ES2326471T3 - Composicion de uso topico que comprende un ciclofructano, un vehiculo y un farmaco. - Google Patents
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Abstract
Uso de un CFR en la preparación de un medicamento oftálmico tópico, en donde dicho medicamento comprende un CFR, un vehículo y un fármaco oftálmico, y en donde dicho CFR es un compuesto de fórmula I, ** ver fórmula** en donde n es 5-11, R es independientemente entre sí H, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilencarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbamoilo, R''3Si, o R es un sacárido menos el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi, en donde R'' es independientemente entre sí alquilo y fenilo.
Description
Composición de uso tópico que comprende un
ciclofructano, un vehículo y un fármaco.
La presente invención se refiere especialmente a
un sistema de administración de fármacos oftálmicos por vía tópica
que comprende un ciclofructano, un fármaco y al menos un
vehículo.
En la WO9710805 se describe una composición
farmacéutica, en particular una composición oftálmica conservada,
que comprende una ciclodextrina, una sal de amonio cuaternario, un
alquilenglicol y un compuesto farmacéuticamente activo.
Un problema asociado con la administración
tópica de un fármaco es la permeabilidad del fármaco a través del
tejido y la tolerabilidad tópica. Habitualmente, para tejido ocular
y mucoso, la permeabilidad y tolerabilidad juegan un papel
importante con respecto tanto a los ingredientes activos como
inactivos. Este problema ha sido solucionado ahora de manera
sorprendente al proporcionar un sistema de administración de
fármacos que comprende un ciclofructano (CFR), un fármaco y al
menos un vehículo seleccionado entre un polímero bioerosionable y
un polímero bioadhesivo. El CFR en una composición como la descrita
aquí más adelante proporciona una permeabilidad mejorada del
fármaco a través del tejido, en particular en tejido ocular y
mucoso.
Dado que un fármaco se suele eliminar por lavado
del tejido ocular y mucoso, este problema adiciona está enfocado en
la presente invención. Este ha sido resuelto ahora al proporcionar
un sistema de administración de fármacos que permite la liberación
sostenida y prolongada del fármaco, cuyo sistema de administración
de fármacos contiene un vehículo polimérico seleccionado entre un
polímero bioerosionable y/o un polímero bioadhesi-
vo.
vo.
Por tanto, la presente invención se refiere a
una composición que comprende un ciclofructano (CFR) de fórmula I,
un fármaco y al menos un vehículo seleccionado entre un polímero
bioerosionable y un polímero bioadhesivo. Tal como aquí se emplea,
dicha composición representa un sistema de administración de
fármacos.
El ciclofructano (CFR) es conocido en
combinación con productos medicinales y productos cosméticos. La JP
5310805 (Mitsubishi) describe el uso de CFR en un preparado
farmacéutico que proporciona una función de clatrato. De manera
similar, la JP 6298807 (Mitsubishi) describe el uso de CFR para
incrementar la solubilidad del fármaco farmacéuticamente eficaz. En
JP7053347 se describe un cosmético para la piel que contiene un
inuloolidosacárico cíclico como componente activo. En EP1273286 se
describe una composición para retener ingredientes activos en
composiciones para el cuidado personal, comprendiendo opcionalmente
oligosacáridos cíclicos que tienen una cavidad hidrófoba tales como
cicloinulohexosa, cicloinuloheptosa y cicloinulolactosa. En
JP6141856 se describe un procedimiento fermentativo para la
producción de oligosacáridos, de los cuales se dice que son útiles
como agentes inclusivos. En JP6141879 se describe la separación de
un inulooligosacárido cíclico de un líquido de sacárido. En Immel
S. et al., CARBOHYDRATE RESEARCH. Vol.: 313, Nr. 2,
página(s): 91-105, 1998, se describen
ciclofructinas con seis a diez unidades fructofuranosa
beta-(12)-enlazadas, sus geometrías, principios
electrostáticos, modelos de lipofilicidad y su potencial para la
complejación por inclusión.
En un primer aspecto, la presente invención
describe el uso de un CFR para mejorar la permeación de un fármaco
a través de tejido, así como el uso de CFR para mejorar la
penetración de un fármaco en el tejido, en donde dicho tejido se
selecciona preferentemente entre tejido ocular y tejido mucoso, y en
donde dicho fármaco se administra habitualmente por vía tópica a
dicho tejido. Dicho uso está preferentemente dentro del contexto de
la preparación de un sistema de administración de fármacos que
contiene dicho CFR, hecho además a medida para una enfermedad que
preferentemente se puede tratar por vía tópica.
De este modo, una primera modalidad de la
invención se refiere a una composición adecuada para administración
tópica a tejido ocular que comprende un CFR, un vehículo polimérico
y un fármaco oftálmico farmacéuticamente eficaz, en donde dicho CFR
es un compuesto de fórmula I.
Según otra modalidad, la invención se refiere al
uso de un CFR en la preparación de un medicamento oftálmico de uso
tópico, en donde dicho medicamento comprende un CFR, un vehículo y
un fármaco oftálmico, en donde dicho CFR es un compuesto de fórmula
I.
\newpage
El ciclofructano contiene unidades fructosa que
están conectadas mediante enlaces beta-(1\rightarrow2) y se puede
ilustrar, por ejemplo, en la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n es
5-11,
R es independientemente entre sí H, alquilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo,
alcoxialquilencarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbamoilo,
R'_{3}Si, o R es un sacárido menos el átomo de hidrógeno de un
grupo hidroxi,
en donde R' es independientemente entre sí
alquilo y fenilo, preferentemente metilo y fenilo, más
preferentemente metilo.
En el CFR anterior, al menos un R deberá
representar H.
El ciclofructano (CFR) consiste habitualmente en
6 a 12 unidades fructosa, preferentemente 6-10
unidades, también preferentemente 6-8 unidades,
mezclas de 6, 7 y 8 unidades, con suma preferencia 6 y 7 unidades.
Tal como aquí se emplea, el número de unidades fructosa en un CFR
viene definido por el número que sigue directamente a las tres
letras CFR, por ejemplo, 6 unidades fructosa en un ciclofructano
deberá representarse como CFR6, 7 unidades como CFR7 y así
sucesivamente.
En grado de sustitución en un CFR de fórmula I
se describe normalmente como un porcentaje de sustitución y se
refiere al porcentaje que es diferente respecto a H. Un R que es
diferente de H normalmente está distribuido de forma aleatoria. El
grado de sustitución es generalmente de 5-99,5%, con
preferencia 5-90%, más preferentemente
10-50%, también preferentemente
12-45% y en particular 15-30%. La
sustitución total con R siendo diferente de H (100%) puede ser muy
difícil de obtener.
En un aspecto preferido, R es metilo y el grado
de sustitución es de 5-99,5% y también deberá
referirse preferentemente al CFR totalmente metilado.
En un aspecto muy preferido, todos los R
representan H (grado de sustitución: 0%).
El alquilo tiene hasta 20 átomos de carbono y
puede ser lineal o ramificado. Ejemplos adecuados incluyen dodecilo,
octilo, hexilo, pentilo, butilo, propilo, etilo, metilo,
2-propilo, 2-butilo y
3-pentilo. En una definición preferida, alquilo
tiene hasta 12 átomos de carbono y más preferentemente hasta 6
átomos de carbono. Ejemplos preferidos son butilo, propilo, etilo y
metilo. Más preferentemente etilo y metilo, con suma preferencia
metilo.
El alcoxi tiene hasta 20 átomos de carbono y
puede ser lineal o ramificado. El alcoxi tiene preferentemente
hasta 12 átomos de carbono, en particular hasta 6 átomos de carbono
y es por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
terc-butoxi o hexiloxi.
Ejemplos preferidos son metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, más preferentemente metoxi, etoxi, en particular metoxi.
El aminoalquilo puede ser lineal o ramificado y
tiene hasta 20 átomos de carbono, preferentemente hasta 12 átomos
de carbono y en particular de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de
aminoalquilo son aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
aminobutilo, aminopentilo, aminohexilo, aminooctilo o
aminodecilo.
Ejemplos preferidos son aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo, aminopentilo y aminohexilo. Un grupo
amino puede estar además sustituido por uno o dos grupos alquilo,
por ejemplo para aminoetilo, una sustitución contemplada puede
leerse como N-metilaminoetilo o
N,N-dimetilaminoetilo.
El hidroxialquilo puede ser lineal o ramificado
y tiene hasta 20 átomos de carbono, preferentemente hasta 12 átomos
de carbono y en particular de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos para
hidroxialquilo son hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, hidroxihexilo, hidroxioctilo o hidroxidecilo.
Ejemplos preferidos son hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
El alquileno tiene hasta 20 átomos de carbono y
puede ser lineal o ramificado. Ejemplos adecuados incluyen
decileno, oxtileno, hexileno, pentileno, butileno, propileno,
etileno, metileno, 2-propileno,
2-butileno y 3-pentileno. en una
definición preferida, el alquileno tiene hasta 12 átomos de carbono
y más preferentemente hasta 6 átomos de carbono.
El carboxialquilo puede ser lineal o ramificado
y tiene hasta 20 átomos de carbono, preferentemente hasta 12 átomos
de carbono, en particular hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos
preferidos son carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, en
particular carboximetilo.
El alcoxialquilencarbonilo puede ser lineal o
ramificado y tiene hasta 20 átomos de carbono, preferentemente
hasta 12 átomos de carbono y en particular hasta 6 átomos de
carbono. Ejemplos preferidos son metoximetilencarbonilo,
metoxietilencarbonilo, metoxipropilencarbonilo,
etoximetilencarbonilo, etoxietilencarbonilo, en particular
metoximetilencarbonilo y metoxietilencarbonilo.
El alquilcarbonilo puede ser lineal o ramificado
y tiene hasta 20 átomos de carbono, preferentemente hasta 12 átomos
de carbono y en particular hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos
preferidos son metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, en
particular etilcarbonilo y metilcarbonilo.
El alquilcarbamoilo puede ser lineal o
ramificado y tiene hasta 20 átomos de carbono, preferentemente hasta
12 átomos de carbono y en particular hasta 6 átomos de carbono.
Ejemplos preferidos son metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y
propilcarbamoilo, más preferentemente etilcarbamoilo.
Tal y como aquí se emplea, un sacárido
representará un monosacárido, disacárido o trisacárido.
Ha de entenderse que un monosacárido es una
aldopentosa, aldohexosa, aldotetrosa, cetopentosa o cetohexosa.
Ejemplos de una aldopentosa son
D-ribosa, D-arabinosa,
D-xilosa y D-liosa; ejemplos de una
aldohexosa son D-alosa, D-altrosa,
D-glucosa, D-manosa,
D-gulosa, D-idosa,
D-galactosa, D-talosa,
L-fucosa y L- ramnosa; ejemplos de una cetopentosa
son D-ribulosa y D-xilulosa;
ejemplos de una terrosa son D-eritrosa y treosa; y
ejemplos de una cetohexosa son D-psicosa,
D-fructosa, D-sorbosa y
D-tagatosa.
Un residuo monosacárido preferido es, por
ejemplo, fructosilo, glucosilo, manosilo o mezclas de los
mismos.
Ejemplos de un disacárido son tetrahalosa,
maltosa, isomaltosa, celobiosa, gentibiosa, sacarosa, lactosa,
quitobiosa, N,N-diacetilquitobiosa, palatinosa y
sucrosa. La maltosa es un disacárido preferido.
Se pueden mencionar rafinosa, panosa y
maltotriosa como ejemplos de un trisacárido. Panosilo es un residuo
trisacárido preferido.
Tal y como aquí se emplea, los sustituyentes
preferidos R en un compuesto de fórmula (I) son sustituyentes H,
alquilo e hidroxialquilo, más preferentemente H, alquilo con hasta 6
átomos de carbono e hidroxialquilo con hasta 6 átomos de carbono,
incluso más preferentemente H, metilo e hidroxipropilo, con suma
preferencia H y metilo, incluso más preferentemente H.
Otro sustituyente R preferido se elige entre H y
un monosacárido, más particularmente H, fructosilo y gluco-
silo.
silo.
Un tamaño de anillo ciclofructano preferido es
CFR6, CFR7, CFR8 y mezclas de CFR6, 7, 8. En un ejemplo de un
ciclofructano mezclado, un CFR6, 7, 8 contiene 75% CFR6, 20% CFR7 y
5% CFR8 en peso respecto al porcentaje en peso total de
ciclofructano. Un CFR preferido es además CFR6, CFR7, CFR8 y mezclas
de CFR6, 7, 8, en donde R representa H (el grado de sustitución es
de 0%).
Tal como aquí se emplea, un fármaco es
seleccionado en particular del grupo consistente en:
- -
- fármacos anti-angiogénicos, tales como inhibidores de VEGF, inhibidores de PKC y similares, por ejemplo, N-benzoilestaurosporina, 1-(3-cloranilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina,
- -
- fármacos anti-inflamatorios, tales como esteroides, por ejemplo dexametasona, fluormetolona, hidrocortisona, prednisolona o los así llamados fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) tal como inhibidores de COX, por ejemplo diclofenaco, valdecoxib, lumiracoxib, cetorolaco o indometacina;
\newpage
- -
- fármacos anti-alérgicos seleccionados, por ejemplo, entre FK506, 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina, cromolina, emadina, cetotifeno, levocabastina, lodoxamida, norcetotifeno, olopatadina y rizabeno;
- -
- fármacos para tratar glaucoma (en particular para el tratamiento de la presión intraocular) seleccionados, por ejemplo, entre latanoprost, 15-cetofatanoprost, unoprostona isopropilo, betaxolol, clonidina, levobunolol y timolol;
- -
- fármacos anti-infecciosos, por ejemplo seleccionados entre ciprofloxacina, cloranfenicol, clortetraciclina, gentanicina, lomefloxacina, neomicina, ofloxacina, polimixina B y tobramicina;
- -
- fármacos antifúngicos, por ejemplo seleccionados entre amfotericina B, fluconazol y ntamicina;
- -
- fármacos antivíricos tales como aciclovir, formivirseno, ganciclovir y trifluridina;
- -
- fármacos anestésicos, por ejemplo seleccionados entre hidrocloruro de cocaína, lidocaína, oxibuprocaína e hidrocloruro de tetracaína;
- -
- fármacos para prevenir/inhibir la miopía tales como pirenzepina, atropina y similares;
- -
- mióticos, por ejemplo seleccionados entre carbacol, pirocarpina y fisostigmina;
- -
- inhibidores de anhidrasa carbónica, por ejemplo seleccionados entre acetazolamida y dorzolamida;
- -
- agentes alfa-bloqueantes, por ejemplo seleccionados entre apraclonidina y brimonidina; y
- -
- antioxidantes y/o vitaminas, por ejemplo seleccionados entre ácido ascórbico, \alpha-tocoferol, acetato de \alpha-tocoferol, retinol, acetato de retinol y palmitato de retinol.
Fármacos preferido se eligen entre: fármacos
anti-angiogénicos, fármacos
anti-inflamatorios, fármacos
anti-alérgicos, fármacos para el tratamiento de
glaucoma y fármacos para prevenir/inhibir la miopía.
Además se prefieren los fármacos
anti-angiogénicos, fármacos
anti-inflamatorios, fármacos
anti-alérgicos, fármacos para el tratamiento de
glaucoma, fármacos anti-infecciosos, fármacos
anti-fúngicos, fármacos
anti-víricos, fármacos anestésicos, fármacos para
prevenir/inhibir la miopía, mióticos, inhibidores de anhidrasa
carbónica, agentes alfa-bloqueantes, antioxidantes
y/o vitaminas.
Según otro aspecto, y dependiendo del vehículo
polimérico, el sistema de administración de fármacos de la presente
invención puede estar a temperatura ambiente (alrededor de
22-25ºC) en un estado sólido y en particular se
elige entre un comprimido, una película, una varilla, una barrita,
una cápsula, un protector córneo, un anillo córneo, un implante, un
inserto, una lente intra-ocular, una lente de
contacto terapéutica, un mini-comprimido, un
mini-disco y un pellet. Preferentemente, dicho
sistema de administración de fármacos se elige entre una varilla,
una barrita, una cápsula, un protector córneo, un anillo córneo, un
implante, un inserto, una lente intra-ocular, una
lente de contacto terapéutica y un mini-disco; e
incluso más preferentemente se elige entre un protector córneo, un
anillo córneo, un implante, un inserto, una lente
intra-ocular, una lente de contacto terapéutica y
un mini-
disco.
disco.
Tal como aquí se emplean, los vehículos
poliméricos adecuados para sistemas de administración de fármacos
se eligen, por ejemplo, entre:
- -
- una matriz de polímero bioerosionable seleccionado del grupo consistente en polihidroxi-ácidos, tales como ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliésteres, poliortoésteres, polianhídridos, policianoacrilatos, gomas naturales, tales como goma de acacia y goma arábiga; celulosas, tal como carboximetilcelulosa; (co)polímeros de metacrilato, tales como Eudragits, por ejemplo Eudragit RL PO, Eudragit RS PO; y/o
- -
- un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo consistente en maltodextrina, celulosas, tal como carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, quitosanos, ácido hialurónico, poliacrilatos, por ejemplo carbopol; policarbófilos, por ejemplo noveno AA-1; alcohol polivinílico tal como Mowiol 26-88; polivinilpirrolidona tal como povidona K30.
La cantidad de un vehículo polimérico empleado
en una composición o un sistema de administración de fármacos de la
presente invención es del orden de 0,01 a 99% en peso
aproximadamente, con preferencia del orden de 1-95%
en peso, más preferentemente del orden de 10-90% en
peso, incluso más preferentemente del orden de
15-85% en peso y en particular del orden de
20-80% en peso.
El uso de un fármaco en combinación con un
vehículo polimérico y un ciclofructano proporciona habitualmente
una ventaja sinérgica de administración sostenida del fármaco con
una permeabilidad del fármaco mejorada.
Por tanto, otro aspecto consiste en un sistema
de administración de fármacos que comprende un vehículo polimérico
seleccionado entre:
- -
- una matriz de polímero bioerosionable seleccionado del grupo consistente en polihidroxi-ácidos, tales como ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliésteres, poliortoésteres, polianhídridos, policianoacrilatos, gomas naturales, tales como goma de acacia y goma arábiga; celulosas, tal como carboximetilcelulosa; (co)polímeros de metacrilato, tales como Eudragits, por ejemplo Eudragit RL PO, Eudragit RS PO; y/o
- -
- un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo consistente en maltodextrina, celulosas, tal como carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, quitosanos, ácido hialurónico, poliacrilatos, por ejemplo carbopol; policarbófilos, por ejemplo noveno AA-1; alcohol polivinílico tal como Mowiol 26-88; polivinilpirrolidona tal como povidona K30;
- -
- un ciclofructano; y
- -
- un fármaco farmacéuticamente eficaz.
Se podrían emplear vehículos adicionales en la
preparación de un sistema de administración de fármacos, por
ejemplo adaptando dicho sistema a necesidades específicas, por
ejemplo vehículos oftalmológicamente aceptables, y son por ejemplo
agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, como por
ejemplo alcanoles C_{1} a C_{7}, aceites vegetales o aceites
minerales que comprendan entre 0,5 a 5% en peso de
hidroxietilcelulosa, oleato etílico, carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona y otros polímeros solubles en agua no tóxicos
para usos oftálmicos, por ejemplo, acrilatos o metacrilatos, tales
como sales de ácido poliacrílico o acrilato etílico,
poliacrilamidas, productos naturales, como gelatina, alginatos,
pectinas, tragacanto, goma de karaya, goma de xantano, carragenano,
agar y acacia, derivados de almidón, tales como acetato de almidón y
hidroxipropilalmidón y también otros productos sintéticos, tales
como polivinilmetiléter, óxido de polietileno o mezclas de dichos
polímeros.
La concentración del vehículo anterior es, por
ejemplo, de 1 a 100.000 veces la concentración del ingrediente
activo.
El sistema de administración de fármacos de la
presente invención puede comprender además un agente potenciador de
la tonicidad.
Los agentes potenciadores de la tonicidad son,
por ejemplo, compuestos iónicos, tales como haluros de metales
alcalinos o haluros de metales alcalinotérreos, tales como, por
ejemplo CaCl_{2}, KBr, KCl, LiCl, Nal, NaBr o NaCl o ácido
bórico. Los agentes potenciadores de la tonicidad no iónicos son,
por ejemplo, urea, glicerina, sorbitol, manitol, propilenglicol o
dextrosa. Por ejemplo, se añade un agente potenciador de la
tonicidad suficiente como para impartir una osmolalidad de
aproximadamente 50 a 1.000 mOsmol.
Para el ajuste del pH, preferentemente a un pH
fisiológico, los tampones pueden ser especialmente útiles. Ejemplos
de sustancias tampón son tampones de acetato, ascorbato, borato,
bicarbonato/carbonato, citrato, gluconato, lactato, fosfato,
propionato y TRIS (trometamina). Los tampones de trometamina y
borato son tampones de preferencia. La cantidad de sustancia tampón
añadida es, por ejemplo, la necesaria para asegurar y mantener un
rango de pH fisiológicamente tolerable. El pH normalmente se ubica
en el rango entre 4 y 9, preferentemente entre 4,5 y 8,5 y más
preferentemente entre 5,0 y 8,2.
El sistema de administración de fármacos de la
presente invención puede comprender además un conservante, durante
el almacenamiento o para inhibir el crecimiento microbiano.
El conservante se puede seleccionar
habitualmente entre un compuesto de amonio cuaternario tales como
cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio y similares. El
cloruro de benzalconio se describe mejor como: cloruro de
N-bencil-N-(alquilo
C_{8}-C_{18})-N,N-dimetilamonio.
Ejemplos de conservantes distintos de las sales de amonio
cuaternario son las sales de alquil-mercurio de
ácido tiosalicílico, tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato
fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico;
parabenos, tales como, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno;
alcoholes, tales como por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico o
feniletanol; derivados de guanidina, tales como, por ejemplo,
clorhexidina o polihexametilen-biguanida, perborato
sódico, Germal®II o ácido sórbico. Los conservantes de preferencia
son las sales de amonio cuaternario, en particular cloruro de
benzalconio, sales de alquil-mercurio y los
parabenos. Cuando sea apropiado, se añade una cantidad suficiente
de conservante para asegurar la protección contra contaminaciones
secundarias durante el uso, causadas por bacterias y
hongos.
hongos.
El sistema de administración de fármacos de la
presente invención puede requerir además la presencia de un
solubilizante, en particular si el ingrediente o ingredientes
activos o el ingrediente activo e inactivo proyectado tienden a
formar una suspensión o una emulsión.
Un solubilizante adecuado para las composiciones
de la invención es, por ejemplo, seleccionado del grupo consistente
en tiloxapol, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos y
glicerol, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos,
polietilenglicoles, gliceroléteres, una ciclodextrina (por ejemplo,
\alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina, por
ejemplo derivados alquilados, hidroxialquilados, carboxialquilados o
alquiloxicarbonil-alquilados, o mono- o
diglicosil-\alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, mono- o
dimaltosil-\alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o
panosil-ciclodextrina), polisorbato 20, polisorbato
80 o mezclas de dichos compuestos. Un ejemplo específico de un
solubilizante de especial preferencia es un producto de reacción de
aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo, los productos
comerciales Cremophor EL® o Cremophor RH 40®. Los productos de
reacción de aceite de ricino y de óxido de etileno han demostrado
ser particularmente buenos como solubilizantes y son tolerados
extremadamente bien en el ojo. Otro solubilizante de preferencia se
elige entre tiloxapol y entre ciclodextrinas. La concentración
utilizada depende especialmente de la concentración del ingrediente
activo. La cantidad añadida es normalmente suficiente como para
solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del
solubilizante varía entre 0,1 y 5.000 veces la concentración de
ingrediente activo.
Se pueden incluir otros excipientes en el
sistema de administración de fármacos de la invención, los cuales
pueden funcionar en particular como un estabilizante/solubilizante
combinado. Dicho estabilizante/solubilizante combinado adicional
es, por ejemplo, una ciclodextrina. Una ciclodextrina preferida es
seleccionada en particular del grupo consistente en
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
metil-\beta-ciclodextrina,
metil-\gamma-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina,
dimetil-\beta-ciclodextrina y
dimetil-\gamma-ciclodextrina. La
cantidad es en general del orden de 0,01 a 90% en peso
aproximadamente, más preferentemente del orden de
0,1-20% en
peso.
peso.
El sistema de administración de fármacos de la
invención puede comprender además excipientes no tóxicos, tales
como, por ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes o cargas, como
por ejemplo los polietilenglicoles que tienen un peso molecular de
200, 300, 400 y 600, o polietilenglicoles superiores, conocidos
también como Carbowax y designados como Carbowax 1000, 1500, 4000,
6000 y 10000. Otros excipientes que pueden ser usados si se desea
se indican a continuación, pero no con la intención de limitar bajo
ningún concepto el alcance de los posibles excipientes. Se trata
especialmente de formadores de complejos, tales como el EDTA
disódico o EDTA, antioxidantes, como ácido ascórbico,
acetilcisteína, cisteína, bisulfito sódico, butilhidroxianisol,
butilhidroxitolueno o acetato de alfa-tocoferol;
estabilizantes, tales como tiourea, tiosorbitol,
dioctilsulfosuccinato sódico o monotioglicerol; u otros
excipientes, tales como, por ejemplo, éster de sorbitol de ácido
láurico, oleato de trietanolamina o éster de ácido palmítico. Los
excipientes de preferencia son agentes formadores de complejos,
como el EDTA disódico. La cantidad y el tipo de excipiente añadido
está de acuerdo con los requisitos particulares y por lo general,
se ubica en el rango de 0,0001 a 90% en peso aproximadamente.
La cantidad de CFR presente en el sistema de
administración de fármacos de la presente invención depende en
general del fármaco a utilizar y habitualmente es del orden de
0,1-35%, con preferencia de
0,5-2,5%, más preferentemente de
5-10% y 15-20%, también
preferentemente de 0,1-5%, 0,5-5% y
1-5% con respecto al peso total de la
correspondiente composición farmacéutica.
También se prefieren la cantidad y tipo de CFR
como se describen en los ejemplos de trabajo.
La invención describe además un método para
mejorar la permeabilidad del fármaco a través de tejido ocular,
cuyo método comprende las etapas de:
- \quad
- mezclar de manera convencional una cantidad eficaz de un CFR de fórmula I, una cantidad eficaz de un fármaco y al menos un vehículo polimérico;
- \quad
- opcionalmente mezclar uno o más ingredientes adicionales elegidos del grupo consistente en tampones, agentes potenciadores de la tonicidad, conservantes, solubilizantes, estabilizantes/solubilizantes y agentes complejantes;
- \quad
- opcionalmente conformar los componentes mezclados anteriores en un molde; y
- \quad
- administrar dicha mezcla que comprende dicho CFR y dicho fármaco a dicho tejido necesitado de tratamiento con fármaco.
Dicho tejido es preferentemente el tejido
ocular, tales como células epiteliales de la córnea y células de la
conjuntiva.
La mejora de la permeación del fármaco, por
ejemplo en el ojo, proporciona habitualmente el beneficio de una
tolerabilidad mejorada y/o una eficacia mejorada, normalmente de un
modo sinérgico, debido a que el CFR de fórmula I parece mejorar la
biodisponibilidad del correspondiente fármaco. Por tanto, se
necesita generalmente menos fármaco para obtener una eficacia
farmacológica comparable como la obtenida por una composición que
no comprende un CFR de fórmula I. Igualmente, normalmente el inicio
de la acción de una composición formulada de CFR de fórmula I, por
ejemplo tras la administración oftálmica por vía tópica, parece
mejorarse.
La invención también se refiere al uso de un
ciclofructano de fórmula I en la preparación de un medicamento
oftálmico, tópico, en estado sólido, para el tratamiento de una
enfermedad ocular. Dicho medicamento en estado sólido comprende un
CFR de fórmula I, un vehículo polimérico adecuado para medicamentos
en estado sólido y un fármaco farmacéuticamente eficaz.
También se describe aquí un método para mejorar
la permeabilidad de un fármaco a través de un tejido y la
penetración del fármaco por dicho tejido, en donde dicho tejido se
elige entre tejido ocular y en donde dicho fármaco se administra
por vía tópica a dicho tejido, cuyo método comprende un CFR que es
un compuesto de fórmula
I.
I.
Una modalidad preferida se refiere a una
composición oftálmica que comprende un CFR de fórmula I, un vehículo
polimérico oftálmicamente aceptable y un fármaco oftálmico,
seleccionándose dicho vehículo polimérico, por ejemplo, entre
derivados de celulosa, ácido hialurónico, ciclodextrinas, alcohol
polivinílico, polivinilpirrolidona, Carbopol neutro o mezclas de
los mismos.
El uso de un CFR de fórmula I en el contexto de
una permeación mejorada del fármaco a través del tejido tras la
administración por vía tópica no está condicionado a un vehículo
polimérico concreto, por ejemplo, como se ha descrito
anteriormente. Por tanto, tal como aquí se emplea un vehículo
representa cualquier otro vehículo en el caso de que sea compatible
con la administración por vía tópica.
Más preferentemente, se refiere al uso de un
ciclofructano de fórmula I en la preparación de un medicamento
oftálmico tópico, en donde dicho medicamento comprende un CFR de
fórmula I, un vehículo, preferentemente un vehículo polimérico, y
un fármaco oftálmico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
El sistema empleado fue un sistema de
Valia-Chlen modificado consistente en dos celdillas
encamisadas con agua para el control de la temperatura. Cada
celdillas se llenó con tampón GBR (véase más abajo), se agitó
mediante un imán y se gasificó de forma continua con Oxycarbon (5%
CO_{2}/95% O_{2}). Durante el experimento, las celdillas fueron
separadas por la córnea, conteniendo una de ellas la sustancia de
ensayo disuelta en GBR y actuando como donante (lado de las
lágrimas) siendo la otra la receptora (lado del humor acuoso).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron ojos de cerdo del matadero local.
Los mismos se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo) de
Dulbecco con Glutamax-I (Gibco) en hielo y se
emplearon en el plazo de unas pocas horas después de su
recepción.
recepción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tampones para los estudios de permeación
córnea in vitro fueron adaptados a partir de la solución de
glutationa-bicarbonato-Ringer
(GBR). El "humor acuoso GBR" se utilizó en la celdilla
receptora y las "lágrimas GBR" en el lado donante para
alcanzar el equilibrio. Su composición se ofrece en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras ser recibido del matadero, el ojo se
dispuso en una tabla de disección con la córnea mirando hacia
arriba. Después de comprobar la integridad de la córnea, se cortó
la esclera en aproximadamente 1-2 mm desde el
reborde de la córnea con un escalpelo y se cortó el segmento
anterior. El iris y la lente se retiraron cuidadosamente por medio
de fórceps sin dañar las estructuras de la córnea. La córnea se
dispuso entonces entre las dos celdillas del sistema de permeación
con ayuda de una mordaza de sujeción. Inmediatamente se añadieron a
cada celdilla 3 ml de tampón GBR previamente calentado y
gasificado, separando cuidadosamente cualquier burbuja de aire
atrapada en las celdillas. El sistema fue gasificado y agitado
durante 30 minutos aproximadamente a 35ºC. Después de alcanzar el
equilibrio, el lado donante se vació y se añadió, en el tiempo t =
0, la misma cantidad de formulación precalentada de sustancia
activa. En el tiempo t = 0 se tomó una parte alícuota de 300 \mul
de "humor acuoso GBR" de la celdilla receptora y el volumen
ausente fue reemplazado por el mismo volumen de tampón nuevo. A
continuación, se repitió este procedimiento en la celdilla receptora
en puntos de tiempo predefinidos y las partes alícuotas fueron
analizadas respecto a la materia activa mediante HBLC. Ambos
compartimientos se mantuvieron bajo agitación constante por medio
de pequeños imanes. La duración usual del experimento fue de 180
minutos el cual también fue el tiempo de contacto de la formulación
con la córnea.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los experimentos anteriores [punto 2) &
punto 3)], la eficacia en la permeación del fármaco es directamente
comparable con respecto a la situación del estado de la técnica
(HP-gamma-CD) y una modalidad de
esta invención, especialmente CFR6.
Claims (10)
1. Uso de un CFR en la preparación de un
medicamento oftálmico tópico, en donde dicho medicamento comprende
un CFR, un vehículo y un fármaco oftálmico, y en donde dicho CFR es
un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n es
5-11,
R es independientemente entre sí H, alquilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo,
alcoxialquilencarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbamoilo,
R'_{3}Si, o R es un sacárido menos el átomo de hidrógeno de un
grupo hidroxi,
en donde R' es independientemente entre sí
alquilo y fenilo.
2. Una composición adecuada para administración
tópica a tejido ocular, que comprende un CFR, un vehículo polimérico
y un fármaco oftálmico farmacéuticamente eficaz, en donde dicho CFR
es un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n es
5-11,
R es independientemente entre sí H, alquilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo,
alcoxialquilencarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbamoilo,
R'_{3}Si, o R es un sacárido menos el átomo de hidrógeno de un
grupo hidroxi,
en donde R' es independientemente entre sí
alquilo y fenilo.
3. Uso o una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en donde R en la fórmula I es H.
4. Uso o una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho CFR es CFR6, CFR7, CFR8 y
mezclas de CFR6, 7, 8.
5. Uso o una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho fármaco se elige entre
fármacos anti-angiogénicos, fármacos
anti-inflamatorios, fármacos
anti-alérgicos, fármacos para el tratamiento de
glaucoma, fármacos anti-infecciosos, fármacos
anti-fúngicos, fármacos
anti-víricos, fármacos anestésicos, fármacos para
prevenir/inhibir la miopía, mióticos, inhibidores de anhidrasa
carbónica, agentes alfa-bloqueantes, antioxidantes
y/o vitaminas.
6. Uso o una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho vehículo se elige entre:
- \quad
- Una matriz de un polímero bioerosionable seleccionado del grupo consistente en polihidroxi-ácidos, poliésteres, poliortoésteres, polianhídridos, policianoacrilatos, gomas naturales, celulosas y (co)polímeros de metacrilato; y/o
- \quad
- Un polímero bioadhesivo seleccionado del grupo consistente en maltodextrina, celulosas, quitosanos, ácidos hialurónicos; poliacrilatos; policarbófilos; alcoholes polivinílicos y polivinilpirrolidonas.
7. Uso o una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, que a temperatura ambiente (aproximadamente
22-25ºC) se encuentra en estado sólido.
8. Una composición o un medicamento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 a 5, consistente en un
sistema de administración de fármacos.
9. Una composición o un medicamento según la
reivindicación 8, en donde el sistema de administración de fármacos
se elige del grupo consistente en una varilla, una barrita, una
cápsula, un protector córneo, un anillo córneo, un implante, un
inserto, una lente intra-ocular, una lente de
contacto terapéutica y un mini-disco.
10. Una composición o un medicamento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 a 9, que comprende además
uno o más de ingredientes seleccionados entre tampones, agentes
potenciadores de la tonicidad, conservantes, solubilizantes,
estabilizantes/solubilizantes y agentes complejantes.
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