ES2941036T3 - Composición tópica oftálmica que comprende ácido dobesílico para el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en particular para patologías de la retina y del nervio óptico. El ácido dobesilílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster de cualquiera de los ácidos o la sal, se proponen para uso administrado tópicamente sobre la superficie del ojo. También se describen nuevas composiciones que comprenden ácido dobesilílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster de cualquiera de los ácidos o la sal, adaptadas para realizar el tratamiento y/o prevención de enfermedades del segmento posterior del ojo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición tópica oftálmica que comprende ácido dobesílico para el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente europea 17382832.8 presentada el 4 de diciembre de 2017.

Campo técnico

La invención se refiere al campo de los enfoques médicos para tratar enfermedades de la cámara posterior del ojo, incluidas las retinopatías así como las patologías del nervio óptico. La invención también se refiere a composiciones oftálmicas.

Estado de la técnica anterior

El ojo es un órgano complejo con diferentes células y tejidos especializados, que están regulados para mantener una óptima función visual. Esta función se consigue mediante la presencia de barreras estancas en los segmentos anterior y posterior del ojo, que tienen un papel fundamental en el control selectivo del paso hacia dentro y/o hacia afuera de fluidos y solutos. Las enfermedades locales y sistémicas pueden afectar a las distintas regiones del ojo, pero la anatomía del ojo y la compleja fisiología de la retina y el nervio óptico suponen un desafío para el desarrollo de fármacos eficaces.

El ojo se divide de forma general en dos compartimentos, denominados el segmento anterior (parte delantera del ojo) y segmento posterior (parte posterior del ojo). El segmento anterior del ojo se refiere a la córnea, la conjuntiva, la esclerótica anterior (parte de la esclerótica que transiciona anteriormente para convertirse en la córnea en el limbo), iris, cuerpo ciliar, humor acuoso y el cristalino. El segmento posterior del ojo (también denominado segmento ocular posterior) incluye la membrana hialina anterior y las estructuras que se encuentran detrás de esta membrana, la esclerótica posterior (parte de la esclerótica que transiciona posteriormente para convertirse en la vaina dural del nervio óptico), el cuerpo vítreo (que incluye el humor vítreo y la membrana), la retina, la mácula, la coroides y el nervio óptico. El segmento posterior representa los dos tercios del ojo. Las causas principales de la discapacidad visual y la ceguera irreversible están relacionadas con el segmento posterior del ojo.

La ruta menos invasiva para la administración de fármacos oculares son las formulaciones tópicas (por ejemplo, los colirios). La administración tópica local es la principal modalidad de tratamiento para las enfermedades del segmento anterior. Sin embargo, las barreras oculares que evitan el acceso de los patógenos también impiden la administración de fármacos al segmento anterior. Además, el parpadeo y la renovación de la película lagrimal, diseñados para eliminar el material extraño y mantener una superficie anterior limpia y transparente, también limitan el tiempo de residencia de un fármaco. Además, el acceso al segmento posterior está impedido por un epitelio córneo estrechamente empaquetado y un estroma de lipofilicidad variable (véase Awwad et al., “Principles of Pharmacology in the Eye”, British Journal of Pharmacology-2017, vol n.° 174 Fascículo 23, págs. 4205-4223). Adicionalmente, la dirección del flujo acuoso en el cojo (ángulo entre el cuerpo ciliar y la cámara anterior) está en contra de la dirección de administración de fármacos mediante una vía tópica.

No obstante, si finalmente un fármaco puede alcanzar el segmento posterior del ojo, se puede eliminar de la cavidad vítrea mediante la difusión hacia la cámara anterior, o mediante la barrera hematorretininana. Todo esto dificulta cualquier tratamiento ocular de una enfermedad del segmento posterior mediante la administración tópica sobre la superficie del ojo, y las únicas modalidades locales de uso diario para el tratamiento de las enfermedades del segmento posterior del ojo con la inyección intravítrea (IVT) o las inyecciones perioculares. Las inyecciones IVT evitan todas las barreras y dan como resultado la mayor biodisponibilidad. Sin embargo, las inyecciones IVT implican el pequeño pero significativo riesgo de complicaciones de ceguera, el riesgo de desprendimiento de retina o una endoftalmitis infecciosa. Además, estas inyecciones representan un modo de tratamiento muy agresivo para las etapas iniciales de las enfermedades.

Por otro lado, las formulaciones sistémicas para tratar las enfermedades del segmento posterior del ojo deben superar la barrera hematorretininana (BRB), que controla el movimiento de fluidos y de moléculas entre los lechos vasculares oculares, y evita el escape de macromoléculas (por ejemplo, albúmina) y moléculas peligrosas hacia la retina. Debido a la capa interna y externa de la BRB, la entrada de cualquier fármaco en las retina y el vítreo está muy limitada. Esto significa que muchas formulaciones requieren elevadas dosis de fármaco, con los efectos secundarios adjuntos. Los principales trastornos oftálmicos del segmento posterior incluyen dolencias tales como la neovascularización patológica y la proliferación ectópica, la atrofia y la muerte de las células del nervio, la inflamación y la infección, y el desprendimiento. Las enfermedades y dolencias habitualmente asociadas con estos síntomas incluyen la degeneración macular, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, retinitis pigmentosa, edema macular, glaucoma, uveítis posterior, endoftalmitis, ataque ocular y manifestación ocular de enfermedades sistémicas tales como una infección vírica, artritis y rosácea.

El dobesilato de calcio monohidratado (CDO) administrado por vía oral es conocido como tratamiento de la retinopatía diabética (RD) y de la insuficiencia venosa. Doxium® (Laboratorios Dr. Esteve) es el nombre comercial de las cápsulas duras de dobesilato de calcio monohidratado que se administran para la retinopatía diabética no proliferativa.

CDO es la sal cálcica monohidratada del ácido dobesílico, también denominado ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico monohidratado. El dobesilato de calcio tiene el número CAS 20123-80-2. CDO (número CAS, 117552-78-0) tiene la siguiente fórmula (I):

. H2O

(I)

Es ampliamente sabido que el CDO es un compuesto que se puede oxidar fácilmente a 3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1-sulfonato de calcio y, por tanto, es muy inestable. Esta propiedad fisicoquímica del CDO supone un inconveniente para la administración tópica, ya que se oxida rápidamente. Además, el CDO es una molécula extremadamente hidrófila, lo que supone una notable barrera para la absorción de fármacos oculares. Es bien sabido que el epitelio córneo es de tipo lipoide y supone una resistencia significativa a la permeación de fármacos hidrófilos administrados por vía tópica, además, las uniones estancas del epitelio conjuntivo pueden retrasar adicionalmente el movimiento pasivo de las moléculas hidrófilas (Gaudana et al, “Ocular drug delivery”, American Association of Pharmaceutical Sci.

2010 Sep;12(3):348-360. doi: 10.1208/s12248-010-9183-3. Epub 1 de mayo de 2010). Los epitelios de la córnea y de la conjuntiva son barreras fisiológicas que evitan la penetración de moléculas muy hidrófilas tales como el ácido dobesílico y sus sales. Además, la penetración de fármaco en los tejidos oculares posteriores se rige principalmente por la barrera hematorretininana (BRB) que es permeable selectivamente a moléculas muy hidrófobas, lo que supone otra etapa limitante para las moléculas muy solubles tales como el CDO. Debido a la biodisponibilidad limitada de las moléculas polares, algunas de las estrategias para mejorar la absorción de fármacos oculares administrados por vía retiniana transescleral se han centrado en el desarrollo de profármacos hidrófobos (Vadlapudi et al, “Ocular Drug Delivery”, Capítulo 10, págs. 2019-263).

Un compuesto análogo a CDO, en particular, la sal del ácido dobesílico 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (Etamsilato, Dicynone®, Sanofi-Aventis) se ha divulgado en la solicitud de patente EP2875811A1 como principio activo de inyecciones IVT para el tratamiento de hemorragias submaculares y subvítreas. También se han divulgado inyecciones IVT de Dicynone® en la patente EP2777699B1 para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad. Ambos documentos proponen la superficie ocular como alternativa a las inyecciones IVT invasivas, aunque no se ilustran los datos. Esto se debe principalmente a que, debido a las barreras anteriormente mencionadas impuestas por el segmento anterior del ojo, es improbable que los fármacos alcancen el segmento posterior del ojo. Aún más improbable si el fármaco es fuertemente polar e hidrófilo y debe atravesar la lipofilicidad variable de los diferentes tejidos de este segmento anterior. También, debido a su solubilidad, los fármacos solubles se eliminan rápidamente por las lágrimas. Si ademas se tiene en cuenta que el fármaco se oxida rápidamente, la inyección IVT local parece ser la mejor opción.

Por todos estos motivos, además de la administración sistémica de CDO (Doxium®) para tratar la RD, se han propuesto actualmente otros compuestos de dobesilato para estas inyecciones IVT a usar en el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo, pero no existen composiciones para la administración tópica ocular de estos compuestos. (Véanse por ejemplo Cuevas et al., “Single Intravitreal Injection of Etamsylate for the Treatment of Geographic Atrophy Associated with Submacular Hemorrhage”, MOJ Clin Med Case - 2017, vol. n.° 7(1): 00186; Cuevas et al., “Intravitreal Dobesilate Injection for Macular Oedema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion”, MOJ Clin Med Case -2016, vol. n° 4(1): 00078).

Las sales del ácido dobesílico se utilizan en el tratamiento de las enfermedades del segmento posterior del ojo, se administran tanto por vía oral o mediante inyección, principalmente debido a su efecto vasoprotector y a su efecto angioprotector. CDO es eficaz para al menos los siguientes mecanismos de acción: (i) reducir el escape de albúmina retiniana y de la permeabilidad capilar, que protege la barrera hematorretininana (BRB); (ii) inhibir la agregación plaquetaria y la viscosidad de la sangre; (iii) sobrerregular la relajación dependiente del endotelio debido a un aumento en la síntesis de óxido nítrico; (iv) inhibir la apoptosis de las células endoteliales vasculares en los vasos sanguíneos; (v) actividad antioxidante y antirradicalaria; (vi) proteger contra las especies reactivas del oxígeno; (vii) prevenir la sobrerregulación de ICAM-1 que regula la inflamación y el factor de crecimiento endotelial vascular, (viii) acción antiinflamatoria o (ix) neuroprotección. También se ha descrito que el etamsilato es un hemostático (reducción del tiempo de sangrado) lo que reduce la presión intraocular en conejos e inhibe la biosíntesis de prostaglandinas. Estos mecanismos de acción se basan en la naturaleza del ácido dobesílico (sales o ésteres de dicho ácido o sales), que es un compuesto con altas propiedades antioxidantes, principalmente porque se oxida primero, como se ha indicado anteriormente. También se debe al hecho de que se oxida rápidamente, que la sal del ácido dobesílico 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (Etamsilato, Dicynone®, Sanofi-Aventis) inyectada por vía intravítrea en los ensayos clínicos anteriormente citados. Cualquier otra aplicación tópica ocular no es aconsejable según la técnica anterior, principalmente debido a su elevada polaridad, baja absorción esperada y tiempo de residencia limitado tras su administración local.

En cualquier caso, un experto en la materia propondría el ácido dobesílico como fármaco oral (sistémico), de acuerdo con las enseñanzas de Simó et al., “Mechanisms of retinal neuroprotection of calcium dobesilate: therapeutic implications” Neural Regen Res -2017, vol. n° 12(10), págs:1620-1622. No obstante, Simó et al. también indican que los tratamientos sistémicos dirigidos a bloquear rutas principales implicadas en la patología de la retinopatía diabética, entre los que se propone el ácido dobesílico, escasamente pueden alcanzar la retina y el nervio óptico en concentraciones farmacológicas.

Además, existe una aceptación científica evidente de que la administración tópica mediante colirios solamente es útil para el tratamiento de las enfermedades del segmento anterior del ojo y el tratamiento del segmento ocular posterior es una importante diana terapéutica con necesidades médicas no satisfechas (del Amo et al., “Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment”, Drug Discovery Today- 2008, vol n° 13(3/4), págs: 135-143).

Por lo tanto, sigue existiendo necesidad de una vía de administración alternativa no invasiva para las composiciones tópicas oculares destinadas al tratamiento profiláctico y terapéutico de los trastornos oftálmicos del segmento posterior que pueda administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo al segmento posterior. También se necesitan métodos para el tratamiento profiláctico y terapéutico de los trastornos oftálmicos del segmento posterior. Resumen de la invención

Los inventores se han dado cuenta de que las sales del ácido dobesílico farmacéuticamente aceptables, en particular el CDO y la sal de etamsilato, se pueden administrar por vía tópica a la superficie del ojo, pudiendo atravesar rápidamente todas las barreras del segmento anterior del ojo, y alcanzar la retina y el nervio óptico (fondo del ojo). Así, cuando se administran por vía tópica, atraviesan la córnea, la conjuntiva y la esclerótica, pero también superan la barrera del iris y el cristalino. Este hallazgo es sorprendente e inesperado, ya que las moléculas fuertemente hidrófilas como el CDO muestran baja permeabilidad transcorneal y escasamente alcanzan la cámara posterior del ojo. Además, la elevada solubilidad en agua puede implicar una disolución o dilución rápida del principio activo en el fluido lacrimal y un lavado y aclaramiento rápido, lo que reduce la absorción y la biodisponibilidad del fármaco del fármaco tras la administración tópica ocular. De forma notable, a pesar de su actividad antioxidante y la elevada reactividad, las sales del ácido dobesílico no se degradan en la ruta de difusión desde la superficie ocular hasta los tejidos oculares interiores como la retina y/o el nervio óptico. Además, el CDO permanece en varias estructuras del segmento posterior del ojo durante un periodo de tiempo suficientemente prolongado para realizar sus efectos.

Por lo tanto, aunque pueden ser inestables debido a los procesos de oxidación, y aún siendo muy polares y solubles en disolventes polares, ácido dobesílico y/o y sus sales, tales como el CDO y el etamsilato, así como los ésteres de dichos ácidos o sales, alcanzan el segmento posterior del ojo y permanecen allí para actuar como agentes vasoprotectores y neuroprotectores debido a su acción como agentes antiangiogénicos, entre otras propiedades. Estos hallazgos son muy ventajosos porque revelan que la administración de CDO en la superficie ocular permite una vía de administración efectiva para tratar trastornos del segmento ocular posterior lo que supone una importante diana terapéutica con necesidades médicas no satisfechas.

Además, como se muestra en los ejemplos, el CDO aplicado por vía tópica tiene una elevada biodisponibilidad en el segmento ocular posterior, mayor que la de una sola dosis oral. Esto es bastante sorprendente, puesto que está ampliamente aceptado el hecho de que las diversas barreras que hay que superar para alcanzar el segmento posterior, la biodisponibilidad de un fármaco en el humor vítreo y la retina después de una administración oftálmica tópica es muy baja y, en consecuencia los colirios oculares no administran fármaco de forma efectiva a la retina y a la coroides” (Ranta et al., “Barrier analysis of periocular drug delivery to the posterior segment”, Journal of Controlled Release-2010, vol n° 148, págs.: 42-48). Por otro lado, como se indica en Awwad et al. “Principles of Pharmacology in the Eye”, British Journal of Pharmacology-2017, vol n° 174 Fascículo 23, págs.: 4205-4223, los fármacos aplicados de una forma tópica convencional se han diluido en un factor comprendido entre 250.000 y 1.000.000 en el momento en que se alcanza el vitreo. Así, si un fármaco en particular puede alcanzar el humor vitreo una vez se ha administrado por vía tópica, las cantidades son farmacológicamente ineficientes.

Es también sorprendente el hecho de que las bajas concentraciones de las sales del ácido dobesílico (por ejemplo, CDO o etamsilato al 1% p/v) administradas por vía tópica a la superficie del ojo (cornea, la conjuntiva, esclerótica anterior, iris y cuerpo ciliar) proporcione cantidades del fármaco en la retina y el nervio óptico hasta seis horas después de la administración tópica. Las concentraciones analizadas (1 y 10% p/v) son menores que las propuestas para las inyecciones intravítreas de etamsilato divulgadas en los documentos EP2875811A1 y EP2777699B1 (12,5% de 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina).

Finalmente, los datos también demostraron que el CDO(100 mg/ml) administrado por vía tópica tiene una buena tolerancia.

Así, un primer aspecto de la invención es un ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster de cualquiera de los anteriores, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica en la superficie delantera del ojo de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

El efecto del ácido dobesílico y/o de cualquiera de sus sales o ésteres del mismo, se basa en su papel como vasoprotector, antioxidante, antiapoptótico, antiinflamatorio, neuroprotector y antiangiogénico entre otras propiedades. Así, son para su uso en el tratamiento concreto y/o la prevención de cualquier enfermedad del segmento posterior del ojo relacionado con las citadas actividades.

Hasta donde los inventores conocen, ésta es la primera vez que el ácido dobesílico o un derivado del mismo (una sal o éster de ambos, el ácido o la sal) se propone para el tratamiento o la prevención de enfermedades del segmento posterior del ojo mediante la administración tópica a la superficie delantera del ojo.

Este nuevo enfoque terapéutico resuelve los problemas de los efectos secundarios asociados con la administración sistémica, o los problemas de las agresivas inyecciones IVT actualmente aplicadas.

Además, el intervalo de dosis terapéutica efectiva comprendido de 0,01 mg/día a 400 mg/día, supone dosis no tóxicas bien por debajo de las dosis que se considerarían efectivas. Así, como se ha indicado anteriormente, la biodisponibilidad de un fármaco al humor vítreo y a la retina después de la administración oftálmica tópica es muy baja y, aunque no son comparables cantidades efectivas entre diferentes vías de administración, en caso de desear administrar al segmento posterior la misma cantidad/día de un fármaco de lo que se inyecta por vía intravítrea, cualquier composición tópica debería contener al menos una cantidad 250.000 veces/día más con respecto a la composición de la inyección intravítrea. Esto haría que las composiciones farmacéuticas oftálmicas tópicas fueran muy concentradas y peligrosas (es decir, tóxicas) para otras estructuras oculares (por ejemplo, las estructuras del segmento anterior del ojo).

Este primer aspecto también se puede formular como el uso de ácido dobesílico y/o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster de cualquiera de la sal o el ácido, en particular las sales de dobesilato de calcio o etamsilato (2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica en la superficie del ojo de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de cualesquiera de los mismos, de 0,01 mg/día a 400 mg/día. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo que comprende la administración tópica en la superficie del ojo (córnea, la conjuntiva, esclerótica anterior, iris y cuerpo ciliar) una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o de los mismos, junto con excipientes y/o transportadores tópicos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesita, incluido un ser humano, y en donde el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica del ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o de los mismos de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

El tratamiento y/o la prevención tópica, de acuerdo con la presente invención, significa que se administra en la superficie del ojo (es decir, en la córnea, esclerótica anterior, y en el resto de tejidos de los segmentos anteriores tales como el iris y el cuerpo ciliar o fornix conjuntivo). Esto se debe al hecho de que el ácido dobesílico y/o sus sales, o ésteres o ambos, pueden alcanzar la retina y/o el nervio óptico y otros tejidos del segmento posterior del ojo cuando se aplica por vía tópica a los ojos. Esto se aplica a cualesquiera de las realizaciones y combinación de realizaciones divulgadas en la presente invención, así como cualquier composición que comprende dicho ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos.

Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica tópica ocular para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de dicho ácido o de dicha sal, junto con uno o más excipientes y/o transportadores tópicos farmacéuticamente aceptables; en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de los mismos, de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

Las composiciones farmacéuticas tópicas oculares que comprenden ácido dobesílico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo (tales como CDO o etamsilato) se han desarrollado en una forma que, una vez administrada sobre la superficie de dicho ojo, permiten que dicho ácido o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos, alcancen la retina y el nervio óptico en cantidades eficaces. También se llega a estructuras del segmento posterior del ojo (por ejemplo, coroides, esclerótica posterior, humor vítreo, etc.).

Así, una realización se refiere a una composición farmacéutica tópica ocular, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, junto con uno o más excipientes y/o transportadores tópicos para el ojo farmacéuticamente aceptables, formulada la composición para liberar el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, desde 2 a 30 días.

Estas composiciones farmacéuticas tópicas oculares de liberación sostenida del principio activo implican las ventajas de reducir el número de administraciones para obtener cantidades eficaces en los tejidos diana y durante un periodo de tiempo deseado.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra concentraciones de glutatión oxidado (GSSG) en retinas homogeneizó retinas de ratas no diabéticas (Ctrl), ratas diabéticas inducidas mediante estreptozotocina (STZ), y en ratas diabéticas inducidas mediante estreptozotocina tratadas con CDO 10 mg/ml; instilación tópica de 10 pl/ojo.

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra los niveles relativos de ARNm de la citoquina inflamatoria TNF-a en retinas de ratas no diabéticas (Ctrl), ratas diabéticas inducidas mediante estreptozotocina (STZ), y ratas diabéticas inducidas mediante estreptozotocina tratadas con CDO 10 mg/ml; instilación tópica de 10 pl/ojo. Veces aum. vs control significa aumento respecto al control.

Figura 3. Fotografías del ensayo de irritación ocular HET-CAM. Evaluación de los procesos de lisis, hemorragia o coagulación en la membrana corioalantoidea (CAM) de huevo tras la aplicación de NaCI al 0,9% (control negativo), NaOH al 0,1% (control positivo), CDO (100 mg/ml), etamsilato (100 mg/ml) y dobesilato de potasio (100 mg/ml). Descripción detallada de la invención

Todos los términos y expresiones usados en la presente solicitud, salvo que se indique de otra forma, se entenderán en su significado habitual, como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos y expresiones usados en la presente solicitud son las que se establecen a continuación, y tienen por objeto aplicarse de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia.

Por “patologías de la retina y/o de la coroides”, se debe entender cualquier enfermedad o trastorno que afecten a la retina y/o a la coroides. Con esta definición, se incluyen enfermedades y trastornos de diferentes resultados y sintomatología. Los ejemplos incluyen, como lista no limitativa, vasculopatías de la retina, maculopatías, trastornos hereditarios del fondo de ojo, coriorretinopatías idiopáticas, retinopatías serosas centrales, distrofias coroideas generalizadas y combinaciones de las mismas. En el caso particular de las patologías coroideas, se refieren a la enfermedades que afectan a la coroides, que es la capa vascular del ojo, que contiene tejido conjuntivo, y se encuentra entre la retina y la esclerótica. Las enfermedades concretas incluyen la coriorretinitis inflamatoria, o la coroiditis si solamente está inflamada la coroides; uveítis posterior, que es la inflamación de la úvea, la capa pigmentada que se encuentra entre la retina interna y la capa fibrosa externa compuesta por la esclerótica y la córnea; y la distrofia coroidea generalizadas, que incluye coroideremia y atrofia de la coroides.

Los ejemplos particulares de "vasculopatías retinianas" (patologías en las que están directamente implicados los vasos sanguíneos, que irrigan la retina) se incluyen la ampliamente conocida retinopatía diabética, papilopatía diabética, retinopatía no diabética (que incluye como trastorno principal el edema macular producido por la uveítis o enfermedad vascular retiniana), síndrome isquémico ocular, retinopatía hipertensiva, retinopatía de talasemia, síndrome de Coats, síndrome de Eale, retinopatía por irradiación, retinopatía solar, retinopatía de Purtscher, vasculopatía coroidal polipoidal (PCV), macroaneurisma retiniano, microaneurisma retiniano, retinopatía leucémica, isquemia retiniana (en particular debida a la oclusión de la vena retiniana central, oclusión de la rama de la vena retiniana, oclusión de la rama de la arteria retiniana y retinopatía del prematuro), y trastornos crónicos de la retina (tales como síndrome de necrosis retiniana aguda y retinopatía de Birdshot). Entre ellas, la “Retinopatía diabética (RD)” es la principal causa de ceguera entre los adultos en edad laboral. Se ha observado hasta en el noventa por ciento de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina de duración prolongada (más de 10 años). Inicialmente, los elevados niveles de glucosa en sangre habituales en personas con diabetes mellitus producen un aumento en las proteínas glicosiladas y niveles de factores de crecimiento en los ojos. Esta dolencia, denominado "estado previo a la retinopatía diabética" puede producir retinopatía si no se trata profilácticamente. La retinopatía diabética no proliferativa o de etapa temprana, también conocida como "retinopatía diabética de fondo", se caracteriza por el engrosamiento de la membrana basal, pérdida de pericitos retinianos, anomalías microvasculares, microaneurismas intrarretinianos, hemorragias retinianas (conocidas como "puntos" o manchas de "lana de algodón"), edema retiniano, cierre de capilares y exudados blandos y duros. La retinopatía diabética de etapa final o proliferativa se caracteriza por la neovascularización y crecimiento fibrovascular, es decir, cicatrización que implica elementos gliales y fibrosos, de la retina o el nervio óptico sobre la superficie interior de la retina o hacia el interior de la cavidad vítrea. En el sentido de la invención, la RD incluye la retinopatía diabética no proliferativa o de etapa temprana y la retinopatía diabética de etapa final o proliferativa. Además, los trastornos conocidos como edema macular diabético o maculopatía diabética, y la retinopatía diabética de fondo, también están también comprendidas en el significado de retinopatía diabética.

Los ejemplos particulares de “maculopatías”, que es una patología de la mácula, la zona central de la retina que está asociada con la mayor sensibilidad, y precisión de la visión incluyen, entre otros, degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), DMRE hemorrágica, proliferación angiomatosa retiniana, vasculopatía coroidal polipoidal, malattia leventinese, agujero macular de espesor completo, membrana epirretiniana macular, telangiectasias maculares, maculopatía en celofán o arruga macular, maculopatía por miopía, maculopatía exudativa posterior a trombosis venosa de la retina, neurorretinopatía macular aguda, cistoide macular, edema macular, estrías angioides retinianas, pliegues coroidales y maculopatía con hipotonía. La “degeneración macular relacionada con la edad (DME o DMRE)” también conocida como “degeneración macular”, es una dolencia médica que puede dar como resultado visión borrosa o pérdida de visión en el centro del campo visual. Al principio frecuentemente no hay síntomas. Con el paso del tiempo, sin embargo, algunas personas experimentan un deterioro gradual de la visión que puede afectar a uno o ambos ojos. Aunque no dé como resultado una ceguera completa, la pérdida de visión central puede hacer que sea difícil reconocer caras, conducir, leer, o realizar otras actividades de la vida diaria. Existe una forma atrófica (también conocida como DMA seca, en la que los signos iniciales incluyen una acumulación de material denominado drusas entre la RPE y la membrana de Bruch que altera negativamente la difusión del oxígeno desde la circulación coroidal. La enfermedad avanzada se caracteriza por RPE y la muerte de las células fotorreceptoras frecuentemente situadas en la retina periférica (atrofia generalizada), así como alteraciones en la membrana de Bruch que evitan la proliferación y la readhesión de las células RPE. Por otra parte, existe la forma húmeda (DMA húmeda) caracterizada por la pérdida de visión central, habitualmente en ambos ojos, debido al daño en las células del epitelio pigmentado retiniano (RPE) y la invasión de la retina exterior avascularizada por los vasos sanguíneos inmaduros de los capilares coroidales. La invasión implica una rotura de la capa de células del RPE que constituye la barrera hematorretininana. Cuando la invasión implica la mácula, los pacientes tienen un deterioro visual grave. El curso natural de la neovascularización en la DMRE es el desarrollo de una cicatriz disciforme sobre la mácula y la ceguera irreversible. Cuando se cita la DMA en la presente invención, abarca cualesquiera de las formas de la d Ma , seca y húmeda.

“Distrofias hereditarias del fondo de ojo” se refiere a enfermedades hereditarias que incluyen retinitis pigmentosa; retinitis pigmentosa atípica, que incluye aunque no de forma limitativa el síndrome de Usher, retinitis punctata albescens, amaurosis congénita de Leber; distrofia de los conos; distrofia de los bastoncillos; distrofia corneoretinal de Bietti; distrofia macular juvenil; todos los tipos de distrofia macular; enfermedad de Stargardt o fondo flavimaculatus; y síndrome de Usher.

En “patologías del humor vítreo” debe entenderse cualquier trastorno o enfermedad de la estructura vítrea, incluido el cuerpo vítreo (gel que llena el espacio entre el cristalino y la retina del globo ocular de seres humanos y otros vertebrados) y la membrana vítrea. Estos trastornos incluyen flotadores en los ojos, miodesopsia, que son sangre, células u otros subproductos de la inflamación que entran en el vítreo; hialosis asteroidea, hemorragias submacular y vítrea; y desprendimiento del vítreo, que se producen cuando el vítreo se separa de la retina; así como vitreoretinopatías hereditarias, que incluyen, aunque no de forma limitativa retinoesquitis, síndrome de Stickler o síndrome de Wagner.

“Patologías del nervio” se refiere a las patologías que afectan el nervio óptico por muchas causas pero que producen una disfunción en el mecanismo que permite la transmisión de la información visual desde la retina hasta el cerebro. Entre estas patologías se incluyen la atrofia óptica; la neuritis óptica (inflamación del nervio óptico debido a etiología desmielinante, infecciosa o no infecciosa); neuroretinitis; y neuropatía óptica isquémica (pérdida súbita del suministro de sangre y nutrientes a la cabeza del nervio óptico); neuropatía óptica hereditaria (tal como la neuropatía óptica hereditaria de Leber); ambliopía tóxica o neuropatía óptica nutricional, hipertensión ocular, glaucoma primario I(incluido el glaucoma primario de ángulo abierto y el glaucoma primario de ángulo cerrado); glaucoma secundario, que incluye aunque no de forma limitativa glaucoma neovascular, glaucoma inflamatorio o glaucoma traumático; síndrome endotelial iridocorneal asociada a glaucoma, drusas en la cabeza del nervio óptico o drusas en el disco óptico; y papiloedema; y traumatismo. Entre los anteriores se incluyen lesiones debidas a otras enfermedades del ojo que finalmente afectan al nervio óptico, tales como glaucoma (aumento de la presión ocular que deteriora la visión debido a la presión que también recibe el nervio). “Glaucoma” es, a su vez, un grupo de enfermedades caracterizadas por un patrón concreto de ceguera que implica daños en el nervio óptico y una pérdida del campo visual. El aumento de presión intraocular es un factor de riesgo y contribuye en algunos casos, pero no en todos, a la atrofia del nervio óptico y a la muerte de las células de la retina en el ojo con glaucoma. Incluso aunque no se presente una elevada presión intraocular (IOP), la muerte de las células glaucomatosas se produce en la retina. El daño en el nervio óptico se produce cuando las separaciones entre haces de axones en el nervio óptico y en la capa de fibras del nervio retiniano degeneran.

“Patología de la esclerótica posterior” se refiere a escleritis, que es la inflamación de la esclerótica en la región del segmento ocular posterior. La escleritis posterior se define como la implicación de la esclerótica posterior en la inserción del músculo recto. La escleritis posterior, aunque rara, puede manifestarse como desprendimiento retiniano seroso, pliegues coroidales, o ambos. Hay frecuentemente pérdida de visión así como dolor durante el movimiento del ojo.

En el sentido de la presente invención, una “enfermedad vascular del segmento posterior del ojo” incluye cualquier enfermedad o alteración de la función normal de cualquiera de los tejidos y/o estructuras que constituyen el segmento posterior del ojo, estando dichas enfermedades o alteraciones causadas al menos parcialmente por un deterioro del sistema vascular que suministra sangre a dichas estructuras oculares. Por lo tanto, este término incluye enfermedades o trastornos que parten de muchas y diferentes etiologías (predisposición genética, traumatismo, otras enfermedades metabólicas tales como diabetes, etc.) que tienen en común uno o más de una disfunción de los vasos sanguíneos que irrigan el ojo (tales como escape de albúmina retiniana y permeabilidad capilar, agregación plaquetaria y aumento en la viscosidad de la sangre, deterioro de la relajación dependiente del endotelio, etc.); y deterioro de la actividad antioxidante y antirradicalaria de las células; la presencia de especies reactivas de oxígeno; inflamación y neurodaño.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo con la presente invención, por supuesto, estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la dolencia particular que se está tratando y las consideraciones similares.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen criterio médico y farmacéutico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un ser humano o cualquier otro animal) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, significativos, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada transportador, excipiente, etc., también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones significativos en concordancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Los transportadores, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos convencionales, e incluyen, como ejemplo, conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes de tonicidad para ajustar la osmolalidad, agentes quelantes, potenciadores de la penetración, polímeros bioadhesivos, estabilizantes, agentes reforzadores de la viscosidad y antioxidantes.

La expresión “excipientes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables” o “excipientes y/o transportadores tópicos para el ojo farmacéuticamente aceptables” (usados indistintamente) se refieren a excipientes o transportadores adecuados para su uso en la tecnología farmacéutica para preparar composiciones con uso ocular tópico médico, esto es, que se puede aplicar en la superficie ocular sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación significativos, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión “porcentaje ponderal en peso/volumen” se refiere al peso en gramos de un compuesto por 100 ml de composición, por ejemplo, entre la composición completa y el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o/y de un éster de los mismos, en dicha composición. Se representa como% p/v a lo largo de la memoria descriptiva, o solamente como%.

El término “pH“ se define como el valor dado por un sensor potenciométrico normalizado y sistema de medición adecuados. El sistema de medición se ha denominado tradicionalmente como “pH-metro”. El pH de las composiciones se mide según los métodos tradicionales de la bibliografía.

Como se ha indicado anteriormente, un primer aspecto de la invención se refiere al ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de dicho ácido o sal, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica en la superficie del ojo de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

En una realización particular, la sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico se selecciona entre una sal de metal alcalino del ácido dobesílico, una sal de un metal alcalinotérreo del ácido dobesílico, una sal de ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), y combinaciones de las mismas

en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H y/o radicales -alquilo(C1-C8).

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la expresión “radical -alquilo(C1 C8) ”, se debe considerar como lineal o ramificado. Incluye, cualesquiera de los radicales metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo (o 1-metilpropilo), isobutilo (o 2-dimetilpropilo), terc-butilo (o 1,1 -dimetiletilo), n-pentilo, terc-pentilo (o 2-metilbutan-2-ilo), neopentilo (o 2,2-dimetilpropilo), isopentilo (o 3-metilbutilo), sec-pentilo (o pentan-2-ilo), 3-pentilo (o pental-3-ilo), n-hexilo, isohexilo (o 4-metilpentilo), terc-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, terc-heptilo, isoheptilo, sec-heptilo, n-octilo, terc-octilo, sec-octilo e isooctilo.

En una realización particular, el compuesto utilizado en el tratamiento ocular es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico seleccionada entre una sal de metal alcalino del ácido dobesílico, una sal de metal alcalinotérreo del ácido dobesílico y combinaciones de las mismas. Más concretamente, una sal de un metal alcalinotérreo del ácido dobesílico. Incluso más concretamente, es la sal cálcica del ácido dobesílico, también denominada dobesilato de calcio. Más concretamente es CDO (dobesilato de calcio monohidratado). Así, en esta última realización particular, la invención se refiere al dobesilato de calcio o un hidrato del mismo (tal como el CDO monohidratado) para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo. Otras sales farmacéuticamente aceptables del ácido dobesílico incluyen sal de magnesio, sal de potasio y sal de sodio.

Las sales de ácido dobesílico pueden estar en forma cristalina como compuestos sin solvatación o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica. Como se ha expuesto anteriormente, los solvatos particulares incluyen sales hidratadas, más en particular sales monohidratadas y dihidratadas del ácido dobesílico, así como ésteres de dichas sales.

En otra realización particular del primer aspecto de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico es una sal de ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), en la que R1 y R2 son iguales y son radicales etilo y R3 es H. Esta sal del ácido dobesílico también se conoce como etamsilato o como 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina. En otra realización particular, etamsilato es una forma anhidra. En otra realización particular, etamsilato está en forma de hidrato, más en particular seleccionado entre etamsilato monohidratado y etamsilato dihidratado. “Ésteres de ácido dobesílico o ésteres de sales de ácido dobesílico” se refieren a ésteres farmacéuticamente aceptables formados a partir de ácidos orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. No existe limitación con respecto al éster, salvo que si se usa con fines terapéuticos, debe ser farmacéuticamente aceptable. Los ésteres del ácido dobesílico pueden prepararse a partir de ácidos orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichos ácidos incluyen, entre otros, el ácido acético, butírico, propiónico, cítrico, fumárico, glucónico, glutámico, láctico, maleico, málico, mandélico, succínico y tartárico. Los ejemplos de grupos éster incluyen acetilo, etanoílo, butirilo, propionilo, acetoximetilo, metoximetilo, succinilo y similares, así como grupos éster derivados del acoplamiento entre el grupo hidroxilo de cualquiera de los átomos de carbono en las posiciones C-2 y C-5 del compuesto de ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico de la presente invención con los ácidos orgánicos anteriormente mencionados. En particular, un ejemplo de éster del ácido dobesílico es el ácido 2,5-diacetilbencenosulfónico y/o las sales del ácido 2,5-diacetilbencenosulfónico. Otros ejemplos particulares de ésteres son los ésteres farmacéuticamente aceptables formados a partir del acoplamiento entre el grupo hidroxilo de cualquiera de los átomos de carbono en las posiciones C-2 y C-5 del ácido 2,5-dihidroxibencensulfónico y ácidos orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de la fórmula general COOH-(alquil C1-C3), en la que alquilo(C1-C3) se seleccione entre los radicales metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con cualesquiera realizaciones o aspectos anteriores o posteriores, el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, es para uso tópico en el tratamiento de una enfermedad del segmento ocular posterior seleccionada entre patologías retinianas y/o de la coroides, patologías del humor vítreo, patologías de la esclerótica posterior, patologías del nervio óptico, y combinaciones de las mismas.

Como se ha indicado anteriormente, el uso de ácido utilizado dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o ésteres de ambos, en patologías de la retina, el humor vítreo, coroides y nervio óptico, se basa en el hecho de que estos compuestos son agentes vasoprotectores, antioxidante, antiapoptótico, antiinflamatorio, neuroprotector, hemostático y antiangiogénico entre otras propiedades. Así, se utilizan para su uso en trastornos que afectan estas estructuras que se han dañado o cuya funcionalidad se ha alterado debido a problemas vasculares (por ejemplo, vasoconstricción, obstrucción de los vasos, pérdida de la relajación dependiente del endotelio, alta permeabilidad de los vasos capilares, etc.), o daños relacionados con dolencias de estrés oxidativo, procesos inflamatorios o apoptosis de los tejidos anteriormente citados.

En una realización particular del primer aspecto de la invención, también en combinación con cualesquiera realizaciones anteriores o posteriores, la enfermedad del segmento posterior del ojo es una patología retininana o coroidea seleccionada entre un vasculopatía retiniana, una maculopatía, una distrofia hereditaria del fondo de ojo, una corioretinopatía idiopática, una retinopatía serosa central, distrofia coroidea generalizada y combinaciones de las mismas.

En otra realización más particular, la vasculopatía retiniana se selecciona entre la retinopatía diabética, papilopatía diabética, retinopatía no diabética, síndrome isquémico ocular, retinopatía hipertensiva, retinopatía de talasemia, síndrome de Coats, síndrome de Eale, retinopatía por irradiación, retinopatía solar, retinopatía de Purtscher, vasculopatía coroidal polipoidal (PCV), macroaneurisma retiniano, microaneurisma retiniano, retinopatía leucémica, isquemia retiniana, trastornos crónicos de la retina y combinaciones de los mismas. Más concretamente es para su uso en retinopatía diabética, incluida la retinopatía diabética proliferativa, retinopatía diabética no proliferativa, ambas con cualquier trastorno adjunto, en particular, edema macular diabético y/o retinopatía diabética de fondo. Incluso más en particular es para su uso en etapas tempranas de la retinopatía diabética, cuando comienza la neurodegeneración y produce anomalías funcionales, tales como la pérdida tanto de discriminación cromática como sensibilidad del contraste incluso antes de la detección de lesiones microvasculares tras exploración oftálmica.

En otra realización particular del primer aspecto de la invención, también en combinación con cualesquiera realizaciones anteriores o posteriores, la patología retiniana y/o coroidea es una maculopatía seleccionada entre degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), incluida la DMRE seca y húmeda; DMRE hemorrágica; proliferación angiomatosa retiniana; vasculopatía coroidal polipoidal; malattia leventinese; agujero macular de espesor completo; membrana epirretiniana macular; telangiectasias maculares; maculopatía en celofán o arruga macular; maculopatía por miopía; maculopatía exudativa posterior a trombosis venosa de la retina; neurorretinopatía macular aguda; cistoide macular, edema macular; estrías angioides retinianas; pliegues coroidales, maculopatía hipotónica y combinaciones de los mismas.

En otra realización particular del primer aspecto de la invención, también en combinación con cualesquiera realizaciones anteriores o posteriores, la patología retiniana y/o coroidea es una distrofia hereditaria del fondo de ojo seleccionada entre el grupo que consiste en retinitis pigmentosa; retinitis pigmentosa atípica, que incluye aunque no de forma limitativa el síndrome de Usher, retinitis punctata albescens, amaurosis congénita de Leber; distrofia de los conos; distrofia de los bastoncillos; distrofia corneoretinal de Bietti; distrofia macular juvenil; todos los tipos de distrofia macular; enfermedad de Stargardt o fondo flavimaculatus; síndrome de Usher y combinaciones de las mismas. En otra realización particular del primer aspecto de la invención, opcionalmente en combinación con cualesquiera realizaciones o aspectos anteriores o posteriores, el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster de estos, es para su uso en el tratamiento, mediante la administración tópica en la superficie del ojo de estos compuestos, de una patología del humor vítreo seleccionada entre el grupo que consiste de hemorragias submacular y vítrea, hialosis asteroidea, desprendimiento del vítreo, flotadores del ojo o miodesopsia, vitreoretinopatías hereditarias, que incluyen, aunque no de forma limitativa retinoesquitis, síndrome de Stickler o síndrome de Wagner y combinaciones de todos estos.

Otra realización particular del primer aspecto de la invención es el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de cualquiera de los anteriores, para su uso en una enfermedad del segmento posterior del ojo, que es una patología del nervio óptico seleccionada entre el grupo que consiste de atrofia óptica; neuritis óptica, incluida desmielinante, infecciosa o no infecciosa; neuroretinitis; neuropatía isquémica; neuropatía óptica hereditaria (ej. neuropatía óptica hereditaria de Leber); ambliopía tóxica o neuropatía óptica nutricional; hipertensión ocular; glaucoma primario; glaucoma secundario, que incluye aunque no de forma limitativa glaucoma neovascular, glaucoma inflamatorio o glaucoma traumático; síndrome endotelial iridocorneal asociada a glaucoma; drusas en la cabeza del nervio óptico o drusas en el disco óptico; papiledema (o papiloedema), y combinaciones de los mismas.

En una realización más particular, la enfermedad del segmento ocular posterior se selecciona entre patologías retinianas y/o de la coroides, patologías del nervio óptico, esclerótica y combinaciones de las mismas, ya que en estos tejidos del segmento posterior del ojo, elevadas cantidades de ácido dobesílico y/o sus sales se detectan tras su administración por vía tópica en la superficie del ojo.

Como se ilustrará en los ejemplos siguientes, CDO y etamsilato administrados por vía tópica a la superficie de los ojos de conejos o ratas pudo alcanzar la esclerótica posterior, el humor vítreo, coroides, retina y nervio óptico. Así, una realización particular de la invención se refiere a un dobesilato o etamsilato de calcio para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo seleccionada entre patologías de la coroides, el humor vítreo, patologías retinianas, patologías del nervio óptico, y combinaciones de las mismas, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica en la superficie del ojo de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

CDO, así como otra sal o éster farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico, sorprendentemente permea hacia el segmento posterior del ojo y permanece allí ejerciendo su acción durante un periodo de tiempo prolongado. Como se ha indicado en los párrafos anteriores, el dobesilato de calcio u otra sal o éster farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico fomenta la profilaxia y/o el tratamiento de todas aquellas enfermedades debido a su papel como agentes vasoprotectores, en particular mediante la reducción del escape de albúmina retiniana y de la permeabilidad capilar, que protege la barrera hematorretininana (BRB); mediante la sobrerregulación de la relajación dependiente del endotelio debido a un aumento en la síntesis de óxido nítrico; inhibir la apoptosis de las células endoteliales vasculares en los vasos sanguíneos; mediante la actividad antioxidante y antirradicalaria; proteger contra las especies reactivas del oxígeno (ROS); actividad antiinflamatoria, hemostática o que previene la sobrerregulación de ICAM-1 y el factor de crecimiento endotelial vascular. Además, todos estos efectos bioquímicos se transfieren a la neuroprotección de las neuronas de la retina y el nervio óptico.

En otra realización particular del primer aspecto de la invención, el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de cualquiera de los anteriores, es para su uso en una enfermedad del segmento posterior del ojo en un mamífero y, más en particular en seres humanos.

En otra realización particular adicional del primer aspecto, la dosis tópica del ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster de cualquiera de los anteriores, es de 0,01 mg/día a 300 mg/día, incluso más en particular de 0,1 mg/día a 300 mg/día. Más concretamente, de 0,1 mg/día a 100 mg/día. En otra realización particular, es de 0,01 mg/día a 50 mg/día. En otra realización particular adicional, es de 0,01 mg/día a 25 mg/día. En otra realización, es de 0,01 mg/día a 20 mg/día. Más concretamente de 0,01 mg/día a 18 mg/día, incluso más en particular de 0,1 mg/día a 18 mg/día. En otra realización particular, es de 0,01 mg/día a 13 mg/día, más en particular de 0,1 mg/día a 13 mg/día.

El ácido dobesílico, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, así como cualquier éster del ácido o las sales, puede ser un principio activo de diferentes tipos de composiciones farmacéuticas tópicas oculares. Así, la invención también se refiere, en un segundo aspecto, a composiciones farmacéuticas tópicas oculares para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, junto con uno o más excipientes y/o transportadores tópicos farmacéuticamente aceptables; y en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica del ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o de un éster de cualquiera de los anteriores, de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

En una realización concreta de la composición farmacéutica tópica ocular para su uso como se ha indicado anteriormente, dicha composición comprende ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido dobesílico o un éster de dicho ácido o sal, en un porcentaje en peso/volumen de 0,02 al 20% p/v. Más concretamente, el porcentaje en peso/volumen es de 0,05% al 15% p/v. Más concretamente, se selecciona entre 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% y 15% p/v. Más concretamente es de 0,05% al 10% p/v. En otra realización particular, el porcentaje de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido dobesílico o un ésteres de dicho ácido o sal, es de 11% al 20% p/v.

En una realización particular, la composición para el uso que se ha indicado anteriormente comprende una sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico, más concretamente, es una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo del ácido dobesílico. Incluso más concretamente, comprende dobesilato de calcio. Más concretamente es CDO (dobesilato de calcio monohidratado). Otras sales farmacéuticamente aceptables del ácido dobesílico incluyen sal de magnesio, sal de potasio y sal de sodio.

En otra realización particular del segundo aspecto de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico es una sal de ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), en la que R1, y R2 son iguales y son radicales etilo y un R3 es H. Esta sal del ácido dobesílico también se conoce como etamsilato o como 2,5-dihidroxibencensulfonato de dietilamina. También están abarcadas las sales hidratadas del etamsilato.

En otra realización particular, la composición farmacéutica tópica ocular para su uso como se ha indica anteriormente se formula para proporcionar una dosis de 0,01 mg/día a 400 mg/día, mediante administración tópica a la superficie del ojo. La capacidad de administrar el principio activo se podría modular mediante excipientes y/o transportadores que lo acompañen. Los excipientes se deben seleccionar entre los que no degraden el principio activo para preparar la composición farmacéutica administrable por vía tópica al ojo para el uso previsto de la invención. Los transportadores, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos convencionales, e incluyen, como ejemplo, conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes de tonicidad para ajustar la osmolalidad, agentes quelantes, potenciadores de la penetración, tensioactivos, polímeros bioadhesivos, estabilizantes, agentes reforzadores de la viscosidad y antioxidantes.

En otra realización particular adicional, la composición farmacéutica tópica ocular para su uso como se ha divulgado anteriormente comprende un compuesto antioxidante.

El compuesto antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tercbutilhidroquinona, butilhidroquinona terciaria, tiopropionato de dilaurilo, etoxiquina, galato de propilo, 2,4,5­ trihidroxibutirofenona, ácido tiodipropiónico, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, sulfito de potasio, hidrogenosulfito de potasio, metabisulfito de potasio, bisulfito de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, yoduro de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, hidrogenosulfito de sodio, sulfito de calcio, hidrogenosulfuto de calcio, succinato sódico hexahidratado, sulfito sódico, tartrato de sodio, tiosulfato de sodio, ácido sórbico, citrato trisódico dihidratado y mezclas de los mismos.

Las formas farmacéuticas oculares tópicas de la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención son las adecuadas para permitir que el principio activo sea estable y se aplique por vía tópica a la superficie del ojo (córnea, la conjuntiva, esclerótica anterior, iris o cuerpo ciliar). En una realización particular, las composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo, mediante administración tópica de cualquiera del ácido dobesílico y/o sus sales (o ésteres de cualquiera de los mismos), están en una forma seleccionada entre el grupo que consiste de soluciones, soluciones micelares, geles, lociones, pomadas, liposomas, suspensiones, emulsiones, nanoemulsiones, microemulsiones y cremas.

Con el fin de hacer que dichas composiciones se administren fácilmente al paciente, y también para evitar la perturbación de la visión en la medida de lo posible cuando se aplican las composiciones, las composiciones para su uso de acuerdo con la invención están, en una realización particular, en forma de soluciones de tipo colirio. Incluso más concretamente, soluciones de tipo colirio transparentes.

Como se ilustrará en los ejemplos siguientes, CDO y etamsilato se administran como una solución líquida de tipo colirio que puede atravesar la córnea, la esclerótica y/o la conjuntiva, evitando el lavado con lágrimas y que alcance finalmente a la retina y el nervio óptico, en los que el fármaco se puede encontrar en grandes cantidades. Esto es de la mayor relevancia, puesto que incluso con composiciones farmacéuticas sencillas que sean claras y trasparente y por tanto mantengan la visión, el principio activo puede llegar a los tejidos diana.

De hecho, como se demuestra más delante, las composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/u otra sal del mismo, así como un éster del ácido o de la sal, un agente de ajuste de pH, opcionalmente un compuesto antioxidante y agua, todo correctamente esterilizado (por ejemplo, por medio de esterilización con UV o mediante filtración) pueden ser para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de dicho ácido o sal.

En otra realización particular, opcionalmente junto con cualquier realización anterior o posterior, las composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades del segmento posterior del ojo, mediante administración por vía tópica a la superficie del ojo de una dosis del principio activo, que comprende además excipientes seleccionados entre conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes de tonicidad para ajustar la osmolalidad, agentes quelantes, potenciadores de la penetración, polímeros bioadhesivos, estabilizantes, agentes reforzadores de la viscosidad, tensioactivos, antioxidantes y mezclas de los mismos.

Los excipientes utilizados como agentes reguladores del pH son los que permiten un pH de 3,8 a 8,6, más concretamente de 4,5 a 8,0, incluso más concretamente de 4,8 a 7,5 y preferentemente de 5,0 a 7,3, incluso más preferentemente de 5,5 a 6,9. Los ejemplos de agentes reguladores del pH incluyen sales de citrato (tampón de ácido cítrico/citrato), sales de fosfato (tampón de ácido fosfórico/fosfato), sales de borato (tampón de ácido bórico/borato), y mezclas de los mismos, siendo todas las sales aquellas que sean farmacéuticamente aceptables. Además, los tampones de pH comprenden aminoácidos, en particular arginina, lisina y un compuesto derivado de amina seleccionado de metilglucamina y trometamol, y mezclas de los mismos.

Así, en una realización particular del segundo aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas tópicas para su uso como se ha divulgado anteriormente tienen un pH de 3,8 a 8,6, más concretamente de 4,5 a 8,0, incluso más concretamente de 4,8 a 7,5 y preferentemente de 5,0 a 7,3, incluso más preferentemente de 5,5 a 6,9.

La expresión “agente regulador del pH” se refiere a ácidos o bases o sus mezclas que se pueden usar para ajustar el pH del producto terminado al nivel deseado, sin afectar la estabilidad de la composición. En una realización, la composición para su uso de acuerdo con la invención comprende además un agente regulador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico y sales del mismo (tales como lactato de sodio, lactato de potasio y lactato de calcio), ácido cítrico y sales del mismo (tales como citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, citrato de litio, citrato trisódico e hidrogenocitrato disódico), ácido tartárico y sales del mismo (tales como tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio y tartrato de litio), ácido acético y sales del mismo (tales como acetato de sodio, acetato de potasio y acetato de calcio), ácido clorhídrico, ácido bórico y sales del mismo (borato de sodio), ácido sulfúrico y sales del mismo (tales como sulfato de sodio y sulfato de potasio), ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y sales del mismo (tales como dihidrogenofosfato de sodio, monohidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, fosfato de litio, fosfato de potasio y fosfato de calcio), ácido carbónico y sales del mismo (tales como carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio), ácido maleico y sales del mismo (maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio y maleato de calcio), ácido succínico y sales del mismo (succinato de litio, succinato sódico, succinato de potasio y succinato de calcio), hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina, diisopropanolamina, amoniaco, tris(hidroximetil)aminometano, clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano, y mezclas de los mismos. En una realización, el agente regulador del pH se selecciona del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio y mezclas de los mismos.

En otra realización, la composición comprende un agente regulador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido bórico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, dihidrogenofosfato de potasio y sales de los mismos, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tiosulfato de sodio, sulfito sódico, sulfato de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano, hidrogenocarbonato de sodio, borato de sodio, acetato de sodio, bisulfato de sodio, benzoato de sodio, citrato sodio y mezclas de los mismos.

Otros componentes de la composición tópica para el ojo (oftálmica) para su uso de acuerdo con la invención incluyen, en realizaciones particulares, tensioactivos, disolventes (disolventes orgánicos e inorgánicos; es decir, agua), agentes de viscosidad (también denominados agentes reforzadores de la viscosidad), conservantes, agentes de tonicidad, polímeros mucoadhesivos, agentes quelantes y potenciadores del principio activo (es decir: ácido dobesílico y/o y sus sales o ésteres).

Entre los tensioactivos, los tensioactivos no iónicos incluyen, aunque no de forma limitativa, alquil (C30-C40) poli(óxido de etileno), copolímeros de bloque de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) (denominados comercialmente poloxámeros o poloxaminas), poli(alquil(C8-C14)glucósidos) que incluyen octil glucósido y decil glucósido, alcoholes grasos incluidos alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida MEA, cocamida DEA, ésteres de sorbitán y derivados de los mismos o ésteres de sorbitán etoxilados y derivados de los mismos.

Los agentes de viscosidad son, en particular, poli(alcohol vinílico), compuestos derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa, carbómeros, polietilenglicoles, polialcoholes, quitosán, ácido hialurónico y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de conservantes adecuados para la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, cloruro de benzalconio, cloruro de cetalconio, cloruro de bencetonio, clorhexidina, alcohol bencílico, clorobutanol, 2-feniletanol, propilparabeno, metilparabeno, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, deshidroacetato de sodio, ácido sórbico, nitrato fenilmercúrico, cloruro de cetil piridinio, bromuro de cetrimonio, bromuro de bencilo, perborato de sodio, timerosal y mezclas de los mismos.

El agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro cálcico, fosfato de sodio, fosfato potásico, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, lactato de sodio, sorbitol, manitol, xilitol, dextrosa, polietilenglicol, propilenglicol, dextrano y mezclas de los mismos; preferentemente glicerina.

Los agentes potenciadores de la absorción, también denominados “potenciadores” del principio activo son tensioactivos tales como monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán 20 polioxietilenado, monopalmitato de sorbitán 20 polioxietilenado, monooleato de sorbitán 5 polioxietilenado, trioleato de sorbitán 20 polioxietilenado, lauril éter 9 polioxietilenado, lauril éter 23 polioxietilenado, cetil éter 20 polioxietilenado, oleil éter 20 polioxietilenado, polietilenglicol octadecil éter, estearato 40 polioxietilenado, estearato 50 polioxietilenado, palmitoil carnitina, caprato de sodio, estearilamina, dodecilsulfato sódico, ácidos biliares tales como ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido urodesoxicólico y ácido tauroursodesoxicólico, ácidos grasos tales como ácido cáprico, ácido caprílico y ácido oleico, cloruro de lauralconio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, digluconato de clorhexidina, alcohol bencílico, clorbutanol, 2-feniletanol, parabeno, propilparabeno y metilparabeno, EDTA, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azona), hexametilenlauramida, hexametilenoctanamida, decilmetilsulfóxido, saponina, ciclodextrinas, pz-péptido, a-aminoácido, cloruro de cetilpiridinio, citocalasinas, ionóforos o mezclas de los mismos.

Los polímeros mucoadhesivos, también denominados como “biopolímeros adhesivos”, se refieren a una sustancia que puede aumentar el tiempo de residencia de las composiciones de la invención. Los ejemplos de biopolímeros adhesivos adecuados para la presente invención incluyen polivinilpirrolidonas, tales como Povidona K 17, Povidona K25, Povidona K 30 y Povidona K 90F; poli(alcohol vinílico); goma de xantano; goma guar; goma de welano; goma de gelano; goma tragacanto; goma de ceratonia; agar; metilcelulosa; etilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxietilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; glicerina; carragenato; ácido algínico; alginato sódico; alginato de potasio; alginato de propilenglicol; ácido hialurónico; hialuronato de sodio; derivados de poli(ácido acrílico) tales como carbómero y policarbol; poloxámeros; quitosán y derivados de quitosán; copolímeros de éter vinilmetílico/anhídrido maleico; maltodextrina; policaprolactona y mezclas de los mismos.

El término “agente quelante” y “quelante” tienen el mismo significado y se utilizan indistintamente. Se refieren a un compuesto que puede complejar iones. Los ejemplos de agentes quelantes son ácido cítrico, especialmente el ácido cítrico monohidratado, EDTa (ácido etilendiaminotetraacético) y sus sales, tales como EDTA dipotásico, EDTA disódico, calcio, EDTA disódico, EDTA sódico y EDTA trisódico, ácido fumárico, ácido málico y maltol. En una realización, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en edetato de sodio, ácido cítrico y sales y ésteres de los mismos.

Las composiciones oculares tópicas de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en el estado de la técnica. Los excipientes y/o transportadores adecuados, así como cualesquiera agentes reguladores del pH, y sus cantidades, pueden determinarse fácilmente por los expertos en la materia de acuerdo con el tipo de formulación que se esté preparando.

En una realización concreta de la composición farmacéutica tópica ocular para su uso como se ha divulgado anteriormente, la composición es para liberación inmediata del ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de cualquiera de los anteriores. Estos tipos de formulaciones permiten una liberación rápida del principio activo que sirve para el fin de actuar rápidamente sobre los diferentes tejidos del segmento posterior del ojo que finalmente alcanzan.

En una realización alternativa y en otra realización particular, la composición farmacéutica tópica ocular para su uso como se ha definido anteriormente es una composición para la liberación controlada en el tiempo del principio activo, también denominada composición o formas farmacéuticas de liberación modificada. En particular, es para la liberación del principio activo durante 2 a 30 días. Estas composiciones permiten reducir los tiempos de administración, y fomentar una posología más sencilla. Los ejemplos de estas composiciones no de liberación inmediata, en la que el principio activo se libera durante un período de tiempo, comprenden composiciones liberación sostenida y composiciones de liberación prolongada. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida son formas farmacéuticas diseñadas para soltar (liberar) un fármaco con una velocidad predeterminada para mantener una concentración constante del fármaco durante un periodo de tiempo especificado con efectos secundarios mínimos. Esto se puede conseguir mediante una variedad de formulaciones, incluidos conjugados de fármaco-polímero. Las composiciones de liberación prolongada son composiciones en las que el fármaco se administra dentro de un periodo de tiempo (liberación extendida habitualmente a una velocidad constante) o a una diana específica en el organismo (dosificación de liberación dirigida).

Por “liberación de 2 a 30 días”, debe entenderse que, relacionado con alguno de los aspectos o realizaciones de la invención, la liberación del ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, se lleva a cabo de tal forma que al menos un 85% del principio activo de la formulación se ha liberado entre el día de la administración y cualquier día es el indicado para dicha formulación (por ejemplo, 2, 5, 10, 20 o 30). Esto es, una composición farmacéutica tópica ocular formulada para liberar el principio activo durante 2 días, significa que al menos el 85%, más concretamente el 90%, e incluso más concretamente el 100% del principio activo se ha liberado en el día 2. De la misma manera, una liberación en 30 días significa que al menos el 85%, más concretamente el 90%, e incluso más concretamente el 100% del principio activo se ha liberado en el día 30. El experto en la materia de las composiciones oculares tópicas conocerá los protocolos normalizados para determinar los porcentajes de liberación del principio activo.

En otra realización particular del segundo aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares para su uso como se ha divulgado anteriormente se formulan para su administración a un sujeto, en particular un mamífero y, más concretamente, un ser humano, una vez al mes.

En una realización más particular, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares formuladas para administración con liberación modificada comprenden de 1 mg a 700 mg de ácido dobesílico y/o de una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de cualquiera o ambos de los mismos.

En otra realización particular del segundo aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares para su uso como se ha divulgado anteriormente se formulan para su administración a un sujeto, en particular un mamífero y, más concretamente, un ser humano, una vez cada 2, 4, 6, 8, 12 o 24 horas. Esta realización particular es más habitual en composiciones oculares tópicas para el uso propuesto de lo que es en forma de composiciones, suspensiones o disoluciones líquidas, tales como soluciones de tipo colirio, en la que la posología habitual incluye la aplicación de una a varias gotas en intervalos de tiempo predeterminados (por ejemplo, dos gotas del colirio cada 6 horas).

Como se ha indicado para el principio activo, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares para su uso como se ha divulgado anteriormente son para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre una patología retiniana, una patología del humor vítreo, una patología de la coroides, una patología del nervio óptico, patologías de la esclerótica posterior y combinaciones de las mismas.

De hecho, las composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, son para su uso en una enfermedad del segmento posterior del ojo, en la que el sistema vascular de cualquiera de los tejidos de este segmento posterior está en riesgo. En particular, el sistema vascular de la retina (derivado desde la arteria retiniana central, también una rama de la arteria oftálmica, pero pasando junto con el nervio óptico) y el sistema vascular denominado circulación uveal (incluida junto con el cuerpo ciliar y el iris, la coroides).

En una realización particular, las composiciones farmacéuticas tópicas son para su uso, de acuerdo con la invención, en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades anteriormente relacionadas cuando se cita el ácido dobesílico y/o sus sales, o ésteres de los mismos.

Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas oculares tópicas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, junto con uno o más excipientes y/o transportadores tópicos para el ojo farmacéuticamente aceptables, en la que las composiciones se formulan para liberar el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, desde 2 a 30 días.

Estas composiciones farmacéuticas tópicas oculares de acuerdo con las realizaciones son composiciones de liberación modificada seleccionadas entre composiciones de liberación sostenida y composiciones de liberación prolongada.

En una realización particular, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, de 1 mg a 700 mg. En otra realización más particular, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal de 10 mg a 500 mg y se formulan para liberar el ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, en 30 días.

En otra realización particular adicional, la composición comprende una sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico, más concretamente, una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo del ácido dobesílico. Incluso más concretamente, comprende dobesilato de calcio. Más concretamente es CDO (dobesilato de calcio monohidratado). Otras sales farmacéuticamente aceptables del ácido dobesílico en otra realización particular se seleccionan entre sal de magnesio, sal de potasio, sal de sodio y mezclas de las mismas.

En otra realización particular, la sal farmacéuticamente aceptable del ácido dobesílico es una sal de ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), en la que R1 y R2 son iguales y son radicales etilo y R3 es H. Esta sal del ácido dobesílico también se conoce como etamsilato o como 2,5-dihidroxibencensulfonato dietilamina. Las sales hidratadas de etamsilato también se utilizan como ingredientes de las composiciones oculares tópicas de acuerdo con la realización.

En otra realización particular, la composición comprende además excipientes seleccionados entre conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes de tonicidad para ajustar la osmolalidad, agentes quelantes, potenciadores de la penetración, polímeros bioadhesivos, estabilizantes, agentes reforzadores de la viscosidad, tensioactivos, antioxidantes y mezclas de los mismos. Los excipientes y/o transportadores concretos divulgados y relacionados anteriormente en referencia a la composición para su uso de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, son también excipientes y/o transportadores aplicables a las composiciones farmacéuticas tópicas oculares de la realización.

En una realización más concreta, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares tienen un pH de 3,8 a 8,6, más concretamente de 4,5 a 8,0, incluso más concretamente de 4,8 a 7,5 y preferentemente de 5,0 a 7,3, incluso más preferentemente de 5,5 a 6,9. Este pH se consigue con agentes reguladores del pH adecuados seleccionados, en una realización particular, entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido bórico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, dihidrogenofosfato de potasio y sales de los mismos, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tiosulfato de sodio, sulfito sódico, sulfato de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano, hidrogenocarbonato de sodio, borato de sodio, acetato de sodio, bisulfato de sodio, benzoato de sodio, citrato sodio y mezclas de los mismos.

En otra realización particular adicional, opcionalmente junto con cualesquiera realizaciones anteriores o posteriores, las composiciones comprenden además un agente quelante, en particular seleccionado entre el grupo que consiste en ácidos cítrico, especialmente el ácido cítrico monohidratado, EDTA y sus sales, tales como EDTA dipotásico, EDTA disódico,

calcio, EDTA disódico, EDTA sódico y EDTA trisódico, ácido fumárico, ácido málico y maltol. En una realización, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste de edetato de sodio, ácido cítrico y sales y ésteres de los mismos.

En otra realización particular adicional, opcionalmente junto con cualesquiera realizaciones anteriores o posteriores, las composiciones comprenden además una cantidad efectiva de un biopolímero adhesivo. Los biopolímeros adhesivos, en una realización particular, se seleccionan entre el grupo que consiste de polivinilpirrolidonas, tales como Povidona K 17, Povidona K25, Povidona K 30 y Povidona K 90F; poli(alcohol vinílico); goma de xantano; goma guar; goma de welano; goma de gelano; goma tragacanto; goma de ceratonia; agar; metilcelulosa; etilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxietilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; glicerina; carragenato; ácido algínico; alginato sódico; alginato de potasio; alginato de propilenglicol; ácido hialurónico; hialuronato de sodio; derivados de poli(ácido acrílico) tales como carbómero y policarbol; poloxámeros; quitosán y derivados de quitosán; copolímeros de éter vinilmetílico/anhídrido maleico; maltodextrina; policaprolactona y mezclas de los mismos.

En otra realización particular adicional, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares comprenden además una cantidad efectiva de un antioxidante, en particular seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxitolueno butilado, terc-butilhidroquinona, butilhidroquinona terciaria, tiopropionato de dilaurilo, etoxiquina, galato de propilo, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, ácido tiodipropiónico, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, ascorbato de sodio, metabisulfito de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, yoduro de sodio, succinato sódico hexahidratado, sulfito sódico, tartrato de sodio, tiosulfato de sodio, ácido sórbico, citrato trisódico dihidratado y mezclas de los mismos.

Opcionalmente, las composiciones comprenden un sistema de administración farmacéuticamente aceptable, que es un compuesto o mezcla de compuestos que preservan la forma activa del ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos en la composición, y que permite la liberación del ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para alcanzar el segmento posterior del ojo en una forma activa y en una cantidad efectiva.

Los ejemplos de estos sistemas de administración comprenden compuestos que estabilizan el principio activo o aumentan el tiempo de residencia en los tejidos diana y reducen la eliminación mediante la barrera hematorretininana. Otras composiciones farmacéuticas tópicas oculares de acuerdo con la invención son las que comprenden:

- una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal; y

- uno o más excipientes y/o transportadores tópicos para el ojo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dichos excipientes y/o transportadores un agente regulador del pH.

Las realizaciones particulares de las composiciones con agentes reguladores del pH comprenden en dicha categoría de agentes un compuesto seleccionado de la lista anteriormente indicada para el segundo aspecto de la invención. En una realización más particular, la composición ocular tópicas comprende un agente regulador del pH seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido bórico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido fosfórico, fosfato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, dihidrogenofosfato de potasio y sales de los mismos, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tiosulfato de sodio, sulfito sódico, sulfato de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano, hidrogenocarbonato de sodio, borato de sodio, acetato de sodio, bisulfato de sodio, benzoato de sodio, citrato sodio y mezclas de los mismos.

En una realización más particular, estas composiciones que comprenden el agente regulador del pH, comprenden además un agente quelante. Los agentes quelantes concretos son los relacionados par el segundo aspecto la invención. Más concretamente se seleccionan entre el grupo que consiste en ácido cítrico, especialmente el ácido cítrico monohidratado, EDTA y sus sales, tales como EDTA dipotásico, EDTA disódico, calcio, EDTA disódico, EDTA sódico y EDTA trisódico, ácido fumárico, ácido málico y maltol. En una realización, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste de edetato de sodio, ácido cítrico y sales y ésteres de los mismos.

En otra realización particular, estas composiciones que comprenden el agente regulador del pH comprenden además una cantidad efectiva de un biopolímero adhesivo. Los biopolímeros adhesivos, en una realización particular, se seleccionan entre el grupo que consiste de polivinilpirrolidonas, tales como Povidona K 17, Povidona K25, Povidona K 30 y Povidona K 90F; poli(alcohol vinílico); goma de xantano; goma guar; goma de welano; goma de gelano; goma tragacanto; goma de ceratonia; agar; metilcelulosa; etilcelulosa; hidroxietilcelulosa; hidroxietilmetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa sódica; carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; glicerina; carragenato; ácido algínico; alginato sódico; alginato de potasio; alginato de propilenglicol; ácido hialurónico; hialuronato de sodio; derivados de poli(ácido acrílico) tales como carbómero y policarbol; poloxámeros; quitosán y derivados de quitosán; copolímeros de éter vinilmetílico/anhídrido maleico; maltodextrina; policaprolactona y mezclas de los mismos.

En otra realización particular adicional, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares de acuerdo con agentes reguladores del pH comprenden además una cantidad efectiva de un antioxidante, en particular seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxitolueno butilado, terc-butilhidroquinona, butilhidroquinona terciaria, tiopropionato de dilaurilo, etoxiquina, galato de propilo, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, ácido tiodipropiónico, alfatocoferol, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, metabisulfito de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, yoduro de sodio, succinato sódico hexahidratado, sulfito sódico, tartrato de sodio, tiosulfato de sodio, ácido sórbico, citrato trisódico dihidratado y mezclas de los mismos.

Como se ha indicado para las realizaciones, las composiciones farmacéuticas tópicas oculares que comprenden un agente regulador del pH también comprenden, en otra realización particular, un sistema de administración farmacéuticamente aceptable como se ha definido para las composiciones de las realizaciones.

La invención también se refiere a sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos o ésteres del ácido dobesílico (es decir, dobesilato de calcio, dobesilato de potasio, dobesilato de sodio, dobesilato de magnesio) tal cual o en una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo. En particular, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo seleccionada entre patologías de la retina y/o la coroides, patologías del humor vítreo, patologías del nervio óptico, patologías de la esclerótica posterior y combinaciones de las mismas, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica en la superficie del ojo de las sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos o ésteres del ácido dobesílico. En particular, es para el tratamiento y/o prevención de cualquiera de las enfermedades anteriormente relacionadas para cualquiera de las categorías.

En toda la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y las variaciones de la palabra, no tienen por objeto excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o etapas. Además, la palabra "comprende" abarca el caso de "que consiste en". Objetos adicionales, ventajas y características de la invención serán evidentes para los expertos en la materia tras examinar la descripción o pueden aprenderse mediante la puesta en práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no tienen por objeto ser limitantes de esta invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas que se describen en el presente documento.

Ejemplos

Ejemplo 1. Composiciones

Pesar la cantidad apropiada de CDO o etamsilato en un recipiente adecuado y añadir el agua destilada citada en la Tabla 1.

Disolver el CDO o etamsilato en agua con agitación suave.

Tabla 1.

q.s. cantidad suficiente para

Ejemplo 2. Distribución ocular del CDO (ocular tópica vs. administraciones de monodosis orales) en ratas y conejos. Métodos

La distribución ocular del CDO se determinó en modelos animales con ratas y conejos para comparar la biodisponibilidad después de la administración oral y la instilación en el ojo.

Distribución ocular del CDO en ratas (ocular tópica vs. administraciones orales)

En ratas Sprague Dawley (SD), que pesaban aproximadamente 200 g, se administró el CDO mediante instilación tópica ocular (10 pl/ojo) a 10 mg/ml (composición 2 del Ejemplo 1), a 100 mg/ml (composición 5 del Ejemplo 1) o mediante sonda nasogástrica a 50 mg/kg, a 200 mg/kg o a 750 mg/kg en solución acuosa (de las composiciones 1, 3 y 4, respectivamente, del Ejemplo 1). A 15, 60, 180 y 360 minutos después de la administración, los animales se sometieron a eutanasia, y el plasma y los tejidos oculares incluidos la esclerótica, la córnea, la retina, el humor vítreo/cristalino y el nervio óptico se recogieron.

La dosis oral de 50 mg/kg (10 mg) en ratas era equivalente en seres humanos a una cápsula de 500 mg de Doxium ®, 200 mg/kg (40 mg) a una dosis de cuatro cápsulas de 500 mg de Doxium ®, y 750 mg/kg (150 mg) a quince cápsulas de 500 mg de Doxium ®, basándose en los cálculos de dosis humana equivalente (DHE) (Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Julio de 2005 Pharmacology and Toxicology)

500 mg CDO Doxium ® (peso humano, 60 kg) = 8,3 mg CDO /kg de ser humano

DHE (rata/ser humano) = 6,2

8,3 x 6,2 = 51,5 mg/kg rata (peso de la rata 0,2 kg) =10 mg (equivalencia de dosis en ratas) Distribución ocular del CDO en conejo (ocular tópica vs. administración oral)

En conejos New Zealand White, que pesaban aproximadamente 1,8 kg, se administró el CDO mediante instilación tópica ocular (33 pl/ojo) a 10 mg/ml (composición 2 del Ejemplo 1), a 100 mg/ml (composición 5 del Ejemplo 1) o mediante sonda nasogástrica a 25 mg/kg en solución acuosa (de la composición 1 del Ejemplo 1). A 15, 60, 180 y 360 minutos después de la administración, los animales se sometieron a eutanasia y el plasma y los tejidos oculares incluidos la retina/coroides y el nervio óptico se recogieron.

La dosis oral de 25 mg/kg (45 mg) en conejos corresponde a una cápsula de 500 mg de Doxium ® en seres humanos, basándose en los cálculos de DHE.

500 mg CDO Doxium ® (peso humano, 60 kg) = 8,3 mg CDO /kg de ser humano

DHE (conejo/ser humano) = 3,1

8,3 x 3,1 = 25,7 mg/kg conejo (peso del conejo 1,75 kg) =45 mg (equivalencia de dosis en conejo) Condiciones analíticas

El bioanálisis del CDO se realizó dependiendo del tipo de matriz. Para el plasma, las proteínas se precipitaron usando metanol. Para los tejidos, Las muestras se trituraron en un Mini Bead Beater usando perlas de circonio y metanol/agua (1:1) (v/v) como disolvente. Tras la centrifugación, las muestras se analizaron mediante UPLC-MS/MS.

La separación cromatográfica se llevó a cabo usando una columna de fluorofenilo Acquity CSH (1,7 pm, 50 x 2,1 mm). La fase móvil consistió en un gradiente que usaba ácido fórmico al 0,1% en agua y acetonitrilo de 5% al 45% en 4,5 min a un caudal de 0,6 ml/min.

Con respecto a la detección por espectrometría de masas, la fuente de ionización por electropulverización trabajó para registrar iones negativos. Se realizó un modo de adquisición de tipo monitorización de reacciones múltiples (MRM) de los iones moleculares desprotonados. La transición monitorizada para el CDO fue m/z 189,0 ^ 80,1 con una tensión de cono de 45 V y energía de colisión de 25 eV.

Resultados

Distribución ocular del CDO en ratas (ocular tópica vs. administraciones orales)

La siguiente Tabla 2 muestra la concentración del CDO en pg/g de tejido para diversos tiempos de ensayo:

Tabla 2.

--: no detectable

n.v: No medido

Abreviatura Admin. significa administración

Los datos indican que la administración tópica ocular en ratas produce bajos niveles plasmáticos, lo que probablemente significa que los microvasos del segmento anterior del ojo y la BRB del segmento posterior evitan la difusión hacia la parte posterior del ojo y hacia la circulación sistémica.

Se produce una absorción y distribución más rápida cuando el CDO de aplica por vía tópica sobre la superficie del ojo.

Una sola dosis (10 |jl gota) de administración tópica oftálmica en ratas al 1% p/v (composición 2 del Ejemplo 1) permite la detección del CDO en el nervio óptico.

Se produce una mejor biodisponibilidad siguiendo la vía tópica oftálmica, ya que 1 mg de CDO instilado sobre la superficie del ojo muestra niveles equivalentes en la retina a 40-150 mg de CDO administrado por vía oral.

Distribución ocular del CDO en conejo (ocular tópica vs. administración oral)

La siguiente Tabla 3 muestra la concentración del CDO en jg/g de tejido para diversos tiempos de ensayo:

Tabla 3.

Los datos indican que la administración tópica ocular en conejos (una única dosis baja de 0,3 mg) proporciona valores del CDO en los tejidos diana equivalentes a los de una única dosis oral (45 mg). Si una sola dosis con cantidades mayores (CDO 3,3 mg) se aplicara por vía tópica al ojo, se detectarían niveles de fármaco más altos que los obtenidos tras una única dosis oral. De nuevo, se demostró que el CDO aplicado por vía tópica sobre la superficie del ojo muestra una elevada biodisponibilidad.

Además, las cantidades del CDO se pudieron detectar en los tejidos diana 6 horas después de la administración tópica ocular, en particular, en el nervio óptico y en la retina/coroides de ambos modelos animales.

Ejemplo 3. Distribución ocular de etamsilato tras administraciones tópicas oculares de monodosis en ratas.

Métodos

Se determinó la distribución ocular de etamsilato en ratas para confirmar la absorción del fármaco en el segmento posterior del ojo.

En ratas Sprague Dawley (SD), que pesaban aproximadamente 200 g, se administró el etamsilato mediante instilación tópica ocular (10 jl/ojo) de las composiciones 6 y 7 del Ejemplo 1. A 15, 60 y 180 minutos después de la administración, los animales se sometieron a eutanasia y los tejidos oculares incluidos la retina y el nervio óptico se recogieron. Condiciones analíticas

Como se describe en el Ejemplo 2.

Resultados

La siguiente Tabla 4 muestra los resultados experimentales:

Tabla 4.

Se confirmó la absorción de otra sal del ácido dobesílico (etamsilato). El principio activo alcanza el segmento ocular posterior del ojo, en particular, la retina y nervio óptico en cantidades elevadas cuando se aplica por vía tópica (colirios sobre la córnea y la conjuntiva).

En su conjunto, estos datos permiten concluir que el ácido dobesílico en forma de sal se absorbe y se transporta rápidamente a las estructuras del segmento posterior del ojo independientemente de la sal.

Ejemplo 4. Distribución ocular del CDO tras administraciones tópicas oculares repetidas en ratas.

Métodos

Se realizó un estudio de 28 días con dosis repetidas en ratas diabéticas para evaluar los niveles del CDO en la retina en estado estacionario. Las composiciones de CDO 2 y 5 del Ejemplo 1 se administraron mediante instilación tópica ocular (10 pl/ojo) TID durante 28 días. El día 29, el CDO se instiló una sola vez y las retinas se recogieron 15 minutos después de la administración.

Condiciones analíticas

Como se describe en el Ejemplo 2.

Resultados

La siguiente Tabla 5 muestra la concentración del CDO en pg/g de tejido retiniano medido después de un estudio de dosis repetidas durante 28 días; y se midieron el día 29, 15 minutos después de la administración de una sola dosis de CDO.

Tabla 5

Los datos resumidos anteriores confirman la correcta absorción y distribución del CDO tras administración tópica ocular y la elevada concentración del fármaco en los tejidos retinianos. También se observó una buena correlación entre la dosis y la concentración del CDO en la retina durante el estudio de estado estacionario. La dosis repetida refuerza los datos obtenidos después de una administración en monodosis.

Ejemplo 5. Eficacia del CDO en el modelo de retinopatía diabética inducida por estreptozocina en ratas Métodos

Se indujo diabetes en ratas macho SD mediante una única inyección intraperitoneal de estreptozocina (STZ) a 60 mg/kg de peso corporal en tampón citrato (pH 4,5). Siete días después de la administración de STZ, se midió la glucosa en sangre, y se consideró que el nivel de 250 mg/dl como el valor umbral para determinar inducción de diabetes. El tratamiento oftálmico con c Do a 10 mg/ml (instilación tópica de 10 pl/ojo) se inició tras confirmar la hiperglicemia y se continuó durante 28 días tres veces al día (TID). Las ratas se dividieron aleatoriamente en 3 grupos: I. Control (no diabético), II. Ratas diabéticas sin tratamiento y III. Ratas diabéticas con CDO a 10 mg/ml.

El día 29, el CDO se instiló una sola vez a 10 mg/ml en el grupo III, las ratas se eutanizaron y las retinas se recogieron 15 minutos después de la administración.

Vascularidad retiniana

La vascularidad retiniana se observó mediante tinción con azul de Evans (EB), basándose en la capacidad del EB para unirse a la albúmina sérica inmediatamente después de la inyección intravenosa. Asó, azul de Evans al 3% se inyectó a través de la vena de la cola a 1 ml/kg 60 minutos antes de la eutanasia en el día 29. Los globos oculares se fijaron en paraformaldehído al 4%. Inmediatamente después, las retinas se diseccionaron y se montaron en portas y se observaron al microscopio de fluorescencia.

Capacidad antioxidante

La capacidad antioxidante se evaluó determinando las concentraciones de disulfuro de glutatión (GSSG) o del glutatión oxidado en las retinas homogeneizadas. Los tejidos se recogieron el día 29 y se homogeneizaron en PBS pH 6-7 que contenía EDTA 1 mM. Tras su centrifugación a 10000 rpm, una alícuota del sobrenadante se diluyó en ácido fórmico al 0,1% y se analizaron mediante UPLC-MS/MS.

El análisis cromatográfico se llevó a cabo usando una columna Acquity HSST3 (1,8 pm, 50 x 2,1 mm). La elución isocrática se llevó a cabo a un caudal de 0,6 ml/min con una mezcla de ácido fórmico al 0,1% y metanol (99:1) como fase móvil.

Con respecto a la detección por espectrometría de masas, la fuente de ionización por electropulverización trabajó para registrar iones negativos. Se realizó un modo de adquisición de tipo monitorización de reacciones múltiples de los iones moleculares desprotonados. La transición monitorizada para el GSSG fue m/z 611,2 ^ 306,2 con una tensión de cono de 45 V y energía de colisión de 25 eV.

Actividad antiinflamatoria

Se aisló el ARN de cada retina usando el kit comercial SV Total RNA Isolation System (Promega) y se almacenó a -80 °C hasta su uso. Los niveles relativos de ARNm se cuantificaron usando un sistema de PCR MX3000 (Stratagene) cuantitativa. La transcripción inversa y la amplificación del ADNc se realizaron usando una mezcla maestra One-Step qRT-PCR SYBR Green PCR con cebadores específicos de genes. Los parámetros del termociclador fueron un ciclo de 50 °C durante 15 minutos; 95 °C durante 2 minutos seguido por 40 ciclos de 95 °C durante 30 segundos, 55 °C durante 30 segundos y 68 °C durante 30 segundos y finalmente 1 ciclo de 95 °C durante 60 segundos, 55 °C durante 30 segundos y 95 °C durante 30 segundos.

Las secuencias de los cebadores fueron las siguientes:

p-actina: (Cebador directo, 5'- GTCGTACCACTGGCATTGTG -3' (SEQ ID NO: 1); y Cebador inverso, 5'-

CTCTCAGCTGTGGTGGTGAA -3' (SEQ ID NO: 2)).

TNF-a: (Cebador directo, 5'- ATCTACTCCAGGTCCTCTTC -3' (SEQ ID NO: 3); y Cebador inverso, 5'-

GATGCGGCTGATGGTGTG -3' (SEQ ID NO: 4)).

El sistema qPCR detecta la fluorescencia emitida por el SYBR, su aumento corresponde al aumento exponencial del producto de la PCR. El programa informático calcula el ciclo umbral (Ct), en el que la fluorescencia supera la señal de fondo. Los cambios relativos en la expresión génica se calcularon usando el método ACt. La cantidad de expresión génica se normalizó a la p-actina como gen constitutivo. La expresión relativa del ARNm en las muestras de ensayo se determinó como veces de aumento en comparación con la muestra del control (no diabético).

Resultados

Vascularidad retiniana:

Las retinas se evaluaron mediante microscopia de fluorescencia. En ratas diabéticas (grupo no tratado II) la vascularidad retiniana se afectó claramente, y se observaron lesiones microvasculares que eran consistentes con las primeras etapas de la retinopatía diabética. Se observó una mayor permeabilidad desde los capilares, así como evidentes escapes desde los vasos de la retina. Se observaron procesos de angiogénesis grave no grave en este grupo diabético no tratado II. Las ratas diabéticas (grupo III) tratadas con CDO a 10 mg/ml mostraron retinas bien preservadas, con vasos bien definidos sin evidencia de daño vascular. El aspecto global de las retinas fue más cercano al del grupo no diabético del control I.

Capacidad antioxidante:

Las concentraciones de GSSG determinadas en las retinas homogeneizadas de las ratas diabéticas (grupo no tratado II y grupo tratado III) así como el grupo del control I se muestran en la figura 1. Las concentraciones retinianas de GSSG para ratas diabéticas (no tratado) fueron superiores a las del grupo del control) (P<0,05, ANOVA monolateral con corrección de Bonferroni). No obstante, las ratas diabéticas tratadas con CDO a 10 mg/ml pudieron volver a concentraciones de GSSG en el mismo nivel que el grupo control (P<0,01 grupo II vs. grupo III, ANOVA monolateral con corrección de Bonferroni), lo que demuestra la capacidad antioxidante de CDO en este modelo de retinopatía en ratas diabética. Estos resultados confirman la actividad de CDO en el tejido diana y la prevención significativa de la generación de especies reactivas de oxígeno relacionadas con los procesos de estrés oxidativo inducidos por los altos niveles de glucemia.

Actividad antiinflamatoria

La expresión relativa de ARNm de TNF-a en las retinas de ratas diabéticas (grupo no tratado II y grupo tratado III) así como el grupo del control I (no diabético) se muestra en la figura 2. Se observó un aumento en el nivel de la citoquina inflamatoria TNF-a en las retinas del grupo diabético II. El tratamiento con CDO a 10 mg/ml pudo disminuir significativamente los niveles de TNF-a (P<0,01 grupo II vs. grupo III, ANOVA monolateral con corrección de Bonferroni), adicionalmente, la expresión del grupo tratado fue ligeramente menor que el grupo del control, demostrando el efecto antiinflamatorio de CDO en este modelo de retinopatía en ratas diabéticas.

Ejemplo 6. Ensayo de irritación ocular (HET-CAM)

Métodos

El HET-CAM es un método alternativo del ensayo Draize Rabbit Eye que imita los cambios vasculares en la membrana corioalantoica, un análogo de la conjuntiva ocular, que se puede usar para determinar la irritancia potencial de una sustancia de ensayo. Este método se basa en lo que se describe en el método de ensayo del Ensayo de huevo de gallina - Membrana corioalantoica (HET-CAM) (ICCVAM-Recommended Test Method Protocol, Publicación NIH N.° 10-7553 -Publicada el 2010)

Huevos blancos fertilizados de gallinas White Leghorn SPF (especiales exentos de patógenos) se incubaron a 37 °C y huevos 60% hasta el día 10. Tras la determinación de la viabilidad del embrión, se retiró una ventana rectangular de la cáscara directamente sobre la célula de aire y la membrana del huevo se humedeció cuidadosamente con 2-3 ml de solución salina al 0,9%. Tras devolverlos al incubador durante 30 minutos, la membrana interna se retiró y la sustancia experimental se aplicó a la membrana CAM con una pipeta. Los huevos se observaron continuamente durante 5 minutos según el aspecto de lisis, hemorragia y/o coagulación y se determinó una puntuación de irritación (IS) se determinó siguiendo las directrices del protocolo del método de ensayo recomendado ICCVAM (Publicación NIH N.° 10-7553-Publicado en 2010).

Resultados

El ensayo de irritación ocular HET-CAM se llevó a cabo y las imágenes representativas en NaCI al 0,9% (control negativo), NaOH al 0,1% (control positivo), etamsilato (100 mg/ml), dobesilato de potasio (100 mg/ml) y CDO (100 mg/ml) se muestran en la figura 3. Los ingredientes activos ensayados no desencadenaron ningún proceso de lisis, hemorragia o coagulación y en consecuencia se caracterizaron como no irritante. IS es la puntuación de irritación.

Ejemplo 7. Tolerabilidad ocular de CDO en ratas.

Métodos

Ratas macho SD diabéticas se trataron con las composiciones CDO 2 y 5 del Ejemplo 1 durante 28 días tres días a la semana (instilación tópica de 10 pl/ojo). La evaluación clínica del aspecto del ojo se realizó durante la totalidad del estudio.

Resultados

La evaluación clínica del ojo de las ratas tratadas no revelaron síntomas de irritación, lo que indica una buena tolerancia de las composiciones ensayadas.

Lista de citas

Referencias de patentes

- EP2875811

- EP2777699

Referencias no de patentes

- Awwad et al., “Principles of Pharmacology in the Eye”, British Journal of Pharmacology-2017, vol n.° 174 Fascículo 23, págs 4205-4223.

- Cuevas et al., “Single Intravitreal Injection of Etamsylate for the Treatment of Geographic Atrophy Associated with Submacular Hemorrhage”, MOJ Clin Med Case - 2017, vol. n.° 7(1): 00186.

- Cuevas et al., “Intravitreal Dobesilate Injection for Macular Oedema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion”, MOJ Clin Med Case -2016, vol. n° 4(1): 00078.

- ICCVAM-Recommended Test Method Protocol, NIH Publication No. 10-7553 - Published 2010

- Gaudana et al, “Ocular drug delivery”, American Association of Pharmaceutical Sci. 2010 Sep;12(3):348-360. doi: 10.1208/s12248-010-9183-3. Epub 20101 de mayo.

- Vadlapudi et al, “Ocular Drug Delivery”, Capítulo 10, págs 2019-263.

- Simó et al., “Mechanisms of retinal neuroprotection of calcium dobesilate: therapeutic implications” Neural Regen Res -2017, vol n°12(10), págs:1620-1622.

- del Amo et al., “Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment”, Drug Discovery Today-2008, vol n° 13(3/4), págs: 135-143

- Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Julio de 2005 Pharmacology and Toxicology.

- Ranta et al., “Barrier analysis of periocular drug delivery to theposterior segment”, Journal of Controlled Release-2010, vol n° 148, págs.: 42-48.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.-Ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de dicho ácido o sal, de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

2.- Ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre una sal de metal alcalino del ácido dobesílico, una sal de un metal alcalinotérreo del ácido dobesílico, una sal de ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), y combinaciones de las mismas

en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre radicales -alquilo(C1-C8) o H.

3.- El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que es una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre una sal de metal alcalino del ácido dobesílico, una sal de metal alcalinotérreo del ácido dobesílico y combinaciones de las mismas.

4. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es la sal de metal alcalinotérreo del ácido dobesílico dobesilato de calcio.

5. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que es la sal del ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), en la que R1 y R2 son iguales y son radicales etilo.

6. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la enfermedad del segmento posterior del ojo se selecciona entre patologías de la retina y/o la coroides, patologías del humor vítreo, patología de la esclerótica posterior, patologías del nervio óptico, y combinaciones de las mismas.

7. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la enfermedad del segmento posterior del ojo es una patología retininana y/o patología coroidea seleccionada entre un vasculopatía retiniana, una maculopatía, una distrofia hereditaria del fondo de ojo, una corioretinopatía idiopática, una retinopatía serosa central, distrofia coroidea generalizada y combinaciones de las mismas.

8. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal de los mismos para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la vasculopatía retiniana se selecciona entre la retinopatía diabética, papilopatía diabética, retinopatía no diabética, síndrome isquémico ocular, retinopatía hipertensiva, retinopatía de talasemia, síndrome de Coats, síndrome de Eale, retinopatía por irradiación, retinopatía solar, retinopatía de Purtscher, vasculopatía coroidal polipoidal (PCV), macroaneurisma retiniano, microaneurisma retiniano, retinopatía leucémica, isquemia retiniana, trastornos crónicos de la retina y combinaciones de las mismos.

9. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la maculopatía se selecciona entre la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), DMRE hemorrágica, proliferación angiomatosa retiniana, vasculopatía coroidal polipoidal, malattia leventinese, agujero macular de espesor completo, membrana epirretiniana macular, telangiectasias maculares, maculopatía en celofán o arruga macular, maculopatía por miopía, maculopatía exudativa posterior a trombosis venosa de la retina, neurorretinopatía macular aguda, cistoide macular, edema macular, estrías angioides retinianas, pliegues coroidales, maculopatía hipotónica y combinaciones de los mismas; en el que la distrofia hereditaria del fondo de ojo se selecciona entre el grupo que consiste en retinitis pigmentosa; retinitis pigmentosa atípica que incluye aunque no de forma limitativa el síndrome de Usher, retinitis punctata albescens, amaurosis congénita de Leber, distrofia de los conos, distrofia de los bastoncillos, distrofia corneoretinal de Bietti, distrofia macular juvenil, todos los tipos de distrofia macular, enfermedad de Stargardt o fondo flavimaculatus, síndrome de Usher y combinaciones de los mismas.

10. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la enfermedad del segmento ocular posterior es una patología del humor vítreo seleccionada entre el grupo que consiste de hemorragias submacular y vítrea, hialosis asteroidea, desprendimiento del vítreo, flotadores del ojo o miodesopsia, vitreoretinopatías hereditarias, síndrome de Stickler o síndrome de Wagner y combinaciones de las mismas.

11. - El ácido dobesílico y/o sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la enfermedad del segmento posterior del ojo es una patología del nervio óptico seleccionada entre el grupo que consiste de atrofia óptica, neuritis óptica, neuroretinitis, neuropatía isquémica, neuropatía óptica hereditaria, ambliopía tóxica o neuropatía óptica nutricional, hipertensión ocular, glaucoma primario, glaucoma secundario, síndrome endotelial iridocorneal asociada a glaucoma, drusas en la cabeza del nervio óptico o drusas en el disco óptico, papiledema y combinaciones de los mismas.

12.- Una composición farmacéutica tópica ocular para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, junto con uno o más excipientes y/o transportadores tópicos farmacéuticamente aceptables; en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis tópica de ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de los mismos, de 0,01 mg/día a 400 mg/día.

13.- La composición farmacéutica tópica ocular para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende ácido dobesílico y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del ácido o de la sal, en un porcentaje en peso/volumen de 0,02% al 20% p/v.

14.- La composición farmacéutica tópica ocular para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre una sal de metal alcalino del ácido dobesílico, una sal de un metal alcalinotérreo del ácido dobesílico, una sal de ácido dobesílico con una amina de fórmula (II), y combinaciones de las mismas:

(II),

en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre radicales -alquilo(C1-C8) o H.

15.- La composición farmacéutica tópica ocular para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de metal alcalinotérreo del ácido dobesílico dobesilato de calcio.