextrina o la gama-ciclodextrina, por ejemplo los derivados alquilados, hidroxialquilados, carboxialquilados o alquiloxicarbonil-alquilados, o la mono- o la diglicosil-alfa-, -beta-, o -gama-ciclodextrina, la mono- o la dimaltosil-alfa-, -beta- o -gama-ciclodextrina o la panosil-ciclodextrina), el polisorbato 20, polisorbato 80 o mezclas de estos compuestos. Un ejemplo específico de un solubilizante especialmente preferido es un producto de reacción del aceite de ricino y del óxido de etileno, por ejemplo los productos comerciales Cremophor EL® o Cremophor RH 40®. Los productos de reacción del aceite de ricino y del óxido de etileno parece que son solubilizantes especialmente buenos y tienen una tolerancia extremadamente Buena para el ojo. Otro solubilizante preferido se elige entre el tiloxapol y entre una ciclodextrina. La concentración empleada depende de manera especial de la concentración del ingrediente activo. La cantidad añadida es suficiente, de manera típica, para solubilizar el ingrediente activo. A título de ejemplo, la concentración del solubilizante se encuentra, de manera típica, entre 0,1 y 5.000 veces la concentración del ingrediente activo.

De la misma manera, una composición de conformidad con la invención puede comprender excipientes no tóxicos, tales como, por ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes o cargas, tales como, por ejemplo, polietilenglicoles, por ejemplo que tengan un peso molecular medio de 200, de 300, de 400 y de 600, o los polietilenglicoles superiores tales como Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000. Otros excipientes que pueden ser empleados en caso deseado han sido enumerados más adelante pero sin ningún carácter limitativo del alcance de los excipientes posibles. Estos son, de manera especial, agentes formadores de complejos tales como el EDTA disódico o el EDTA, los antioxidantes tales como el ácido ascórbico, la acetilcisteína, la cisteína, el hidrógenosulfito de sodio, el butil-hidroxianisol, el butil-hidroxitolueno o el acetato de alfa-tocoferol; los estabilizantes, tales como la tiourea, el tiosorbitol, el dioctilsulfosuccinato de sodio o el monotioglicerol; u otros excipientes tales como, por ejemplo, el éster de sorbitol del ácido láurico, el oleato de trietanolamina o el éster del ácido palmítico. Los excipientes preferidos son agentes formadores de complejos tales como el EDTA disódico. La cantidad y el tipo del excipiente añadido corresponden a los requisitos particulares y, en general, se encuentra en el intervalo comprendido entre aproximadamente un 0,0001 y aproximadamente un 90% en peso.

Otro problema concreto, que se plantea de manera frecuente cuando un fármaco es administrado por vía tópica, consiste en el frecuente arrastre por lavado en un período de tiempo, inaceptablemente corto, desde el tejido en el que ha sido aplicado. De igual modo, proporcionan, sorprendentemente, una solución a este problema las composiciones que comprendan uno o varios principios activos farmacéuticos, un compuesto de la fórmula (I) o (Ia), como se ha descrito precedentemente y un vehículo que comprenda un polímero. De manera concreta, se ha encontrado que dichas composiciones permiten una liberación sostenida y prolongada del fármaco en el punto de su administración.

Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención incluye el empleo de una composición que comprenda uno o varios principios activos farmacéuticos, un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) y un vehículo que comprenda un polímero, a título de sistema para la dosificación de un fármaco con una liberación sostenida.

Las composiciones, de conformidad con la presente invención, que son especialmente adecuadas a título de sistema para la dosificación de un fármaco con una liberación sostenida son preferentes en un estado semisólido (similar a una pasta) o, de una manera más preferente, en un estado sólido, por ejemplo en forma de una película, de un bastoncillo, de una barra, de una cápsula, de un parche para la córnea, de un anillo para la córnea, de un implante, de un inserto, de una lente intraocular, de una lente de contacto terapéutica, de una tableta, por ejemplo de una minitableta, de un minidisco, o de una pastilla.

Los vehículos adecuados para los medicamentos en estado sólido, que representan un sistema de dosificación para una liberación sostenida del fármaco, de acuerdo con la invención, se eligen, por ejemplo, entre

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-: una matriz de un polímero biodegradable elegido entre el grupo comprendido por los polihidroxiácidos tales como el ácido poliláctico y el ácido poliglicólico; los poliésteres, los poliortoésteres, los polianhídridos, los policianoacrilatos, las gomas naturales, tales como la goma de acacia y la goma arábiga; las celulosas tal como la carboximetilcelulosa; los (co)polímeros de metacrilato tales como los Eudragits, por ejemplo el Eudragit RL PO, el Eudragit RS PO; y/o

-: un polímero bioadhesivo preferentemente elegido entre el grupo formado por la maltodextrina, las celulosas, tales como la carboximetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa; los quitosanos; el ácido hialurónico; los poliacrilatos, por ejemplo el carbopol; los policarbofilos, por ejemplo el Noveon AA-1; el alcohol polivinílico tal como el Mowiol 26-88; las polivinilpirrolidonas tal como la povidona K30.

Así pues, la invención se refiere a un medicamento en estado sólido elegido entre una película, un bastoncillo, una barra, una cápsula, un parche para la córnea, un anillo para la córnea, un implante, un inserto, una lenta intraocular, una lente de contacto terapéutica, una tableta, por ejemplo una minitableta, un minidisco y una pastilla que comprenda un principio activo farmacéuticamente efectivo, un compuesto de la fórmula (I) o (Ia) y un vehículo adecuado para la fabricación de un medicamento en estado sólido. Tales medicamentos en estado sólido proporcionan, en particular, la ventaja sinérgica de la liberación sostenida del fármaco con una permeabilidad mejorada del fármaco.

Las propiedades/aspectos físicos de un medicamento en estado sólido de conformidad con la invención dependen del vehículo empleado, y su apariencia física puede variar, por ejemplo, desde una forma blanda hasta una forma rígida, desde una forma soluble en agua hasta una forma insoluble en agua, desde una forma transparente hasta una forma opaca y así sucesivamente.

La concentración del vehículo precedente se encuentra, por ejemplo, comprendida entre 1 y 100.000 veces la concentración del ingrediente activo.

Un aspecto aún más específico de la presente invención consiste en una composición oftálmica que comprende un compuesto QACD de la fórmula (I) o (Ia), al menos otro componente farmacéuticamente activo tal como un fármaco oftálmico que es un sistema novedoso para la liberación del fármaco que proporciona las propiedades sinérgicas de la liberación mejorada del fármaco, la tolerabilidad mejorada y la eficacia de conservación excelente. El concepto de liberación del fármaco, tal como aquí es usado, se refiere, en particular, a la administración ocular tópica.

De igual modo, otros aspectos de la presente invención consisten en

\bullet: un método para la conservación de una composición farmacéutica que comprende añadir a dicha composición farmacéutica una cantidad efectiva de un agente conservante elegido entre los compuestos de la fórmula (I); preferentemente elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia);

\bullet: un método para reforzar la permeabilidad de un fármaco contenido en una composición farmacéutica a través de la piel, del tejido bucal, de la mucosa, pulmonar, vaginal u ocular, en particular a través del tejido conjuntivo, de una manera más particular para reforzar la permeabilidad de un fármaco contenido en una composición oftálmica a través del tejido ocular, especialmente la permeación de la córnea, que comprende añadir a dicha composición un compuesto elegido entre los compuestos de la fórmula (I), preferentemente elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia);

\bullet: un método para reforzar de manera sinérgica la permeabilidad de un fármaco contenido en una composición farmacéutica a través de la piel, del tejido bucal, de la mucosa, pulmonar, vaginal u ocular, en particular a través del tejido conjuntivo, de una manera más particular para reforzar la permeabilidad de un fármaco contenido en una composición oftálmica a través del tejido ocular, especialmente para favorecer la permeación de la córnea y para conservar dicha composición que comprende añadir a dicha composición un compuesto elegido entre los compuestos de la fórmula (I), de manera preferente elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia); y

\bullet: un método para liberar de manera controlada, en particular, para liberar de manera sostenida o prolongada un compuesto orgánico, en particular un principio farmacéuticamente activo en el punto de su administración, que comprende las etapas siguientes:

: la mezcla de dicho fármaco al menos con un compuesto elegido entre los compuestos de la formula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en particular elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia), de conformidad con la reivindicación 2 y un polímero, en particular uno o varios polímeros biodegradables y/o uno o varios polímeros bioadhesivos, y la administración de la composición obtenida de este modo.

Ejemplo 1 Incremento de la permeación de la córnea Dispositivo para la permeación de la córnea

El dispositivo empleado es un sistema de Valia-Chien modificado, que está constituido por dos células con camisa de agua para el control de la temperatura cada célula se llena con tapón GBR (véase más adelante), se agita por medio de un agitador magnético y se gasifica de manera continua con oxicarbono (5% de CO_{2} / 95% de O_{2}). Durante un experimento las células están separadas por la cornea, conteniendo una de las células la sustancia ensayada disuelta en GBR y actuando a título de donor (lado de las lágrimas), siendo a otra el aceptor (lado del humor acuoso).

Córneas

Se obtienen ojos de cerdo del matadero local. Éstas se mantienen en MEM (medio esencial mínimo) de Dulbecco's con Glutamax-I (Gibco) en hielo y se emplean en el transcurso de un reducido número de horas tras su recepción.

Tampones

Los tampones para los estudios de permeación de la córnea in vitro están adaptados a partir de la solución Ringer de glutationa-bicarbonato (GBR). Se utiliza "humor acuoso GBR" en la célula aceptora y "lágrimas GBR" en el lado donor para el equilibrio. Su composición está dada en la tabla 1.

Ensayo de la permeación de la córnea

El ojo se monta, en el momento de su recepción a partir del matadero, en un bastidor de disección, con la córnea mirando hacia arriba. Una vez verificada la integridad de la córnea, se hace una incisión en la esclerótica de aproximadamente 1 a 2 mm desde el borde de la córnea con un escalpelo y se separa el segmento anterior. Se retiran cuidadosamente el iris y la lente con fórceps sin dañar la estructura de la córnea. La córnea se monta a continuación entre dos células del dispositivo de permeación con ayuda de una pinza de apriete. Inmediatamente se añaden a cada célula 3 ml de tampón GBR previamente calentado y gaseado, se elimina cuidadosamente cualquier burbuja de aire ocluida en las células. El sistema es gaseado y agitado durante aproximadamente 30 minutos a 35ºC. Una vez alcanzado el equilibrio, se vacía el lado donor y se añade en el instante t = 0 la misma cantidad de una formulación previamente calentada de la substancia activa. Se toma una alícuota de 300 \mul de "humor acuoso GBR" en el instante t = 0 de la célula aceptora y el volumen eliminado se reemplaza por el mismo volumen de tampón fresco. A continuación se repite este procedimiento en la célula aceptora a intervalos de tiempo predefinidos y las alícuotas son analizadas en cuanto a su actividad por medio de HPLC. Ambos compartimentos se mantienen bajo agitación constante con pequeños imanes. La duración usual del experimento es de 180 minutos que igualmente es el tiempo de contacto de la formulación con la córnea.

TABLA 1 Tampones empleados para los experimentos de permeación de la córnea in vitro

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A) Experimentos de permeación de la córnea con formulaciones de diclofenac 1) Diclofenac sódico 0,1% sin tiomersal (formulación comercializada por Voltaren Ophtha, SDU)

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2) Diclofenac sódico 0,1% con un 2% de HP-gama-ciclodextrina y sin BAC

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3) Diclofenac sódico 0,1% con un 0,1% de QA-beta-CD y sin BAC

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En los experimentos precedentes puede compararse la eficacia en la permeación del medicamento, que es una realización de esta invención (QA-beta-CD [ítem 3)]), directamente con respecto a la situación del estado de la técnica (HP-gamma-ciclodextrina; [ítem 2)]).

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B) Experimentos de permeación de la córnea con ácido 5-metil-2-(2'cloro-6'-flúoroanilino)fenil acético (compuesto B) 1) Compuesto B 0,1% sin tiomersal (análogo a la formulación comercializada por Voltaren Ophtha, SDU)

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2) Compuesto B 0,1% con un 2% HP-gama-ciclodextrina y sin BAC

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3) Compuesto B 0,1% con un 0,1% de QA-beta-ciclodextrina y sin BAC

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De igual modo, puede compararse directamente la eficacia de la permeación del fármaco de una realización de esta invención (QA-beta-CD [ítem 3)]) con respecto a la situación del estado de la técnica (HP-gama-ciclodextrina; [ítem 2)]), en estos experimentos.

Ejemplo 2 Ensayo de la eficacia conservante

Se agregan 0,2 g de QA-beta-CD (QA-beta-CD = cloruro de 3-(trimetilamonio)-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, fórmula empírica: (C_{6}H_{10-n}O_{5})_{7}(C_{6}H_{15}ONCl)_{n} n = 2-5, a 170 ml de agua (de nanopureza). A continuación se añaden 10,10 g de sorbitol y 0,2 g de edetato disódico y se ajusta el pH a un valor de 7,0-7,4 y se añade agua hasta completar 200 ml de solución resultante. La solución se filtra a través de una unidad filtrante con bote superior de Corning 0,22 \mum CA bajo condiciones estériles. La solución tiene un pH de 7,35 y una osmolalidad de 307 mOsm/kg (270-330).

Se inoculan muestras de la solución con Escherichia coli ATCC 8739; con Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, con Staphyloccocus aureus ATCC 6538; con Candida albicans ATCC 10231 y con Aspergillus niger ATCC 16404, respectivamente y se ensayan con respecto a la presencia/crecimiento al cabo de los tiempos dados en la tabla 2.

TABLA 2

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La solución ensayada cumple las exigencias definidas en los criterios A de la Farmacopea Europea (Eur. Ph.) para las preparaciones oftálmicas, por ejemplo como se han descrito en el suplemento de la Eur. Ph. 2001, sección 5.1.3, páginas 293 a 295.

Ejemplo 3

Se preparan y se ensayan películas adecuadas para actuar como inserto ocular. Las composiciones de las películas están dadas en la tabla 3.

Todas las preparaciones se realizan bajo agitación magnética (400 revoluciones por minuto) y a temperatura ambiente. En primer lugar se disuelve el glicerol en 5 ml de agua bidestilada o, de manera alternativa, en 5 ml de tampón acuoso de fosfato (pH = 7) para la composición A y B. A continuación se añade el Mowiol 26-88 a dicho agua o a dicho tampón de fosfato que comprende dicho glicerol hasta disolución completa. Se disuelve el D-manitol o el QA-beta-CD en la solución resultante y tras disolución completa de estos componentes se añade la polivinilpirrolidona a la mezcla. Finalmente se añade el hidrógenofumarato de cetotifeno bajo agitación y las soluciones resultantes se centrifugan a continuación (500 x g, 25 minutos, 25ºC) con el fin de eliminar las impurezas. Las soluciones A II son muy claras.

Las soluciones se vierten en cápsulas de Petri y se secan en el desecador (que contiene pentóxido de fósforo) bajo vacío (3 mbares). Tras el secado, se puntúan las películas de capa delgada, resultantes, de acuerdo con la escala semicuantitativa de la tabla 4. Dicha evaluación se lleva a cabo por dos personas individuales en blanco y de manera independiente.

La tabla 5 muestra el valor medio de la puntuación total (rango posible entre 0 y 9) de las películas de capa delgada coladas en cápsulas de Petri.

Tras el secado, las preparaciones que comprenden Mowiol 26-88, glicerol y QA-beta-CD proporcionan resultados excelentes. La puntuación máxima es alcanzada por la preparación básica cargada con QA-beta-CD (E). Esta puntuación es significativamente mayor que la obtenida cuando la preparación es cargada con D-manitol (B). La película de capa delgada resultante es altamente transparente, puede retirarse fácilmente del soporte colado y presenta un aspecto regular y es esencialmente homogénea.

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La adición de polivinilpirrolidona en la preparación es eficiente y las películas resultantes presentan buenas puntuaciones. Esto ocurre particularmente cuando las preparaciones están cargadas con QA-beta-CD (D).

De igual modo, las composiciones F hasta K se preparan de manera análoga a las composiciones A y D pero se cargan con cantidades diferentes de hidrógenofumarato de cetotifeno (Zaditen), concretamente con un 6,75, con un 12,5 y con un 20% respectivamente. Las capas resultantes evidencian buenas puntuaciones y equivalentes con un 6,75 y con un 12,5% del fármaco (F e I y G y J respectivamente). Cuando las películas son cargadas con 40 mg (20%) de Zaditen (H, K), se encuentra en la película basada en D-manitol, la presencia de algunas estructuras cristalinas. Esta recristalización no ocurre en presencia de QA-beta-CD, probablemente debido a una cierta interacción entre el componente QACD y el fármaco.

Se obtienen películas de capa delgada apropiadas con las composiciones tomadas en consideración, que contienen QA-beta-CD.

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TABLA 3 Composición en película de capa delgada (en mg. por cada 200 mg de película)

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TABLA 4 Escala semicuantitativa empleada para puntuar las películas de capa delgada

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TABLA 5

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20

Claims

1. Empleo de un compuesto de la fórmula (I):

21

en la que el símbolo

22

significa un resto n-valente derivado de un compuesto de ciclodextrina mediante la eliminación de n de sus grupos hidroxilo;

23

por molécula de dicho compuesto;

h: significa 0 o 1;

X^{m-}: significa un anión con m cargas negativas;

m: significa un número entero igual o mayor que 1; y

k: significa n/m,

en la preparación de un medicamento antiinfeccioso.

2. Empleo según la reivindicación 1 de un compuesto de la fórmula (Ia):

24

en la que X^{-} es un anión con una carga simple y los otros restos y h y n tienen los mismos significados que en la fórmula (I).

3. Empleo según la reivindicación 2, en el que

R_{1}: significa un alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 8 átomos de carbono o significa fenileno, pudiendo estar ambos substituidos en uno o varios puntos; y

R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono; cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; fenilo; morfolinilo, piridilo, pirrolidilo, furfurilo, imidazolidilo o Imidazolilo, substituidos o no substituidos y

X^{-}: es un anión halogenuro, nitrato, formiato, acetato, butirato, oleato, estearato, benzoato.

4. Empleo según la reivindicación 3, en el que

R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono, substituido o no substituido.

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5. Empleo según la reivindicación 4, en el que

R_{1}: significa un alquileno con 1 hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y

R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 hasta 8 átomos de carbono substituido o no substituido.

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6. Empleo según la reivindicación 5, en el que

R_{1}: significa un alquileno con 1 hasta 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y

R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono no substituido.

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7. Empleo de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el símbolo

25

significa un resto de alfa-ciclodextrina, de beta-ciclodextrina o de gama-ciclodextrina o un derivado de dichas ciclodextrinas.

8. Empleo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n significa desde 0,1 hasta 24, de manera preferente significa desde aproximadamente 1 hasta 8.

9. Empleo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que h significa 1.

10. Empleo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que h significa 0.

11. Una composición farmacéutica que comprende un agente conservante elegido entre los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en particular elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 2; y, de manera adicional, uno o varios principios farmacéuticamente activos diferentes del compuesto de la fórmula (I) o (Ia).

12. Una composición según la reivindicación 11, en la que el agente conservante está presente en una concentración comprendida entre un 0,01 y un 10% en peso del conjunto de la composición.

13. Una composición oftálmica según la reivindicación 11 o 12, que comprende uno o varios fármacos oftálmicos.

14. Una composición oftálmica, que comprende uno o varios fármacos oftálmicos y un reforzador de la permeabilidad de dicho fármaco a través del tejido ocular, en particular para la permeación de la córnea de dicho fármaco, elegido entre los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en particular elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 2.

15. Una composición según la reivindicación 14, en la que el reforzador está presente en una concentración comprendida entre un 0,01 y un 35%, de manera preferente comprendida entre 0-5 y un 25%, de una manera más preferente comprendida entre un 5 y un 10%, y entre un 15 y un 20%, también de manera preferente comprendida entre un 0,1 y un 5%, entre un 0,5 y un 5% y entre un 1 y un 5% del peso total de la composición oftálmica.

16. Una composición según cualquiera de la reivindicaciones 13 a 15, que comprende uno o varios fármacos oftálmicos elegidos entre:

-: los fármacos antiinflamatorios elegidos entre los fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroidales (NSAID);

-: los fármacos antialérgicos, en particular elegidos entre FK506, 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina, cromolina, emadina, cetotifeno, levocabastina, yodoxamida, norcetotifeno, olopatadina y rizabeno;

-: los fármacos para el tratamiento del glaucoma (en particular para el tratamiento de la presión intraocular), en particular elegidos entre el latanoprost, el 15-ceto-latanoprost, la unoprostona isopropilo, el betaxolol, la clonidina, el levobunolol y el timolol;

-: los fármacos anestésicos, en particular elegidos entre el hidrocloruro de cocaína, la lidocaína, la oxibuprocaína y el hidrocloruro de tetracaína;

-: los fármacos para prevenir/inhibir la miopía;

-: los mióticos, en particular elegidos entre el carbacol, la pilocarpina y la fisostigmina;

-: los inhibidores de la anhidrasa carbónica, en particular elegidos entre la acetazolamida y la dorzolamida;

-: los agentes alfa bloqueantes, en particular elegidos entre la apraclonidina y la brimonidina; y

-: los antioxidantes y/o las vitaminas, en particular elegidos entre el ácido ascórbico, el retinol, el acetato de retinol, el palmitato de retinol y los tocoferoles naturales y sintéticos, en particular el alfa-tocoferol y el acetato de alfa-tocoferol; y

-: los materiales biológicos, en particular los péptidos, las proteínas, los ADNs o los ARNs.

17. Una composición según la reivindicación 16 en la que el fármaco oftálmico se elige entre los fármacos antiinflamatorios, los fármacos antialérgicos y los fármacos para el tratamiento del glaucoma.

18. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, que comprende uno o varios excipientes oftálmicamente aceptables.

19. Una composición según la reivindicación 18 en la que los excipientes comprenden una sal del ácido hialurónico.

20. Una composición según la reivindicación 19, que está substancialmente exenta de cloruro de benzalconio.

21. Empleo de una composición, que comprende uno o varios principios farmacéuticamente activos, un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo que comprende un polímero, como sistema de dosificación del fármaco para la liberación sostenida.

22. Empleo según la reivindicación 21, en el que el sistema de dosificación del fármaco para la liberación sostenida se encuentra en un estado semisólido (similar a una pasta) o, de manera preferente, se encuentra en un estado sólido.

23. Empleo según la reivindicación 21 o 22, en el que el vehículo es una matriz de uno o varios polímeros biodegradables y/o de uno o varios polímeros bioadhesivos.

24. Empleo según la reivindicación 23, en el que el polímero biodegradable se elige entre los polihidroxiácidos, en particular entre el ácido poliláctico y el ácido poliglicólico; los poliésteres, los poliortoésteres, los polianhídridos, los policianoacrilatos, las gomas naturales, en particular la goma de acacia y la goma arábiga; las celulosas; y los
(co)polímeros de (met)acrilato.

25. Empleo según la reivindicación 23 o, de manera preferente, la reivindicación 24, en el que el polímero bioadhesivo se elige entre la maltodextrina; las celulosas; los quitosanos; el ácido hialurónico; los poliacrilatos; los policarbofilos; los alcoholes polivinílicos y las polivinilpirrolidonas.

26. Un sistema de dosificación del fármaco para la liberación sostenida que está constituido esencialmente por una composición que comprende uno o varios principios farmacéuticamente activos, un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo que comprende un polímero y elegido entre una película, un bastoncillo, una barra, una cápsula, un parche para la córnea, un anillo para la córnea, un implante, un inserto, una lenta intraocular, una lenta de contacto terapéutica, una tableta, una minitableta, un minidisco y una pastilla.

27. Un método para la conservación de una composición farmacéutica que comprende añadir a dicha composición farmacéutica una cantidad efectiva de un agente conservante elegido entre los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1; de manera preferente elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 2.

28. Empleo de un compuesto elegido entre los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en particular elegido entre los compuestos de la fórmula (Ia) según la reivindicación 2, en la preparación de una composición farmacéutica para reforzar la permeabilidad de un fármaco contenido en dicha composición farmacéutica a través de la piel, del tejido bucal, de la mucosa, pulmonar, vaginal u ocular, en particular a través del tejido conjuntivo, de una manera más particular para reforzar la permeabilidad de un fármaco contenido en una composición oftálmica a través del tejido ocular, especialmente a través del tejido de la córnea.

29. Empleo según la reivindicación 28 cuando dicho reforzamiento sea un reforzamiento sinérgico.