ES2237836T3 - Liberacion controlada de productos farmaceuticos en la camara anterior del ojo. - Google Patents

Abstract

El uso de una composición que comprende un polímero viscoelástico y una cantidad efectiva de un agente anestésico para la preparación de un medicamento para uso intracameral en cirugía oftalmológica.

Description

Liberación controlada de productos farmacéuticos en la cámara anterior del ojo.

1. Introducción

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un polímero viscoelástico y una cantidad efectiva de un agente anestésico y; opcionalmente, un agente miótico o midriático. Los polímeros viscoeláticos mantienen la integridad estructural de la cámara anterior del ojo durante la cirugía oftalmológica, protegiendo por ello los tejidos que forman y recubren el segmento anterior del daño potencial. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden un complejo de anestésico y polímero viscoelástico que mantienen la integridad de la cámara anterior del ojo proporcionando el suministro sostenido de un anestésico no infiltrante.

2. Antecedentes de la invención

Mantener la integridad de los componentes anatómicos del ojo facilita las delicadas manipulaciones, realizadas en pequeñas áreas, de la cirugía oftalmológica.

Un componente que se puede controlar es la cámara anterior del ojo. Como se muestra en la Figura 1, la cámara anterior está colocada entre la córnea y el iris. Justo posterior al iris está el cristalino, que está interpuesto entre la cámara anterior y la más extensa cámara vítrea, llena de humor vítreo. Mantener la integridad estructural de la cámara anterior minimiza el riesgo de que el endotelio y/o el iris sean dañados durante la cirugía. La introducción de materiales viscoelásticos, tales como hialuronato de sodio, sulfato de condroitina, hidroxipropilmetilcelulosa, y metilcelulosa, en la cámara anterior previene que la cámara se colapse durante la cirugía.

Otro componente que se puede controlar es el tamaño de la pupila. Durante la cirugía de cataratas, es deseable que la pupila esté dilatada, de modo que el acceso al cristalino se simplifique y se facilite la inserción de un implante de la cámara posterior. Se han usado con respecto a esto varios fármacos midriáticos, tales como atropina (un bloqueante colinérgico), fenilefrina (un estimulante adrenérgico), e inhibidores de prostaglandina, y se han administrado hasta ahora predominantemente vía aplicación externa.

A la inversa, en implantes refractarios e implantes afáquicos secundarios, es deseable una pupila más pequeña ("miótica"), para reducir el trauma del iris, evitar sinequias anteriores, prevenir el plegamiento del iris, y facilitar la colocación apropiada del implante. Se han usado para este propósito pilocarpina y carbacol externamente aplicados (estimulantes colinérgicos), y fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato, e isofluorofato (inhibidores de la colinesterasa).

Durante la cirugía, sin embargo, y en el ojo abierto, la eficacia de la medicación tópica es reducida. La dilución y el lagrimeo excluyen una alta dosis continuada de medicación efectiva. Incluso la introducción directa de agentes mióticos tales como cloruro de acetilcolina o carbacol no proporciona efectos a largo plazo y a menudo requiere la administración frecuente repetida en el ojo abierto.

Los intentos previos de conseguir el mantenimiento a largo plazo de niveles de fármaco efectivos incluyen tecnología de suministro sostenido de fármaco, usando administración sistémica o transdérmica, o la colocación de un dispositivo de suministro bioerosionable externo al ojo. Tales métodos han sido usados principalmente para controlar la presión intraocular en pacientes de glaucoma. Es conocido el uso de un polímero complejado con un fármaco para el desprendimiento sostenido de este fármaco. Se conocen complejos poliméricos que comprenden un agente anestésico, por ejemplo, en los documentos US-A-5 318 780, DE-A-23 36 559, US-A-5 442 053, y GB-A-1 113 760, pero no para uso intracameral en cirugía oftálmica.

El documento WO-A-96 32951 describe una composición que comprende un polímero viscoelástico que combina el suministro sostenido de fármaco midriático o miótico con el mantenimiento de la integridad estructural de la cámara anterior.

La anestesia local ha sido el soporte principal de la cirugía ocular. Se han empleado agentes tópicos para anestesiar la córnea y la conjuntiva, y se ha usado anestesia infiltrativa para crear la anestesia sensorial y aquinesia motora necesaria para la cirugía ocular. Cuando se inyectan en el cono muscular, estos agentes anestesian el ganglio ciliar, los nervios aferentes y la enervación motora de los músculos extraoculares. Sin embargo, la hemorragia retrobulbar, causada por el trauma muscular o vascular, es una complicación potencial de esta forma de anestesia que puede impedir realizar el procedimiento quirúrgico. Más raramente puede ocurrir la perforación del globo, el daño del nervio óptico, e incluso la pérdida visual total. Adicionalmente, la absorción sistémica de anestésico puede provocar ataques, problemas respiratorios e incluso la muerte.

Para evitar estas complicaciones potenciales, se ha llevado a cabo anestesia de infiltración con inyecciones parabulbares, inyecciones subconjuntivas e infiltración indirecta de uno o más músculos extraoculares. Este planteamiento, aunque en cierto modo más extraño, ha reducido las potenciales complicaciones relacionadas con la anestesia, pero tiene sus propios riesgos, tales como la quimosis, hemorragia subconjuntiva o subtenones y anestesia sensora y motora incompleta, particularmente durante la manipulación del cuerpo ciliar y del iris.

Con la llegada de la cirugía de cataratas extracapsular como planteamiento principal, han surgido un conjunto diferente de requerimientos de anestesia. Se ha reducido la necesidad de anestesia motora, dado que la instrumentación utilizada durante el procedimiento quirúrgico se puede usar para fijar el globo. La necesidad de suturas de brida, cuya colocación puede ser dolorosa, ha sido virtualmente eliminada. Lo que queda es el requerimiento de prevenir el dolor, particularmente el inducido por la manipulación del iris. Se han usado en este contexto anestésicos intracamerales colocados directamente en la cámara anterior.

El uso de anestésicos intracamerales puede ser efectivo, pero puede requerir la instilación frecuente de anestésico, particularmente en los momentos en los que el cirujano está ocupado en otras etapas y puede no ser capaz de añadir material adicional con seguridad. Adicionalmente, las disoluciones de anestésico convencional típicamente salen del ojo con rapidez, a través del sitio quirúrgico, a través de los canales normales de salida de flujo, y a través de las superficies del iris y cuerpo ciliar.

Lo que sería deseable es un sistema de desprendimiento sostenido que mantuviera la presencia de anestésico y simultáneamente redujera el efecto de aumento repentino de la colocación intracameral y la pérdida inmediata a través de los caminos anteriormente mencionados. Lo que sería deseable adicionalmente es un sistema de suministro de fármaco que consiguiera la duración del desprendimiento de anestésico, un desprendimiento más uniforme del anestésico en el tiempo, y el control de la presión osmótica asociado al equilibrio formado entre los iones del anestésico y los iones que existen en los fluidos del ojo.

3. Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que se pueden usar en cirugía intracameral para la mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo y para proporcionar el desprendimiento sostenido de un compuesto anestésico y opcionalmente un agente miótico y/o midriático. En varias realizaciones de la invención, las composiciones de la invención comprenden un polímero viscoelástico, en el que el desprendimiento sostenido de un agente anestésico y opcionalmente un agente miótico y/o midriático está mediado por interacciones iónicas. En realizaciones adicionales de la invención, el desprendimiento sostenido del agente y opcionalmente un agente miótico y/o midriático está mediado por microcápsulas o micelas de copolímero. En realizaciones particulares, las composiciones de la invención se pueden usar para proporcionar tanto rápido desprendimiento del agente anestésico como opcionalmente de un agente miótico y/o midriático así como desprendimiento sostenido más lento.

4. Breve descripción de las figuras

Figura 1. Clemente, 1978, en "Anatomy", Lea and Fibiger, Philadelphia, fig. 501.

Figura 2. Efecto de dilución de agentes mióticos o midriáticos en la cámara anterior del ojo causado por la tasa de producción normal de humor acuoso, en presencia o ausencia de complejo de fármaco-polímero viscoelástico. La curva A representa fármaco sin unir = 0,0500 moles/litro en disolución salina fisiológica; la curva B representa fármaco sin unir = 0,025 mol/litro más complejo de fármaco-polímero viscoelástico = 0,0500 equivalentes/litro en disolución salina fisiológica; y la Curva C representa el complejo de fármaco-polímero viscoelástico = 0,100 equivalentes/litro en disolución salina fisiológica.

Figura 3. Efecto de dilución del agente anestésico lidocaína en la cámara anterior del ojo causado por la tasa de producción normal del humor acuoso, en presencia o ausencia de complejo de fármaco-polímero viscoelástico. La curva A representa anestésico sin unir = 0,0085 moles/litro en disolución salina fisiológica; la curva B representa anestésico sin unir = 0,0049 moles/litro más complejo de anestésico-polímero viscoelástico = 0,150 equivalentes/litro en disolución salina fisiológica; y la Curva C representa el complejo de anestésico-polímero viscoelástico = 0,348 equivalentes/litro en disolución salina fisiológica.

5. Descripción detallada de la invención

Para claridad de la presentación, y no a modo de limitación, la descripción detallada de la invención se divide en las siguientes secciones:

(1) polímeros viscoelásticos;

(2) agentes mióticos;

(3) agentes midriáticos;

(4) agentes anestésicos;

(5) composiciones de la invención; y

(6) métodos para usar las composiciones de la invención.

5.1. Polímeros viscoelásticos

La presente invención proporciona composiciones que comprenden polímeros viscoelásticos, que incluyen pero no están limitados a la sal aniónica y a las formas de ácido libre de polímeros viscoelásticos de ácido hialurónico (hialuronato), sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, carboximetilcelulosa, sulfato de heparán, heparina, sulfato de queratán, carboximetilhidroxipropilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, sulfato de celulosa, fosfato de celulosa, carboximetilguar, carboximetilhidroxipropilguar, carboximetilhidroxietilguar, goma de xantano, goma gellan, goma de welan, goma rhamsan, agarosa, alginatos, pectinas de furcelaran, goma arábiga, goma de tragacanto, carragenos, fosfatos de almidón, succinatos de almidón, glicoaminoglicanos, polisacáridos, polipéptidos, polisacáridos aniónicos, proteínas aniónicas y polipéptidos aniónicos, poliacrilamida aniónica, poli-N-vinilpirrolidona aniónica, polidimetilacrilamida aniónica, polímeros y copolímeros de acrilamida, N-vinilpirrolidona, dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, vinilsulfonato de sodio, ácido 2-acrilamido-2-metil-propanosulfónico. Los compuestos precedentes, en sus formas de ácido libre no ionizado, pueden funcionar como polímeros ácidos; en sus formas ionizadas, los compuestos pueden funcionar como aniones poliméricos.

Los polímeros viscoelásticos de la invención varían en peso molecular de 50.000 a 8.000.000 daltons, dependiendo de la elección de polímero, y de los polímeros comercialmente disponibles que han sido aprobados para uso oftálmico. Por ejemplo, un peso molecular medio de 1.000.000 a 5.000.000 daltons se usa comúnmente para hialuronato de sodio, mientras que un peso molecular medio de más de 80.000 daltons se usa normalmente para hidroxipropilmetilcelulosa. Por ejemplo, un peso molecular comúnmente usado para hialuronato de sodio en cirugía oftalmológica es 5.000.000 daltons. La concentración de polímero viscoelástico puede variar de 1 mg/ml a 60 mg/ml, y preferentemente de 5 a 30 mg/ml. La viscosidad del polímero viscoelástico puede variar de 0,001 a 0,06 m^{2}/s (de 1000 centistokes a 60.000 centistokes), y preferentemente de 2.500 centistokes a 5.500 centistokes para hidroxipropilmetilcelulosa y de 0,02 a 0,04 m^{2}/s (de 20.000 centistokes a 40.000 centistokes) para hialuronato de sodio. Tales viscosidades no solo permiten la introducción del polímero en el ojo por inyección o extrusión, sino que también son suficientemente viscosos para permanecer dentro de la cámara anterior (es decir, no saldrán fácilmente), mantener su integridad estructural, y permitir una retirada fácil. Además, los polímeros viscoelásticos de la invención son solubles en agua y se pueden eluir con el tiempo.

5.2. Agentes mióticos

La presente invención proporciona composiciones que comprenden agentes mióticos que incluyen, pero no están limitados a pilocarpina, isopilocarpina, hidrocloruro de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, hidrocloruro de isopilocarpina, nitrato de isopilocarpina, carbacol, fisostigmina, sulfato de fisostigmina, sulfito de fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiopato y cloruro de ecetilcolina. Los agentes preferidos son miembros de la familia de compuestos de pilocarpina e isopilocarpina.

Los agentes mióticos de la invención se pueden utilizar en forma neutra o cargada, catiónica, dependiendo de la naturaleza del suministro de fármaco sostenido que se va a proporcionar con la composición. De la lista precedente, los agentes que se consideran básicos incluyen: pilocarpina, isopilocarpina y fisostigmina; los agentes que se consideran hidrófobos incluyen: pilocarpina, isopilocarpina y fisostigmina; y los agentes que se consideran catiónicos incluyen bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato, hidrocloruro de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, hidrocloruro de isopilocarpina, nitrato de isopilocarpina, carbacol, sulfato de isostigmina, cloruro de acetilcolina y sulfito de fisostigmina.

5.3. Agentes midriáticos

La presente invención proporciona composiciones que comprenden agentes midriáticos que incluyen, pero no están limitados a atropina, sulfato de atropina, hidrocloruro de atropina, metilbromuro de atropina, metilnitrato de atropina, mucato de (atropine hyperduric), N-óxido de atropina, fenilefrina, hidrocloruro de fenilefrina, hidroxianfetamina, hidrobromuro de hidroxianfetamina, hidrocloruro de hidroxianfetamina, yoduro de hidroxianfetamina, ciclopentolato, hidrocloruro de ciclopentolato, homatropina, hidrobromuro de homatropina, metilbromuro de homatropina, escopolamina, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, N-óxido de escopolamina, tropicamida, hidrobromuro de tropicamida e hidrocloruro de tropicamida. Los agentes preferidos son miembros de compuestos de la familia de la atropina y la familia de la fenilefrina.

Los agentes midriáticos de la invención se pueden utilizar en forma neutra o cargada, catiónica, dependiendo de la naturaleza del suministro sostenido de fármaco que se va a proporcionar con la composición. De la lista precedente, los agentes que se consideran básicos incluyen, atropina, fenilefrina, hidroxianfetamina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina y tropicamida; los agentes que se consideran catiónicos incluyen sulfato de atropina, hidrocloruro de atropina, metilbromuro de atropina, metilnitrato de atropina, mucato de atropina, N-óxido de atropina, hidrocloruro de fenilefrina, yoduro de hidroxianfetamina, hidrobromuro de hidroxianfetamina, hidrocloruro de ciclopentolato, hidrobromuro de homatropina, hidrocloruro de homatropina, metilbromuro de homatropina, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, N-óxido de escopolamina, tropicamida, e hidrobromuro de tropicamida.

5.4. Agentes anestésicos

La presente invención proporciona composiciones que comprenden agentes anestésicos que son de carga catiónica (sales de amina catiónica) o potencialmente de carga catiónica (grupos amino sin carga), comprendiendo tales agentes lidocaína, proparacaína, tetracaína, fenacaína, naepaína, cocaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, carticaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxetazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, prilocaína, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína y trimecaína. Los agentes preferidos son lidocaína, proparacaína y tetracaína.

Los agentes anestésicos de la invención se pueden usar en su forma neutra sin carga o en su forma catiónica cargada, dependiendo del método de suministro sostenido de fármaco que se va a proporcionar con la composición. De la lista precedente, todos los compuestos neutros contienen grupos amino primario, grupos amino secundario, y/o grupos amino terciario, mientras que los grupos catiónicos cargados contienen sales de hidrocloruro, sales de nitrato, sales de sulfato, sales de mesilato, sales de butirato, sales de acetato, sales de tartrato, sales de citrato, o sales de fosfato de dichos grupos amino por protonación de los grupos amino primario, secundario o terciario con los ácidos respectivos. Los agentes anestésicos de amino neutros incluyen lidocaína, tetracaína, proparacaína, naepaína, cocaína, fenacaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, carticaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, formcaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxentazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, prilocaína, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína, y trimecaína. Los agentes anestésicos cargados se preparan de los anteriores por protonación con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metilsulfónico, ácido butírico, ácido acético, ácido cítrico, y ácido tartárico.

5.5. Composiciones de la invención

La presente invención proporciona composiciones que proporcionan desprendimiento sostenido de agentes mióticos, midriáticos, y/o anestésicos, como se describe anteriormente, en las que el desprendimiento del agente está mediado por (1) interacciones iónicas (incluyendo ácido-base); (2) microcápsulas; o (3) micelas de micropolímero. Las composiciones proporcionan también un medio para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo.

En un primer conjunto de realizaciones no limitantes, la presente invención proporciona composiciones en las que el desprendimiento sostenido del agente miótico o midriático se consigue por medio de interacciones iónicas entre el agente y el polímero viscoelástico. En realizaciones particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico aniónico y un agente miótico o midriático catiónico, en tal caso el agente catiónico de la composición, cuando se coloca en el ojo, se puede desprender por desplazamiento con iones sodio o potasio endógenos, u otros cationes naturales. En una realización específica no limitante, el polímero ácido viscoelástico aniónico puede ser hialuronato de sodio, y el agente catiónico puede ser el agente midriático sulfato de atropina, en el que, en la preparación de la invención, el sulfato (y bisulfato) de sodio se retira usando un exceso del sulfato de atropina en presencia de una menor cantidad de hialuronato de sodio seguido de diálisis. Este procedimiento se puede repetir varias veces para preparar hialuronato de atropina de alta pureza. En otra realización específica no limitante, el polímero viscoelástico puede ser sulfato de condroitina. También, el agente catiónico puede ser el agente miótico pilocarpina que se puede combinar haciendo interaccionar sulfato de condroitina-sodio con hidrocloruro de pilocarpina. En otra realización específica no limitante, se puede efectuar una interacción de intercambio iónico entre hialuronato de sodio e hidrocloruro de fenilefrina, dando hialuronato de fenilefrina.

En un segundo conjunto relacionado de realizaciones no limitantes, la presente invención proporciona composiciones en las que el desprendimiento sostenido de agente miótico o midriático se consigue por medio de interacciones iónicas ácido-base entre el agente y un polímero viscoelástico. En realizaciones particulares, una composición puede comprender un polímero ácido viscoelástico y un agente básico miótico o midriático, en tal caso la composición, cuando se coloca en el medio de pH aproximadamente neutro del ojo, proporcionará un desprendimiento relativamente lento del agente miótico o midriático por desplazamiento iónico del fármaco de los cationes existentes. En una realización específica no limitante, el polímero viscoelástico ácido puede ser ácido hialurónico, y el agente básico puede ser el agente midriático atropina. Cuando estos dos compuesto se combinan en la composición, se puede formar la sal polimérica hialuronato de atropina. En otra realización específica no limitante, el ácido hialurónico se puede hacer interaccionar con el fármaco miótico básico pilocarpina en agua a un intervalo de temperatura de 5 a 50ºC (en el que la pilocarpina se vuelve protonada por el poliácido y se convierte en una sal del polímero viscoelástico), seguido de diálisis o ultrafiltración para retirar la pilocarpina sin reaccionar. La composición de hialuronato de pilocarpina resultante puede a continuación, alternativamente, ser esterilizada y ajustada al pH apropiado y osmolalidad para su uso (por ejemplo, y no a modo de limitación, en el que el intervalo de pH está entre alrededor de 6,8 y 7,8, preferentemente entre 7,2 y 7,4, y la osmolalidad es 285 \pm 55 mmol/kg (285 \pm 55 mOsm/kg) y preferentemente entre 290 y 320 mmol/Kg (290 y 320 mOsm/kg), o se puede recuperar secando a vacío o por liofilización. En otra realización específica más no limitante de la invención, se puede hacer interaccionar ácido hialurónico con el agente midriático fenilefrina en disolución acuosa, usando un exceso de fenilefrina, seguido de diálisis; dando hialuronato de
fenilefrina.

En un ejemplo no limitante que se refiere al desprendimiento sostenido de un agente miótico o midriático de la cámara anterior del ojo. La Figura 2 representa tres condiciones representativas usando un volumen de humor acuoso de 310 microlitros y una tasa de producción de humor acuoso de 1,5 microlitros por minuto (Schoenwald, 1993, "Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery" (Capítulo 10) en Bio-pharmaceuticals of Ocular Drug Delivery, CRC Press, Inc. Boca Raton, FL.). Las unidades del fármaco no unido se dan en moles por litro, y las unidades de los fármacos viscoelásticos se dan en unidades de equivalentes por litro, que describirían cualquier polímero viscoelástico con cualquier fármaco miótico o midriático.

En la Figura 2, la curva A representa fármaco sin unir, por lo que la concentración inicial de 0,0500 moles/litro disminuye a 0,0084 moles/litro después de 6 horas de dilución en el ojo, causada por la tasa de producción de humor acuoso. La curva B de la Figura 2. representa una combinación de fármaco sin unir (no hay polímero viscoelástico presente) y fármaco complejado con ion (unido)-polímero viscoelástico. En esta curva, el complejo de fármaco-polímero viscoelástico tiene una constante de unión de coordinación prevista de 5 x 10^{-2} (Hayakawa et al., 1983, Macromolecules 16:1642). Este valor se determinó para carboximetilcelulosa (como modelo de polímero viscoelástico aniónico) con un catión hidrófilo de ion dodeciltrimetilamonio. De la curva B se puede ver, con una concentración inicial de fármaco sin unir de 0,0500 moles por litro, a las 6 horas de producción de humor acuoso, 0,0340 moles por litro de medicamento permanecen en la cámara anterior. Esta concentración final es más de 4 veces mayor que la concentración final de fármaco sin unir observada después de 6 horas.

La curva C de la Figura 2 representa fármaco complejado (unido) con ion-polímero viscoelástico, en la que la concentración inicial de 0,100 equivalentes por litro (que produce una concentración inicial de equilibrio de 0,500 moles por litro de fármaco sin unir) se reduce a 0,0354 moles por litro después de 6 horas de duración en el ojo, causada por la producción de humor acuoso. Esta concentración final es más de 4 veces mayor que la concentración final de fármaco sin unir, y ligeramente mayor que la de la curva B. En esta curva, el complejo de fármaco-polímero viscoelástico tiene una constante de unión de coordinación prevista de 5 x 10^{-2} (Hayakawa et al., 1983, Macromolecules 16:1642).

De este modo, de la Figura 2 se puede ver que dos condiciones del complejo de polímero/fármaco miótico o midriático complejado con ion claramente demuestran el efecto de desprendimiento sostenido de fármaco con el tiempo, comparado con el fármaco sin unir, en la cámara anterior del ojo.

En un tercer conjunto de realizaciones no limitantes, la presente invención proporciona composiciones que comprenden microcápsulas que son solubles o hinchables en medio acuoso y preferentemente biodegradables, que comprenden ellas mismas agente miótico y midriático, en las que el agente se puede eluir con el tiempo a medida que la microcápsula se disuelve, desintegra o hincha lentamente. Típicamente, tales microcápsulas pueden deseablemente ser menores que la longitud de onda de la luz para prevenir la dispersión de la luz y la visión disminuida. En este procedimiento el agente de elección se incorpora en la microcápsula durante la formación de la microcápsula. Dado que la viscosidad de las microcápsulas es típicamente baja, se puede añadir un polímero viscoelástico para mantener la cámara
anterior.

Las microcápsulas solubles se pueden derivar de polímeros inherentemente biodegradables, tales como poli-DL-láctido o poli-DL-láctido-co-glicolido, que en forma seca, se les puede dar la forma de microcápsulas que contienen un agente apropiado (Clarke et al., 1994, Polymer Preprints 35 (2):73). Alternativamente, las microcápsulas solubles se pueden derivar del polímeros sensibles al pH, en los que un cambio de pH puede provocar la expansión de la microcápsula, conduciendo a un sistema de suministro de fármaco de desprendimiento sostenido. Un ejemplo de tal polímero sensible al pH es poli(L-lisina-alt-ácido tereftálico), que a valores de pH mayores de 6, se expande (Makino et al., 1994, Polymer Preprints 35:54). Se pueden preparar microcápsulas biodegradables que contienen agente miótico o midriático usando polímeros tales como poliláctido o poliláctido-co-glicólido, que se descomponen después de un periodo de tiempo.

En un cuarto conjunto de realizaciones no limitantes, la presente invención proporciona composiciones que comprenden micelas de copolímero soluble que comprenden un agente miótico o midriático, en la que las micelas comprenden una porción hidrófila y una hidrófoba, y el agente (en su forma sin cargar) es absorbido en la porción hidrófoba de la micela de copolímero (Arca et al., 1994, Polymer Preprints 35:71). En el equilibrio, un fármaco hidrófobo, tal como fenilefrina, se puede esperar que resida tanto dentro como fuera de la micela de copolímero. Cuando la preparación se coloca en la cámara anterior del ojo, a medida que se retira el agente exterior, el agente interior se puede desprender lentamente. Tales micelas de copolímero pueden ser preferentemente de carácter hidrófilo-hidrófobo o hidrófilo-hidrófobo-hidrófilo. Preferentemente, los bloques hidrófilos se derivan de óxido de etileno y los bloques hidrófobos de óxido de propileno (los copolímeros de bloques de óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de propileno se venden con los nombres comerciales Pluronic o Ploxamer). Las composiciones que comprenden micelas de copolímero se pueden mezclar con un polímero viscoelástico, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, para mantener la integridad estructural de la cámara anterior.

La cantidad de agente miótico o midriático presente en la composición puede ser la cantidad que produce el efecto terapéutico deseado; es decir, el tamaño de pupila deseado durante el periodo de tiempo deseado. Tales cantidades variarán entre agentes, pero se pueden determinar fácilmente usando las relaciones dosis-respuesta conocidas por el trabajador cualificado. La concentración de agente miótico o midriático puede variar de 0,001 mg/ml a 20 mg/ml, y preferentemente de 0,025 mg/ml a 10 mg/ml. Como un ejemplo específico no limitante, en el que el fármaco miótico es cloruro de acetilcolina, se puede preparar una formulación de complejo de fármaco/polímero usando una disolución de cloruro de acetilcolina con hialuronato de acetilcolina, en la que la concentración de acetilcolina puede ser 10 mg/ml y la osmolalidad se puede ajustar a 305 mmol/kg (305 mOsm/kg) con manitol. Como otro ejemplo específico no limitante, en el que el agente miótico es hidrocloruro de pilocarpina, se puede preparar una formulación de complejo de fármaco/polímero usando una disolución de hidrocloruro de pilocarpina con hialuronato de pilocarpina, en la que la concentración de pilocarpina puede ser 1 mg/ml y la osmolalidad se puede ajustar a 305 mmol/kg (305 mOsm/kg) con manitol. Como otro ejemplo específico más no limitante, usando el fármaco midriático sulfato de atropina, se puede preparar una disolución de hialuronato de atropina que contiene sulfato de atropina en la que la concentración de atropina puede ser 0,3 mg/ml y la osmolalidad se puede ajustar a 305 mmol/kg (305 mOsm/kg) con manitol. En cada uno de los ejemplos precedentes en este párrafo, el fármaco catiónico se puede mezclar con el complejo de polímero/fármaco en agua estéril y la osmolalidad se puede ajustar a continuación usando el agente neutro manitol.

La presente invención proporciona composiciones que proporcionan desprendimiento sostenido de agentes anestésicos, como se describe anteriormente, en las que el desprendimiento del agente está mediado por interacciones iónicas entre el polímero viscoelástico y el fármaco anestésico. Las composiciones proporcionan también un medio para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo.

En un quinto conjunto de realizaciones, la presente invención proporciona composiciones en las que el desprendimiento sostenido de agente anestésico se consigue por medio de interacciones iónicas entre el agente anestésico y el polímero viscoelástico. En realizaciones particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico aniónico y un agente anestésico catiónico, en las que el agente catiónico de la composición, cuando se coloca en el ojo, se puede desprender por desplazamiento con iones sodio o potasio endógenos, u otros cationes naturales. En una realización específica no limitante, el polímero viscoelástico aniónico puede ser hialuronato de sodio, y el agente catiónico puede ser hidrocloruro de lidocaína, en la que, en la preparación de la composición, se retira cloruro de sodio usando un exceso de hidrocloruro de lidocaína en presencia de una cantidad menor de hialuronato de sodio, seguido de diálisis. Este procedimiento se puede repetir varias veces para preparar un complejo iónico de hialuronato de lidocaína de alta pureza. En otra realización específica no limitante, el polímero viscoelástico aniónico puede ser sulfato de condroitina y sodio, y el agente catiónico puede ser el anestésico, hidrocloruro de tetracaína, que se puede combinar haciendo interaccionar sulfato de condroitina y sodio con hidrocloruro de tetracaína, dando complejo iónico de sulfato de condroitina-tetracaína. En otra realización específica más no limitante, se puede efectuar una interacción de intercambio iónico entre hialuronato de sodio e hidrocloruro de proparacaína, dado complejo iónico de hialuronato de proparacaína.

En un sexto conjunto de realizaciones relacionadas no limitadas, la presente invención proporciona composiciones en las que se consigue el desprendimiento sostenido de agentes anestésicos por medio de interacciones iónicas ácido-base ente el agente y el polímero viscoelástico. En realizaciones particulares, una composición puede comprender un polímero viscoelástico ácido (en su forma de ácido libre) y un agente anestésico básico (en su forma amino neutra), en tal caso la composición, cuando se coloca en el ojo, proporcionará un desprendimiento relativamente lento del agente anestésico por desplazamiento iónico del fármaco de los cationes existentes. En una realización específica no limitante, el polímero viscoelástico ácido puede ser ácido hialurónico, y el agente básico puede ser el agente anestésico neutro, lidocaína. Cuando estos dos compuestos se combinan por una interacción ácido-base en la composición, se puede formar el complejo polimérico de hialuronato de lidocaína. En otra realización específica no limitante, el ácido hialurónico se puede hacer interaccionar con el agente anestésico básico, proparacaína en agua a un intervalo de temperatura de 5 a 50ºC (en la que la proparacaína se vuelve protonada por el poliácido y se convierte en una sal del polímero viscoelástico), seguido de diálisis, filtración o ultrafiltración para retirar la lidocaína sin reaccionar. La composición de hialuronato de lidocaína resultante se puede a continuación, alternativamente, esterilizar y ajustar hasta el pH y osmolalidad apropiados para su uso (por ejemplo, y no a modo de limitación, en la que el intervalo de pH está entre alrededor de 6,8 y 7,8, preferentemente entre 7,2 y 7,4, y la osmolalidad es 285 \pm 55 mOsm/kg y preferentemente entre 290 y 320 mmol/Kg (290 y 320 mOsm/kg), o se puede recuperar secando a vacío o por liofilización. En otra realización específica más no limitante de la invención, se puede hacer interaccionar ácido hialurónico con el agente anestésico proparacaína en disolución acuosa, usando un exceso de proparacaína, seguido de filtración y diálisis; dando el complejo de polímero iónico hialuronato de proparacaína.

En un ejemplo no limitante que se refiere al desprendimiento sostenido del agente anestésico, la Figura 3 representa tres condiciones representativas que usan una tasa de producción de humor acuoso de 1,5 microlitros por minuto (Schoenwald, 1993, "Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery" (capítulo 10) en Biopharmaceuticals of Ocular Drug Delivey, CRC Press, Inc., Boca Raton FL). Las unidades del anestésico no unido se dan en moles por litro, y las unidades de los polímeros viscoelásticos se dan en unidades de equivalentes por litro, que describirían combinaciones de cualquier polímero viscoelástico con cualquier fármaco anestésico. La concentración total inicial de anestésico, utilizando lidocaína como ejemplo, es 0,0085 moles/litro.

Se ha publicado que la lidocaína se une al plasma a concentraciones entre 1 y 4 \mug/ml con 60-80% de lidocaína unida a proteína (ASTRA Pharmaceutical Co., hoja de información de productos, Xylocaína (hidrocloruro de lidocaína)). Suponiendo que esta unión es de naturaleza iónica entre la lidocaína catiónica y los grupos aniónicos en el plasma, la constante de equilibrio calculada sería 0,433 para la unión de lidocaína a un polímero aniónico.

En la figura 3, la curva A representa anestésico sin unir, por lo que la concentración inicial de 0,00850 moles/litro disminuye hasta 0,00143 moles/litro después de 6 horas de dilución en la cámara anterior del ojo (con un volumen total de 0,8 ml, causada por la tasa de producción de humor acuoso. Esta es una disminución de la concentración de lidocaína del 83%).

La curva B de la Figura 3 representa una combinación de lidocaína sin unir (no está presente polímero viscoelástico) y complejo de anestésico complejado (unido) con ion-polímero viscoelástico. En esta curva, el complejo de anestésico-polímero viscoelástico tiene una constante de equilibrio calculada de 0,433. De la curva B se puede ver que, con una concentración inicial de anestésico sin unir de 0,0490 moles/litro y una concentración de anestésico unido de 0,150 equivalentes/litro (que produce una concentración inicial de 0,00850 moles/litro de lidocaína sin unir), a las 6 horas de producción de humor acuoso, quedan 0,00512 moles/litro de lidocaína en la cámara anterior. Esta es una disminución de concentración de lidocaína del 40%. Sin embargo, esta concentración final es más de 3,6 veces mayor que la concentración final de fármaco sin unir observada después de 6 horas.

La curva C de la Figura 3 representa anestésico complejado (unido) con ion-polímero viscoelástico usando una constante de equilibrio de 0,433, en la que la concentración inicial de 0,348 equivalentes/litro (que produce una concentración inicial de 0,00850 moles/litro de lidocaína sin unir) se reduce a 0,00621 moles/litro de lidocaína después de 6 horas de duración en el ojo, causada por la producción de humor acuoso. La concentración final representa una modesta reducción de concentración de lidocaína del 27% de su concentración inicial. Adicionalmente, la concentración final de lidocaína del complejo anestésico-polímero es más de 4,3 veces mayor que la concentración final de anestésico sin unir, y aproximadamente 17% mayor que la del anestésico sin unir en presencia del complejo de anestésico-polímero (curva B).

De este modo, de la Figura 3 se puede ver que dos condiciones del anestésico complejado con ion con polímero viscoelástico claramente demuestran el efecto de desprendimiento sostenido del anestésico con el tiempo, comparado con el anestésico sin unir, en la cámara anterior del ojo.

La cantidad de agente anestésico presente en la composición puede ser aquella en la cantidad que produce el deseado efecto terapéutico; es decir, el nivel deseado de anestesia. Tales cantidades variarán entre agentes, pero se pueden determinar fácilmente usando la relación dosis-respuesta conocida por trabajador experto. La concentración de agente anestésico puede variar de 1 mg/ml a 50 mg/ml, y preferentemente de 5 mg/ml a 20 mg/ml. Como ejemplo específico no limitante, en el que el anestésico es hidrocloruro de lidocaína, se puede preparar una composición de complejo de anestésico-polímero usando una disolución de hidrocloruro de lidocaína con hialuronato de lidocaína, en la que la concentración de lidocaína puede ser 20 mg/ml y la osmolalidad se puede ajustar a 305 mmol/kg (305 mOms/kg) con manitol. Como otro ejemplo específico más no limitante, usando el agente anestésico hidrocloruro de tetracaína, se puede preparar una formulación de complejo anestésico-polímero usando una disolución de hialuronato de tetracaína que contiene hidrocloruro de tetracaína, en la que la concentración de tetracaína puede ser 5-20 mg/ml y la osmolalidad se puede ajustar a 305 mmol/kg (305 mOms/kg) con manitol. Como otro ejemplo específico más no limitante, usando el agente anestésico proparacaína, se puede preparar una formulación de hialuronato de proparacaína que contiene hidrocloruro de proparacaína, en la que la concentración de proparacaína puede ser 5-20 mg/ml y la osmolalidad se puede ajustar a 305 mmol/kg (305 mOms/kg) con manitol. En cada uno de los ejemplos precedentes en este párrafo, el agente anestésico catiónico se puede mezclar con el complejo de polímero-fármaco anestésico en agua estéril y la osmolalidad se puede ajustar a continuación usando el agente neutro, manitol. En un ejemplo específico más adicional no limitante, el complejo de anestésico-polímero se puede mezclar con disolución de polímero viscoelástico adicional, y se puede ajustar la osmolalidad usando el agente neutro, manitol.

La presente invención adicionalmente proporciona composiciones que proporcionan desprendimiento sostenido de agentes anestésicos en combinación con agentes mióticos o midriáticos. Específicamente, la presente invención comprende un complejo de polímero viscoelástico-anestésico-fármaco miótico y un complejo de polímero viscoelástico-anestésico-fármaco midriático en los que el desprendimiento de los agentes anestésicos y de los fármacos está mediado por interacciones iónicas entre el polímero viscoelástico y los agentes anestésicos y los agentes mióticos y midriáticos. Tales composiciones también proporcionan un medio para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo.

Debido a que es importante, durante la cirugía oftalmológica, mantener la osmolalidad de la cámara anterior del ojo, las composiciones de la invención exhiben preferentemente una osmolalidad tal que su introducción en el ojo no altere perjudicialmente la osmolalidad de la cámara anterior. Se ha publicado que la osmolalidad de los contenidos naturales de la cámara anterior es 301-305 mmol/kg (301-305 mOsm/kg) (Geigy Scientific Tables, volumen 1, Ed. C. Lentner, Eight Edition, 1981, Basle, Switzerland). La osmolalidad del complejo de polímero viscoelástico y fármaco iónico se podría mantener con exceso de fármaco en su forma de sal (por ejemplo, una disolución al 3,0% de cloruro de fenilefrina es isotónica en comparación con una disolución de NaCl al 0,9 por ciento en peso), o con una disolución de, o en combinación con, un agente neutro, tal como glicerina (en la que una disolución de 2,6 por ciento en peso es isotónica con relación a una disolución del NaCl al 0,9 por ciento en peso), o manitol (en la que una disolución al 5,07% es isotónica con relación a una disolución de NaCl al 0,9 por ciento en peso). Si se usan disoluciones isotónicas tradicionales, que pueden contener iones sodio, iones potasio, iones calcio, etc., tales iones pueden desplazar prematuramente el fármaco complejado con iones, desprendiéndolo en la disolución, y se puede requerir añadir un exceso del fármaco catiónico para reajustar el equilibrio polímero-fármaco. En realizaciones preferidas de la invención, la osmolalidad de las composiciones puede estar entre alrededor de 280 y 340 mmol/kg (280 y 340 mOsm/kg).

Para mantener la integridad estructural de la cámara anterior del ojo, las composiciones de la invención deben ser suficientemente viscosas para prevenir que la cámara se colapse durante la manipulación quirúrgica. Las composiciones deben también, sin embargo, ser suficientemente fluidas para permitir su introducción en la cámara anterior por inyección o extrusión, así como su retirada (por ejemplo, por irrigación) a la conclusión del procedimiento quirúrgico. Consecuentemente, la viscosidad de una composición según la invención está entre 0,001 y 0,6 m^{2}/s (1.000 y 60.000 centistokes) y preferentemente entre 0,0025 y 0,04 m^{2}/s (2.500 y 40.000 centistokes). Cuando se usan polímeros viscoelásticos, las concentraciones de polímero viscoelástico están preferentemente entre alrededor de 10 mg/ml y 30 mg/ml en disolución acuosa (preferentemente isotónica).

5.6. Métodos de usar composiciones de la invención

Las composiciones de la invención son particularmente útiles cuando se emplean durante una variedad de procedimientos quirúrgicos oftalmológicos, tales como los procedimientos desarrollados deseablemente mientras la pupila está dilatada, que incluyen la cirugía intracapsular y extracapsular y procedimientos fistulizantes, y procedimientos deseablemente realizados mientras la pupila es miótica, que incluyen la cirugía del segmento anterior, tal como la separación quirúrgica de adhesiones corneovítreas, separación de adhesiones iridocorneales, y la colocación de implantes refractivos fáquicos e implantes afáquicos secundarios.

Por ejemplo, y no a modo de limitación, las composiciones que comprenden un agente midriático, según la invención, se pueden usar en cirugía de cataratas extracapsular estándar llevada a cabo con anestesia tópica o retrobulbar. Se debe advertir que la anestesia retrobulbar tiende ha hacer el iris en cierto modo más sensible a las gotas dilatantes o constrictoras (Ley de Starling). La composición midriática de la invención se puede inyectar a continuación en la cámara anterior antes y/o después de una capsulotomía apropiada. A continuación se puede realizar la irrigación, aspiración, expresión, o facoemulsificación de la catarata. El implante se puede insertar a continuación, y el material viscoso midriático residual se puede retirar por irrigación del ojo. En tales procedimientos, la composición de la invención puede ayudar a la extracción del cristalino y la colocación del implante.

En otro ejemplo no limitante, se pueden usar composiciones mióticas según la invención en procedimientos de colocación de implante refractivo estándar y miópico. Después de llevar a cabo una paracentesis, la composición miótica se puede inyectar en la cámara anterior. A continuación, se puede hacer una incisión de entrada, se puede colocar el implante, se puede suturar la herida, y se puede retirar por irrigación del ojo la composición miótica viscosa.

El uso de composiciones de la invención ofrece varias ventajas. Primera, la presente invención proporciona una composición que puede proporcionar simultáneamente actividades tanto mecánicas como farmacéuticas útiles en cirugía oftalmológica. Segunda, las composiciones de la invención se pueden usar para satisfacer una necesidad percibida desde hace mucho tiempo de un medio para proporcionar un desprendimiento sostenido de agentes mióticos o midriáticos durante la cirugía. Tercera, las composiciones de la invención pueden prevenir o reducir la elevación de presión intraocular que puede ir asociada al uso de una disolución viscoelástica que no comprende un agente miótico. Cuarta, el uso de composiciones de la invención se puede usar para prevenir sinequias posterior o anterior, manteniendo la pupila dilatada durante la fase postoperatoria inmediata.

Además, durante la cirugía convencional, con la pérdida de la cámara e hipotonía hay pérdida del tono y función del iris. Dado que las composiciones viscosas de la invención mantienen la cámara y algún grado de presión intraocular, y están en contacto con el iris durante un periodo de tiempo prolongado, se establece un efecto de depósito de modo que se consiguen concurrentemente el mantenimiento de la cámara, la mejora del tono del iris y la respuesta y suministro de fármaco. Adicionalmente, particularmente cuando se desea la miosis, el efecto a largo plazo de los mióticos puede debilitar el potencial elevador de la presión del viscoelástico.

En una realización no limitante adicional, las composiciones que comprenden anestésico-polímero viscoelástico de la invención son particularmente útiles cuando se emplean en cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma y otros procedimientos intraoculares. Por ejemplo, se emplea anestesia tópica para anestesiar la superficie de la conjuntiva y la córnea. A continuación se lleva a cabo una paracentesis para permitir el drenaje lento de la cámara anterior que se reemplaza por la combinación de complejo de anestésico-polímero viscoelástico a través del sitio de la paracentesis. La cámara se profundiza hasta el nivel deseado y se inicia el procedimiento quirúrgico.

Claims (23)

1. El uso de una composición que comprende un polímero viscoelástico y una cantidad efectiva de un agente anestésico para la preparación de un medicamento para uso intracameral en cirugía oftalmológica.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero viscoelástico es ácido y el agente anestésico es básico.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero viscoelástico es aniónico y el agente anestésico es catiónico.

4. El uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el polímero viscoelástico y el agente anestésico forman un complejo de anestésico-polímero viscoelástico.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición del polímero viscoelástico y el agente anestésico comprende adicionalmente un fármaco seleccionado del grupo que consiste en agentes mióticos y midriáticos.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que los agentes miótico y midriático se seleccionan del grupo que consiste en atropina, pilocarpina, fenilefrina, isopilocarpina, acetilcolina, sulfato de atropina, hidrocloruro de pilocarpina, hidrocloruro de fenilefrina, cloruro de acetilcolina, hidrocloruro de pilocarpina e hidrocloruro de isopilocarpina.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero viscoelástico se selecciona del grupo que consiste en uno o más de ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, carboximetilcelulosa, sulfato de heparán, heparina, sulfato de queratán, carboximetilhidroxietilcelulosa, sulfato de celulosa, fosfato de celulosa, carboximetilguar, carboximetilhidroxipropilguar, goma de xantano, goma gellan, goma welan, goma rhamsan, agarosa, alginatos, pectinas de furcelaran, goma arábiga, goma de tragacanto, carragenos, fosfatos de almidón, succinatos de almidón, glicoaminoglicanos, polisacáridos, polipéptidos y polímeros de acrilamida, N-vinilpirrolidona, dimetilacrilamida, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, ácido vinilsulfónico, ácido vinilfosfónico, y ácido 2-metacriloiloxietilsulfónico.

8. El uso según una cualquiera de la reivindicaciones precedentes, en el que el anestésico se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, proparacaína, tetracaína, fenacaína, naepaína, cocaína, betoxicaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, carticaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetocaína, etidocaína, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, leucinocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, mirtecaína, octacaína, ortocaína, oxetazina, paretoxicaína, piperocaína, piridocaína, prilocaína, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína y trimecaína.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero viscoelástico es un ácido hialurónico viscoelástico o una de sus sales.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que el ácido hialurónico tiene un peso molecular de 1.000.000 a 5.000.000 daltons.

11. El uso según la reivindicación 9 o 10, en el que el ácido hialurónico está en suforma de ácido libre.

12. El uso según la reivindicación 9 o 10, en el que el ácido hialurónico está en la forma de su sal de sodio.

13. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el agente anestésico es lidocaína o una de sus sales.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la lidocaína está en su forma básica neutra.

15. El uso según la reivindicación 13, en el que la lidocaína está en la forma de su sal de hidrocloruro.

16. El uso según la reivindicación 15, en el que el ácido hialurónico y la lidocaína se proporcionan como un complejo iónico de hialuronato de lidocaína.

17. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el agente anestésico es tetracaína o una de sus sales.

18. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el polímero viscoelástico y el agente anestésico se proporcionan como complejo iónico de tetracaína y sulfato de condroitina.

19. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el agente anestésico es proparacaína o una de sus sales.

20. El uso según la reivindicación 19, en el que el ácido hialurónico y la proparacaína se proporcionan como complejo iónico de hialuronato de proparacaína.

21. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el agente anestésico es fenacaína o una de sus sales.

22. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el agente anestésico es cocaína o una de sus sales.

23. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el agente anestésico es naepaína o una de sus sales.