KR20190050372A - 압타머 및 항산화 물질의 복합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 압타머 및 항산화 물질의 복합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 압타머 및 항산화 물질 복합체는 항산화 물질의 항산화 효과에 대한 보호작용 및 압타머의 타겟 작용 등을 통하여 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 암, 피부질환, 안과 질환 등 다양한 질환에 효과를 나타내었다.

Description

압타머 및 항산화 물질의 복합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING APTAMER AND ANTIOXIDANT COMPLEX}

본 발명은 압타머 및 항산화 물질의 복합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

압타머는 전형적인 왓슨-크릭 염기 페어링(Watson-Crick base pairing)을 제외한 상호작용을 통해 분자에 대한 특정한 결합 친화성을 갖는 핵산 분자이다.

압타머는, 선택된 표적에 특이적으로 결합할 수 있으며, 그리고 표적의 활성을 조절할 수 있으며, 예컨대, 결합을 통해 압타머가 기능에 대한 표적의 능력을 차단할 수 있다. 불규칙 서열 올리고뉴클레오티드의 풀(pool)로부터 시험관내 선택 프로세스에 의해 생성된 것으로서, 압타머는 성장 인자, 전사 인자, 효소, 면역글로불린, 및 수용체를 포함하는 100 이상의 단백질에 걸쳐 생성된 것이다. 전형적인 압타머는 크기가 10-15 kDa(30-45개의 뉴클레오티드)이며, 나노몰 이하 (sub-nanomolar)의 친화성으로 그 표적에 결합하며, 그리고 밀접하게 관련된 표적들로부터 구분된다(예컨대, 압타머는 동일한 유전자 패밀리로부터의 다른 단백질과는 전형적으로 결합하지 않는다). 일련의 구조 연구에서는 압타머가 친화성을 유도하는 동일한 유형의 결합 상호작용(예컨대, 수소 결합, 정전기적 상보성, 소수성 접촉, 입체적 배제(steric exclusion))과 항체-항원 복합체에서의 특이성을 사용할 수 있다는 것을 보여주었다.

압타머는 고 특이성 및 친화성, 생물학적 효능, 및 뛰어난 약물동력학적 성질을 비롯하여 치료제 및 진단제로서 사용하기에 바람직한 다수의 특성을 가진다. 추가로, 압타머는 항체 및 기타 단백질 생물학에 비하여 특이적인 경쟁적 장점을 제공한다. 예를 들면, 다음과 같다.

1) 속도와 조절(Speed and control).

압타머는 시험관내 프로세스에 의해, 치료용 리드(leads)를 포함하는 초기 리드의 신속한 생성을 허용하면서 전적으로 생성된다. 시험관내 선택은 압타머의 특이성 및 친화성을 엄격하게 조절하는 것을 허용하며, 독성 표적과 비-면역원성 표적 둘 다에 대한 리드를 포함하여 리드의 생성을 허용한다.

2) 독성과 면역원성.

클래스로서의 압타머는 독성 또는 면역원성을 거의 나타내지 않거나 또는 나타내지 않는다. 압타머 고 수치(매일 10 mg/kg씩 90 일)를 래트와 맘모트(woodchuck)에게 장기간 투여한 경우, 임상학적 측정, 세포적 측정, 또는 생화학적 측정 어느것에서도 독성이 관찰되지 않았다. 많은 단일 클론 항체들의 효능이 항체 자체의 면역 반응에 의해 심각하게 제한되는 반면, 확실하게 압타머는 MHC를 경유하는 T-세포에 의해 생성될 수 없기 때문에, 그리고 그 면역 반응은 일반적으로 핵산 단편을 인식하지 않도록 훈련된 것이기 때문에, 압타머에 대한 항체를 유발시키는 것은 극적으로 어렵다.

3) 투여(administration).

대부분의 현재 허가된 항체 치료제는 정맥내 인퓨전(infusion)으로 투여하고(통상적으로 2-4 시간에 걸쳐), 반면 압타머는 피하 주사에 의해 투여할 수 있다(멍키 연구에서 피하 투여를 통한 압타머 생체이용률은 ＞80%이다(Tucker et al, J. Chromatography B. 732: 203-212, 1999)). 이 차이는 원래 상대적으로 낮은 용해도와 그로 인해 대부분의 치료용 MAb에 대해 대량 부피가 필요하기 때문에 의한 것이다. 우수한 용해도(＞150 mg/mL)와 상대적으로 낮은 분자량(압타머: 10-50 kDa; 항체: 150 kDa)으로, 0.5 mL 이하의 부피로 주사에 의해 주간 투여로 압타머를 운반시킬 수 있다. 게다가, 작은 크기의 압타머는 그들로 하여금 형태배열 (conformational) 제한이 되는 영역 내로의 침투를 허용하지만 항체 또는 항체 단편은 침투할 수 없으며,이런 것이 여전히 압타머에 기초한 치료 또는 예방의 다른 장점을 제공하게 되는 것이다.

4) 양산성(Scalability)과 비용.

치료용 압타머는 화학적으로 합성하며 따라서 그리고 생산 요구량을 맞추는데 필요한 만큼 용이하게 스케일링(scaling)할 수 있다. 스케일링 생산에서의 어려움이 현재는 일부 생물학의 유용성을 제한하며 양산-규모 단백질 생산 플랜트(plant)의 자본 비용이 엄청난 반면, 단일 대량-규모 올리고뉴클레오티드 합성기(synthesizer)는 100 kg/year를 상향해서 생산해낼 수 있으며 그리고 상대적으로 높지 않은 초기 투자를 요구한다. 프로세스 개발에서의 지속적인 향상으로 자원의 비용을 ＜ $100/g으로 하향시킬 것으로 기대된다.

5) 안정성(Stability).

치료용 압타머는 화학적으로 탄탄하다. 그들은 열이나 변성제와 같은 인자에 노출된 이후 활성을 회복하는데 본질적으로 적응되어 있으며 그리고 실온에서 동결건조 분말로서 연장된 기간(＞1 yr) 동안 보관시킬 수 있다.

그러나 이러한 압타머의 유용성에도 불구하고 아직 압타머와 항산화 물질 복합체의 약학적 용도에 대한 보고는 없었다.

[선행 특허 문헌]

대한민국 특허공개번호 제1020150095956호

본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 압타머와 항산화 물질 복합체의 약학적 용도를 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 압타머 및 항산화 물질의 복합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 항산화 물질은 비타민 C, 비타민 A,레티놀, 비타민E, 아스타잔틴, 레스베라티놀, 폴리페놀, 코엔자임 Q10, 펩티드 및 오일로 구성된 군으로부터 선택된 물질인 것이 바람직하며, 비타민 A, C 및 E 중에서 선택된 하나 이상의 비타민인 것이 더욱 바람직하며, 상기 비타민은 비타민 C인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.

본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 암, 피부질환 및 안과 질환 중 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방용으로 효과가 있는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머씨병, 다발성 경화증, 또는 파킨슨씨병인 것이 바람직하고,

상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 또는 관절염인 것이 바람직하며,

상기 암은 전립선암, 췌장암, 간암, 대장암, 난소암, 악성 중피종(mesothelioma), 악성 흑색종, 또는 백혈병인 것이 바람직하고,

상기 피부 질환은 아토피성 피부염, 여드름, 건선, 습진 또는 접촉성 피부염인 것이 바람직하며,

상기 안과 질환은 노년기 백내장, 비-노년기 백내장, 익상편; 노년기 황반증 (ARM), 비-노년기 황반증(nARM), 노년기 황반변성 (AMD)과 같은 황반변성, 광선(attinic) 광각막염 (photokeratitis) 또는 결막염(conjunctivitis)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.

이하 본 발명을 설명한다.

본 발명에서 용어 "압타머(aptamer)"는 특정 뉴클레오티드 서열을 가지는 하나의 형태 또는 시리즈의 핵산 분자의 복제 세트이다. 압타머는 임의의 적절한 수의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. "압타머들(aptamers)"은 두 개 이상의 그러한 분자 세트를 말한다. 서로 다른 압타머들은 같거나 다른 수의 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 압타머들은 DNA 또는 RNA일 수 있고, 단일가닥(single stranded), 이중가닥(double stranded) 이거나 이중가닥 또는 삼중가닥(triple stranded) 영역을 포함할 수 있다.

용어 "피부 질환(skin disorder)" 및 "피부 질병(skin disease)"은 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 어린선(ichthyosis), 건피증(xeroderma), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 알레르기성 접촉성 피부염(allergic contact dermatitis), 천포창(pemphigus), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 건선(psoriasis), 칸디다증(candidiasis), 여드름(acne), 피부 사상균증(dermatophytosis),기저귀 발진(diaper rash), 유가(cradle cap), 습진(eczema), 구충(hookworm) 및 상처, 화상에 의한 피부 손상 같은 피부 상태를 포함하는 피부에 영향을 주거나 피부와 관련된 임의의 질병 또는 질환을 말한다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 연방 또는 주 정부관리기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 더욱 특별하게는 인간에서 사용하기 위하여 일반적으로 인정된 약전에 열거된 것을 의미한다. 용어 "담체(carrier)"는 희석제(diluent), 보조제(adjuvant), 첨가제(excipient) 또는 치료제와 함께 투여되며 물 및 오일과 같은 멸균 용액을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 비히클을 말한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)" 또는 "염(salt)"은 이온결합을 포함하며 전형적으로 개인에게 투여하기에 적합한 산 또는 염기 중 하나와 개시된 화합물을 반응시킴으로써 만들어지는 개시된 화합물의 생성물이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드(hydrochlorides), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 포스페이트(phosphates), 설페이트(sulphates), 하이드로겐 설페이트(hydrogen sulphates), 알킬설포네이트(alkylsulphonates), 아릴설포네이트(arylsulphonates), 아릴알킬설포네이트(arylalkylsulfonates), 아세테이트(acetates), 벤조에이트(benzoates), 시트레이트(citrates), 말리에이트(maleates), 푸마레이트(fumarates), 숙시네이트(succinates), 락테이트(lactates) 및 타트레이트(tartrates); Li, Na, K와 같은 알칼리 금속 양이온(alkali metal cations), Mg 또는 Ca와 같은 알칼리 토금속염(alkali earth metal salts) 또는 유기 아민 염(organic amine salts)을 포함할 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.

"약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 개인에게 투여하기 적합한 형태로 압타머를 포함하는 제형이다. 약제학적 조성물은 전형적으로 그것의 의도된 투여 방법에 적합하도록 제형화된다. 투여 방법의 예는 경구(oral) 및 비경구(parenteral), 예를 들어 정맥내(intravenous), 피내(intradermal), 피하(subcutaneous), 흡입(inhalation), 국부(topical), 경피(transdermal), 점막(transmucosal) 및 직장(rectal) 투여를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)'은 일반적으로 본원에 기재된 것과 같이 예방되고, 감소되거나 치료될 적어도 하나의 질병 또는 질환의 증상을 개선하는데 필요한 양을 의미한다. 문구 "치료학적 유효량"은, 특정의 약제학적 반응을 제공하기 위하여 그러한 치료를 필요로 하는 수많은 개인에게 투여되는 압타머 및 항산화 물질 복합체의 투여량을 의미한다. 비록 그러하나 투여량이 당업자들에 의해 치료학적 유효량으로 간주된다 할지라도, 특정 상황에서 특정 개인에게 투여되는 치료학적 유효량은 본원에 기재된 상태/질병을 치료하는데 항상 효과적이지는 않을 것이라는 것을 알아야 한다.

용어 "SELEX" 및 "SELEX 과정(SELEX process)"은 일반적으로 (1) 바람직한 방식으로 표적 분자와 상호작용을 하는, 예를 들어 높은 결합력으로 단백질에 결합하는 핵산의 선별과 (2) 그렇게 선별된 핵산의 증폭의 조합을 칭하기 위하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다. SELEX 과정은 특정 표적 분자 또는 바이오 마커에 대하여 높은 친화력을 가지는 압타머를 확인하는데 사용될 수 있다.

SELEX는 일반적으로 핵산 후보 혼합물을 제조하고, 친화 복합체(affinity complex)를 형성하기 위하여 원하는 표적 분자에 후보 혼합물을 결합하고, 결합하지 않은 후보 핵산으로부터 친화 복합체를 분리하고, 상기 친화 복합체로부터 핵산을 분리 및 단리하고, 상기 핵산을 정제하고, 특정 압타머 서열을 확인하는 것을 포함한다. 상기 과정은 선별된 압타머의 친화력을 더 개선하기 위한 다중 반복을 포함할 수 있다. 상기 과정은 상기 과정에서의 하나 또는 그 이상의 포인트에서 증폭 단계(amplification steps)를 포함할 수 있다. 예를 들어, "핵산 리간드(Nucleic Acid Ligand)"라는 제목의 미국 특허등록번호 제5,475,096호을 참고하라. 상기 SELEX 과정은 그것의 표적에 공유적으로 결합하는 압타머뿐만 아니라 그것의 표적에 비공유적으로 결합하는 압타머를 생성하는데에도 사용될 수 있다. 예를 들어, "지수 농축에 의한 리간드의 체계적 진화: Chemi-SELEX(Systematic Evolution of Ligands of EXponential enrichment: Chemi-SELEX)"라는 제목의 미국 특허등록번호 제5,705,337호를 참고.

SELEX 과정은 예를 들어, 향상된 생체 내 안정성 또는 향상된 운반 특성과 같은 압타머에 향상된 특성을 부여하는 변경된 뉴클레오티드를 포함하는 고친화성(high-affinity) 압타머를 확인하는데 사용될 수 있다. 그러한 변경의 예는 리보오스 및/또는 포스페이트 및/또는 염기 위치에서의 화학적 치환을 포함한다. SELEX 과정에서 확인된 변경된 뉴클레오티드를 포함하는 압타머는 피리미딘의 5'- 및 2'-위치에 화학적으로 변경된 뉴클레오티드 유도체를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 개시하고 있는 "변경된 뉴클레오티드를 포함하는 고친화성 핵산 리간드(High Affinity Nucleic Acid Ligands Containing Modified Nucleotides)"라는 제목의 미국 특허등록번호 제5,660,985호에 기재되어 있다. 앞의 미국 특허등록번호 제5,580,737호는 2'-아미노(2'-NH2), 2'-플루오로(2'-F) 및/또는 2'-O-메틸(2'-OMe)로 변경된 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 매우 특이적인 압타머를 기재하고 있다. 또한, 확장된 물리적 및 화학적 특성을 가지는 핵산 라이브러리 및 SELEX와 photoSELEX에서의 그것들의 용도를 기재하고 있는 "SELEX 및 PHOTOSELEX"라는 제목의 미국 특허공개번호 제20090098549호를 참고.

본 명세서는 적어도 하나의 압타머 및 항산화 물질 복합체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 적절한 담체는 참조로서 리핀콧 윌리암스 & 윌킨스에 의해 출판된 "레밍턴: 약제학의 과학 및 실습"에 기재되어 있다("Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Edition," published by Lippincott Williams & Wilkins).

본원에 기재된 압타머는 주사가능한 투약 형태(injectable dosage forms), 액체 분산제(liquid dispersions),겔(gels), 에어로졸(aerosols), 연고(ointments), 크림(creams), 동결건조된 제형(lyophilized formulations),건조 파우더(dry powders), 정제(tablets), 캡슐(capsules), 방출 조절형 제형(controlled release formulation), 고속 용해성 제형(fast melt formulation), 지연 방출형 제형(delayed release formulation),연장 방출형 제형(extended release formulation), 맥동 방출형 제형(pulsatile release formulation), 즉시 방출 및 방출 조절 혼합 제형(mixed immediate release and controlled release formulation) 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 임의의 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 사용될 수 있다. 특별하게는, 본원에 기재된 압타머 및 항산화 물질 복합체는 (a) 임의의 경구(oral), 폐(pulmonary), 정맥내(intravenous), 동맥내(intra-arterial), 척추강내(intrathecal), 관절내(intra-articular), 직장(rectal), 눈(ophthalmic), 결장(colonic), 비경구(parenteral), 낭내(intracisternal), 질내(intravaginal), 복강내(intraperitoneal), 국부(local), 볼안(buccal), 비강(nasal) 및 국소(topical) 투여로부터 선택되는 투여를 위하여; (b) 임의의 액체 분산제, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 정제, 봉지(sachets) 및 캡슐로부터 선택되는 투약 형태로; (c) 임의의 동결건조된 제형,건조 파우더, 고속 용해성 제형, 방출 조절형 제형, 지연 방출형 제형, 연장 방출형 제형, 맥동 방출형 제형 및 즉시 방출 및 방출 조절 혼합 제형으로부터 선택된 투약 형태로; 또는 (d) 그것들의 임의의 조합으로 제형화될 수 있다.

비경구, 피부 내 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하나 또는 그 이상의 하기 성분들: (1)주사용수(water for injection), 식염수(saline solution), 고정유(fixed oils), 폴리에티렌 글리콜(polyethylene glycols), 글리세린(glycerins), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 다른 합성 용매(synthetic solvents)와 같은 멸균 희석제(sterile diluent); (2) 벤질 알코올(benzyl alcohol) 또는 메틸 파라벤(methyl paraben)과 같은 항균제(antibacterial agents); (3) 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 소디움 비술파이트(sodium bisulfite)와 같은 항산화제(antioxidants); (4) 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)와 같은 킬레이트제(chelating agents); (5) 아세테이트(acetates), 시트레이트(citrates) 또는 포스페이트(phosphates)와 같은 버퍼(buffers); 및 (6) 소디움 클로라이드(sodium chloride) 또는 덱스트로오스(dextrose)와 같은 장력(tonicity) 조정제를 포함할 수 있다. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기를 사용하여 조정될 수 있다. 비경구용 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 주사액병(multiple dose vial)에 담겨질 수 있다.

주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(물에 용해되는 경우) 또는 현탁액 및 멸균 주사용 용액 또는 현탁액의 즉석 제조를 위한 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 적절한 담체는 생리학적 식염수(physiological saline), 정균수(bacteriostatic water), 크레모포 이엘(Cremophor EL; BASF, Parsippany,N.J.) 또는 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어야만 하며, 주사가 용이하게 존재하도록 유동성이 있어야만 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야만 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야만 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "안정한(stable)"은 환자에게 투여하기에 적합한 상태 또는 조건으로 유지된다는 것을 의미한다.

담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그것들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우에 있어서 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 예를 들어, 파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀(phenol), 아스코르브산(ascorbic acid), 티메로살(thimerosal) 등과 같은 다양한 항균 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 조성물에 등장화제(isotonic agent), 예를 들어, 당, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 폴리알코올 및 소디움 클로라이드와 같은 무기염을 포함하는 것이 바람직 할 것이다. 주사용 조성물의 장기적인 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트(aluminum monostearate) 및 젤라틴(gelatin)을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

멸균 주사용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 하나 또는 그것들의 조합과 함께 적절한 용액에 필요한 양으로 활성 성분(예를 들어, 압타머 및 항산화 물질 복합체)을 포함시킨 후 멸균여과시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본적인 분산매 및 임의의 다른 필요한 성분을 포함하는 멸균 비히클 안으로 적어도 하나의 압타머 및 항산화 물질 복합체를 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 파우더의 경우에 있어서, 제조의 예시적 방법들은 그것들의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 압타머 및 항산화 물질 복합체의 파우더뿐만 아니라 임의의 추가적인 원하는 성분도 만들어낼 수 있는 진공 건조(vacuum drying) 및 동결 건조(freeze-drying)를 포함한다.

경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제(inert diluent) 또는 식용가능한 담체(edible carrier)를 포함한다.그것들은 예를 들어, 젤라틴 캡슐 안에 봉입될 수 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료학적 투여의 목적을 위하여, β-NGF 압타머는 첨가제와 함께 포함될 수 있고, 정제, 트로키(troches) 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척제(mouthwash)로서 사용하기 위한 유체 담체(fluid carrier)를 사용하여 제조될 수 있고, 여기에서 유체 담체에 있는 화합물은 경구적으로 적용되며, 헹구고 뱉거나 삼켜진다. 약제학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로 포함될 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 적절한 압축가스, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스, 연무상 액체(nebulized liquid)를 포함하는 압축 용기(pressured container) 또는 디스펜서(dispenser)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 또는 적절한 기구로부터 건조 파우더의 형태로 운반된다. 점막(transmucosal) 또는 경피(transdermal) 투여를 위하여 침투될 장벽에 적절한 침투제(penetrants)가 제형화에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 점막 투여를 위한 세제(detergent), 담즘산염(bile salts) 및 푸시딘산 유도체(fusidic acid derivatives)를 포함한다. 점막 투여는 비강 스프레이(nasal sprays) 또는 좌약(suppositories)의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위한 활성제는 일반적으로 당업계에 공지된 것으로서 연고(ointments), 연고(salves), 겔(gels) 또는 크림(creams)으로 제형화된다. 시약은 또한 직장내 운반을 위한 (예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 기존의 좌약 베이스를 사용한) 좌약 또는 정체관장(retention enemas)의 형태로 제조될 수 있다.

일 구현에서, 압타머 및 항산화 물질 복합체는 국소 투여용으로 제형화된다. 본원에 사용된 것으로서, "국소 투여(topical administration)"는 압타머 및 항산화 물질 복합체를 포함하는 제형을 동물의 피부(표피) 전부 또는 일부분에 직접적으로 또는 그와는 다르게 접촉시키는 것에 의한 동물에의 압타머 및 항산화 물질 복합체의 운반을 말한다. 상기 용어는 국소 및 경피를 포함하나 이로 제한되지는 않는 여러 가지 투여 방법을 포함한다. 이러한 방식의 투여를 위한 공통된 요구조건은 표적 조직 또는 층(stratum)으로의 운반에 효율적이다. 일 양상에서, 국소 투여는 표피 및 피부를 침투하기 위한 수단으로서 사용되며, 궁극적으로는 압타머 및 항산화 물질 복합체의 전신적 운반을 달성한다. 다른 양상에서, 국소 투여는 동물의 표피 또는 피부, 또는 그것들의 특정 층에 대한 압타머 및 항산화 물질 복합체의 선택적 운반을 위한 수단으로서 사용된다.

국소 투여를 위한 압타머 및 항산화 물질 복합체는 약제학적으로 허용가능한 연고(ointments), 크림(creams), 로션(lotions),안연고(eye ointments), 안약(eye drops), 귀에 넣는 물약(ear drops), 습윤 드레싱(impregnated dressings) 및 에어로졸(aerosols), 약용 파우더(medicated powders), 약용 점착제(medicated adhesives), 거품 제제(foams)로 제형화될 수 있으며, 연고, 겔 및 크림에 예를 들어 약물 침투를 돕기 위한 방부제 또는 용액 및 완화제를 포함하는 적절한 기존의 첨가물 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 그러한 국소 제형은 또한 적합한 기존의 담체, 예를 들어, 로션을 위한 에탄올 또는 올레일 알코올을 포함할 수 있다. 그러한 담체는 제형의 약 1중량% 내지 약 98 중량%를 구성할 수 있고, 더욱 일반적으로는 그러한 담체는 제형의 약 80 중량%까지를 구성할 것이다. 압타머의 국소 운반을 위한 특정 제형은 미국 특허등록번호 제6,841,539호 및 미국 특허공개번호 제20050096287호에 개시되어 있다. 국소 제형으로 운반되는 투약량은 지속적인 운반 방식에 맞추어 설계된다.

일 구현에서, 압타머 및 항산화 물질 복합체는 신체로부터의 빠른 제거에 대하여 보호될 수 있는 담체를 사용하여 제조된다.예를 들면, 이식제(implants) 및 마이크로캡슐 운반 시스템(microencapsulated delivery systems)을 포함하는 방출 조절형 제형(controlled release formulation)이 사용될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 폴리무수물(polyanhydrides), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 콜라겐(collagen), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters) 및 폴리락트산(polylactic acid)과 같은 생분해성(biodegradable), 생체적합성(biocompatible) 폴리머가 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조를 위한 방법은 당업자들에게 명백할 것이다.

물질들 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬즈 인크(Nova Parmaceuticals, Inc)로부터 통상적으로 얻을 수 있다. (바이러스성 항원에 대한 단일클론 항체를 사용하여 감염된 세포를 표적으로 하는 리포좀을 포함하는) 리포좀화 현탁액(liposomal suspensions) 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이것들은 예를 들어, 미국 특허등록번호 제4,522,811호에 개시된 것과 같이 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.

게다가, 압타머 및 항산화 물질 복합체의 현탁액은 적절한 유성 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름(sesame oil)과 같은 지방유(fatty oils) 또는 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 트리글리세리드(triglycerides)와 같은 합성 지방산 에스테르(synthetic fatty acid esters) 또는 리포솜(liposomes)을 포함한다. 비지질 양이온다중 아미노 폴리머(non-lipid polycationic amino polymers) 또한 운반을 위하여 사용될 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시키고, 고농축 용액의 제조가 가능하도록 하는 적절한 안정화제 또는 물질을 포함할 수 있다.

어떤 경우에 있어서, 투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위한 투약 단위 형태(dosage unit form)로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리할 것이다. 본원에 사용되는 것과 같은 투약 단위 형태는 치료될 피험자를 위한 단일 투약에 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 만들도록 계산된 미리 정해진 양의 압타머 및 항산화 물질 복합체를 포함한다. 본원에 기재된 압타머 및 항산화 물질 복합체의 투약 단위 형태에 대한 상세한 설명은 특정의 압타머 및 항산화 물질 복합체의 고유한 특징들 및 달성될 특정의 치료학적 효과 및 개개인의 치료를 위한 그러한 활성제의 조제 분야에 내재되어 있는 제약들(limitations)에 의해 좌우되며 직접적으로 의존한다.

적어도 하나의 압타머 및 항산화 물질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제의 예는 결합제(binding agents), 충전제(filling agents), 윤활제(lubricating agents), 현탁제(suspending agents), 감미제(sweeteners), 향미제(flavoring agents), 방부제

(preservatives), 완충액(buffers), 습윤제(wetting agents), 붕괴제(disintegrants), 발포제(effervescent agent) 및 다른 첨가제를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 첨가제는 (1) 다양한 셀룰로오스(cellulose) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone), 아비셀 PH101 및 아비셀PH102와 같은 미세결정셀룰로오스(microcrystallinecellulose), 규화 미세결정셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose)(ProSolv SMCCTM

), 검 트래거캔스(gum tragacanth) 및 젤라틴(gelatin)을 포함하는 결합제; (2) 다양한 전분(starches), 락토오스(lactose), 락토오스 일수화물(lactose monohydrate) 및 락토오스 무수화물(lactose anhydrous)와 같은 충전제; (3) 알긴산(alginic acid), 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분(corn starch), 가볍게 가교된 폴리비닐 피롤리돈(lightly crosslinked polyvinyl pyrrolidone), 감자 전분(potato starch), 옥수수 전분(maize starch) 및 변경된 전분(modified starches), 크로스카멜로오스 소디움(croscarmellose sodium), 크로스-포비돈(cross-povidone), 소디움 전분 글리콜레이트(sodium starch

glycolate) 및 그것들의 혼합물과 같은 붕괴제; (4) 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 에어로실200과 같은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 탈크(talc), 스테아르산(stearic acid), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate) 및 실리카 겔(silica gel)을 포함하는, 압축될 파우더의 분산성(flowability)에 작용하는 물질들을 포함하는 윤활제; (5) 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제(glidant); (6) 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 벤조산(benzoic acid) 및 그것의 염, 부틸파라벤(butylparaben)과 같은 파라하이드록시벤조산(parahydroxybenzoic acid)의 다른 에스테르, 에틸(ethyl) 또는 벤질 알코올(benzyl alcohol)과 같은 알코올(alcohlos), 페놀(phenol)과 같은 페놀성 화합물(phenolic compounds) 또는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)과 같은 4차 화합물(quaternary compounds)과 같은 방부제; (7) 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose), 이염기성 칼슘 포스페이트(dibasic calcium phosphate),당류(saccharides) 및/또는 임의의 앞서 언급한 것들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용가능한 비활성 충전제와 같은 희석제; 희석제의 예는 아비셀 PH101 및 아비셀 PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 일수화물(lactose monohydrate), 락토오스 무수물(lactose anhydrous) 및 파마토오스(Pharmatose) DCL21과 같은 락토오스; 엠콤프레스(Emcompress) 와 같은 이염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨(mannitol); 전분(starch); 소르비톨(sorbitol); 수크로오스(sucrose) 및 글루코스(glucose); (8) 수크로오스(sucrose), 자일리톨(xylitol),소디움 사카린(sodium saccharin), 시클라메이트(cyclamate), 아스파탐(aspartame) 및 아세설팜(acesulfame)과 같은 임의의 천연 또는 인공 감미료를 포함하는 감미제; (9) 페퍼민트(peppermint), 메틸 살리실레이트(methyl

salicylate), 오렌지향(orange flavoring), 마그나스위트(Magnasweet) (MAFCO의 상표), 버블검향(bubble gum flavor), 과일향(fluit flavors) 등과 같은 향미제; (10) 유기산(organic acid) 및 카보네이트(carbonate) 또는 바이카보네이트(bicarbonate)와 같은 기포성 커플을 포함하는 발포제를 포함한다. 적절한 유기산은 예를 들어, 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 말산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 아디프산(adipic acid), 숙신산(succinic acid) 및 알긴산(alginic acid) 및 무수물과 산 염(acid salts)을

포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트는 예를 들어, 소디움 카보네이트(sodium carbonate), 소디움바이카보네이트(sodium bicarbonate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 포타슘 바이카보네이트(potassium bicarbonate), 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate), 소디움 글리신 카보네이트(sodium glycine carbonate), L-라이신 카보네이트(L-lysine carbonate), 및 아르기닌 카보네이트(arginine carbonate)를 포함한다. 대안적으로, 기포성 커플의 소디움 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 그 방법은 포유동물에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 압타머 및 항산화 물질 복합체에 의하여 치료되는 질환은 상기에서 열거한 피부질환, 알츠하이머씨병, 다발성 경화증, 파킨슨씨병과 같은 퇴행성 뇌질환, Inflammatory Bowel diseases (염증성 장질환) 을 포함하는 염증성 질환, 전립선암, 췌장암, 간암, 대장암, 난소암, 악성 mesothelioma, 악성 흑색종, 및 백혈병과 같은 암 및 안구건조증을 포함하는 안과 질환을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 Vitamin C (ascorbic acid)에 선택적으로 결합하는 압타머 (이하 ,'압타민C'라 함)를 다양한 질환의 치료에 이용하고자 한다.

압타민C는 Vitamin C에 선택적으로 결합 그 산화를 늦춰서 Vitamin C의 항산화 효과를 극대화하기 위해 개발된, 10 ~ 32 개 사이의 다양한 염기 서열을 갖는단일가닥 DNA (single-strand DNA)이다.

Vitamin C (L-ascorbic acid or ascorbate)는 인간과 여러 동물에게 필수 영양소로, 콜라겐 합성 등에 중요하며, 적어도 8종류의 효소의 보조 인자이다. 따라서 Vitamin C가 결핍될 경우 괴혈병 (Scurvy) 등의 질환을 유발하게 된다. 동물에서 Vitamin C는 상처의 치유와 모세혈관의 출혈 등을 막는 중요한 인자이며, Vitamin A, Vitamin E 등과 더불어 중요한 체내 항산화 물질이다.

본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 압타머 및 항산화 물질 복합체는 항산화 물질의 항산화 효과에 대한 보호작용 및 압타머의 타겟 작용 등을 통하여 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 암, 피부질환, 안과 질환 등 다양한 질환에 효과를 나타내었다.

도 1은 압타머를 구성하는 염기와 Vitamin C의 특이한 가역적 결합으로 hydroxyl group의 환원상태를 유지하는 그림,
도 2는 Vitamin C에 비해 월등히 낮은 양의 압타민을 넣어주어도 Vitamin C의 산화를 효과적으로 낮춰주는 것을 보여주는 그림,
도 3은 Vitamin C의 환원력을 효과적으로 상당한 기간 지속되는 것을 보여주는 그림, 및
도 4는 Vitamin C와 반응하여 그 작용을 극대화 시키는 부위와 직접적으로 다양한 세포 반응을 유발하는 Tail 로 구성된 압타민을 보여주는 그림.

이하, 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재한 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.

1. Vitamin C의 환원 상태를 유지하는 압타머 ( 압타민C )

압타머란 삼차원 구조를 갖는single strand DNA나 RNA로 특정 타겟 물질에 특이하게 결합하는 물질을 일컫는다. 항체처럼 고유 항원에 선택적으로 반응하나 물질의 사이즈가 훨씬 작고, 다양한 방법으로 그 활성을 조절할 수 있으며, 항체에 비해 생산과 보관이 용이한 장점이 있다. 또한 항체와 달리 사이즈가 아주 작은 화학 물질 (비타민) 등에 결합하는 압타머를 합성할 수도 있으며 화학적 합성에 의해 제조되므로 그 효능을 일정하게 유지하는데 용이하다.

Vitamin C는 수용성의 6개의 탄소 화합물로, furan 링의 3-,4-, 탄소가 dihydroxy 폼으로 존재하는 환원형과 이 부위가 각각 산화된 semidehydroascorbic acid와 dehydroascorbic acid (DHA) 가 있다.

2. 압타민C에 의한 Vitamin C의 환원상태 유지

압타머(RNA나 DNA)를 구성하는 염기와 Vitamin C의 특이한 가역적 결합으로 hydroxyl group의 환원상태를 유지하게 된다. 이 반응은 1:1의 반응은 아니며 한 분자의 압타민이 수용액 상태에서 여러 분자의 Vitamin C와 반응하여 그 환원상태를 유지 환원력을 극대화 시킨다.

본 발명의 그림에서 보여주듯이 Vitamin C에 비해 월등히 낮은 양의 압타민을 넣어주어도 Vitamin C의 산화를 효과적으로 낮춰준다. 또한, 이 효과는 상당한 기간 지속되어, 쉽게 산화되어 그 기능이 떨어지거나 독성이 유발되는 Vitamin C의 근본적인 문제점을 해결해 준다.

3. 압타민C의 다양한 질환의 치료제 적용

압타민C의 질병의 치료제로서의 효과는 일차적으로는 Vitamin C의 효과를 극대화하여 나타날 수 있으며, 다른 한 편으로는 압타머를 이루는 단일가닥 DNA에 의한 직접적인 효과로 나타날 수 있다. Vitamin C와 결합하고 있는 2차 구조의 작용기와는 달리 나머지 부분의 다양한 염기서열은 항염반응 등의 다양한 체내 반응을 유발, 직접적인 치료효과를 가져올 수 있다. 따라서 기존의 Vitamin C가 영양보조제 라면, 이와 압타머가 결합한 복합체인 압타민C는 새로운 개념의 치료제로 개발될 수 있다. 다음은 적용이 가능한 다양한 질환들이다.

A. 퇴행성 뇌질환

알츠하이머씨병, 다발성 경화증, 파킨슨씨병을 비롯한 다양한 퇴행성 뇌질환의 경우 활성산소에 의한 신경세포 사멸이 중요한 발병기전으로 알려져 있다. 또한 뇌염증성 반응에 의한 신경세포 손상도 널리 알려진 퇴행성 뇌질환의 공통적인 발병기전이다.

파킨슨씨병의 경우, 다양한 항산화물질의 임상 실험이 진행 중이며, 활성 산소의 발생을 억제하는 다양한 치료제 개발이 진행 중이다. Vitamin C 는 뇌실질 농도가 상당히 높게 유지되며, 혈관성 파킨슨씨병에서 그 레벨이 낮은 것이 보고 되었다. 몇몇 조기 파킨슨씨병 환자를 대상으로 한 실험에 따르, Vitamin C를 지속적으로 복용한 경우 그렇지 않은 그룹에 비해 질환을 진행을 현저히 낮추는 효과를 보여 주었으며, 다른 연구에 따르면 40% risk 감소를 보고하였다.

따라서 Vitamin C의 항산화 효과를 극대화하고, 동시에 항염등의 작용을 갖는 압타민C는 파킨슨씨 병의 치료제로서의 개발 가능성이 높다.

그 외 다양한 퇴행성 뇌질환의 공통 발병 기전인 뇌염증성 반응은 압타민C의 탁월한 항산화, 항염증 기능의 치료 타겟으로 볼 수 있다.

B. Inflammatory Bowel diseases (염증성 장질환) 을 포함하는 염증성 질환

최근 논문에 따르면 Vitamin C의 세포 내 transporter에 관여하는 유전자 중 하나인 SLC23A1의 돌연변이가 염증성 장질환 중 하나인 Crohn's disease의 유발 위험을 높이는 것으로 보고하고 있다. 이는 감소된 Vitamin C의 장 세포를 통한 흡수가 위 질환의 위험요소인 것으로 보여진다.

또한 고혈압과 비만에서 보이는 여러 종류의 염증성 반응을 Vitamin C가 효과적으로 줄이는 것이 보고되고 있다.

따라서 이러한 염증성 혹은 대사성 질환에 Vitamin C의 효과를 극대화한 압타민C가 효과적일 것으로 판단되며, 특히 Vitamin C 자체의 효과와 이에 더한 압타머의 추가적인 효과를 감안할 때 치료효과는 상당히 높을 것으로 예상된다.

C. 암(Cancers)

최근 여러 논문을 통해 고농도의 Vitamin C가 다양한 악성 종양에 치료효과가 있음이 입증이 되고 있다. 정맥으로 주사된 고농의Vitamin C 는 전립선암, 췌장암, 간암, 대장암, 난소암, 악성 mesothelioma, 악성 흑색종, 백혈병 등에 효과가 있는 것으로 보고되었다.

흑생종에서 밝혀진 기전에 따르면 고농도 Vitamin C에 의한 흑색종의 사멸은 ascorbic acid 자체의 항산화에 의한 효과가 아닌, 이의 산화 물질인 dehydroascorbic acid (DHA)에 의한 효과인 것으로 밝혀졌다. DHA가 대사율이 상대적으로 높은 암세포내로 들어 가는 과정에 포도당의 transporter와 경쟁하여 암세포의 포도당 흡수를 방해하고, 암세포내에서는 ascorbic acid로 다시 환원이 되는 과정에서 reducing equivalents를 소진 결국 활성산소 증가로 이어져 특이적 암세포 사멸을 초래한다.

압타민C의 경우 ascorbic acid와 DHA 양쪽 모두에 affinity를 갖는데, 이를 통해 두 물질의 밸런스와 세포내 작용을 증가 시킬것으로 예상이 되며, 따라서 다양한 암의 치료에 적용이 가능하리라 예상된다.

D. 피부질환

신체 내에서 비타민 C의 주요한 기능은 다음과 같다. 과산화지질의 형성을 방지하고, 콜라겐의 형성을 촉진하고, 다른 효소들의 코엔자임으로 작용하고, 세포의 노화를 늦추고, 혈액순환을 개선하며 점진적으로 멜라닌을 줄이는 기능을 한다. 비타민 C는 피부의 재생에 기여하고 멜라닌의 생성을 억제하며 면역력을 증강시키는 것으로 알려져 있다.

본 발명의 압타민C의 경우 ascorbic acid의 이러한 항산화작용을 유지시키는 활성을 통하여 여드름, 아토피, 건선 및 습진과 같은 다양한 피부질환의 치료에 적용이 가능하리라 예상된다.

E. 안과 질환

자외선으로 인한 안질환은 노년기 백내장, 비-노년기 백내장; 익상편; 노년기 황반증 (ARM), 비-노년기 황반증(nARM), 노년기 황반변성 (AMD)과 같은 황반변성; 광선(attinic) 광각막염 (photokeratitis) 및 결막염(conjunctivitis)을 포함한다.

오랫동안 자외선은 피부암, 피부노화, 및 돌연변이 형성 인자로 인식되었지만, 최근 자외선은 안질환 발병의 원인적 요인으로 보편적으로 인식되고 있다.

인간의 눈은 정교한 기관으로 진화되어 전자기파 스펙트럼 소정 구간에 있는 광자들에 대하여 신경생리학적 반응으로, 주변에 대한 일정한 상세 지도를 제공한다. 이러한 반응을 위한 작용 스펙트럼은 주로 400-700 NM 파장 범위에 놓이고, 이를 가시 스펙트럼 또는 "빛"이라고 규정한다.

태양광 UV는 대부분의 일광 시간 동안 존재하므로, 일생 동안 눈은 [0006] 일정한 정도의 태양 자외선에 매일 노출된다.

그러나, 피부와는 달리, 안구는 반복적 자외선 노출에 내성이 형성되지 않는다. 각막 상피세포들의 붓기 및 수축으로 가시적으로 인식될 수 있는 반점 (stippling) 또는 비정형적 모자이크 과립이 각막 표면에 형성된다. 광각막염 유발 한도를 넘는 UV 선량은, 표면 상피세포에서 핵 단편화를 일으키고, 중간-상피세포에서 공포(vacuole)가 형성되며, 기저세포에서는 유사분열 억제 및 각막지질각막 밀집이 발생된다. 또한 결막(conjunctiva)에 염증이 생기고, 혈관확장(vasodilatation), 부종, 및 염증성 세포 침윤물에 이어 상피 탈락(desquamation)으로 이어진다.

각막이 손상되거나 수술로 대체되면, 눈은 대체로 더욱 민감해지고 망막은 자외선에 취약하게 된다. 또한 당뇨환자의 망막은 특히 자외선에 취약하다.

이러한 현상은 건강한 각막에서 발생하는 것과 비교된다. 건강하거나 손상되지 않은 눈에서는, 각막 및 수정체에 의해 광선이 흡수되어 390 NM보다 짧은 파장의 광선은 거의 망막에 도달하지 못한다.

망막 (안구내막)은 정교한 신경막이고, 여기에 외부 물체 영상이 맺힌다. 외면은 맥락막과 접촉되고; 내면은 유리체에 접촉된다. 뒤로, 시신경에 이어지며; 뒤로부터 점차 두께가 감소되고 거의 모양체까지 연장되며, 망막의 거상연 (jagged margin)에서 연장이 종료된다. 여기서 망막의 신경조직이 종료되지만, 박막 연장부는 모양체 돌기 및 홍채 뒤를 거쳐 전방으로 연장되어, 망막모양체부 및 망막홍체부를 형성한다. 이러한 전방 연장부는 망막 색소층 및 원주상피층으로 이루어진다. 망막은 유연하고, 반투명이며, 로돕신 또는 시색소 (visual purple)로 불리는 색소물질이 있어 처음 상태에서는 자색 색조이지만, 그러나, 햇빛에 노출되면 곧 혼탁해지고, 불투명화 및 바래진다.

백내장은 세계적으로 시각장애 및 실명의 주원인이다. 백내장은 안구 내 수정체 혼탁이며 수년에 걸쳐 진행된다. 연구에 의하면 UV 광선이 백내장의 원인이다. 또한, 역학 연구에 따르면 백내장은 UV-광선에 대한 노출 이역과 연관된다 (Doc Ophthalmol. 1994-1995; 88(3-4): 339).

익상편은 눈 흰자위에 조직이 성장하는 것이고 이것이 맑은 각막으로 연장되어 시력을 방해한다. 태양 및 바람이 있는 외부에서 작업을 하는 사람들에게서 가장 흔하게 관찰되고, 유병률은 UV 노출 정도와 관련된다. 수술로 제거될 수 있지만, 자주 재발하고, 미관상 장애를 유발하며 치료하지 않으면 시력 상실로 이어진다.

UV-광선에 급격하게 노출되면 결막염증 및 각막 염증 반응이 유발되고 광선 광각막염으로 알려져 있다. 광각막염의 임상적 진행은 특징적 과정을 따른다. 예를들면, 노출 이후, 노출 정도에 어느 정도 반비례하는 잠복기가 있다. 잠복기는 짧게는 30 분 길게는 24 시간이지만 통상 6 내지 12 시간이다.

눈꺼풀 주위 피부에 자주 홍반을 동반하는 결막염은 눈에 이물감 또는 "모래" 느낌이 있고, 눈부심(photophobia) (빛에 못 견딤), 눈물분비(lacrimation) (눈물), 및 안검연축 (blepharospasm) (눈꺼풀 근육 경련) 정도가 다르다. 각막 통증은 매우 심할 수 있고, 통상 일정시간 동안 정상적인 생활을 하지 못한다. 이러한 급성 증상은 통상 6 내지 24 시간 지속되며 거의 모든 불편함은 48 시간 내에 사라진다. 매우 드물게 결막염 유발 노출로 영구 손상이 생길 수 있다.

UV 광선은 황반변성을 일으킨다. 미국에서 노인들의 회복 불가능한 시력 상실의 주요 원인인 황반변성은, 황반이라고 불리는 망막의 중요 영역에 대한 점진적 퇴행이다. 황반은 망막 내 3-5 mm 구역이고 중심 시야 구역이다. 본 장애로 인하여 비록 주변 시야는 유지되더라도 회복 불가능한 중심 시력을 상실할 수 있다. 초기 단계에서, 시야는 약간 어둡고, 희미하고,왜곡될 수 있다.

본 발명의 압타머 및 비타민 C의 복합체는 비타민 C의 항산화 효과를 장시간 유지시킬 수 있어서 자외선에 이러한 안과 관련 질환에 효과가 있을 것으로 사료된다.

실험예 1:DPPH 소거능에 의한 항산화 활성

활성산소에 의한 피부노화 과정은 지질 과산화, 단백질 산화, DNA 산화, 멜라닌 생성, 결합조직의 절단 및 비정상적인 교차결합들을 포함한다. 이들 반응들은 거의 대부분 라디칼 반응으로서,자동산화반응 과정이 포함된다. 생체 내에서 자동산화반응을 차단시키는 역할은 항산화제가 담당하고 있다. 전자를 주는 능력 즉, 환원력이 클수록 강한 항산화제가 된다. 항산화제의 환원력을 측정할 수 있는 시약으로 1,1-diphenyl-2picrylhydrazyl radical(DPPH)가 있다. DPPH 는 화합물 내 질소 중심의 안정화된 구조의 radical 로 존재한다. 517nm 에서 최대 흡수를 나타내며,환원되 면 517nm 에서 흡수가 없어진다. 0.2mM DPPH 메탄올 용액 0.5ml 에 여러 농도의 시료용액 1ml 을 첨가하고 섞은 다음 30 분간 실온반응 시킨후 517nm 에서 흡광도의 감소를 측정한다.

시료의 환원력의 크기는 라디칼 소거활성(scavenging activity, SC50)으로 표시하며, SC50 은 DPPH의 농도가 50% 감소하는데 필요한 시료의 농도로 나타낸다.

Claims (10)

1. 압타머 및 항산화 물질의 복합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 항산화 물질은 비타민 C, 비타민 A,레티놀, 비타민E, 아스타잔틴, 레스베라티놀, 폴리페놀, 코엔자임 Q10, 펩티드 및 오일로 구성된 군으로부터 선택된 물질인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 항산화 물질은 비타민 A, C 및 E 중에서 선택된 하나 이상의 비타민인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 항산화 물질은 비타민 C인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 퇴행성 뇌질환, 염증성 질환, 암, 피부질환 및 안과 질환 중 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방용으로 효과가 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머씨병, 다발성 경화증, 또는 파킨슨씨병인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
7. 제5항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 또는 관절염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
8. 제5항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 췌장암, 간암, 대장암, 난소암, 악성 중피종(mesothelioma), 악성 흑색종, 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
9. 제5항에 있어서, 상기 피부 질환은 아토피성 피부염, 여드름, 건선, 습진 또는 접촉성 피부염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
10. 제5항에 있어서, 상기 안과 질환은 노년기 백내장, 비-노년기 백내장, 익상편; 노년기 황반증 (ARM), 비-노년기 황반증(nARM), 노년기 황반변성 (AMD)과 같은 황반변성, 광선(attinic) 광각막염 (photokeratitis) 또는 결막염(conjunctivitis)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    

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